DE2922110A1

DE2922110A1 - 20-methyl-13,14-didehydro-pgi tief 2 derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2922110A1
Application number: DE19792922110
Authority: DE
Inventors: Alessandro Andreoni; Roberto Ceserani; Carmelo Gandolfi
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1978-07-20
Filing date: 1979-05-31
Publication date: 1980-01-31
Also published as: GB2025972B; SU884569A3; CS208668B2; AT367758B; CA1183531A; FR2431492B1; SE446002B; IT1099575B; CH640522A5; IE48593B1; JPS5517389A; NO792313L; FR2431492A1; DK304479A; ZA793123B; SE7906234L; AU4803479A; IL57552A0; HU182727B; GB2025972A

Description

51 869-BR

2O~Methyl-13_f 14"didehydro-PGI_-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

Die Erfindung betrifft neue 20-Methyl-l 3,14-didehydro-i³GI₂-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Mittel.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeine Formel

(CH_n) v

OH ^CH-CH-C₅H OH

worin R Wasserstoff oder Methyl und M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.

Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Mittel, welche Verbindungen der Formel (i) enthalten.

M bedeutet vorzugsweise das Kation eines Alkalimetalls, wie z.B. Natrium oder Kalium. In den hier angegebenen Formeln gibt die unterbrochene Linie (ί'ίί/) an, daß die Bindung eines Substituenten an einen Ring in der a-( oder endo)-Konfiguration und die Bindung eines Substituenten an eine Kette in der S-Konfiguration vorliegt; die Wellenlinie ( f ) zeigt an, daß die Bindung eines Substituenten an einen Ring entweder in der a- (oder endo)Konfiguration oder in der ß-( oder exo)-Konfiguration vorliegen kann und daß ein an eine Kette gebundener Substituent entweder die S- oder die R-Konfiguration haben kann. Die beiden einzelnen Konfigurationsisomeren, wie z.B. die einzelnen 16S-Methyl- und 16R»Methyl-Epimeren und ihre Gemische

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fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung«

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt dui-ch Dehydrohalogenierung von Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formel

OH

CH-(CII J-COOM

II

ν R

worin R und M die oben angegebenen Bedeutungen haben und jede der Gruppen X, und X„, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Halogenatom, ausgewählt aus der Gruppe Brom, Chlor und Jod, bedeuten, wonach man gegebenenfalls die dabei erhaltene Verbindung in ein Salz überführt.

X« bedeutet vorzugsweise ein Bromatom.

Die Dehydrohalogenierungsreaktion wird vorzugsweise durchgeführt, indem man eine Verbindung der Formel (il) mit einem Überschuß an Dehydrohalogenierungsmittel, das ausgewählt wird beispielsweise aus der Gruppe Dimethylsulfinylcarbanion, Alkalialkylat, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkylat, insbesondere Natrium- oder Kaliummethylat, -äthylat, -propylat oder -butylat, reagieren läßt, wobei man in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise einem solchen, das ausgewählt wird aus der Gruppe der linearen oder verzweigten Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie

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Λ-

Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropylalkohol, Dimethylsulfoxid und Hexamethylenphosphoramid, arbeitet. Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren und die Reaktionszeit variiert von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden· Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von 20 bis 45 C bei Reaktionszeiten von 2 bis 3 Stunden durchgeführt.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und die erfindungsgemäßen Verbindungen werden kristallisiert, vorzugsweise in wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen.

Die gegebenenfalls durchgeführte überführung in ein Salz erfolgt auf konventionelle Weise.

Die Verbindungen der Formel (II) sind bereits bekannt und sie können beispielsweise nach einem der Verfahren hergestellt werden, wie sie in der deutschen Offenlegungsschrift 27 57 919, entsprechend der belgischen Patentschrift 862 514, beschrieben sind.

