JP2002533392A - オキシフェンブタゾンによるレトロウィルス性感染症の治療 - Google Patents

オキシフェンブタゾンによるレトロウィルス性感染症の治療

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物種のレトロウィルス性感染症と戦うための治療方法であり、前記の種に、オキシフェンブタゾンおよび他の置換フェニルフェンブタゾンならびにオキシフェンブタゾンおよび他の置換フェニルフェンブタゾンの置換フェニル前駆薬剤から選択される抗ウィルス有効量の化合物を投与することを含む方法を提供するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ウィルス性感染症、特にレトロウィルス性感染症、より詳しくはＨ
ＩＶ感染症と戦うためのブタゾン類の使用方法に関する。
【０００２】 ＨＩＶ感染症およびエイズは、現在感染中のきわめて多数の人々と共に、世界
規模の主要な医学的問題として発展してきた。ＨＩＶに感染したそれらの人々の
大多数は、発展途上国内に存在し、そのような国における物資の不足により、Ｈ
ＩＶ感染症の可能性は、十分に発達したエイズにまで発展し、死亡率は高い。
【０００３】 １１種類の化合物が、ＨＩＶおよびエイズと戦うために認可されてきた。それ
らは、逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン、ジダノシン(didanosine)、ザル
シタビン(zalcitabine)、スタブジン(stavudine)、ラミブジン(lamivudine)、ネ
ビラピン(nevirapine)およびデラビルジン(delavirdine)）またはプロテアーゼ
インヒビター（例えば、インジナビア(indinavir)、リトナビア(ritonavir)およ
びネルフィナビア(nelfinavir)）である。さらに、何種類かの他の化合物が開発
中である。
【０００４】 単一療法（monotherapy、単一の薬物を用いての治療）が試されてきたが、複
数の抗ＨＩＶ／エイズ薬物の「カクテル」を用いた併用療法（combination ther
apy）がより顕著に効果的であることが発見され、現在、ＨＩＶ／エイズ治療に
おいて「ゴールドスタンダード（gold standard）」を得ている。（例えば、Gol
dschmidt in J. Am. Board Fam. Pract. 11:158-164 (1998) を参照のこと。） 新規な薬物の開発は、時間がかかり、かつ、費用がかかる。そして、最近の、
認可済みの逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼインヒビターならびに前記「ゴ
ールドスタンダードカクテル」を用いたエイズ／ＨＩＶ治療はコスト高であり、
患者一人当たり一年に１０，０００米ドル単位のコストがかかる。これは、発展
途上国における感染人口からすると、財源をはるかに超えている。そのうえ、こ
れらの薬物は、一般に、かなりの毒性があり、用量限度による重い副作用がある
。さらに、酵素阻害性の薬物による長期間の治療は、薬物抵抗性のＨＩＶウィル
ス変異種の出現というリスクを有している。このウィルス（ＨＩＶウィルス）は
、急速に突然変異を起こす能力があり、すでにいくつかの形態が異なる地理的分
布で存在している。（例えば、Carrosi in J. Biol. Homeast. Agent 12: 9-14
(1998), Groschel in Intervirology 40: 400-407 (1997), Hirsch et al in J.
A.M.A. 279: 1984-1989 (1998), Katzenstein et al in J. Assoc. Nurses AIDS
Care 8 (Suppl): 10-17 (1997) および Erickson in Annual Rev. Pharmacol.
