SE446002B

SE446002B - 20-METHYL-13,14-DIDEHYDRO-PGI? 712 DERIVATIVE, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THESE DERIVATIVES

Info

Publication number: SE446002B
Application number: SE7906234A
Authority: SE
Inventors: C Gandolfi; A Andreoni; R Ceserani
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1978-07-20
Filing date: 1979-07-19
Publication date: 1986-08-04
Also published as: ZA793123B; AU4803479A; HU182727B; GB2025972B; GB2025972A; AT367758B; FR2431492A1; FR2431492B1; DE2922110A1; IL57552A0; CH640522A5; BE877687A; AU520750B2; IT1099575B; NL7905259A; SE7906234L; CA1183531A; CS208668B2; ATA435479A; NO792313L

Description

7906254-5 ' eller kalium. I formlerna enligt uppfinningen anger den ~ brutna linjen (UUH) att en substituentbindning till en ring är i UL- (eller endo)-konfiguration och en substituentbindning till en kedja är i konfiguration S; den vâgformade linjen (É) anger att en substituentbindning till en ring kan ha antingen al- (eller endo)-konfiguration eller 5 - (eller exe)- Vkonfiguration, och att en substituentbindning till en kedja kan ha antingen S-eller R-konfignration. Båda de individuella konfigurationella isomererna, exempelvis de individuella 168- metylﬁ eller l6R+metyl-epimererna,-och deras blandningar, innefattas i ändamålet enligt upçfinningen. Föreningarna enligt uppfinningen erhålles genom dehydrohalogenering av di- halogenföreningar med formeln (II) '51 e 'rf cH-(cﬂgs-ccom (n) vari R och M har de betydelser som angavs ovan.oah var och en av grupperna X1 och X2, som kan vara lika¿eller olika, är en halogenatom som väljes bland brom, klor och jod, följt av,om så önskas,saltbildning av den erhållna föreningen. 7906254-5 'or potassium. In the formulas of the invention, the broken line (UUH) indicates that a substituent bond to a ring is in UL (or endo) configuration and a substituent bond to a chain is in configuration S; the wavy line (É) indicates that a substituent bond to a ring may have either an al (or endo) configuration or a (or exe) V configuration, and that a substituent bond to a chain may have either an S or R configuration . Both the individual configurational isomers, for example the individual 168-methyl ﬁ or 16R + methyl epimers, and their mixtures, are included for the purpose of the invention. The compounds of the invention are obtained by dehydrohalogenation of dihalogen compounds of the formula (II) '51 e 'rf cH- (c ﬂ gs-ccom (n) wherein R and M have the meanings given above.oah each of the groups X1 and X2, which may be the same or different, is a halogen atom selected from bromine, chlorine and iodine, followed by, if desired, salt formation of the resulting compound.

X2 är företrädesvis en bromatom. Dehydrohalogeneringsreaktio- nen genomföres företrädesvis genom att man bringar en.förening med formeln III) att reagera med ett överskott av dehydrohalo- generingsmedel som väljes exempelvis bland gruppen en dimetyl- sulfinvlkarbanjon, en alkalimetall, exempelvis natrium- eller kaliumqalkoxid, företrädesvis natrium- eller kaliummetoxid, ~etoxid,-propoxid eller-bdtoxid, varvid man arbetar i ett inert vattenfritt lösningsmedel, som företrädesvis väljes bland linjära och grenade alkoholer innehållande 1 - 6 kolatomer, 'exempelvis metyl-, etyl-, bropyl-,'butyl-, isopropyl-alkohol, dimetylsulfoxid och hexametylenfosforamid. 7906234-5 Reaktionstemperaturen kan variera från rumstemperatur till kokpunkten för lösningsmedlet_och reaktionstiden varierar från några få minuter till flera timmar.X 2 is preferably a bromine atom. The dehydrohalogenation reaction is preferably carried out by reacting a compound of formula III) with an excess of dehydrohalogenating agent selected, for example, from the group consisting of a dimethylsulfinylcarbanion, an alkali metal, for example sodium or potassium alkoxide, preferably sodium or potassium methoxide, ethoxide, propoxide or btoxide, working in an inert anhydrous solvent, preferably selected from linear and branched alcohols containing 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, bropyl, butyl, isopropyl alcohol , dimethyl sulfoxide and hexamethylene phosphoramide. The reaction temperature can vary from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction time varies from a few minutes to several hours.