Prostacyclin oder PGI„ (vglÜProstaglandins" V2, 6. Dezember 1976, S. 915) ist ein bekanntes vasodilatorisches und Antiaggregationsmittel, das in den Arterien und Lungen von Säugetieren und Menschen biologisch synthetisiert wird, ausgehend von Arachidonsäure (vgl. Gryglewski et al in "Prostaglandins", 12, 658, 1976). PGI₀ hemmt bzw. verhindert die Blutplättchenaggregation und, was noch wichtiger ist, bewirkt eine Desaggregation der Blutplattchenaggregate in dem Blutstrom· Beim Menschen zirkuliert ein variabler Prozentsatz an Gesamtblutplättchen in Form von kleinen Aggregaten in dem

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Blutstrom und statistisch ist ihre Anzahl höher bei arteriosklerotisehen Patienten, wo sie ein hohes Infarktrisiko darstellen (vgl. K.K. Wu und J.C. Haak, "Lancet", 2, 923-926 (1974)). Abgesehen von der vasodilatorischen Wirkung ist Prostacyclin auch in der Lage, diese Aggregate im Menschen zu desintegrieren (vgl. A. Szezeklik et al, "Pharmacol. Res. Comm.", 1978). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind charakterisiert durch ein überwiegen dieser Desaggre" gationsaktivität, wobei sie gleichzeitig die Fähigkeit haben, die Coronararterien zu entspannen, wobei diese beiden Aktivitäten in einem höheren Grade vorliegen als bei PGI~ oder seinem 20-Methyl-Analogon<> Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wie Prostacyclin und 20-Methyl-prostacyclin vollständig frei von einer Prosta» glandin-artigen Aktivität und einer Thromboxan-artigen Aktivität, d.h., sie weisen eine reine PGI„~artige Aktivität auf.

Die PGI_o-artige Aktivität der untersuchten Verbindungen wurde auf der Basis ihres Vermögens, einen Streifen einer Rindercoronararterie zu entspannen und die durch AD? in einem an Blutplättchen reichen Kaninchenplasma hervorgerufene Blutplättchenaggregation zu hemmen bzw. zu verhindern,bewertet.

Die Prostaglandin-artige Aktivität, insbesondere die PGE -artige Aktivität, wurde bewertet auf der Basis ihres Vermögens, ein Rattencolon zu kontrahieren, während die Thromboxan-artige Aktivität, insbesondere die TXA2~artige Aktivität, untersucht wurde in bezug auf ihr Vermögen, einen Streifen einer Kaninchenmesenteriumarterie zu kontrahieren.

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Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere der Verbindung 13,14~Didehydro~20-met HyI-PGI₂, wurde mit der Aktivität von bekannten Verbindungen, v/ie PGI₂, 20-Methyl-PG.T^, PGE-, dem 11,9-Epoxy-niethano~Ana logon von PGH₂ (E.McA., U 46619, Upjohn Co), 6B- und 6a-20-Methyl~PGI.. und 6ß« und 6a~20~Methyl~ 13,14-didehyclro"PGI- verglichen. In der folgenden Tabelle I sind die Daten bezüglich der PGI₂-, PGE₂- und TXA₂~artigen Aktivität der oben genannten Verbindungen angegebene

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D I

U -H Φ Ih C Φ Φ •Η +» ·Η

Q) C Jh Φ Φ

CW+» O Φ •Η *£_ +> I

D Φ

+» U C C O ·Η

-T-

O O O O t-O*

CM LU O

•Η E Φ O ■Η

C O ο υ

+1

O O O

UT CO

If)

Ι U Φ ·Η h ϊ

O) W D) D) C C α ο •Η ·Η JSi +» +» C D < D)

D) ·Η

C Φ h ο

D h Φ Jh

C +» C

C CO ·Η O φ

Φ U ·Η Φ Ih

σ ο.

W φ (Λ TJ

+» C C C -P

C-H Φ ·Η

LU Φ 4- Ω£

O O O O r-O CM

α.

