NL7905259A - 20-methyl-13.14-didehydro-pgi2-derivaten en werkwijzen ter bereiding ervan. - Google Patents

Description

- 1 - * it.o. 27.877 _ ____ __

Farmitalia Carlo Erba S.p.A. te Milaan, Italië.

20-methyl-13*14--didehydro-PGl2-derivaten en werkwijzen ter bereiding ervan.__

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 20-methyl-13.14-didehydro-PGl2-derivaten, op werkwijzen ter bereiding ervan en op farmaceutische preparaten, die deze derivaten bevatten.

* De verbindingen volgens de uitvinding bezitten de 5 algemene formule 1, waarin R waterstof of methyl en M waterstof of een farmaceutisch aanvaardbaar kation voorstellen. Onderwerp van de uitvinding zijn eveneens farmaceutische preparaten, die verbindingen met formule 1 bevatten. M is bij voorkeur het kation van een alkalimetaal, 10 zoals bijvoorbeeld natrium of kalium. In de formules geeft de gebroken lijn (hj«i») aan, dat een substituent gebonden aan een ring in de a- (of endo) configuratie en een substituent gebonden aan een keten in de S-configuratie is; de golflijn (f) geeft aan, dat een substituent gebonden 15 aan een ring de a- (of endo) configuratie of de β- (of exo) configuratie en dat een substituent gebonden aan een keten de 3- of S-configuratie kan bezitten. Zowel de afzonderlijke configuratie-isomeren, bijvoorbeeld de afzonderlijke 163-methyl- en 16S-methyl-epimeren, als de mengsels ervan, 20 vallen binnen het kader van de uitvinding. De verbindingen -volgens de uitvinding worden verkregen door dehydrohaloge-nering van dihalogeenverbindingen met formule 2, waarin R en M de hiervoor vermelde betekenissen bezitten en elk van de groepen en die gelijk of verschillend kunnen. 25 zijn, een halogeenatoom voorstellen gekozen uit de groep bestaande uit broom, chloor en jood, gevolgd door het eventueel in zoutvorm brengen van de verkregen verbinding.

-I- 790 5 2 59 « 2 f Σ2 is bij voorkeur een broomatoom. De dehydrohalo-generingsreactie wordt bij voorkeur uitgevoerd door een verbinding met formule 2 om te zetten met een overmaat dehydrohalogeneringsmiddel, gekozen bijvoorbeeld uit de groep bestaande uit een dimethylsulfinylcarbanion, een 5 alkalimetaal-, bijvoorbeeld natrium- of kaliumalkanolaat, bij voorkeur natrium- of kaliummethanolaat, ethanolaat, propanolaat of butanolaat, door te werk te gaan in een inert, watervrij oplosmiddel, bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit een lineaire of vertakte alcohol met 10 1 tot 6 koolstofatomen, bijvoorbeeld methanol, ethanol, propanol, butanol, isopropanol, dimethylsulfoxide en hexa-methylfosforamide.

De reactietemperatuur kan variëren van omgevingstemperatuur tot het kookpunt van het oplosmiddel en de 15 reactietijd varieert van enkele minuten tot enkele uren.

De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van 20 tot 45°C bij reactietijden van 2 tot 3 uren.

Aan het einde van de reactie wordt het oplosmiddel 20 onder een verminderde druk verdampt en de verbindingen volgens de uitvinding worden gekristalliseerd, bij voorkeur uit water of water bevattende alcoholische oplossingen.

De eventuele zoutvormingstrap wordt op een bekende 25 wijze uitgevoerd. Verbindingen met formule 2 zijn reeds, bekend en kunnen bijvoorbeeld bereid worden volgens een van de werkwijzen beschreven in het Duitse Offenlegungs-schrift 2.757*919» overeenkomend met het Belgische octrooi-schrift 862.514·· 30

Prostacycline of PGI2 (Prostaglandins, Λ2, 6,

December 1976, blz. 915) is een bekend vasodilaterend en anti-aggregatie .middel, biologisch gesynthetiseerd in de aderen en longen van zoogdieren en'mensen, uitgaande van arachidonzuur (Gryglewski c.s., Prostaglandins, 12, (1976) 35 658). PGI2 remt de plaatjesaggregatie en wat belangrijker 790 52 59 * ? is, disaggregeert de plaatjesaggregaties in de bloedstroom.

Bij de mens circuleert een variabel percentage van de totale plaatjes in de vorm van kleine aggregaten en statistisch is hun aantal groter in atherosclerotische individuen, waar een hoog risico van infarcten wordt opgewekt 5 (K.K. Wu en J.C. Haak, Lancet, 2, (1974) 923-926).