Toxicol. 36: 545-571 (1996) を参照のこと。）最後に、併用療法の使用は、も
ちろん、薬物相互作用のリスクを増加させる。そのリスクは、易感染性と戦うた
めに他の薬物をしばしば服用しているエイズ患者にとっては特に過酷である。
【０００５】 したがって、いまだに、エイズ／ＨＩＶと戦うために効果的であり、安全であ
り、かつ、感染しリスクを背負った患者に与えることのできる薬物の需要がある
。
【０００６】 レトロウィルス性感染症、特にＨＩＶ感染症治療のためのフェンブタゾン（４
−ブチル−１，２−ジフェニル−ピラゾリジン−３，５−ジオン）の使用は、Mi
eschにより、米国特許第４９５６３７７号の中で提唱された。フェンブタゾンは
、非ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、長年、抗炎症、例えば、リ
ウマチ性関節炎の治療に用いられてきたが、より最近になって、他のＮＳＡＩＤ
に取って代わられてきている。
【０００７】 ＨＩＶ感染患者へのフェンブタゾンの投与は、ウィルス性感染症と戦うために
何らかの効果を有するであろうが、我々は、現時点において、フェンブタゾンは
in vitroではウィルスに対して効果を有しないことを見出している。しかしなが
ら、驚くべきことに、我々は、ヒドロキシル化された同族体であるオキシフェン
ブタゾン（４−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−ピラ
ゾリジン−３，５−ジオン）が著しく有効であることを発見した。オキシフェン
ブタゾンの他に、オキシフェンブタゾンの置換フェニル前駆薬剤および他の置換
フェニルフェンブタゾンも使用することができる。
【０００８】 したがって、ある側面から見ると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物
種のレトロウィルス性感染症と戦うための治療方法であり、前記の種に、オキシ
フェンブタゾンおよび他の置換フェニルフェンブタゾンならびにオキシフェンブ
タゾンおよび他の置換フェニルフェンブタゾンの置換フェニル前駆薬剤から選択
される抗ウィルス有効量の化合物を投与することを含む方法を提供するものであ
る。
【０００９】 「置換フェニルフェンブタゾン」とは、ピラゾリジン−３，５−ジオンにおけ
る１位または２位のフェニル基が、置換基、例えば、ヒドロキシル基または他の
酸素含有基を、好ましくは４位に有し、前記４位は、任意に置換されたヒドロカ
ルビル基で置換されている化合物を意味する。そのような化合物は、単量体でも
良く、二量体、例えば、フェニル基を介して連結したものでも良い。「フェニル
置換前駆薬剤」とは、１，２−ジフェニル−ピラゾリン−３−オンにおいて、１
位または２位のフェニル基が置換基（例えば、上記により定義したもの）を有し
、かつ、前記４位が上記により定義した基で置換されているものを意味する。
【００１０】 さらなる側面から見ると、本発明は、レトロウィルス性感染症と戦う治療に使
用する薬剤の製造のための、オキシフェンブタゾンおよび他の置換フェニルフェ
ンブタゾンならびにオキシフェンブタゾンおよび他の置換フェニルフェンブタゾ
ンの置換フェニル前駆薬剤から選択される化合物の使用方法を提供するものであ
る。
【００１１】 オキシフェンブタゾンは、光学活性中心を有するが、Ｒ体およびＳ体、ならび
にそれらの混合物、例えばラセミ体のいずれも使用することができる。
【００１２】 「Ｓ−オキシフェンブタゾン」とは、Ｓ体およびＲ体の異性体比が、重量比で
、少なくとも７５：２５、好ましくは、少なくとも８０：２０、より好ましくは
、少なくとも９０：１０、最適には、少なくとも９９：１であるオキシフェンブ
タゾンを意味する。
【００１３】 前記エナンチオマーは、ラセミ体から、公知の光学異性体分離技術、例えば、
キラル溶媒からの結晶化、結晶分離法等を用いて調製することができる。
【００１４】 本発明にしたがって使用される化合物は、米国特許第３９５７８０３号、米国
特許第４１１７２３２号、米国特許第４０３６８４５号、米国特許第４１３９７
０９号、米国特許第３９６８２１９号および米国特許第４１６９１４７号に開示
されているものを含み、それらの記載内容は、参照によりここに組み入れられる
。
【００１５】 例として、本発明にしたがって使用される置換フェニルフェンブタゾンは、式
Ｉの化合物を含む。
【００１６】
【化１】
【００１７】 ここで、Ｒ1は、炭素数３〜９の炭化水素基（例えば、直鎖状、枝分かれ状ま
たは環状のアルキルまたはアルケニル基であるか、アリール基、またはアラルキ
ル基またはアルカリル(alkaryl)基）であり、任意にオキソで置換されているか