100	O	O	O	I	IO	ι	O	I	008
				φ		φ		φ
				TJ		TJ		TJ
				•Η		•Η		• Η
				7
			a
				> r—
	CM	CM	Γ™	co"		co"	a
	O	O	O	■γ		T		T
	⁰T	'V	°τ	>^		r-J ^_	γ—	■Η	CM
	r-l	r-l	•Η		Γ	^k	ι-ι		M t \*
	JC	Jl	JC		Ι—I O				(-/
			+>	Φ	D.	α>	I	φ
	Φ	Φ	Φ		O		O	σ:	ο
CM	σ:	s:		ι	\|_\|	I	M	ι	U
M			I	O	TJ	O	TJ	ο	TJ
O	ο	ο	O	CM		CM		CM
Q.	CM	CM	CM	JC	JC	JC

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Ein Vergleich der in der Tabelle I angegebenen experimentellen Daten zeigt die Bedeutung der Dreifachbindung in der Position 13,14, was die biologische Aktivität anbetrifft. In der Tat wird in der erfindungsgemäßen Verbindung 20~Methyl~>13,14-didehydro-PGI₁, die reine PGI^-artige Aktivität auch im Hinblick auf das 20-Methyl-PGI^-Analogon potenziert.

In der folgenden Tabelle II sind einige experimentelle Daten in bezug auf die vasodilatorische und Antiblutplättchenaggregationsaktivität in vitro und die Desaggregationsy,' irkung in vivo der Verbindung 13,14-Dehydro~20-methyl»PGI₂ und der PGI₂- und 20-MethyL=PGI₂-AnOlogen angegeben.

Die vasodilatorische Aktivität dieser Verbindungen in vitro wurde bestimmt durch parallele Bewertung ihrer Fähigkeit, eine Rindercoronararterie und eine Kaninchenmesenterialarterie zu entspannen; im Gegensatz zu den beiden anderen Verbindungen ist das 13,14-Dide™ hydro-Derivat gegenüber beiden Gefäßsystemen bei den gleichen Dosen aktiv.

Die Antiblutplättchenaggregationswirkung wurde sowohl bei einem an Blutplättchen reichen Kaninchenplasma als auch bei einem heparin!· sierten Katzenblut untersucht unter Anwendung des Gryglewski-Tests (vgl. Naunym-Schmiedeberg, "Arch. Pharmacol.", 302, 25-30 (1978)).

Die Desaggregationsaktivität in vivo wurde bei anästhesierten und heparinisierten Katzen bestimmt durch Verabreichung der getesteten Verbindung beispielsweise durch Infusion (vgl. R. J. Gryglewski, R. Korbut, A. Ocetkiewicz und J. Stachura, "Naunya-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.", 302, 25-30 (1978)).

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Tabelle II

Verbindungen

co ο co oo oo cn

PGI,

20-Methyl-PGI₂ 20-Methyl-13,14-didehydro-PGI«

vasodilatorischs Wirkung in vitro (ng/ml)

Antiblutplättchen-

aggregationsaktivität in vitro(ng/ml)