Haast de vasodilaterende werking is prostaeycline eveneens in staat deze aggregaten bij de mens te desintegreren (A. Szezeklik c.s., Pharmacol. Res. Comm., 1978). De verbindingen volgens de uitvinding worden gekenmerkt door het 10 overheersen van deze disaggregerende activiteit gelijktijdig met het vermogen de coronaire aderen te ontspannen en deze beide activiteiten zijn op een hoger niveau in vergelijking met PGI2 of het 20-methylderivaat daarvan.

Bovendien zijn de verbindingen volgens de uitvin- 15 ding, evenals prostaeycline en 20-methylprostacycline, totaal vrij van prostaglandine-achtige activiteit en trom-boxaanachtige activiteit; d.w.z. zij bezitten een zuivere PGI^-achtige activiteit.

De PGIg-achtige activiteit van de onderzochte ver- 20 bindingen werd gewaardeerd op basis van het vermogen een strook coronaire ader van het rund te ontspannen en de plaatjesaggregatie te remmen opgewekt door ADP in plaatjesrijk konijnenplasma.

De prostaglandine-achtige activiteit, in het bij- 25 zonder de PGE2~achtige activiteit, werd gewaardeerd op basis van het vermogen de dikke darm van de rat te contraheren, terwijl de tromboxanachtige activiteit, in het bijzonder de OKJ^-achtige activiteit werd geschat op het vermogen een strook mesenterische ader van het konijn te 30 contraheren.

De activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding, in het bijzonder van de verbinding 13.14-didehydro-20-methyl-PGl2, werd vergeleken met de activiteit van bekende verbindingen zoals PGIg, 20-methyl-PGl2, PGEg, het 35 11.9-epoxy-methano- analoog van PGH2 (E.M.A., IJ 4-6619» 7905259 * ♦ 4

Upjohn GO.)» ββ- en 6a-20-methyl-PGI/j en 6β- en 6a-20-metbyl-13·14-didehydro-PGI^.

Tabel A geeft de gegevens met betrekking tot de PGIg-, PGEg- en TXA2-achtige activiteit van de hiervoor vermelde verbindingen. 5 ·> 790 5 2 59 * 5 φ do cö ra

Φ ï> ·Η P

ao d ® tr.

•η p φ φ ,d ^ %.

ë φ *p ti d oooov-oo o o op o Φ cö o cö-h cö ra i> d 't- 1 > d ω -o 0*4 -p a d *h <3 -p d ω d *x{ o o ra >d o B cö Od (Ö^l Ö cö a φ > d bQ cö ·Η·Ρ ΦτΙ-Ρ Λ -P Ή τ4 cö ^ Ο-Ρ θΜ ^ Ο Ο Ο Ο ΙΑ ΚΛ OJ Ο Ο cö-H Φ,Μ,Φ Ο I ί> .d-H nd ν- 0*4 -P'd _ w-p d d Ü O O Φ CÖ Pi cö öd ^ 5 S> ï

p •Hd'öti O O O O V- O CM O O

•H -P Ö)d d oo O

{> d bO Φ Φ <r Γ- ^ •H < cö d £ <3* 43

O

r4 cö 1¾ d φ O Φ o φ 0 0 0 cö hC bDd Cö d

Ei Ή d-p d -p -H ra φ d 0 IdS-P O O O O O O IA o o cö cö φ cö φ 00 ^ 1 Ρ)φ βρί ia co cm ra o h p d d d cö d cö o cö

Pi o }> o !> 1 1 1 000 d d d rcj *Ό b b b .d xi .d φ φ φ /-N /-n <d Ό Ό

CQ. Ö -H *H iH

cD Φ ϋ >0 nd

1 I I

4· d" d- CM v v" v 'c- v L_l L^J j · · ·

ri ciJ Ci3 ci5 IA K\ CA

φ Pi Pi Ph v* v- v- 60 I 1 I l 1 J.

d Η Η H r4/^s ij ±i b b b bcü- b Ö b S 5 Ji 5 JtfvD .dVD Λ

d . -P -P -P -pv-^ P'-' P

d <ri φ φ φ φ φ Φ

o Oi«OJÖÖÖS'r-av-acM

>, 63SH I 1 I I H IH I H

Φ § . 3 O O O OÜ O CÖ O Cd

Pi pp Pi CM CM CM CM Pi CM Pi CM Pi 7905259 J» 6

Vergelijking van de experimentele gegevens vermeld in tabel A laat bet belang zien van de drievoudige binding op de plaats 13.14-, voor zover bet de biologische activiteit betreft. In feite wordt in de verbinding volgens de uitvinding 20-methyl-13.14—didehydro-PG^, de zuivere PG^- 5 achtige activiteit bekrachtigd, . met betrekking tot het 20-methyl-PGl2 analoog.

label B geeft enkele experimentele gegevens met betrekking tot de vasodilatorische en anti-plaatjesaggre-gerende activiteit in vitro en de disaggregerende werking 10 in vivo van verbinding 13.14-didehydro-20-methyl-PGl2 en de PGI2 en 20-methyl-PGl2 analogen.