Reaktionen genomföres företrädesvis vid temperaturer varie- rande frånzo tirL4s°cmea reaktionstider om 2 - 3 timmar.The reaction is preferably carried out at temperatures ranging from 2 to 3 hours of reaction time of 2 to 3 hours.

Vid slutet av reaktionen-avdunstas lösningsmedlet under vakuum och föreningarna enligt uppfinningen kristalliseras, företrä- 'desvis ur vatten eller hydro-alkoholiska lösningar.At the end of the reaction, the solvent is evaporated off under vacuum and the compounds of the invention are crystallized, preferably from water or hydro-alcoholic solutions.

Det eventuella saltbildningssteget genomföres på konventio- nellt sätt. I Föreningar med formeln (II) är redan kända och kan synteti- seras, exempelvis medelst ett av de förfaranden som beskrives i den tyska offentliggörandeskriften 27 57 919 (Farmdoc 32l6OA), som motsvarar den belgiska patentskriften 862 514.The possible salt formation step is carried out in a conventional manner. Compounds of formula (II) are already known and can be synthesized, for example by one of the procedures described in German Offenlegungsschrift 27 57 919 (Farmdoc 3216AA), which corresponds to Belgian Patent Specification 862 514.

Prostacyklin eller PGI2 (Prostaglandins, I2, 6, december 1976, sid 915) är ett känt vasodilaterings- och anti-aggregerings- medel som biosyntetiseras i artärerna och lungorna hos dägg- djur och människa, utgående från arakidonsyra (Gryglewski et al., Prostaglandins, 12, 658, 1976).Prostacyclin or PGI2 (Prostaglandins, I2, 6, December 1976, page 915) is a known vasodilator and anti-aggregation agent that is biosynthesized in the arteries and lungs of mammals and humans, starting from arachidonic acid (Gryglewski et al., Prostaglandins , 12, 658, 1976).

PGI2 inhiberar blodplättsaggregation och, ännu mera betydelse- fullt, disaggregerar blodplättsaggregaten i blodflödet.PGI2 inhibits platelet aggregation and, even more importantly, disaggregates platelet aggregates in blood flow.

I människan cirkulerar en variabel procentandel av de totala blodplättarna i form av små aggregat och statistiskt är deras antal högre hos personer som lider av atero-skleros hos vilka de inducerar en hög risk för infarkter (K.K. Wu och J.C. Haak, Lancer, 2, 923-926, 1974).' ' Bortsett från den vasodilaterande verkan har prostacyklin även förmåga att disintegrera dessa aggregat hos människor A. Szezeklik et al., Pharmacol. Res. Comm., 1978). Förenin- garna enligt uppfinningen utmärkes av en predominans av denna t 7906234-5 disaggregeringsaktivitet samtidigt med förmåga att relaxera koronarartärerna och bägge dessa aktiviter föreligger vid en högre nivå jämfört med PGI2 eller dess 20-metylanaloger.In humans, a variable percentage of the total platelets circulate in the form of small aggregates and statistically their number is higher in people suffering from atherosclerosis in whom they induce a high risk of infarction (KK Wu and JC Haak, Lancer, 2, 923 -926, 1974). ' Apart from the vasodilating effect, prostacyclin also has the ability to disintegrate these aggregates in humans. A. Szezeklik et al., Pharmacol. Res. Comm., 1978). The compounds of the invention are characterized by a predominance of this disaggregating activity simultaneously with the ability to relax the coronary arteries and both of these activities are at a higher level compared to PGI2 or its 20-methyl analogues.