Rinaercoronar- Kaninchenmessn-

arterie(TC)* teriurr.arterie(TC)* an Blutplättchen

haparinireiches Kaninchen- siertes
picsma (IC₁.^)** Katzenblui

6,0

0,7-

4,0 1,0

0,7 3,9

4,0

1,0

1,0
7,2

2,5

Desaggregations-

aktivität bei der Katze in vivo

(nc/kg/Min.) Umkehr der 31utplättchenaggregation (ID₅₀)***

330 330

100

* TC = minimale wirksame Dosis

** IC₅₀ = Konzentration, die 50 % des maximalen Effektes hervorruft

= Dosis, die 50 % der maximalen Wirkung hervorruft

K) tD ro

Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/urden in Form ihrer jeweiligen Alkalisalze getestet, die in den Tabellen I und II angegebenen Zahlenwerte beziehen sich jedoch auf äquimolare Mengen der entsprechenden freien Säuren» In der Tabelle II ist die Potenzierung der vasodilato« rischen und Antiaggregations-Aktivitäten der erfindungsgemüßen Verbindungen in bezug auf PGIp und sein 20~Methyl-Derivat angegeben« Wie natürliches Prostacyclin und 20~Methyl»prostacyclin bilden die erfindungsgemäßen Verbindungen kein Substrat für 1ö-Prostaglandin-Dehydrogenasec Insbesondere die 1oS~ und 16R~Methyl-Derivate, die kein Substrat für das Enzym 15-Hydroxyprostaglandin-dehydrogenaso darstellen, ergeben einen Blutplättchenaggregationsinhibierungseffekt, der zweimal bis fünfmal größer ist als derjenige der entsprechenden Verbindungen, die nicht in der Ιό-Stellung substituiert sind. Wegen ihrer vasodilatorischen und Antiaggregationsaktivität sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders wertvoll für die Behandlung des akuten Myocardinfarkts, für die Beseitigung von Angina pectoris-Anfällen, für die Verhinderung der B'lutpläitehenaggregaiion, asso<ziiert oder nicht mit heparinartigen Substanzen, für die Verhinderung der Aggregation während der Hämodialyse und während der Operation mit extrakorporaler Zirkulation des Blutes. Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist vernachlässigbar gering und sie können daher gefahrlos in der Therapie verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf übliche Weise verabreicht werden, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, durch subkutane oder intramuskuläre Injektion, oral, durch sublinguale Absorption, rektal und dgl. In Notsituationen werden die Verbindungen vorzugsweise durch intravenöse Infusion verabreicht, wobei für diesen Zweck sterile Puffer mit einem pH-Wert von 8,5 bis 9, hergestellt aus wäßrigen Lösungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen in

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Konzentrationen enthalten, die beispielsweise von 0,0005 bis 0,01 % variieren, verwendet werden. In diesem Falle kann dio Verabreichung beispielsweise mittels einer intravenösen Kanüle durchgeführt werden, die mit einem 3~Wege-Hahn versehen und beispielsweise in die linke Median-Kupitalvene eingeführt v/ird, beispielsweise mittels einer automatischen Spritze bei gleichzeitiger Einführung einer 5 zeigen Dextrooelösung in die rechte Vene. Im Falle der intravenösen Infusion variieren die Dosen vorzugsweise von 0,2 bis 25, insbesondere von 0,5 bis 2,0 mg/kg Körpergewicht/Min. Die tägliche Gesamtdosierung bei Verabreichung durch Injektion oder Infusion liegt vorzugsweise in der Größenordnung von 0,005 bis 20mg/kg,. wobei die genauen Dosen von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie von der Art der Verabreichung abhängen. Für die subkutane oder intramuskuläre Injektion können cterile Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medien verwendet werden. So kann beispielsweise die Verbindung in sterilem Wasser oder in einer Lösung von Lidocainhydrochlorid (wobei der pH-Wert der Lösung vorzugsweise zwischen 8,5 und 9 gehalten wird) gelöst v/erden oder sie kann in einer physiologischen Salzlösung (Kochsalzlösung) oder in irgendeinem der üblichen Lösungsmittel, wie sie für diese Art der Verabreichung verwendet werden, gelöst werden. In solchen Fällen variiert die Dosis vorzugsweise von etwa 0,05 bis etwa 50 mg pro Tag. Wie bereits angegeben, können zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auch andere Verabreichungswege angewendet werden, sie können beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder eines Sirups, rektal in Form von Suppositorien, oder durch sublinguale Absorption in Form von Tabletten oder Sublingualpastillen verabreicht werden.