、またはチオ、スルホニルもしくはスルフィニル(suphinyl)で中断されており；
それぞれのＲ2は、水素もしくはＯＲ3であるか、または、一つのＲ2は、（Ａ）
の基である。ここで、Ｒ3は、水素または任意に置換された（例えば、オキソ、
カルボニル、アルコキシ、スルホニル−アルキルオキシ等で置換された）炭素数
１〜６のアルキル基である。
【００１８】
【化２】
【００１９】 ここで、ｎは、１から１８までの整数である。ただし、一つのＲ2は、ヒドロ
キシル基であり、かつ、もう一方は、水素または（Ａ）の基である。水素でない
Ｒ2基は、フェニル基の４位に位置することが好ましい。
【００２０】 Ｒ1は、好ましくはブチル基であり、特に好ましくはｎ−ブチル基である。
【００２１】 アルキルおよびアルケニル部分は、他に規定されない限り、６個以下の炭素原
子を含むことが好ましく、アリール部分は、フェニル基であることが好ましい。
【００２２】 同様の例として、本発明にしたがって使用される置換フェニル前駆薬剤は、式
IIのものが可能である。
【００２３】
【化３】
【００２４】 （ここで、Ｒ1およびＲ2は、上述の通りであり、Ｒ4は、代謝において開裂す
る基(metabolically cleavage group)、例えば、米国特許第４１３９７０９号で
定義されているＲ、Ｒ2またはＣＨＲ4Ｒ5基である。） 前記置換フェニル化合物は、上記で引用した特許にしたがって調製することが
できる。
【００２５】 本発明による化合物は、固体状態で使用される場合、無定形(amorphous)状態
の方が、結晶状態よりも好ましい。この状態は、急速な沈殿、例えば、急速な冷
却により達成できる。
【００２６】 オキシフェンブタゾンおよび前記置換フェニル化合物は、単一療法に使用する
こともできるが、しかしながら、併用療法において、少なくとも一種の他の抗Ｈ
ＩＶ薬剤とともに用いることが好ましい。この抗ＨＩＶ薬剤としては、例えば、
ジドブジン、ジダノビン(didanovine)、ザルシタビン(zalcitabine)、スタブジ
ン(stavudine)、ラミブジン(lamivudine)、ネビラピン(nevirapine)、デラビル
ジン(delavirdine)、インジナビア、リトナビア(ritonavir)およびネルフィナビ
ア(nelfinavir)等の、逆転写酵素阻害剤またはプロテアーゼインヒビターがある
。驚くべきことに、それらは、特に、フェンブタゾンそれ自身とともに都合よく
使用することができる。フェンブタゾンには、ＨＩＶに感染した細胞に対する細
胞保護効果の発現が見られるゆえである。
【００２７】 したがって、さらなる側面から見ると、本発明は、オキシフェンブタゾンおよ
び他の置換フェニルフェンブタゾンならびにオキシフェンブタゾンおよび他の置
換フェニルフェンブタゾンの置換フェニル前駆薬剤から選択される化合物を、さ
らに抗ＨＩＶ薬剤および少なくとも一つの薬学的担体または賦形剤と共に含む薬
学的調合物(pharmaceutical composition)を提供するものである。そのような調
合物は、特に好ましくは、オキシフェンブタゾンおよびフェンブタゾンを含む。
【００２８】 同様に、オキシフェンブタゾンまたは置換フェニル化合物は、抗ＨＩＶ治療の
副作用と戦うための、または易感染症と戦うための薬物とともに有利に用いるこ
とができる。そのような薬物は、ＨＩＶ／エイズ治療の分野においてよく知られ
ている。
【００２９】 前記オキシフェンブタゾンまたは置換フェニル化合物は、１０〜２０００ｍｇ
／日の用量で投与されることが好ましい。前記用量は、より好ましくは、５０〜
１０００ｍｇ／日、特に好ましくは、１００〜５００ｍｇ／日である。投与は、
好ましくは日に１回、２回、３回または４回、特に好ましくは２回行う。投与は
、任意の公知の投与経路によることが可能であり、例えば、経口で、直腸経由で
、鼻経由で、舌下経由で、皮膚経由で、または、注射(injection)もしくは点滴(
infusion)（例えば、静脈注射(iv)、筋肉注射(im)またはsc）により行うことが
できる。経口または経直腸、特に経口投与が好ましい。投与形態は、任意の公知
の薬学的投与形態が可能であり、例えば、溶液、縣濁液、分散液、エマルジョン
、シロップ、ゲル、顆粒、クリーム、軟膏、錠剤、コーティング錠、カプセル、
スプレー、座薬、膏薬(patch)等があるが、しかしながら、錠剤およびカプセル
、例えば、ソフトまたはハード状のゼラチンカプセルが好ましい。徐放剤型、例
えば、商品名ユードラジット(Eudragit, Rohm GmbH社製、ドイツ国Darmstadt)の
ような胃液抵抗性コーティングは、特に好ましい。そのような投与形態は、公知