Dessutom är, liksom nrostacyklin och 20-metylprostacyklin, föreningarna enligt uppfinningen totalt fria från prostaglan- din-liknande aktivitet och tromboxan-liknande aktivitet; d v s de besitter ren PGI2-liknande aktivitet.In addition, like nrostacycline and 20-methylprostacycline, the compounds of the invention are totally free of prostaglandin-like activity and thromboxane-like activity; i.e. they possess pure PGI2-like activity.

Den ÉGI2-liknande aktiviteten för de föreningar som testades utvärderades på basis av förmågan att relaxera en strimla av oxkoronar-artär och inhibera blodplättsaggregation inducerad av ADP i plättrik kaninplasma.The ÉGI2-like activity of the compounds tested was evaluated on the basis of the ability to relax a strip of oxcoronary artery and inhibit platelet aggregation induced by ADP in platelet-rich rabbit plasma.

Den prostaglandin-liknande aktiviteten, i synnerhet PGE2- liknande, utvärderades på basis av förmågan att sammandra tjocktarmen hos råtta medan den tromboxan-liknande aktiviteten, i synnerhet TXA2-liknande, bedömdes på förmågan att sammandra en strimla av mesenterial artär hos kanin.The prostaglandin-like activity, in particular PGE2-like, was evaluated on the basis of the ability to contract the large intestine of rats, while the thromboxane-like activity, in particular TXA2-like, was assessed on the ability to contract a strip of mesenteric artery in rabbit.

Aktiviteten för föreningarna enligt uppfinningen, i synnerhet för föreningen 13,l4-didehydro-20~metyl-PGI2, jämfördes med aktiviteten för kända föreningar, såsom PGI2, 20-metyl-PGI2, PGE2, ll,9-epoxi-metano-analogen av PGH2 (E.M,A., U 46619, Upjohn CO.), 65 - och Gdß-20-metyl-PGIl och 6ß - och 6ø¿-20- metyl,l3,l4-didehydro-PGIl.The activity of the compounds of the invention, in particular of compound 13, 14-didehydromethyl-PGI2, was compared with the activity of known compounds such as PGI2, 20-methyl-PGI2, PGE2, 11,9-epoxy-methano analogue of PGH2 (EM, A., U 46619, Upjohn CO.), 65- and Gdß-20-methyl-PGI1 and 6ß- and 6β-20-methyl-1,3, 14-didehydro-PGI1.

I tabell I anges värdena med avseende på den PGI2-, PGE2- och TXA2Éliknande aktiviteten för de föreningar som nämnts ovan.Table I lists the values with respect to the PGI2, PGE2 and TXA2E-like activity of the compounds mentioned above.

