CS208668B2 - Method of making the derivatives of the 20-methyl-13,14-didehydro-pgi2 - Google Patents
Method of making the derivatives of the 20-methyl-13,14-didehydro-pgi2 Download PDFInfo
- Publication number
- CS208668B2 CS208668B2 CS795112A CS511279A CS208668B2 CS 208668 B2 CS208668 B2 CS 208668B2 CS 795112 A CS795112 A CS 795112A CS 511279 A CS511279 A CS 511279A CS 208668 B2 CS208668 B2 CS 208668B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- compounds
- pgi
- didehydro
- activity
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 6
- -1 potassium alkoxide Chemical class 0.000 abstract description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract description 3
- 101100297345 Caenorhabditis elegans pgl-2 gene Proteins 0.000 abstract 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 abstract 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 4
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1,3,2$l^{5}-diazaphosphonan-2-amine Chemical compound NP1(=O)NCCCCCCN1 QLVKECUOHNDWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005578 Rivina humilis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HQEICJROLFBTSM-UHFFFAOYSA-M potassium methane hydroxide Chemical compound C.O[K] HQEICJROLFBTSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical compound CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů 20-metyl-13,H-didebydro-JGIg
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I (CH,L-cooM I 1 2 3
(I) v němž
R znamená atom vodíku lí znamená atom vodíku nebo Qeeylovou skupinu a nebo farmaceuticky přijatelný kation.
farmaceutické prostředky, které obsí^hají sloučeniny obecného
Vynález zahnu je také vzorce I. M znamená s výhodou kation alkalického kovu, například sodíku nebo draslíku.
Ve vzorci podle vynálezu čárkovaná čárka (>) znamená, že subssituent na kruhu má korďiguraci Z (nebo endo) a subssituent na řetězci má kortfiguraci S. Vlnovka (zwwv) znamená, že subssituent na kruhu může mít buá konfiguraci (nebo endo) nebo koitf'iguraci $ (nebo exo), ' subsSittent na řetězci může mít koxrfiguraci S nebo ' R. Předmět tohoto vynálezu zahrnuje jak individuální koitfigurační isomeny, nappíklad léS-nm-eyl- a lóR-meeyleplmery, tak i jejich směěs.
Sloučeniny vzorce I se podle vynálezu vyrábějí dehydrohalogenací dihalogenových sloučenin obecného vzorce II
v němž
R a M znamenají totéž jak shora uvedeno a
X] a X2 nezávisle na sobě znamenají halogenový atom ze skupiny, která sestává z atomu bromu, chloru a jodu, a popřípadě se získaná sloučenina převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
X2 znameňá e výhodou atom bromu· Dehydrohalogenační reakce se s výhodou provádí zpracováním sloučeniny obecného vzorce II s nadbytkem dehydrohalogenačního činidla, například ze skupiny, která sestává z dimetylsulfinylkarbaniontu, alkalie, například sodíku nebo draslíku, a alkoxidu, a výhodou metoxidu, etoxidu, propoxidu nebo butoxidu sodného nebo draselného. Zpracování se provádí v inertním bezvodém rozpouštědle, s výhodou ze skupiny, která sestává z lineárního nebo větveného alkoholu в 1 až 6 atomy uhlíku, např. metylalkoholu, etylalkoholu, propylalkoholu, butylalkoholu, isopropylalkoholu, dimetylsulfoxidu a hexametylenfosforamidu.
Teplota reakce se může pohybovat v mezích od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla. Doba reakce se může pohybovat v rozmezí od několika minut do několika hodin.
Reakce se a výhodou provádí za teploty 20 až 45 °C po dobu 2 až 3 hodin.
Na konci reakce se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a sloučeniny podle vynálezu se krystalují, 8 výhodou z vody nebo vodně-alkoholických roztoků·
Případná výroba soli se provádí konvenčním způsobem:
Sloučeniny obecného vzorce II jsou již známy. Mohou být syntetizovány například některým ze způsobů, které jsou popsány v DOSu č. 2 757 919 odpovídající belgickému patentu č. 862 514·
Prostacyklin nebo PGI2 (Prostaglandins 1.2 /6/, prosinec 1976, str· 915) je známé vasodilatační a protisrážlivé (antiagregační) činidlo, které je biosyntetizováno v arteriích a plicích savců a člověka. Výchozí látkou je arachidonová kyselina (Gryglewski a spol·: Prostaglandins 12, 658 /1976/).
PGI2 inhibuje agregaci krevních destiček a dokonce důležitější je, že způsobuje rozpadávání agregací krevních destiček v krevním oběhu. Z celkového množství destiček cirkulují v krevním oběhu u lidí různá množství destiček ve formě malých agregací. Počet agregací je statisticky vyšší u atherosklerotických objektů, u nichž vede к vysokému nebezpečí infarktů (К. K. Wu a J. C. Haak: Lancet 2, 923 až 926 /1974/).
Vedle vasodilatačního účinku má prostacyklin také schopnost způsobovat rozpadávání těchto agregací u člověka (A. Szezeklik a spol.: Pharmacol. Res. Commun. 1978). Pro sloučeniny podle vynálezu je charakteristická převaha této deaagregační aktivity současně se schopností uvolňovat koronární arterie. Obě tyto aktivity jsou vyěší při srovnání s POIg nebo jeho 20-metylo váným analogem.
Podobně jako prostacyklin a 20-metylprostacyklin, sloučeniny podle vynálezu jsou úplně bez prostaglandinové a tromboxanové aktivity. Lze říci, že mají čistou PGI?-aktivitu.
PGIg-aktivita testovaných sloučenin byla hodnocena na základě kapacity relaxace stahu hovězí koronární arterie a inhibice agregace krevních destiček vyvolaných ADP v králičí plasmě bohaté na krevní destičky.
Prostaglandinové aktivita, zvláště PGE2-aktivita byla hodnocena jako kapacita kontrakce krysího tlustého střeva, zatímco tromboxanové aktivita, zvláště TXAg-aktivita, byla stanovována jako kapacita kontrakce králičí mesenterické arterie.
Účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu, zvláště sloučeniny 13,14-didehydro-20-metyl-PGI2, byla srovnávána 8 účinností známých sloučenin, jako je PGI2, 20-metyl-PGI2, PGE2, 11,9-epoxy-metánoanalog PGH2 (Ε. M. A·, U 46 619, Upjohn Co·), 6beta- a 6alfa-20-metyl-PGI1 a óbeta- a 6alfa-20-metyl-13,14-didehydro-PGI,.
Tabulka 1 udává data týkající se PGI2“» HJEg- a TXA2-aktivity shora uvedených sloučenin.
Tabulka 1
| Sloučenina | PGI2-ektivita | PGE2-aktivita Kontrakce krysího tlustého střeva | TXA2-aktivita Kontrakce králičí mesenterické arterie | |
| Relaxace stahu hovězí koronární arterie | Antiagregační účinnost | |||
| poe2 | 0 | 0 | 100 | 0 |
| Ε. M. A. | 0 | 0 | 0 | 100 |
| pgi2 | 100 | 100 | 0 | 0 |
| 20-metyl-PGl2 | 500 | 100 | 0 | 0 |
| 20-metyl-PGIj (óbeta) | 0 | 1,5 | 5 | 1 |
| 20-métyl-PGIj (6alfa) | 0 | 0 | 3 | 0,5 |
| 20-metyl-13.14-didehydro-PGIj (6beta> | 5 | 2 | 2 | 0 |
| 20-metyl-13.14-didehydro-PGI1 (6alfa) | 0 | 0,1 | 0,5 | 0,4 |
| 20-metyl-13,14-dide- hydro-PGI2 | 800 | 400 | 0 | 0 |
Srovnání experimentálních dat uvedených v tabulce 1 ukazuje důležitost trojné vazby v poloze 13,14 pokud jde o biologickou účinnost sloučenin, čistá PGl2-aktivita je u sloučeniny podle vynálezu 20-metyl-13,14-didehydro-PGI2 silnější, dokonce i při srovnání s 20-metyl-PGI2-analogem.