De vasodilaterende activiteit van deze verbindingen in vitro werd bepaald door parallel hun vermogen tot ontspanning van de coronaire ader van het rund en de me- 15 senterische ader van het konijn te waarderen; anders dan de andere twee verbindingen is het 13.14-didehydroderivaat actief op beide vasculaire bedden bij dezelfde doseringen.

De anti-plaatjesaggregerende werking werd geschat zowel bij plaatjesrijk konijnenplasma en bij geheparini- 20 seerd kattenbloed volgens de proef van Gryglewski (Naunym-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 302. (1978) 25-30)·

De disaggregerende activiteit in vivo werd bepaald bij geanesthetiseerde en gehepariniseerde katten, onder toediening van de te onderzoeken verbinding door infuus, 25 bijvoorbeeld (R.J. Grygliwski, R. Korbut, A. Ocetkiewicz en J. Stachura, Ïtfaunya-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol,, 302. (1978) 25-30).

7905259 7 φ

φ I

*ro (D

Ü *Η

Θ,ο FibO

Η ο · cd bü <u -ρ !> ö !> cö ^ ^ fcO-H τλ ·Η * o O o

O ffl g MM * K'i tOk O

ρ 43 d Φ * ΚΛίΑτ- fcO-H rf Ei ·Η*ο s-*

fi)i>-HW Π -P ra O

erf -rl \ Φ CÖ *H Lf\

co -P -P Ei ,¾ cd -P P

•H O CÖ β a H CÖH

fi cd .yO] O ft EaN'

t I

ö «H * p 43 p td * fcD*H tó P 1 _/-χ _ Λ, JJ, to φ^-ν ft φ cd fd o O aj ia -n

Cd -P H ¢¢43 11) 1Γ; ' * ' 'S

Tig 4d M -P O O V- EN OJ ® ra t>N* Φ ·Η cd Η H j-j rj d)ilM ώ tiM P'-' .¾ g

•0433 ri d O

-P ÜV-3 J ij cö cö 1 1 43 43 Cö o rad* n Za H-φ f4 ra g .* Φ d iö-h p> -rag o σ* o o S 43 •rl o j> cö^i-H ra LfN ~ _r 43 p 0π00ϋ ^ r ® 2

0Φ0ΗΉΟΗΗ öeH

-¾ bO-H ft UM ft'-' § ij a ra

•H

M M Ö cJJ rr< ft

B S * 2 I

3 -s £.§*> g g

Pd) 43 cö ra p} _ ^ ^ 2 2 cö & Ö 43 T3* O O EN 50 43 a EH Φ Φ -H^ _r ** _** - 5 H J3 ΦΗ ra,dÖSp ^ r- O ρ Φ φ •na φο3οεη £ P 2 ö\ g ra ® ^ 10

Sd ° m 0 85 * & g -P ra m ^ ^ sg ass ·* SS §^g. O «I IS SS» oi> Ofl^ *·*··* +* 03 f) Φ430 VDv-O ® ~ 2 cö pj o^draB ,® ® > -H o CÖ 4^ £ £ ^ Φ cö ·* U Eü a -p ö • d ö ·Η

a ra P

♦Ho ra I ö ö ra 4· -H o o W r CM a O Ό I 1 9 £_|

ri O KNCÖ Η II II

Φ ft V ft _ .