”Jämförelse av de försöksdata som redovisas i tabell I visar betydelsen av trippelbindningen i ställning l3,l4 vad beträf- far den biologiska aktiviten. I själva verket är i föreningen 'enligt uppfinningen, 20-metyl-13,l4-didehydro-PGI2,den rena PGI2-liknande aktiviteten ännu starkare även jämfört med 20- metyl-PGI2~analogen. 7906234-5 Iﬂvâ pm»ﬂ>ﬂuxm wu=m=xﬂH|~ N umßﬂäwuvﬁm wﬂﬁamšﬂl mUm pwﬁâvä woqﬂvnTmHwm o o ooo ooo ~Hmm|oHw>ß |wwﬁu|oH.~ﬁ|H>»ma|oN ïo wLo io o Iš ßwmöëoo |wwﬁw|«H.mH|H>»wa|o~ o N N m ÄB Hämlﬁwwn |wwﬂw|oH_oH|H>»ws|o~ m6 m o o Så HHEAšboroN o m må o Tuoo Hämåšwalow o o ooﬂ oom ~Hwm|H>pm:ro~ . o o ooﬁ ooﬁ Nﬁom ooﬂ o o o .æoﬁm o o ooH o o Nmwm .CW-Hun . .NUHﬁW-H .CWHM EB. Cﬂvﬁhﬂwnw -HWPHNHÜGOHOVWAÛ Üqﬁﬁﬁwhnßm nwvcwmoñ >m :OÛVEÜGQM nxooﬂu .än noﬂuvﬂmﬁcom ...wmﬁuwmmoommm .om mdohuum :w . kvm .CHOHHWÜUHÜHÜNW H Qqmmme 7-906234-5 I tabell 2 anges vissa försöksdata som hänför sig till före- ningarnas vasodilatoriska verkan och anti-plättaggregerande aktivitet in vitro och den disaggregerande verkan in vivo för förening 13,14-dehydro-20-metyl-PGI2 och PGI2 och 20-metyl- PGI2-analogerna.“Comparison of the experimental data reported in Table I shows the importance of the triple bond in position l3, l4 with regard to the biological activity. In fact, in the compound of the invention, 20-methyl-13,14-didehydro-PGI2, the pure PGI2-like activity is even stronger even compared to the 20-methyl-PGI2 analog. 7906234-5 I ﬂ vâ pm »ﬂ> ﬂ uxm wu = m = x ﬂ H | ~ N umß ﬂ äwuv ﬁ m w ﬂﬁ amš ﬂ l mUm pw ﬁ âvä woq ﬂ vnTmHwm oo ooo ooo ~ Hmm | oHw> ß | ww ﬁ u | o. OH. ßwmöëoo | ww ﬁ w | «H.mH | H>» wa | o ~ o NN m ÄB Häml ﬁ wwn | ww ﬂ w | oH_oH | H> »ws | o ~ m6 moo Så HHEAšboroN om må o Tuoo Hämåšwalow oo oo ﬂ oom ~ Hwm | H> pm: ro ~. o o oo ﬁ oo ﬁ N ﬁ om oo ﬂ o o o .æo ﬁ m o o ooH o o Nmwm .CW-Hun. .NUH ﬁ W-H .CWHM EB. C ﬂ v ﬁ h ﬂ wnw -HWPHNHÜGOHOVWAÛ Üq ﬁﬁﬁ whnßm nwvcwmoñ> m: OÛVEÜGQM nxoo ﬂ u .än no ﬂ uv ﬂ m ﬁ com ... wm ﬁ uwmmoommm .om mdohuum: w. Table 2 gives some experimental data relating to the vasodilatory activity of the compounds and anti-platelet aggregating activity in vitro and the in vivo disaggregating effect of compound 13,14-dehydro-20-methyl- The PGI2 and PGI2 and the 20-methyl-PGI2 analogs.

Den vasodilatoriska aktiviteten för föreningarna in vitro bestämdes genom utvärdering i parallellförsök av deras kapa- citet att relaxera oxkorbnarartär och mesenterial artär från kanin; till skillnad frånjde andra två föreningarna är l3,l4- didehydro-derivatet aktivt på båda vaskulära underlagen vid _samma doser.The vasodilatory activity of the compounds in vitro was determined by evaluating in parallel experiments their capacity to relax the rabbit coronary artery and mesenteric artery; Unlike the other two compounds, the 14, 14-didehydro derivative is active on both vascular substrates at the same doses.

Den anti-plättaggregerande verkan bedömdes både på plätt-rik kaninplasma och på hepariniserat kattblod enligt Gryglewskifs test (Naunym-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 302, 25-30, 1978) “ “ Den disaggregerande aktiviteten in vivo bestämdes på anesteti- cerade och hepariniserade katter, varvid föreningen administ- rerades under testet medelst infusion, exempelvis enligt (R.J. Gryglewski, R. Korbut, A. Ocetkiewicz och J. Stachura, Naunya-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol,, 302, 25-30, 1978).The anti-platelet aggregating effect was assessed both on platelet-rich rabbit plasma and on heparinized cat blood according to Gryglewskif's test (Naunym-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 302, 25-30, 1978). The disaggregating activity in vivo was determined on anesthetized and heparinized cats, the compound being administered during the test by infusion, for example according to (RJ Gryglewski, R. Korbut, A. Ocetkiewicz and J. Stachura, Naunya-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 302, 25-30, 1978).