の薬学的担体、希釈剤および賦形剤を含んでいても良い。それらは、例えば、水
、食塩水(saline)、香料(flavours)、甘味料、結着剤(binders)、滑剤、安定剤
、コーティング剤(coating agents)、充填剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤(osmol
ality adjusting agents)、放出遅延剤(release delaying agents)、興奮剤(eff
ervescing agents)等である。
【００３０】 前記調合物は、公知の製剤技術、例えば、錠剤成形(tableting)等により調製
することができる。
【００３１】 一種類またはそれ以上の活性成分が塩の形態であるとき、そのカウンターイオ
ンは、もちろん、生理的に受け入れられるもの（例えば、ナトリウム、有機アミ
ン、塩化物、臭化物、炭酸水素塩等）または望ましい性質の生理活性を示すもの
であるべきである。
【００３２】 オキシフェンブタゾンおよび前記置換フェニル化合物は、ＨＩＶ感染患者を治
療的に処置するために使用することができる。それらは、また、ＨＩＶに感染し
ていないかも知れない、または、感染にさらされたかも知れないがいまだＨＩＶ
陽性を示さない、という、リスクを負ったグループのメンバーを処置するために
予防的に使用することができる。それは、例えば、経静脈での麻薬愛用者、売春
婦、同性愛者、患者の血液または手術器具に曝される医師およびパラメディカル
スタッフ、ＨＩＶに感染した個人の配偶者等である。フェンブタゾンそれ自体の
そのような予防的な使用は、新規であり、本発明のさらなる側面を形成する。
【００３３】 ＨＩＶ以外にも、オキシフェンブタゾンおよび前記置換フェニル化合物は、他
のウィルス性感染症、特にレトロウィルス性感染症と戦うために使用することが
できる。それ以外にも、トガウィルス、レオウィルス、ピコルナウィルス、ハン
タウィルス(hantavirus)、オルソミクソウィルス、パラミクソウィルス、モノネ
ガウィルス(mononegaviralis)、ウィルス性肝炎、出血性の熱病(haemorrhagic f
ever)、フラビウィルス(flaviviridae)、ウィルス性脳炎、コロナウィルス、カ
ルシウィルス(calciviridae)、アデノウィルス、パポバウィルス、アルボウィル
ス(arboviridae)、ポックスウィルス、ラブドウィルス、ヘルペスウィルスおよ
びアレナウィルスの感染症に使用できる。オキシフェンブタゾンおよび前記置換
フェニル化合物は、また、ＣＤ４細胞のウィルス性感染症、例えば、ＨＩＶ−１
、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−IIおよびヘルペスウィルスと戦うため
に使用することができる。例えば、エイズ、Ｔ細胞腫瘍（例えば、セザリー症候
群、菌状息肉腫およびＴ細胞リンパ腫）、熱帯性痙性不全対麻痺(tropic spasti
c paraparesis)およびカポジ肉腫(Karposi's sarcoma)と戦うためにである。そ
のような使用方法は、本発明のさらなる側面を形成する。
【００３４】 例として、オキシフェンブタゾンは、経口投与のために、アメリカ薬局方第２
３号１１４０〜１１４１ページの記述に従い、１００ｍｇのオキシフェンブタゾ
ンを含む錠剤として剤型化することができる。
【００３５】 この点に関しては、市販ルートで入手可能なオキシフェンブタゾンを使用する
ことができる。調製および精製から少なくとも数時間保存されたオキシフェンブ
タゾンを使用することが特に好ましい。
【００３６】 以下の非限定的な実施例により、添付の図面を参照しながら、本発明をさらに
詳細に説明する。
【００３７】 図１は、ＨＩＶ複製の抑制における、オキシフェンブタゾンとインジナビアの
組み合わせの相乗効果を示すグラフである。
【００３８】 （実施例１） ［経口用縣濁液］ グラム数
オキシフェンブタゾン水和物 １０
カルボキシメチルセルロース １．５
ソルビトール ２００
安息香酸ナトリウム １．０
オレンジエッセンス ０．３
アプリコットエッセンス ０．７
エタノール ５０
水 ２３６．５ カルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび安息香酸ナトリウムを、２
時間の攪拌により水に溶かす。そこに、前記エッセンスのエタノール溶液を加え
る。
【００３９】 オキシフェンブタゾン水和物を粉砕し、０．１５ｍｍのふるいを通してふるい
分け、激しく攪拌しながら前記溶液中に分散させる。その縣濁液（１０グラム）