Tabulka 2 udává některá experimentální data týkající se vasodilatační účinnosti směřující proti agregaci krevních destiček in vitro a desagregačního působení in vivo sloučeniny 13,14-didehydro-20-metyl-PGI2 a PGI2- a 20-metyl-PGI2-analog.
206668
Vasodilatační účinnost uvedených sloučenin in vitro byla stanovena určením současně jejich kapacity relaxace stahu hovězí koronární arterie a králičí mesenterické arterie. Na rozdíl od obou sloučenin je 13,14-didehydroderivát účinný na oba cévní systémy ve stejném dávkování·
Účinnost směřující proti agregaci krevních destiček byla hodnocena jak na králičí plasmě bohaté na krevní destičky, tak na heparizované krvi kočky Gryglewskiho testem (Naunym-Schmiedeberg*s Arch. Pharmacol. 302. 25 /1978/)·
Disagregační aktivita in vivo byla stanovena na anestetizovaných a heparinizováných kočkách, jímž byla testovaná sloučenina podávána například infuzí (R. J. Gryglewski, R. Korbutj A. Ocetkiewicz a J· Stačhurá: Naunya-Schmiedeberg 's Arch. Pharmacol. 302. 25 /1978/).
Tabulka 2
| Sloučeniny | Vasodilatační účinnost in vitro (ng/ml) | Účinnost směřující proti agregaci krevních destiček in vitro (ng/ml) | Desagregační účinnost u kočky in vivo (ng/kg/min) Rozpadávání agregace krevních destiček (ID^q) | ||
| Hovězí koronární arterie (TC)+ | Králičí mesenterické arterie (TC) + | ||||
| Králičí plasma bohatá na krevní destičky (IC50 )+ | He pařili i zo váná krev kočky (IC50)*+ | ||||
| pgi2 | 6,0 | 4,0 | 3,9 | 1,0 | 330 |
| 20-metyl-PGI2 | 1.2 | 1,0 | 4,0 | 7,2 | 330 |
| 20-metyl-13,14-dide- hydro-PGI2 | 0,7 | OJ | 1,0 | 2,5 | 100 |
+TC = minimální účinná dávka = koncentrace, která vyvolává maximální efekt z 50 % x dávka, která vyvolává maximální efekt z 50 %
Sloučeniny podle vynálezu se testují ve formě jejich solí в alkalickými kovy, ale odpovídající čísla v tabulce 1 a v tabulce 2 udávají ekvlmolámí množství odpovídající volné kyseliny. Tabulka 2 ukazuje vasodilatační a antlagregační účinnosti sloučenin podle vynálezu vzhledem к PGI2 a jeho 20-metylderivátu. Podobně jako prostacyklin a 20-metylprostacyklin, sloučeniny podle vynálezu nevytvářejí substrát 15-prostaglandinové dehydrogenaay. Zvláětě 16S- a 16R-metylderiváty, které nevytvářejí substrát enzymu 15-hydroxyproetaglandinové dehydrogenasy, mají inhibiční efekt agregace krevních destiček dva až pětkrát větší než odpovídající sloučeniny, které v poloze 16 nejsou substituovány. Pro svoji vasodilatační a antiagregační aktivitu jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště užitečné při léčení akutního infarktu myokardu, při řešení záchvatu angíny pectoris, v prevenci agregace krevních destiček samostatně nebo společně s látkami typu heparinu, v prevenci agregace během hemodialyay a v chirurgii s mimotělním oběhem krve. Toxicita sloučenin podle vynálezu je zcela zanedbatelná. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tudíž v terapii bezpečně používány.
Sloučeniny podle vynálezu se podávají obvyklými způsoby, například intravenosní injekcí nebo infuzí, podkožní nebo intramuskulární injekcí, ústně, podjazykovou adsorbcí, rektál9
206668 ně atd· V akutních situacích se sloučeniny podávají s výhodou in tra véno sní infúzí pro tento účel sterilních pufrů o pH 8,5 až 9, které se vyrobí z vodného roztoku, který obsahuje sloučeniny podle vynálezu v koncentracích v mezích například od 0,0005 do 0,01 fc. V takovém případě se podávání uskutečňuje například pomocí intravenosní kanuly, která je opatřena trojcestným kohoutkem a vložena například do levé středové loketní žíly, například automatickou injekční stříkačkou; ve stejnou dobu se do pravé žíly zavádí 5$ roztok dextrosy. V případě intravenosní infúze se dávky pohybují s výhodou od 0,2 do 25, zvláště výhodně od 0,5 do 2,0 ng na kilogram tělesné hmotnosti za minutu. Celková denní dávka, ai při podávání injekčním nebo infúzním, je s výhodou řádu 0,05 až 20 mg/kg, přesné dávky závisí na věku, hmotnosti a stavu pacienta stejně jako na způsobu podávání.
Sterilní roztoky nebo suspenze ve vodném nebo v nevodném prostředí se mohou používat pro podkožní nebo intramuskulární injekce. Tak se například může sloučenina rozpustit Ve sterilní vodě nebo v roztoku hydrochloridu lidokainu (přičemž pH roztoku se s výhodou udržuje na hodnotě 8,5 až 9), ve fyziologickém solném roztoku nebo v jakémkoliv jiném z obvyklých rozpouštědel používaných pro tento typ podávání. V takových případech se dávkování pohybuje s výhodou asi od 0,05 do 50 mg denně. Jak již bylo uvedeno, mohou být pro podávání sloučenin podle vynálezu použity jiné cesty. Například mohou být podávány orálně ve formě tablet, tobolek nebo sirupu, rektálně ve formě Čípků nebo pod jazykem ve formě podjazykových pastilek. Excipienty a nosiče, které jsou používány v různých farmaceutických prostředcích, jsou obvyklé excipienty a nosiče. Mohou jimi být například v případě orálního podávání laktosa, dextrosa, sacharosa, manitol, sorbitol, celulóza, talek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, glykoly, škroby, arabská guma, tragant, algináty, lecitin nebo jiné polysorbáty a laurylsulfáty, s výhodou alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.
Následující příklady ilustrují, ale neomezují jakýmkoliv způsobem tento vynález.
Přikladl
Roztok 0,58 g 14-broni-5(S,R)-jod-6(S;,R)-20-metyl-PGIj ve 4 ml bezvodého dimetylsulfoxidu a 0,34 g terč.butoxidu sodného se 3 hodiny míchá v atmosféře inertního plynu. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří (27 Pa). Zbytek se zpracuje se stechiometrickým množstvím 2 N hydroxidu sodného. Po ochlazení roztoku na 0 °C se odfiltrují krystaly 13,14-didehydro-20-metyl-PGI2 ve formě sodné soli, = 110° (etanol) ve výtěžku 80
Příklad 2
Roztok 14,5(S,R)-dibrom-6(S,R)-20-metyl-PGI| (0,42 g) a terč.butoxidu draselného (0,45 g) v bezvodém metanolu se nechá stát 20 dnů za teploty místnosti. Rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Produkt se krystaluje ze směsi 2 N hydroxid draselný-metáno 1-voda. Získá se 13,14-didehydro-20-metyl-PGI2 ve formě draselné soli, (<</)D = 108° (etanol) ve výtěžku 72 %.
Stejná sloučenina se rovněž může vyrobit zpracováváním s terč.butoxidem draselným v terč.butanolu při teplotě 38 °C po dobu 8 dnů.
Příklad 3
Roztok 16S-aetyl-14-brom-5(S,R)-jod-6(S,R)-20-’metyl-PGI| (0,3 g) a 0,35 g etoxidu sodného v etanolu (4 ml) se nechá stát 15 dnů při teplotě 50 °C, Roztok se ve vakuu odpaří. Odparek se pak zředí 2 N hydroxidem sodným a ochladí se na 0 °C.
Odfiltrováním se získají krystaly 13,14-didehydro-16S,20-dimetyl-PGl2 ve ř°rmě sodné soli, (CC)d = +118° (etanol).
Stejným způsobem se získá sodná sůl 13,14-didehydro-16R,20-dimetyl-PGI2, (0¾ = -H02° (etanol)·
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby derivátů 20-metyl-13,14-didahydro-PGl2 obecného vzorce I (CHo),-COOMI (I) v němžR znamená atom vodíku nebo metylovou skupinu aM znamená atom vodíku nebo farmaceuticky vhodný kation, vyznačující se tím, Že se dehydrohalogenují sloučeniny obecného vzorce II (II) v němžR a M znamenají totéž jak shora uvedeno a kde každá ze skupin Xj a X2 nezávisle na sobě znamená atom halogenu ze skupiny tvořené atomem bromu, atomem chloru a atomem jodu, a popřípadě se získaná sloučenina převede na svou farmaceuticky vhodnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT25903/78A IT1099575B (it) | 1978-07-20 | 1978-07-20 | 20-metil-13,14-deidro-pgi2' suoi sali e suoi 16s- e 16r-metil derivati |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208668B2 true CS208668B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=11218084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS795112A CS208668B2 (en) | 1978-07-20 | 1979-07-20 | Method of making the derivatives of the 20-methyl-13,14-didehydro-pgi2 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5517389A (cs) |
| AT (1) | AT367758B (cs) |
| AU (1) | AU520750B2 (cs) |
| BE (1) | BE877687A (cs) |
| CA (1) | CA1183531A (cs) |
| CH (1) | CH640522A5 (cs) |
| CS (1) | CS208668B2 (cs) |
| DE (1) | DE2922110A1 (cs) |
| DK (1) | DK304479A (cs) |
| FR (1) | FR2431492A1 (cs) |
| GB (1) | GB2025972B (cs) |
| HU (1) | HU182727B (cs) |
| IE (1) | IE48593B1 (cs) |
| IL (1) | IL57552A (cs) |
| IT (1) | IT1099575B (cs) |
| NL (1) | NL7905259A (cs) |
| NO (1) | NO792313L (cs) |
| SE (1) | SE446002B (cs) |
| SU (1) | SU884569A3 (cs) |
| YU (1) | YU152979A (cs) |
| ZA (1) | ZA793123B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3029984C2 (de) | 1980-08-08 | 1983-12-15 | Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg | 2-Oxabicyclo [3.3.0] octanderivate und diese enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL51189A (en) * | 1976-02-04 | 1985-08-30 | Upjohn Co | Prostaglandin analogs |
| AU3583378A (en) * | 1977-06-06 | 1979-11-08 | Chicago The University Of | Prostacyclin analogs |
-
1978
- 1978-07-20 IT IT25903/78A patent/IT1099575B/it active
-
1979
- 1979-05-31 DE DE19792922110 patent/DE2922110A1/de not_active Withdrawn
- 1979-06-13 AU AU48034/79A patent/AU520750B2/en not_active Ceased
- 1979-06-13 IL IL57552A patent/IL57552A/xx unknown
- 1979-06-14 FR FR7915298A patent/FR2431492A1/fr active Granted
- 1979-06-20 AT AT0435479A patent/AT367758B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-06-22 ZA ZA793123A patent/ZA793123B/xx unknown
- 1979-06-27 YU YU01529/79A patent/YU152979A/xx unknown
- 1979-07-05 NL NL7905259A patent/NL7905259A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-07-11 NO NO792313A patent/NO792313L/no unknown
- 1979-07-13 BE BE0/196287A patent/BE877687A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-19 SU SU792790905A patent/SU884569A3/ru active
- 1979-07-19 DK DK304479A patent/DK304479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-07-19 HU HU79EA195A patent/HU182727B/hu unknown
- 1979-07-19 CA CA000332125A patent/CA1183531A/en not_active Expired
- 1979-07-19 SE SE7906234A patent/SE446002B/sv unknown
- 1979-07-20 GB GB7925488A patent/GB2025972B/en not_active Expired
- 1979-07-20 JP JP9172979A patent/JPS5517389A/ja active Pending
- 1979-07-20 CS CS795112A patent/CS208668B2/cs unknown
- 1979-07-20 CH CH677779A patent/CH640522A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE1360/79A patent/IE48593B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE446002B (sv) | 1986-08-04 |
| AU520750B2 (en) | 1982-02-25 |
| CH640522A5 (de) | 1984-01-13 |
| IL57552A (en) | 1983-02-23 |
| FR2431492A1 (fr) | 1980-02-15 |
| NO792313L (no) | 1980-01-22 |
| GB2025972B (en) | 1982-09-15 |
| IT1099575B (it) | 1985-09-18 |
| ZA793123B (en) | 1980-06-25 |
| JPS5517389A (en) | 1980-02-06 |
| DE2922110A1 (de) | 1980-01-31 |
| NL7905259A (nl) | 1980-01-22 |
| AU4803479A (en) | 1980-01-24 |
| SU884569A3 (ru) | 1981-11-23 |
| BE877687A (fr) | 1980-01-14 |
| IL57552A0 (en) | 1979-10-31 |
| HU182727B (en) | 1984-03-28 |
| YU152979A (en) | 1983-01-21 |
| GB2025972A (en) | 1980-01-30 |
| AT367758B (de) | 1982-07-26 |
| CA1183531A (en) | 1985-03-05 |
| FR2431492B1 (cs) | 1982-07-16 |
| IE791360L (en) | 1980-01-20 |
| DK304479A (da) | 1980-01-21 |
| IE48593B1 (en) | 1985-03-20 |
| IT7825903A0 (it) | 1978-07-20 |
| ATA435479A (de) | 1981-12-15 |
| SE7906234L (sv) | 1980-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL49786A (en) | Furo(orthieno)(3,2-c)pyridinium derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3949089A (en) | Substituted guanidine compounds as antifibrillatory agents | |
| RU2000131220A (ru) | Новые аналоги жирных кислот для лечения первичного и вторичного рестеноза | |
| CZ318496A3 (en) | Substituted sulfonimidamides, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, as well as a medicament in which they are comprised | |
| US3968243A (en) | Substituted guanidine compounds in the treating of arrythmias | |
| CZ283259B6 (cs) | Použití //4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl) fenyl/hydrazono/-propandinitrilu nebo jeho farmaceuticky vhodných solí k výrobě léčiva | |
| EP0682947B1 (en) | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia | |
| PL118755B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of phenethanolamine | |
| FR3107897A1 (fr) | Dérivés de nicotinamide mononucléotides | |
| KR970015568A (ko) | 치환된 벤조일구아니딘, 이의 제조방법, 약제 또는 진단제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약제 | |
| KR950001040B1 (ko) | 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 항균제 및 항궤양제 | |
| CS208668B2 (en) | Method of making the derivatives of the 20-methyl-13,14-didehydro-pgi2 | |
| US3328424A (en) | 1-isopropylamino-2-hydroxy-3-(2'-isopropoxy-phenoxy)-propane and salts thereof | |
| IL44617A (en) | Pyrimido (1,2-a) benzimidazole and 1,4-diazepino (1,2-a)benzimidazole derivatives and a process for their preparation | |
| LU83713A1 (fr) | Derives de la pyrimidine,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP2798005B2 (ja) | 平滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤 | |
| JPH09500863A (ja) | タモキシフェン抵抗性腫瘍の処置用の非代謝性クロミフェン類似体類 | |
| US5824675A (en) | Preventive and therapeutic agent for kidney diseases | |
| EP0937030B1 (en) | 3-amino-propoxyphenyl derivatives (i) | |
| IL101953A (en) | Medicinal preparations containing 1-) 5-oxohexyl (-3-methyl-N-7 prophylactic for the regeneration of nerve defects after circulatory disturbance | |
| US3798221A (en) | Compounds of propanolol and barbituric acids for the treatment of cardiovascular ailments | |
| EP0115331B1 (en) | Medicament for cerebral apoplexy | |
| US3721738A (en) | Treatment and prophylaxis of thrombovascular diseases with 2-imidazolone derivatives | |
| CH644361A5 (fr) | Arylthio-3 hydroxy-4 pyrrolidines 1-substituees et leurs derives. | |
| EP0053379A1 (en) | Anti-peptic ulcer agent |