Föreningarna enligt uppfinningen testades i form av sina respektive alkalimetallsalter men de värden som anges i tabellerna l och 2 hänför sig till ekvimolära mängder av de motsvarande fria syrorna. Tabell 2 utvisar styrkan av de vasodilatoriska och anti-aggregeringsaktiviteterna för före- ningarna enligt uppfinningen jämfört med PGI2 och dess 20- metyl-derivat. På samma sätt som naturligt prosta- cyklin och 20-metyl-prostacyklin bildar dessutom föreningarna enligt uppfinningen icke ett substrat för l5-prostaglandinde- hydrogenas. I synnerhet framkallar l6S- och l6R-metylderiva- ten, som icke utgör ett substrat för enzymet l5-hydroxi- prostaglandindehydrogenas, en plättaggregeringsinhiberande effekt som är 2 - 5 gånger större än den för de motsvarande .7906234-5 ëwha Hânäa ä w Om äﬂßëæum :om wow OmnH MMÜMQÜ xwß w Om 'HGHHMMEMHMÛÉM COHUNHMGÜOCOM Om mOm. >ﬁux®mmm :SEGE II U H êå H uwuﬁﬂvﬁuxmwmcﬁummmummmmﬂø lmmxﬂummwummm uuwHnHIﬂQCm OHQÜP CH â¥H0> MWHHOUWHHÜOMM> OS mä ¶ .OJ »ä 4 io ﬂwmöëænmmnw èﬂmﬂräpwﬁrøm omm N _ ß o. q n... H N _ H wHonTﬂæwmhroN omm o; må QJ Qß NHR äniomﬁv Volomuä volomuä xöä ﬁâx xnëv. äßä gummvwummmwvmﬁm >m mšﬁcøﬁmbøö Uøﬂnuumx mñwmﬁmﬂﬁnmx cwnm Hmuhm lnmcøuoxxo mšacwuo päwﬁﬁämwm ﬁﬁpmﬁm Hmüwubwmmz . .m ñﬁﬁàåmc. 95, ä »ﬁmx 359: 93? 3 wwﬁñpä 359; N .HQWNÉH ...__ _.. .._..._....-.._._«-._.---.-«-.._v--~~» 7906254-5 Tack vare sin vasodilatoriska och anti-aggregeringsaktivitet är föreningar som icke är substituerade i 16-ställning. föreningarna enligt uppfinningen särskilt lämpliga vid behand- ling av akut myokardial infarkt, vid upplösning av attacker av angina pectoris, vid förhindrande av plättaggregering, som . eventuellt kan höra samman med heparinliknande substanser, vid förhindrande av aggregering under hemodialys och under kirur- giska ingrepp med extracorporeal cirkulation av blodet.The compounds of the invention were tested in the form of their respective alkali metal salts, but the values given in Tables 1 and 2 refer to equimolar amounts of the corresponding free acids. Table 2 shows the potency of the vasodilatory and anti-aggregation activities of the compounds of the invention compared to PGI2 and its 20-methyl derivatives. In addition, like natural prostacyclin and 20-methyl-prostacyclin, the compounds of the invention do not form a substrate for 15-prostaglandin dehydrogenase. In particular, the 16S and 16R methyl derivatives, which are not a substrate for the enzyme 15-hydroxy-prostaglandin dehydrogenase, produce a platelet aggregation-inhibiting effect which is 2 to 5 times greater than that of the corresponding .7906234-5 ëwha Hânäa ä w Om ä ﬂ ßëæum : om wow OmnH MMÜMQÜ xwß w Om 'HGHHMMEMHMÛÉM COHUNHMGÜOCOM Om mOm. > Fi ux®mmm: SEGE II U H ea H uwu fifl v fi uxmwmc fi ummmummmm FLOW lmmx al ummwummm uuwHnHI al QCM OHQÜP CH â ¥ H0> MWHHOUWHHÜOMM> OS tra ¶ .OJ »A 4 io al wmöëænmmnw fl et al räpw f rom iff N _ ß q. N ... H N _ H whont al æwmhroN iff o; må QJ Qß NHR äniom ﬁ v Volomuä volomuä xöä ﬁ âx xnëv. äßä gummvwummmwvm ﬁ m> m mš ﬁ cø ﬁ mbøö Uø ﬂ nuumx mñwm ﬁ m ﬂﬁ nmx cwnm Hmuhm lnmcøuoxxo mšacwuo päw ﬁﬁämwm ﬁﬁ pm ﬁ m Hmüwubwmmz. .m ñ ﬁﬁ àåmc. 95, ä »ﬁ mx 359: 93? 3 ww ﬁ ñpä 359; N .HQWNÉH ...__ _ .. .._..._....-.._._ «-._. --- .-« -.._ v-- ~~ »7906254-5 Due to their vasodilatory and anti-aggregation activity, compounds that are not substituted in the 16-position. the compounds of the invention are particularly suitable in the treatment of acute myocardial infarction, in the resolution of angina pectoris attacks, in the prevention of platelet aggregation, which. may be associated with heparin-like substances, in the prevention of aggregation during hemodialysis and during surgery with extracorporeal circulation of the blood.