を、２０ｍｌのチューブに充填する。各チューブは、２００ｍｇの活性化合物を
含む。
【００４０】 （実施例２） ［カプセル］ オキシフェンブタゾン水和物 ５０ｍｇ
メイジスデンプン(amylum maydis) q.s. オキシフェンブタゾン水和物（米国薬局方第２３号）を、メイジスデンプンと
混合し、ハードゼラチンカプセルに充填する。各カプセルは、５０ｍｇのオキシ
フェンブタゾン水和物を含む。
【００４１】 前記カプセルは、ＨＩＶ感染／エイズを予防／治療するために、日に５０から
５００ｍｇ経口投与される。
【００４２】 （実施例３） ［経腸用の(enteric)コーティング錠］ グラム数
オキシフェンブタゾン水和物 ５００
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １２０
ラクトース ４５
ポビドン ３０
ステアリン酸マグネシウム ５
セルロースアセテートフタレート q.s. オキシフェンブタゾン水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびラ
クトースを共に２０分間混合し、ポビドン溶液により顆粒状にし、ステアリン酸
マグネシウムを加え、その混合物を、圧縮して錠剤にする。その錠剤の直径は、
１３ｍｍである。前記錠剤は、セルロースアセテートフタレートを用いて、スプ
レードライによりコーティングする。錠剤の重量は７００ｍｇであり、各錠剤は
、５００ｍｇのオキシフェンブタゾンを含む。
【００４３】 前記錠剤は、ＨＩＶ感染／エイズを予防／治療するために、日に２５０ｍｇか
ら２．５ｇ経口投与される。
【００４４】 ポリビニルアセテートフタレートまたはアクリレート（例えば、ユードラジッ
ト（Eudragit、登録商標））をセルロースアセテートフタレートの代わりに、経
腸用コーティング材料として用いることができる。
【００４５】 （実施例４） ［オキシフェンブタゾンとインジナビアの併用療法］ １６２ｍｇのオキシフェンブタゾン（ＯＰＢ）、１９ｇのホモジナイズしたラ
ット肝臓（ＬＨ）および２０ｍｌのアセテート緩衝液を、１４時間、３７℃、ｐ
Ｈ６以下でインキュベートした。一夜のインキュベーション後、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）を前記反応混合物に加え、ＤＭＦの最終濃度５０％、およびＯ
ＰＢ濃度１０ｍＭを得た。
【００４６】 前記混合物は、予備濾過および無菌濾過を二回行った。
【００４７】 錠剤から抽出したインジナビア（Crixivan、登録商標）を１ｍＭ濃度で水に溶
かし、無菌濾過した。インジナビアおよびＯＰＢを、培養プレートのウェルに０
〜１００μＭの濃度で加えた。等張性は、１００μＭを受け入れたウェルを基準
に補正した。
【００４８】 ６００００個の、成長に適したＭＴ４細胞を、各ウェルに種付けした。前記ウ
ェルには、また、ＨＩＶを、細胞１個当たり約１／３ウィルス粒子の濃度で種付
けした。
【００４９】 前記細胞含有物は、４８時間後、室温にし、その後すぐに、アボットのＨＩＶ
抗原テストを用いて、ＨＩＶ抗原の発生をテストした。
【００５０】 ０から４８時間完了時で締めた正常細胞の分散（０から４のスケール）は、下
記の表１に記載した通りである。 （表１）インジナビア＼ＯＰＢ＋ＬＨ： １００μＭ １０μＭ １μＭ ０μＭ １００μＭ ４ １−２ ０ ０ １０μＭ ４ １ ０ ０ １μＭ ４ ０−１ ０ ０ ０μＭ ４ ０−１ ０ ０ 抗原発生（Ｅ×希釈度）は、下記の表２に記載した。 （表２）インジナビア＼OPB+LH： 100μＭ 10μＭ 1μＭ 0μＭ 0μＭ、平均 100μＭ 19 21 31 141 115 10μＭ 16 77 72 426 378 1μＭ 20 86 178 528 667 0μＭ 20 5556 16200 21240 14443 0μＭ、平均 17 6050 10536 14443 14443 前記平均は、２回の並行実験の幾何平均であり、また、無添加の対照は、４つ
の値の平均である。
【００５１】 ＬＨ（ホモジナイズした肝臓）で処置したＯＰＢでは、ＨＩＶの複製に対して
効果が観測された。
【００５２】 インジナビアを使用したとき、ＬＨ処置したＯＰＢを用いてのＨＩＶ複製の阻
害には、増大した効果が観測された。
【００５３】 オキシフェンブタゾン（ＯＰＢ）をラット肝臓ホモジナイズ物で１４時間、３
７℃、ｐＨ＜６で処理したもの（ＯＰＢ−ＬＨ）のＨＩＶ複製に対する効果を、
添付図面の図１に示した（Ｅは、消失(extinction)にサンプルの希釈度を掛けた
ものである。）。１００μＭでは、良好な効果がある。ＨＩＶ複製に対するイン