ï J. Ai , SS

S Ê £8 S h S

ö -p -p f>s ij φ φ id * * * o oj a a ra * * % H 1 I *ö *

© O O O -H

{> ft OJ (MO

790 5 2 59 8

De verbindingen volgens de uitvinding werden onderzocht in de vorm van hun respectievelijke alkalimetaalzouten, maar de getallen, gegeven in de tabellen A en B, verwijzen naar equimolaire hoeveelheden van de overeenkomstige vrije zuren. Tabel B wijst op de bekrachtiging van de vaso- 5 dilaterende en anti-aggregatie-activiteiten voor de verbindingen volgens de uitvinding met betrekking tot PGI2 en het 20-methylderivaat ervan. Evenals natuurlijk prosta-cycline en 20-methylprostacycline vormen de verbindingen volgens de uitvinding bovendien geen substraat voor 15- 10 prostaglandinedehydrogenase. In het bijzonder de 16S- en 16E-methylderivaten, die geen substraat vormen voor het enzym 15-hydroxyprostaglandinedehydrogenase, brengen een plaatjesaggregatie remmend effect voort, dat 2 tot 5 maal groter is dan dat van de overeenkomstige verbindingen, die 15 niet op de plaats 16 gesubstitueerd zijn. Vanwege hun vasodilaterende en anti-aggregatie-activiteit zijn de verbindingen volgens de uitvinding bijzonder geschikt voor de behandeling van acuut myocardisch infarct, bij het oplossen van aanvallen van angina pectoris, bij het voorkomen 20 van plaatjesaggregatie, al of niet samenhangend met hepa-rine-achtige verbindingen, bij het voorkomen van aggregatie tijdens hemodialyse en tijdens operaties met buiten-lichamelijke circulatie van het bloed. De toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding is tamelijk verwaar- 25 loosbaar en zij kunnen derhalve veilig therapeutisch gebruikt worden.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens de gebruikelijke toedieningswegen worden toegediend, bijvoorbeeld door intraveneuze injectie of infuus, door 30 subcutane of intramusculaire injectie, oraal, door sublin-guale absorptie, rectaal, enz. In noodgevallen worden de verbindingen bij voorkeur toegediend door intraveneus infuus onder toepassing van voor dit doel steriele buffers bij een pH van 8,5 tot 95 verkregen uit water bevattende 35 oplossingen, die de verbindingen volgens de uitvinding bij 790 52 59 9 concentraties, die bijvoorbeeld variëren van 0,0005 tot 0,01% bevatten. In dit geval kan de toediening bijvoorbeeld -vonden uitgevoerd door èen intraveneuze canule voorzien van een driewegkraan en bijvoorbeeld opgenomen in de linker mediale cubitale ader, bijvoorbeeld door middel van 5 een automatische injectienaald, waarbij tegelijkertijd een 5%'s dextrose-oplossing in de rechter ader wordt gebracht.

In het geval van intraveneus infuus variëren de doseringen bij voorkeur van 0,2 tot 25, in het bijzonder 0,5 tot 2,0 ng per kg lichaamsgewicht per minuut. De totale dage- 10 lijkse dosering, hetzij door injectie of infuus, ligt bij voorkeur in de ordegrootte van 0,005 tot 20 mg/kg, waarbij de juiste dosering afhangt van de leeftijd, het gewicht en de toestand van de patiënt, alsmede van de toedieningsweg. Steriele oplossingen of suspensies in een water bevattend 15 of niet water bevattend milieu kunnen gebruikt worden voor subcutane of intramusculaire injectie. Zo kan bijvoorbeeld de verbinding worden opgelost in steriel water of in een oplossing van lidocainehydrochloride (waarbij de pE van de oplossing bij voorkeur tussen 8,5 en en 9 wordt gehouden), 20 of anders in een fysiologische zoutoplossing of in een van de gebruikelijke oplosmiddelen, die voor dit type toediening worden gebruikt. In dergelijke gevallen varieert de dosering bij voorkeur van 0,005 tot 50 mg per dag. Zoals reeds vermeld kunnen andere toedieningswegen gebruikt wor- 25 den voor de verbindingen volgens de uitvinding; bijvoorbeeld kunnen deze verbindingen oraal worden toegediend, in de vorm van tabletten, capsules of siropen, rectaal in de vorm van suppositoria of door sublinguale absorptie in de vorm van tabletten of sublinguale tabletjes. De versnij- 30 dingsmiddelen en dragers, die worden gebruikt voor de verschillende farmaceutische formuleringen zijn de gebruikelijke en kunnen bijvoorbeeld in het geval van orale toe-^ diening lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, talk, calcium- of magnesiumstearaat, glycolen, 35 zetmeelsoorten, arabische gom, tragacanth, alginaten, 790 5 2 59

If 10 lecithine of anders polysorbaten en laurylsulfaten, bij voorkeur van alkalimetaal- of aardalkalimetalen zijn.

Voorbeeld I

Een oplossing van 0,58 g 14-broom-5(S.R)-joelen.R)-20-methyl-PGI,| in 4 ml watervrij dimethylsulfoxide 5 en 0,54 g natrium tert.-butanolaat worden 5 uren onder roeren in een atmosfeer van een inert gas gehouden. De oplosmiddelen worden onder een verminderde druk van 0,027 kPa verdampt. Het residu wordt opgenomen in een stoichiome-trische hoeveelheid 2N natriumhydroxide. Kristallen van 10 13.14-dehydro-20-methyl-PGl2, natriumzout, /”a7^= +110° (EtOH) worden verkregen bij koeling van de oplossing tot 0°C (opbrengst 80%) gevolgd door filtreren.

Voorbeeld II

Een oplossing van 14.5(S.R)-dibroom-6(S.R)-20- 15 methyl-PGIyj (0,42 g) en kalium tert.-butanolaat (0,45 g) in watervrije methanol wordt 20 dagen bij omgevingstemperatuur bewaard. De oplosmiddelen worden onder een verminderde druk verdampt en het produkt wordt gekristalliseerd uit 2N KOH/CH^OH/water, waarbij 13.14-dehydro-20-methyl- 20 PGIg» kaliumzout, /”a7j) = + 108° (EtOH), (opbrengst 72%) verkregen wordt.

Dezelfde verbinding kan eveneens verkregen worden door reactie met kalium tert.-butanolaat in tert.-butanol bij 38°C gedurende 8 dagen. 25

Voorbeeld III

Een oplossing van 16S-methyl-14-broom-5(S.R)-jood-6(S.R)-20-methyl-PGxj (0,3 g) en 0,35 g natriumethanolaat in 4 ml ethanol wordt 15 dagen op 50°C gehouden. De oplosmiddelen worden onder een verminderde druk verdampt en het 30 residu wordt vervolgens verdund met een stoichiometrische hoeveelheid 2ÏÏ natriumhydroxide en tot 0°0 gekoeld. Ra filtratie worden kristallen van l3.14-didehydro-16S.20-dimethyl-PGIg, natriumzout, /“a7p = + 118° (EtOH) verkregen (opbrengst 88%). 35 13.14-didehydro-16R.20-dimethyl-PGl2, natriumzout, 790 5 2 59

Claims (14)

1. Verbinding met formule 1, waarin H waterstof of methyl en 2£ waterstof of een farmaceutisch aanvaardbaar kation voor- 5 stellen. 2. 20-methyl-13 · l^-didehydro-PG·^.

3. Een alkalimetaalzout van 20-methyl-l3.14~dide-hydro-PG^.

4. Een alkalimetaalzout van de verbinding volgens 10 conclusie 2, met het kenmerk, dat het zout het natriumzout is.

3. Een alkalimetaalzout van de verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het zout het kaliumzout is. 15 6. 13.14-didehydro-16S. 20-dime thyl-PG^ .

7. Een alkalimetaalzout van 13.14-didehydro-16S.20-dimethyl-PG^ ·

8. Een alkalimetaalzout van de verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het zout het 20 natriumzout is.

9. Een alkalimetaalzout van de verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het zout het kaliumzout is. 10. l3.14-didehydro-16E.20-dimethyl-PGl2· 25

11. Een alkalimetaalzout van 13.14-didehydro-16S.20-dimethyl-PGl2.

12. Een alkalimetaalzout van de verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk,· dat het zout het natriumzout is. 30

13. Een alkalimetaalzout van de verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het zout het kaliumzout is.

14. Werkwijze ter bereiding van PG^-derivaten, met het kenmerk, dat men een verbinding met 35 formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde 7905259 ν' betekenissen bezitten, op een op zichzelf bekende wig ze bereidt.

15. Werkwijze ter bereiding van PG^-derivaten, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin de symbolen de bij conclusie 1 vermelde 5 betekenissen bezitten, bereidt, doordat men dihalogeenver-bindingen met formule 2, waarin E en M de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezitten en elk van de groepen Χη en 2^2> ü© gelijk of verschillend kunnen zijn, een halogeen-atoom gekozen uit de groep bestaande uit broom, chloor en 10 jood voorstellen, dehydrohalogeneert en vervolgens de verkregen verbinding eventueel in zoutvorm brengt.

16. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt d o o r · de aanwezigheid van een of meer verbindingen volgens conclusies 1 tot 13 en een farmaceutisch aanvaard- 15 bare drager en/of een dergelijk verdunningsmiddel.

17. Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een of meer verbindingen volgens conclusies 1 tot 13 in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm brengt. 20 ***** 790 52 59 * . if (ch2) -coom I ·# // o. nch9 ^ 2. a *. iV I OH . C"CH-CH-C5Ht1 OH _Z_ ft ' ^CH-(CH ) -COOM 0-¾ ^vCH£ (1 > f 0H Sh 5 11 7905259