Toxiciteten för föreningarna enligt uppfinningen är helt negligerbar och de kan därför på säkert sätt användas inom terapin.' Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras medelst de vanliga administreringssätten, exempelvis genom intravenös injektion eller infusion, genom subkutan eller intramuskulär injektion, oralt, genom sublingual absorption, rektalt, etc.The toxicity of the compounds of the invention is completely negligible and they can therefore be safely used in therapy. ' The compounds of the invention may be administered by the usual methods of administration, for example by intravenous injection or infusion, by subcutaneous or intramuscular injection, orally, by sublingual absorption, rectally, etc.

I nödsituationer administreras föreningarna företrädesvis genom intravenös infusion varvid man för detta ändamål använ- der sterila buffertar vid pH 8,5 - 9 som erhålles från vatten- lösningar innehållande föreningarna enligt uppfinningen i koncentrationer varierande exempelvis från 0,0005 till 0,01 %.In emergencies, the compounds are preferably administered by intravenous infusion using for this purpose sterile buffers at pH 8.5-9 obtained from aqueous solutions containing the compounds of the invention in concentrations ranging, for example, from 0.0005 to 0.01%.

I-detta fall kan administreringen exempelvis utföras via en intravenös kanyl försedd med en trevägskran och exempelvis införd i den vänstra mediancubitalvenen exempelvis med hjälp av en automatisk spruta varvid man samtidigt inför en 5- I fallet intravenös infusion varierar doserna företrädesvis från 0,2 procentig dextroslösning in i den högra venen¿ till 25, i synnerhet från 0,5 till 2,0 ng/kg kroppsvikt per minut. Den totala dagliga dosen, antingen genom injektion eller infusion, är företrädesvis av storleksordningen 0,005 - 20 mg/kg, varvid de exakta doserna beror på ålder, vikt och tillstånd för patienten samt på administrationsvägen. Sterila lösningar eller suspensioner i vattenhaltigt eller icke-vatten- haltigt medium kan användas för subkutan eller intramuskulär injektion. Föreningen kan sålunda exempelvis lösas i sterilt vatten eller i en lösning av lidokainhydroklorid (varvid pH- värdet för lösningen företrädesvis hålles mellan 8,5 och 9) '(EtOH), erhålles vid kylning _ 7l9D6234-5 9 eller annars i fysiologisk saltlösning eller i vilken som helst av de vanliga lösningsmedel som användes för denna typ av administrering. I sådana fall varierar dosen företrädesvis från 0,05 till 50 mg dagligenl Såsom redan angetts kan andra administreringsvägar användas för föreningarna enligt uppfin- ningen; de kan exempelvis administreras oralt, i form av tab- letter, kapslar eller sirap, rektalt, i form av suppositorier, eller genom sublingual absorption, i form av tabletter eller sublinguala pastiller. De excipienter och bärare som användes för de olika farmacevtiska kompositionerna är de vanliga och _ kan exempelvis vara, i fråga om oral administrering, exempel- vis laktos, dextros, sackaros, mannitol, sorbitol,-cellulosa, talk, kalcium- eller magnesiumstearat, glykoler, stärkelser, gummi arabicum, dragant, alginater, lecitin, eller annars polysorbater och laurylsulfater, företrädesvis av alkalimetal- ler eller alkaliska jordartsmetaller.In this case, the administration can be carried out, for example, via an intravenous cannula equipped with a three-way valve and, for example, inserted into the left mediancubital vein, for example by means of an automatic syringe. into the right vein¿ to 25, in particular from 0.5 