ジナビアの効果は、１μＭ程度の低濃度でも、ＬＨ−ＯＰＢ濃度(concentration
s)を顕著に増加させる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＨＩＶ複製の抑制における、オキシフェンブタゾンとインジナビアの組み合わ
せの相乗効果を示すグラフである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１月９日（２００１．１．９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 （ここで、Ｒ1は、炭素数３〜９の炭化水素基であり、任意にオキソで置換され
ているか、またはチオ、スルホニルもしくはスルフィニル(suphinyl)で中断され ており；それぞれのＲ2は、水素もしくはＯＲ3であるか、または、一つのＲ2は
、（Ａ）の基である。ここで、Ｒ3は、水素または任意に置換された炭素数１〜
６のアルキル基である。
【化２】 ここで、ｎは、１から１８までの整数である。ただし、一つのＲ2は、ヒドロキ
シル基であり、かつ、もう一方は、水素または（Ａ）の基である。）また、
【化３】 （ここで、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義した通りであり、Ｒ4は、代謝において
開裂する基(metabolically cleavage group)である。）
【化４】 （ここで、Ｒ1は、炭素数３〜９の炭化水素基であり、任意にオキソで置換され
ているか、またはチオ、スルホニルもしくはスルフィニル(suphinyl)で中断され ており；それぞれのＲ2は、水素もしくはＯＲ3であるか、または、一つのＲ2は
、（Ａ）の基である。ここで、Ｒ3は、水素または任意に置換された炭素数１〜
６のアルキル基である。
【化５】 ここで、ｎは、１から１８までの整数である。ただし、一つのＲ２は、ヒドロキ シル基であり、かつ、もう一方は、水素または（Ａ）の基である。）また、
【化６】 （ここで、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義した通りであり、Ｒ4は、代謝において
開裂する基(metabolically cleavage group)である。
【化７】 （ここで、Ｒ1は、炭素数３〜９の炭化水素基であり、任意にオキソで置換され
ているか、またはチオ、スルホニルもしくはスルフィニル(suphinyl)で中断され ており；それぞれのＲ2は、水素もしくはＯＲ3であるか、または、一つのＲ2は
、（Ａ）の基である。ここで、Ｒ3は、水素または任意に置換された炭素数１〜
６のアルキル基である。
【化８】 ここで、ｎは、１から１８までの整数である。ただし、一つのＲ2は、ヒドロキ
シル基であり、かつ、もう一方は、水素または（Ａ）の基である。）また、
【化９】 （ここで、Ｒ1およびＲ2は、上記で定義した通りであり、Ｒ4は、代謝において
開裂する基(metabolically cleavage group)である。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
【化１０】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
【化１１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 231/34 Ｃ０７Ｄ 231/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 MA52 ZB33 ZC55 4C086 AA01 BC17 BC36 GA12 MA01 MA02 MA52 ZB33 ZC55

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトまたはヒト以外の哺乳動物種のレトロウィルス性感染症と
    戦うための治療方法であり、前記の種に、オキシフェンブタゾンおよび他の置換
    フェニルフェンブタゾンならびにオキシフェンブタゾンおよび他の置換フェニル
    フェンブタゾンの置換フェニル前駆薬剤から選択される抗ウィルス有効量の化合
    物を投与することを含む方法。
  2. 【請求項２】 前記化合物が、オキシフェンブタゾンである請求項１に記載の
    方法。
  3. 【請求項３】 オキシフェンブタゾンを無定形(amorphous form)で経口投与す
    る請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 オキシフェンブタゾンを徐放(delayed release)剤型で経口投
    与する請求項２または３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 さらに抗ウィルス有効量の抗ウィルス化合物を投与する請求項
    １から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記さらなる化合物が、坑ＨＩＶ剤である請求項５に記載の方
    法。
  7. 【請求項７】 前記抗ＨＩＶ剤が、逆転写酵素阻害剤およびプロテアーゼイン
    ヒビターから選択される請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記抗ＨＩＶ剤が、インジナビア(indinavir)である請求項６
    に記載の方法。
  9. 【請求項９】 フェンブタゾンをともに投与する請求項１から８のいずれか一
    項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ＨＩＶ以外によるウィルス性感染症の治療のための前記請求
    項のいずれか一項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 レトロウィルス性感染症と戦う治療に使用する薬剤の製造の
    ための、オキシフェンブタゾンおよび他の置換フェニルフェンブタゾンならびに
    オキシフェンブタゾンおよび他の置換フェニルフェンブタゾンの置換フェニル前
    駆薬剤から選択される化合物の使用方法。
  12. 【請求項１２】 オキシフェンブタゾンの請求項１１に記載の使用方法。
  13. 【請求項１３】 前記薬剤の製造のための請求項１２に記載のオキシフェンブ
    タゾンおよびフェンブタゾンの使用方法。
  14. 【請求項１４】 前記薬剤の製造のための請求項１２および１３のいずれかに
    記載のオキシフェンブタゾンおよび抗ＨＩＶ薬剤の使用方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１４に記載のオキシフェンブタゾンおよびインジナビ
    アの使用方法。
  16. 【請求項１６】 前記薬剤を経口投与に適合させた形態で製造するための請求
    項１２から１５のいずれか一項に記載の使用方法。
  17. 【請求項１７】 無定形(amorphous)オキシフェンブタゾンの請求項１６に記
    載の使用方法。
  18. 【請求項１８】 徐放剤型の製造のための請求項１６および１７のいずれかに
    記載の使用方法。
  19. 【請求項１９】 オキシフェンブタゾンおよび置換フェニルフェンブタゾンな
    らびにオキシフェンブタゾンおよび他の置換フェニルフェンブタゾンの置換フェ
    ニル前駆薬剤から選択される化合物を、さらに抗ＨＩＶ薬剤および少なくとも一
    つの薬学的担体または賦形剤と共に含む薬学的調合物(pharmaceutical composit
    ion)。
  20. 【請求項２０】 オキシフェンブタゾンならびに逆転写酵素阻害剤および／ま
    たはプロテアーゼインヒビターを含む請求項１９に記載の調合物。
  21. 【請求項２１】 ジドブジン、ジダノビン(didanovine)、ザルシタビン(zalci
    tabine)、スタブジン(stavudine)、ラミブジン(lamivudine)、ネビラピン(nevir
    apine)、デラビルジン(delavirdine)、インジナビア、リトナビア(ritonavir)お
    よびネルフィナビア(nelfinavir)のうち少なくとも一つを含む請求項１９に記載
    の調合物。
  22. 【請求項２２】 オキシフェンブタゾンおよびインジナビアを含む請求項２１
    に記載の調合物。
  23. 【請求項２３】 オキシフェンブタゾンおよびフェンブタゾンを含む請求項１
    ９から２２のいずれか一項に記載の調合物。
  24. 【請求項２４】 ヒトまたはヒト以外の哺乳動物種のレトロウィルス性感染症
    と戦うための予防処置の方法であり、前記の種に抗ウィルス有効量のフェンブタ
    ゾンを投与することを含む方法。
  25. 【請求項２５】 レトロウィルス性感染症と戦うための予防的治療に使用する
    薬剤の製造のためのフェンブタゾンの使用方法。
JP2000590633A 1998-12-23 1999-12-23 オキシフェンブタゾンによるレトロウィルス性感染症の治療 Withdrawn JP2002533392A (ja)

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