Bei den HilfsstofFen und Trügern, die für die verschiedenen pharmazeuti-

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sehen Formulierungen verwendet werden, handelt es sich um die üblichen und im Falle der oralen Verabreichung kann es sich beispielsweise handeln um Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talk, Calcium- oder Magnesiumstearat, Glykole, Stärken, Gummiarabikum, Traganth, Alginate, Lecithin, oder auch Polysorbate und Laurylsulfate, vorzugsweise von Alkali- oder Erdalkali· metallen«

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

Eine Lösung von 0,58 g 14-Brom-~5(S,R)~joci-6(S,R)-20~methyl-»PGI, in 4 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid und 0,34 g Natrium-terto-butylat wurde 3 Stunden lang in einer Inertgasatmosphäre unter Rühren stehen gelassen. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum (0,2 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer stöchiometrischen Mengen 2n NaOH aufgenommen. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0 C und dem anschließenden Filtrieren erhielt man Kristalle des Natriumsalzes von 13,14-Dehydro-20-methyl-PGI_ in einer Ausbeute von 80 %, [a]_D = +110° (XtOH).

Beispiel 2

Eine Lösung von 0,42 g 14,5 (S,R)Dibrom-6(S,R)-20-methyl-PGI. und 0,45 g Kalium-tert.-butylat in wasserfreiem Methanol wurde 20 Tage lang bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum eingedampft und das Produkt wurde in 2 η KOH/Q-LOH/Wasser

kristallisiert, wobei man das Kaliumsalz von 13,14-Dehydro-20-

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methyl-PGI₂ in einer Ausbeute von 72 % erhielt, [α]_β = +108° (ÄtOH),

Die gleiche Verbindung kann erhalten werden durch Umsetzung mit Kalium-tert.-butylat in tert.-Butanol bei 38 C für einen Zeitraum von 8 Tagen.

Beispiel 3

Eine Lösung von 0,3 g 16S«Methyl-H-brom-5(S,R)-jod-6(S,R)-20~methyl-PGI-jund 0,35 g Natriumäthylat in 4 ml Äthanol wurde 15 Tage lang bei 50 C gehalten. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde dann mit einer stöchiometrischen Menge 2 η NaOH verdünnt und auf 0 C abgekühlt. Nach dem Filtrieren erhielt man Kristalle des Natriumsalzes von 13,14~Didehydro-16S,20-dimethyl-PGI₂ in einer Ausbeute von 88 %, [cc] = +118° (ÄtOH).

Das Natriumsalz von 13,14-Didehydro-16R,20-dimethyl-PGI₂, [α]_β = +102 (XtOH) wurde'auf die gleiche Weise erhalten.

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Claims

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Patentansprüche

M.) 20-Methyl-l3,14-didehydro-PGI^Derivat, g e k ο η η zeichnet durch die allgemeine Formel

'(CIL)₀-COOH

R OH ^UCH-C

CHCHC-fl·.

Sh ^{5 X1}

worin R Wasserstoff oder Methyl und M Wasserstoff oder ein pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
2. 20-Methyl-13,14-didehydro-PGI₂.
3. Alkalisalz von 20-Methyl-l 3, U-didehydro-PGIg.
4» Alkalisalz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das Natriumsalz handelt»

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5. Alkalisalz nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das Kaliumsalz handelt.
6. 13, lA-
7. Alkalisalz von 13,i4-didehydro-i6S,20-dimethyl-PGI₂.
8. Alkalisalz nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das Natriutnsalz handelt·
9· Alkalisalz noch Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das Kaliumsalz handelt.
10. 13,i4-didehydro-i6R,20-dimethyl-PGI₂.
Π· Alkalisalz von 13_fi4-didehydro-i6R,20~dimethyl-PGI₂.
12. Alkalisalz nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das Natriumsalz handelt.
13. Alkalisalz nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um das Kaliumsalz handelt.
14. Verfahren zur Herstellung von 20-Methy1-13,14-didehydro-PGI₂~ Derivaten nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formel

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's CH-(ClI₂) -COOM

(ID

OH

worin R und M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und jede der Gruppen X» und X„_f die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Halcgenatom, ausgewählt aus der Gruppe Brom, Chlor und Jod, bedeuten,

dehydrohalogeniert und die dabei erhaltene Verbindung anschließend gegebenenfalls in ein Salz überführt«
15. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein 20-Methyl~13,14-didehydro~PGI„»Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 13, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält.

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