to 2.0 ng / kg body weight per minute. The total daily dose, either by injection or infusion, is preferably in the order of 0.005 - 20 mg / kg, the exact doses depending on the age, weight and condition of the patient and the route of administration. Sterile solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous medium may be used for subcutaneous or intramuscular injection. The compound can thus be dissolved, for example, in sterile water or in a solution of lidocaine hydrochloride (the pH of the solution preferably being kept between 8.5 and 9) (EtOH), obtained on cooling or otherwise in physiological saline or in any of the common solvents used for this type of administration. In such cases, the dose preferably ranges from 0.05 to 50 mg daily. As already indicated, other routes of administration may be used for the compounds of the invention; they may, for example, be administered orally, in the form of tablets, capsules or syrups, rectally, in the form of suppositories, or by sublingual absorption, in the form of tablets or sublingual lozenges. The excipients and carriers used for the various pharmaceutical compositions are the usual ones and may be, for example, for oral administration, for example lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, talc, calcium or magnesium stearate, glycols. , starches, gum arabic, tragacanth, alginates, lecithin, or otherwise polysorbates and lauryl sulphates, preferably of alkali metals or alkaline earth metals.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel.The invention is further illustrated by the following examples.

Exempel l En lösning av 0,58 g 14-brom-5(S,R)-jod-6(S,R)-20-metyl-PGIl i 4 ml vattenfri dimetylsulfoxid och 0,34 g natriumtert.butoxid lämnas i 3 timmarﬂi en atmosfär av inert gas under omröring.Example 1 A solution of 0.58 g of 14-bromo-5 (S, R) -iodine-6 (S, R) -20-methyl-PGI1 in 4 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide and 0.34 g of sodium tert-butoxide is left in 3 ml. hours ﬂ in an atmosphere of inert gas with stirring.

Lösningsmodlen avdunstas under vakuum (0,2 mm Hg). Återstoden tages upp med en stökiometrisk mängd av PN NaOH. Kristaller av 13,l4-dehydro-20-metyl-PGI2, natriumsalt, ¿;à7D = + llOo av lösningen till OOC, (utbyte 80 %) och därefter filtrering.The solution model is evaporated off under vacuum (0.2 mm Hg). The residue is taken up with a stoichiometric amount of PN NaOH. Crystals of 13,14-dehydro-20-methyl-PGI2, sodium salt, δ; à7D = + 1100 of the solution to 0 ° C (yield 80%) and then filtration.

Exempel 2 En lösning av 14,5(S,R)-dibrom-6(S,R)-20-metyl-PGIl (0,42 g) 'och kaliumtert.-butoxid (0,45 g) i vattenfri metanol hålles vid rumstemperatur i 20 dygn. Lösningsmedlen avdunstas under vakuum och produkten kristalliseras ur 2N KOH/CH3OH/vatten varvid man erhåller 13,14-dehydro-20-metyl-PGI2, kaliumsalt, 51:70 = +1os° (ston) , (utbyte 72 a). 79Û6234'5 10 Samma förening kan erhållas på liknande sätt genom omsättning med kaliumtert.-butoxid i tertiär butanol vid 38oC i 8 dygn.Example 2 A solution of 14.5 (S, R) -dibromo-6 (S, R) -20-methyl-PGI1 (0.42 g) 'and potassium tert-butoxide (0.45 g) in anhydrous methanol is kept at room temperature for 20 days. The solvents are evaporated in vacuo and the product is crystallized from 2N KOH / CH 3 OH / water to give 13,14-dehydro-20-methyl-PGI 2, potassium salt, 51:70 = + 10 ° (ston), (yield 72 a). The same compound can be obtained in a similar manner by reaction with potassium tert-butoxide in tertiary butanol at 38 ° C for 8 days.

Exemgel 3 En lösning av l6S-metyl-14-brom-5(S,R)-jod-6(S,R)-20-metyl-PGl (0,3 g) och 0,35 g natriumetoxid i etanol (4 ml) hålles vid SÖOC i l5 dygn. Lösningsmedlen avdunstas under vakunm och återstoden utspädes därefter med en stökiometrisk mängd av 2N NaOH och kyles till OOC. Vid filtrering erhålles kristaller >av 13,14-didehydro-l6S,20-dimetyl-PGI2, natriumsalt, ¿;å7b = +11s° (ﬁton) (utbyte as %). 13,14-didéhyaro-16R,20-aimetyi-PG12, natriumsalt, ¿;§fb = +l02° (EtOH) erhölls på samma sätt.Example Gel 3 A solution of 16S-methyl-14-bromo-5 (S, R) -iodine-6 (S, R) -20-methyl-PG1 (0.3 g) and 0.35 g of sodium ethoxide in ethanol (4 ml) is kept at SÖOC for 15 days. The solvents are evaporated in vacuo and the residue is then diluted with a stoichiometric amount of 2N NaOH and cooled to 0 ° C. Filtration gives crystals> of 13,14-didehydro-16S, 20-dimethyl-PGI2, sodium salt, ¿; å7b = + 11s ° (ﬁ ton) (yield as%). 13,14-Didehyaro-16R, 20-methyl-PG12, sodium salt, δ; §fb = + 10 ° (EtOH) was obtained in the same manner.

Claims

1. -because it is 13,14-didehydro-168,2Û-dimethyl-PGI "7906234-5 gyrEfvTKR / g 1." A compound of formula (I) (cnJs-cøon- p O XI I \ _l s. Gu- »cri-cs ﬂ ï 'in the island * wherein R is hydrogen or methyl and M is hydrogen or a pharmaceutically acceptable cation.

A compound according to claim 1, wherein it is 20-methyl-1,3,14-didehydrin-PGI2. A compound according to claim 1, characterized in that it is an alkali metal salt of 20-methylfl3,14-dide-hydro-PGI2. 4. The alkali metal salt of the compound according to claim 2, characterized in that the salt is the sodium salt. The alkali metal salt of the compound according to claim 2, characterized in that the salt is the potassium salt. A compound according to claim 1, characterized in that it is an alkali metal salt of 13,4,4-didehydro-16S, 20- -dimethyl-PGI2. The alkali metal salt of the compound according to claim 6, characterized in that the salt is the sodium salt. The alkali metal salt of the compound according to claim 6, characterized in that the salt is the potassium salt. 7906234-5 12 'l0. A compound according to claim 1, characterized in that it is 13,14-didehydro-16R, 20-dimethyl-PGI2. ll. A compound according to claim 1, characterized in that it is an alkali metal salt of 13,4-didehydro-16R, 2β-dimethyl-PGI2. In the alkali metal salt of the compound according to claim 10, characterized in that the salt is the sodium salt. Alkali metal salt of the compound according to claim 10, characterized in that the salt is the potassium salt. Process for the preparation of the compounds according to any one of the preceding claims, characterized in that dihalogen compounds of formula (II) 1, cn-tcnzig-cool / l wherein R is hydrogen or methyl and M is hydrogen or a pharmaceutically acceptable cation and groups X1 and X2, which may be the same or different, is a halogen atom selected from bromine, chlorine and iodine, subjected to dehydrohalogenation followed by any salt formation of the resulting compound. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises as active ingredient a compound according to any one of claims 1 to 13 and a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent.