JPH04288044A - 内因性メディエイターの新規誘導体、それらの塩、調製方法、適用及びそれらを含む組成物 - Google Patents

内因性メディエイターの新規誘導体、それらの塩、調製方法、適用及びそれらを含む組成物

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JPH04288044A
JPH04288044A JP3205013A JP20501391A JPH04288044A JP H04288044 A JPH04288044 A JP H04288044A JP 3205013 A JP3205013 A JP 3205013A JP 20501391 A JP20501391 A JP 20501391A JP H04288044 A JPH04288044 A JP H04288044A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、内因性メディエイターの新規誘
導体、それらの塩、それらの調製方法、それらの適用、
特に内因性メディエイターの分析、前記メディエイター
のための受容体の分析又は精製、それらの受容体部位の
可視化、抗体の調製及び内因性メディエイターの分析の
ために前記抗体の使用、薬物としてのそれらの適用及び
それらが存在する組成物に関する。
【０００２】メッセージは化学的ベクター（ホルモン又
は神経メディエイター）により細胞間に伝達され、、こ
のベクターの特異性が標的タンパク質、すなわち受容体
により確かめられる。情報を担持する分子はペプチド又
は低分子量分子である。これらの多くは１又は複数のヒ
ドロキシル基及び１又は複数のアミン基、たとえばイン
ドールアミン、カテコールアミン（神経メディエイター
）及びチロキシン（ホルモン）を同時に有する。
【０００３】これらの分子は生理学的に重要な役割を演
じ；すなわち中枢及び末梢神経系における情報の伝達及
び同化におけるインドールアミン及びカテコールアミン
及び基本代謝の調整におけるチロキシンを包含する。診
断を改良し又は機能的な研究を助けるためにそれらをア
ッセイすることが不可欠である。神経メディエイターの
場合、受容体結合部位はエフェクター細胞の応答の特異
性を確かめ、すなわち内因性リガンドの局在化された化
学的変性が種々のタイプの膜受容体とサブタイプの膜受
容体との間の区別を可能にする。このようにして変性さ
れたリガンドは、これらの受容体により制御された生理
学的機能に対して特別に作用する薬物である。
【０００４】一定のホルモンがキャリヤータンパク質に
結合された形で血清に存在する。これらのタンパク質は
、これらのホルモンが合成の点から標的細胞に輸送され
ることを確保する。甲状腺ホルモンは、ホルモンの合計
量（フリーナ結合）の１％以下のレベルで末結合形で存
在する。甲状腺ホルモンの局在化された化学的変性は、
それらのアッセイの改良を可能にする。
【０００５】出願者は、これらの目的が、第一アミンを
担持する内因性分子のヒドロキシフェニル基上でのＯ−
カルボキシメチル化を通して達成されることを発見した
。
【０００６】カルボキシメチル化（Ｇｕｒｄ，Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ　　ｉｎ　　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，第ＸＩ巻、
１９６７，５３２〜５４１ページ）はしばしば、アミノ
酸のアミン基をブロックするために使用されて来た。ヒ
ドロキシフェニル基のカルボキシメチル化は、副反応と
して記載されている（Ｋｏｒｍａｎ　　ａｎｄ　　Ｃｌ
ａｒｋｅ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ．，２２１，１９５
６，１１３〜１３１ページ）。ヒドロキシフェニル基の
カルボキシメチル化（ｓｐｅｃｔｏｒ，１９８２）は、
抗体を付与するためにタンパク質とモルフィン（アミン
基を有さない）とを結合するために使用されて来た。
【０００７】本発明は、第一アミン基及びヒドロキシル
化された核を含む生物学的活性分子の新規誘導体及び鉱
酸又は有機酸とのそれらの付加塩に関し、ここで前記誘
導体は、下記一般式（Ｉ）： 　　　　　　［Ｒ′　　Ｒ″−Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｏ−ＣＨ２
−ＣＯ］ｎＲ１　　　　　　（Ｉ）を有し、ここでｎは
１〜１０の整数であり；Ａは１〜５個及び好ましくは２
個の炭素原子を含む線状又は枝分れアルキレン鎖であり
、その枝分れ鎖はスルフヒトリル基を含むことも可能で
あり；Ｂは６〜１０個の置換又は非置換炭素原子を含む
芳香族核及び適切には、ヘテロ原子又は基−Ｂ１−Ｘ−
Ｂ２−（式中、Ｂ１及びＢ２は上記Ｂで定義された通り
であり、そしてＸは酸素原子又は１〜４個の炭素原子を
含むアルキレン鎖である）であり；Ｒ１はアミン残基又
はアルコール残基であり；そしてＲ′及びＲ″は１〜５
個の炭素原子を含むアルキル基、水素原子、２〜５個の
炭素原子を含む脂肪族アシル基、アミノアシル又は疎水
性基であり、そしてＲ′及びＲ″が２−ヒドロキシ−３
−フェノキシプロピル又は２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチルから誘導された基ではないことを特徴とする。
【０００８】鉱酸又は有機酸との付加塩は、たとえば塩
酸、臭酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、蟻酸、プロピオ
ン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石
酸、クエン酸、蓚酸、グリオキシル酸及びアスパラギン
酸、アルカンスルホン酸、たとえばメタン−又はエタン
−スルホン酸、アリールスルホン酸、たとえばベンゼン
−又はパラトルエン−スルホン酸又はアリールカルボン
酸により形成される塩であり得る。カオトロピックアニ
オンの塩、たとえばシトレート又はスクシネートイオン
の塩を使用することが好ましく、これらは水性媒体にお
ける溶解を促進することができる。
【０００９】Ａにより表わされるアルキレン鎖はプロピ
レン、イソプロピレン、メチレン又は好ましくはエチレ
ン鎖であり；それはスルフヒドリル基により置換され得
る。
【００１０】芳香族核は、単一の環、たとえばフェニル
核又は２つの環、たとえばインドール核を含むことがで
きる。Ｂの１又は複数の炭素原子は、ハロゲン原子、た
とえば塩素、アルコキシ基、たとえばエトキシ又は好ま
しくはメトキシ、アルキル基、たとえばプロピル、エチ
ル又は好ましくはメチル、アルキルチオ基、たとえばメ
チルチオ及びポリハロゲノアルキル基、たとえばトリフ
ルオロメチルから選択された基により置換され得る。
【００１１】本発明の−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ基によ
り置換されたヒドロキシルは、いづれの位置にも位置す
ることができるが、しかし特に核のフェニル環上に及び
好ましくはこのヒドロキシル基が天然のメディエイター
において通常占める位置に位置することができる。
【００１２】Ｒ′及びＲ″がアルキル基である場合、そ
れらは好ましくは、メチル又はエチル基である。好都合
にはＲ′及びＲ″は水素である。アミノアシル基は、ア
ミノ残基、ペプチド又はタンパク質を意味するものとし
て理解される。疎水性基は、前記基が飽和鎖を有し、そ
して遊離アミノ又はヒドロキシル基のような基を含まな
いことを意味するものとして理解される。
【００１３】Ｒ′及びＲ″は好都合には、水素原子又は
メチル又はエチル基であり、適切には、ＮＲ′Ｒ′基を
四次化することが可能であり、そしてその例はトリメチ
ルアンモニウム又はジエチルメチルアンモニウム基であ
る。Ｒ′及びＲ″はまた特に、チロシル又はシリル基で
ある。−Ｂ１−Ｘ−Ｂ２−基においては、Ｂ１及びＢ２
は好ましくは、置換されていない又は１又は複数の基、
たとえばハロゲン原子、特にヨーソ原子又は核Ｂについ
ての上記の他の基により置換されたフェニル核である。
【００１４】Ｘがアルキレン鎖である場合、それは好ま
しくは２個又は好ましくはたった１個の炭素原子を含ん
で成る。Ｒ１が−ＮＨ−Ｒにより示されるアミン残基で
ある場合、アミド結合によりカルボキシルに結合される
残基Ｒはいづれのタイプのものでもあり得るが、しかし
好ましくは、たとえば１又は複数の放射性原子；たとえ
ば１２５Ｉによりラベルするために適切な残基である。
【００１５】この化学的タイプの残基Ｒは好ましくは、
式（Ｉ）の分子の残りとの結合のために使用されるであ
ろうアミノ酸を包含するであろう。このアミン残基はた
とえば、タンパク質又は２〜１０個のアミノ酸及び好ま
しくは２又は３個のアミノ酸を含むポリペプチド、又は
モノアミノ酸、たとえばチロシン又はジアミノ酸であろ
う。
【００１６】前記アミノ酸は好ましくは天然のアミノ酸
又はそれらのアミド誘導体であり；従って、たとえばＲ
１基がグリシル残基及びチロシル残基から成るジペプチ
ドである場合、たとえばチロシル残基とチロシンアミド
残基とを置換することが可能である。
【００１７】ジアミンは、螢光団の結合のために又は下
記一般式（Ｉ′）： Ｒ′　　Ｒ″Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ
−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−Ｂ−Ａ−Ｎ−Ｒ′　　Ｒ″
　　（Ｉ′） 〔式中、Ｒ，Ｒ′，Ｒ″，Ａ及びＢはすでに定義された
通りである〕で表わされるダイマーの合成のために使用
され得る。
【００１８】アミン残基の中には、特にアミノ、ヒドラ
ジノ及びニトリロ（−Ｎ３）残基及び次のペプチド又は
ペプチド誘導体：チロシル−システイン、チロシル−シ
ステインアミド、チロシル−グリシン又はチロシル−グ
リシンアミドが言及される。
【００１９】カルボキシルに直接又はペプチド又はアミ
ノ酸を通して及びスルフヒドリル基及びアミノ基と反応
することができるヘテロ二価性剤、たとえばＳＭＣＣを
通して結合されるタンパク質誘導体もまたは言及され得
、そして次の残基、たとえばチロシル−システインイル
−タンパク質、チロシル−システインイル−ヘテロ二価
性剤、たとえば（ＳＭＣＣ）−タンパク質、グリシル−
チロシン又はグリシル−ブタン−１，４−ジアミンが言
及され得る。
【００２０】Ｒ１がアルコールの場合、置換されていな
い又はフェニル上で置換されたフェノールの誘導体、た
とえば２−又は４−ニトロフェノール、置換されていな
い又はアルキル基によりフェニル上で置換されたフェニ
ルメタノールから誘導されたもの、ヒドロキシアルキル
トリメチルシリル、特にヒドロキシエチルトリメチルシ
リルから誘導されたもの及びＣ１〜Ｃ１６の脂肪族アル
コールから誘導されたものが存在する。
【００２１】本発明の好ましい誘導体は、Ｂがフェニル
核、置換されていない又は１又は複数のハロゲン原子に
より置換されたｐ−フェノキシフェニル基、特に４−（
３，５−ジヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェ
ニル基又はインドール核であることを特徴とする上記に
定義されるような式（Ｉ）の誘導体及び鉱酸又は有機酸
とのそれらの付加塩である。前記核は、ハロゲン原子、
好ましくは塩素、臭素又はヨウ素により置換され得、特
にインドール核であり、この場合、置換は好ましくは２
−位置で存在する。
【００２２】Ｂがインドール核であるこれらの誘導体の
中では、Ｒ１がジアミン、タンパク質、アミノ酸又は多
くても５個のアミノ酸から成るポリペプチド、又は前記
アミノ酸又はポリペプチドの誘導体、及び特にトリプタ
ミン−５−Ｏ−カルボキシメチルグリシルチロシンアミ
ド〔Ｓ−ＣＭ−ＧＴＮＨ２〕であることを特徴とするも
の並びに例で言及される誘導体及び鉱酸又は有機酸との
それらの付加塩を使用することが特に好ましい。
【００２３】これらの誘導体の中では、Ａが−（ＣＨ２
）２−基であり、そしてＲ′及びＲ″が１〜５個の炭素
原子を含む線状又は枝分れアルキル基であることを特徴
とするものを使用することがまた好ましい。
【００２４】本発明の特許出願は、上記誘導体を調製す
るための方法にも関し、前記方法は、下記一般式（ＩＩ
）： 　　　　　　Ｒ′　　Ｒ″Ｎ−Ａ−Ｂ−ＯＨ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　（ＩＩ）〔式中、Ｒ′，Ｒ″，Ａ及びＢはすでに定
義された通りである〕で表わされる誘導体と、Ｒ′＝Ｒ
″＝Ｈの場合、アミノ基のための保護基を含む誘導体と
を反応せしめ、下記一般式（ＩＩＩ）： 　　　　　　Ｙ−ＨＮ−Ａ−Ｂ−ＯＨ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（ＩＩＩ）〔式中、Ａ及びＢはすでに定義された通り
であり、そしてＹはアミノ基のための容易に分解できる
保護基である〕で表わされる誘導体を得、それをハロゲ
ノ酢酸と反応せしめ、下記一般式（ＩＶ）： 　　　　　　Ｙ−ＨＮ−Ａ−Ｂ−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＨ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）〔式中、
Ａ，Ｂ及びＹはすでに定義された通りである〕で表わさ
れる誘導体を得、それをアミン又はアルコール誘導体と
反応せしめ、上記定義されたような式（Ｉ）の誘導体又
はジアミンの場合、下記一般式（Ｉ′）：Ｒ′　　Ｒ″
−Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｂ−Ａ−Ｎ−Ｒ′　　Ｒ″　　（Ｉ′
） で表わされるダイマー又は他にポリアミンの場合、ポリ
マーを得、それを単離し、そして所望により塩に転換す
ることを特徴とする。
【００２５】一般式（Ｉ）の誘導体は塩基性特性を有す
る。一般式（Ｉ）の誘導体の塩は、所望により鉱酸又は
有機酸と前記一般式（Ｉ）の誘導体とをほぼ理論的な割
合で反応せしめることによって都合良く調製され得る。 適切には、塩はその対応する塩基を単離しないで調製さ
れ得る。
【００２６】一般式（ＩＩ）の誘導体上のアミン基のた
めの保護基をグラフトすることができる誘導体は、たと
えば酸クロリド〔９−フルオロフェニルメチルオキシカ
ルボニルクロリド（ＦｍｏｃＣｌ）又はベンジルオキシ
カルボニルクロリド（ＢｚＣｌ）〕又は好ましくは、無
水物〔ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、（ＢＯＣ）２Ｏ
又はシトラコン酸無水物であり得る。
【００２７】式（ＩＶ）誘導体は好ましくは、金属酸化
物、たとえば酸化マグネシウム及びハロゲノ酢酸の存在
下でアルカリ性のｐＨで調製され得、前記酸は、クロリ
ドであり、そして好ましくはブロミドである。
【００２８】式（ＩＶ）の誘導体とアミン誘導体（Ｒ１
）との反応は好ましくは、アルキルクロロカルボキシレ
ート、たとえばエチルクロロホルメートによる混合され
た無水物の形でのカルボキシル基の活性化の後、行なわ
れる。活性剤として酸クロリド及びカルボジイミドを使
用し、又は他方、加水分解できるＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステルを形成することも可能である。
【００２９】必要なら、アミンのための保護基は、酸加
水分解、特に酸、たとえばトリフルオロ酢酸により、又
はアルカリ加水分解、特にピペラジンにより分解される
。
【００３０】一般式（ＩＩ）のメディエイター及びそれ
らの合成類似体は、種々の出版物及び特許から良く知ら
れている。一般式（Ｉ）の誘導体、又はその塩の１つは
、式（Ｉ）の分子の残りへのアミン残基の結合について
記載されているように、式（Ｉ）における残基Ｒ１にお
ける遊離カルボキシル基の存在を通してマーカーにより
結合され得る。
【００３１】マーカーがヨウ素である場合、残基Ｒ１は
チロシン（又はチロシンアミド）又はヒスタミンを含む
であろう。マーカーが酵素である場合、残基Ｒ１はカル
ボキシル又はスルフヒドリル基を含むであろう。マーカ
ーが螢光元素である場合、残基Ｒ１はジアミンを含むで
あろう。
【００３２】上記式（Ｉ）の誘導体のかち、上記方法に
従ってＯ−カルボキシメチル単位上にグラフトされるタ
ンパク質を含むものが強調される。本発明の目的物を形
成する誘導体は、ひじょうに価値ある薬理学的性質を有
する。特に、インドール誘導体はセロトニン受容体、特
に５ＨＴｌＤ’Ｓに対する著しい親和性を有する。
【００３３】これらの性質は実験セクションに示される
。それらは、上記メディエイター誘導体、及び医薬的に
許容できる酸とのそれらの付加塩、たとえば薬物の使用
を正当化する。本発明の薬物は、５−ＨＴ受容体（特に
５ＨＴｌＤ’Ｓ）、それらの解除又は内因性リガンド（
一般的にセロトニン）の変性の機能不全に関連する疾病
の治療的及び予防的な処置に使用される。それらは特に
片頭痛の処理に使用される。
【００３４】処理される対象及び問題の疾患に従って変
化する投与量は、１日当たり０．１〜１０ｍｇの例１の
誘導体であり、そしてヒトへは経口投与される。本発明
は、少なくとも１種の前記誘導体又は医薬的に許容でき
る酸とのその付加塩の１種を活性成分として含む医薬組
成物に関する。薬物として、一般式（Ｉ）の誘導体及び
医薬的に許容できる酸とのその付加塩は、消化管又は非
経口投与のために向けられた医薬組成物に導入され得る
。
【００３５】これらの医薬組成物は、固体又は液体であ
り得、そしてヒトにおける薬物として通常使用される医
薬形、たとえば単純な又は被覆された錠剤、ゼラチンカ
プセル、顆粒、スイート、坐剤、鼻用注入のための製剤
及び注入可能な製剤の形で存在することができ；それら
は従来の方法に従って調製される。前記組成物において
、活性成分は医薬組成物に通常使用される賦形剤、たと
えはタルク、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水
性ビークル、動物又は植物起源の脂肪、パラフィン誘導
体、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及
び保存剤中に導入され得る。
【００３６】上記のように、式（Ｉ）の誘導体は、受容
体又はその対応する内因性分子のためのキャリヤータン
パク質に対して実質的な親和性を有する。たとえば放射
性元素、特に１２５Ｉ又は螢光元素又は酵素によりラベ
ルされ得る又はされ得ない、本特許出願の対象を形成す
る誘導体は、内因性メディエイター結合部位のインビト
ロ及び多くの場合インビボでの可視化のために特に有用
である。コロイド状金又はコントラス媒体を担持するタ
ンパク質もまた、マーカーとして使用され得る。
【００３７】従って、本特許出願は、ラベルされた形で
存在することを特徴とする上記誘導体にも関する。本特
許出願は、内因性メディエイター受容体の精製への上記
誘導体の使用にも関する。
【００３８】甲状腺ホルモンのＯ−カルボキシメチル化
は、それらのキャリヤータンパク質とそれらのホルモン
との相互作用を調節する。この性質は、これらのキャリ
ヤータンパク質へのこれらの天然の甲状腺ホルモンの結
合を排除するために利用され得る。免疫分析活性の場合
、キャリヤータンパク質への結合を阻止する、抗体によ
り認識されない類似体の創造が、全体のホルモンのアッ
セイを可能にする。
【００３９】本特許出願は、全ホルモンをアッセイする
ために、上記誘導体及び特にチロキシンのＯ−カルボキ
シメチル化誘導体のキャリヤータンパク質への結合の阻
害への適用にも関する。本特許出願の誘導体（Ｒ１がタ
ンパク質である）は、式（Ｉ）の分子の残りに対応する
メディエイターに対して向けられた抗体の調製を可能に
する。
【００４０】本特許出願は、内因性メディエイター結合
部位の可視化への上記誘導体の適用にも関する。本特許
出願は、内因性メディエイターに対して向けられた抗体
の調製への式（Ｉ）の誘導体の適用にも関する。
【００４１】内因性メディエイター〔式（ＩＩ）、Ｒ′
　　Ｒ″−Ｎ−Ａ−Ｂ−ＯＨの〕又はそれらの誘導体は
、トレーカーとして式（Ｉ）の誘導体を用いてこれらの
抗体によりアッセイされ得る。最後に、本特許出願は、
上記式（Ｉ）の誘導体の少なくとも１種を含むことを特
徴とする分析用キットにも関する。次の例は、本発明を
例示するものであって、限定するものではない。
【００４２】
【実施例】例１．　　チロキシン誘導体の合成下記一般
式（Ｉ）： 　　　　　　Ｒ′　　Ｒ″−Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｏ−ＣＨ２−
ＣＯ−Ｒ１　　　　　　　　　　　　（Ｉ）で表わされ
る誘導体の一連の例であり、ここでＲ′＝Ｒ″＝Ｈ，Ａ
＝−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−及びＢは−Ｂ１−Ｘ−
Ｂ２−タイプの基であり、ここでＸは酸素であり；Ｂ１
＝Ｂ２＝Ｃ６Ｈ２Ｉ２である場合、３，３′，５，５′
−テトラヨード−Ｌ−チロニン又はＬ−チロキシン（Ｔ
４）であり；Ｂ１＝Ｃ６Ｈ２Ｉ２及びＢ２＝Ｃ６Ｈ３Ｉ
である場合、３，３′，５−トリヨード−Ｌ−チロニン
（Ｔ３）の誘導体である。
【００４３】段階Ａ １．　　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート−Ｏ−カル
ボキシメチル−Ｔ４（ＢＯＣ−Ｔ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ
ＯＨ）又は−Ｔ３（ＢＯＣ−Ｔ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ
Ｈ）の合成 １．１．　　アミン基の保護 例１の合成のためには、Ｔ４又はＴ３が遊離酸又はたと
えばアミド化により変性された酸の形で使用される。Ｔ
４及びＴ３のアミン基を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネー
ト［（ＢＯＣ）２Ｏ］により保護する（Ｔａｒｂｅｌｌ
など．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
，６９，１９７２，７３０〜７３２ページ）。トリエチ
ルアミン（ＴＥＡ，７．２Ｎ）３０μＬ及びジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）中、５０ｍＭの（ＢＯＣ）２Ｏ
の溶液２４０μＬを、１０μモルのＴ４又はＴ３に添加
する。
【００４４】１．２．　　ヒドロキシフェニル基のカル
ボキシメチル化 上記で得られた溶液、酸化マグネシウム及び窒素ガスの
存在下で、１２にｐＨを調製されたブロモ酢酸の５００
ｍＭ水溶液と共に等体積で混合する。その混合物を２４
時間、暗室で撹拌する。その媒体を１０，０００ｒｐｍ
で１０分間遠心分離する。
【００４５】１．３．　　高性能液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）による生成物の精製 上清液を、０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の
５体積に希釈する。この混合物１ｍＬを、グラフトシリ
カを充填するμ　　Ｂｏｎｄａｐａｃｋ　　Ｃ１４のカ
ラム（１０μｍ、直径３．９ｍｍ、長さ３０ｃｍ）中に
注入する。Ｔ３の誘導体を、０．０５％のＴＦＡ５０体
積及びメタノール５０体積の混合物により３０分間溶離
し、そして次にグラジエントがメタノールにより６０分
で１００％に達する。Ｔ４の誘導体のためには、溶離の
ための初期混合物は０．０５％のＴＦＡ４０体積及びメ
タノール６０体積から構成される。その流速は１ｍＬ／
分である。
【００４６】出発材料（Ｔ３，Ｔ４）を、その期間に集
める。置換された誘導体を次のグラジエントで集める：
ＢＯＣ−Ｔ３：７５％のメタノール ＢＯＣ−Ｔ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ：７８％のメタノ
ール ＢＯＣ−Ｔ４：８０％のメタノール ＢＯＣ−Ｔ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ：８２％のメタノ
ール （図１）集められた画分をＵＶ分光光度計により分析す
る。塩基性及び酸性媒体における吸光度のスペクトルを
、置換が実際、ヒドロキシル基上で生じたかどうかを決
定するために比較する（Ｋｏｒｍａｎ　　Ｃｌａｒｋｅ
，ｏｐ．ｃｉｔ．）。Ｏ−カルボキシメチル化された誘
導体は、塩基性媒体においていづれのスペクトル移行も
示さない（図１）。誘導体ＢＯＣ−Ｔ３−Ｏ−ＣＨ２−
ＣＯＯＨ及びＢＯＣ−Ｔ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨを含
む画分を蒸発せしめ、そして凍結乾燥せしめる。
【００４７】２．　　Ｏ−カルボキシメチル化された誘
導体とＲ−ＮＨ２基との接合 ２．１．　　新しく創造された側鎖の延長アミド結合を
、カルボキシメチル基とアミノ酸、ペプチド鎖又は天然
又は変性タンパク質との間で創造することができる。Ｂ
ＯＣ−Ｔ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ又はＢＯＣ−Ｔ４−
Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨのカルボキシル基をエチルクロロ
ホルメート（ＥＣＦ、７μＬ、これにジメチルホルムア
ミド５ｍＬ中、ＴＥＡ７μＬを添加する）により活性化
する。この溶液を、ＥＣＦが活性化されるべく生成物と
等モルであるような体積で凍結乾燥物に注ぐ。４度Ｃで
５分間の活性化の後、カルボキシメチル化された誘導体
の濃度よりも５０倍高い濃度でＮＨ２−Ｒの水溶液の等
体積を添加する。ＮＨ２−Ｒは、遊離酸又はアミドの形
でヒスタミン、Ｇｌｙ−Ｔｙｒ，Ｔｙｒ−Ｇｌｙ，Ｃｙ
ｓ又はＧｌｙ−Ｃｙｓである。生成物を、０．０５％　
　ＴＦＡ／メタノールグラジエントでのμ　　Ｂｏｎｄ
ａｐａｃｋ　　Ｃ１５カラム上でＨＰＬＣにより分離す
る。
【００４８】２．２．　　高分子誘導体の分離２．２．
１．　　誘導体ＢＯＣ−Ｔ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ
−Ｒのタンパク質上へのグラフティング上記１．３．又
は２．１で得られたような又は遊離酸の形で得られたよ
うな誘導体をエチルクロロホルメートにより活性化し（
２．１．を参照のこと）、そして天然のタンパク質（Ｂ
ＳＡ、ウシ血清アルブミン）又は変性されたタンパク質
（Ｇｌｙ−ＢＳＡ）上にグラフトする。
【００４９】誘導体ＢＯＣ−Ｔ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−
ＮＨＲを、タイプＢＯＣ−Ｔ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−Ｒ−ＢＳＡ〔式中、Ｒ＝Ｈｉｓ，Ｇｌｙ−Ｔｙｒ，
Ｔｙｒ−Ｇｌｙ，Ｃｙｓ，Ｇｌｙ−Ｃｙｓ〕の、ＢＳＡ
により結合された誘導体から透析により分離する。これ
らの誘導体のアミン基を、３に従って保護解除すること
ができる。
【００５０】２．２．２．　　誘導体Ｔ３−Ｏ−ＣＨ２
−ＣＯＮＨ−Ｃｙｓ又はＴ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−
Ｇｌｙ−Ｇｙｓのタンパク質上へのグラフティングタン
パク質を、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドタイプのヘテ
ロ二官能価架橋剤、たとえばスクシンイミジル−４−（
Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキ
シレート（ＳＭＣＣ）の添加により変性する。その反応
（Ｉｓｈｉｋａｗａなど．，１９８３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏａｓｓａｙ，４，２０９〜３２７ページ）は、リン酸
緩衝液中においてｐＨ７．３で生じる。ＮＨ２残基がこ
の方法で活性化されているタンパク質を、透析により分
離する。
【００５１】誘導体Ｔ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−Ｃｙ
ｓ又はＴ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ（
アミド化された）を、スルフヒドリル基を通してｐＨ６
．５で変性されたタンパク質に接合する。生成物を透析
により分離し、一般式Ｔ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−
Ｃｙｓ−Ｓ−ＳＭＣＣ−ＢＳＡの誘導体を得る。
【００５２】３．　　Ｏ−カルボシキメチルチロキシン
（Ｔ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の分離アミン基を、誘
導体ＢＯＣ−Ｔ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ又はＢＯＣ−
Ｔ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（凍結乾燥され、そして−
２０度Ｃに冷却されている）にＴＦＡ（２００ｍｇ）２
００μＬを添加することにより保護解除する。１分間の
反応時間の後、窒素ガス下でＴＦＡを蒸発せしめる。
【００５３】段階Ｂ ４．　　誘導体のヨーソ化 １ｍＣｉの［１２０Ｉ］Ｎａ（２０００Ｃｉ／ミリモル
、ＮＥＮ）及び１０μＬのクロラミンＴ（ＣＴ，１ｍｇ
／ｍＬ）を、１ｎモルのＴ３，ＢＯＣ−Ｔ３又はＢＯＣ
−Ｔ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨに添加する。９０秒後、
その反応を、２分間にわたってのナトリウムメタビスル
フィット（ＳＭＢ）５０μＬの添加により停止する。２
０μＬのメタノールの添加及び撹拌の後、その混合物を
ＴＦＡ（０．０５％）１．５ｍＬに希釈する。
【００５４】反応生成物を、例１の誘導体についてＡ．
ｌ．に記載される手段に従って分離する。生成物を、次
のそれぞれの濃度でメタノールグラジエントで排除する
：［１２５Ｉ］Ｔ４，６２％；ＢＯＣ［１２５Ｉ］Ｔ４
，８０％；ＢＯＣ［１２５Ｉ］Ｔ４−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ
，８２％。放射性ラベルされた誘導体をメタノールに希
釈する。ＢＯＣ［１２５Ｉ］Ｔ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ
Ｈを３に指摘されているようにして保護解除する。
【００５５】例２．　　セロトニン誘導体の合成下記一
般式（Ｉ）： 　　　　　　Ｒ′　　Ｒ″−Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｏ−ＣＨ２−
ＣＯ−Ｒ１　　　　　　　　　　（Ｉ）〔式中、Ｒ′＝
Ｒ″＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２−ＣＨ２−及びＢ＝インドール
核（５位置にＯＨ、３位置にアミノエチル）〕で表わさ
れる一連の例。 １．　　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート−５−Ｏ−
カルボキシメチルトリプタミン〔ＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ〕の
合成 標準式（ＩＶ）：Ｙ−ＨＮ−Ａ−Ｂ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ
ＯＨの誘導体
【００５６】段階Ａ １．１．アミノ基の保護 ５−ＨＴのアミン基を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート
［（ＢＯＣ）２Ｏ］により保護する（Ｔａｒｂｅｌｌな
ど．，１９７２）。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
中、５０ｍＭのセロトニンオキサレート及び５０ｍＭの
（ＢＯＣ）２Ｏの等体積を、トリエチルアミン（ＴＥＡ
）の存在下で混合する。ＢＯＣ−Ｓに導びく反応は室温
で直ちに起こる。
【００５７】１．２．　　ヒドロキシフェニル基のカル
ボキシメチル化 ＢＯＣによる保護は、ブホテニンのように第三アミンを
有するセロトニン誘導体（一般式におけるＲ′及びＲ″
はメチル基である）のためには必要でない。分子の残り
（残基Ａ及びＢ）はセロトニンに同一であるので、ブホ
テニンのＯ−カルボキシメチル化は、ＢＯＣ−Ｓについ
て下記に記載される条件と同じ条件下で直接行なわれ得
る。
【００５８】上記１．１．で得られた溶液（例２）を、
酸化マグネシウム及び窒素ガスの存在下で、１２にｐＨ
調整されたブロモ酢酸の５００ｍＭ水溶液と共に同体積
で混合する。ｐＨ及び酸素及び光の不在は２４時間一定
に保たれる。媒体を１０，０００ｒｐｍで５分間遠心分
離する。 １．３．　　高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）による精製 カルボキシメチル−Ｏ−５−トリプタミン−ＢＯＣ（Ｂ
ＯＣ−Ｓ−ＣＭ）誘導体を、セロトニン−ＢＯＣ（ＢＯ
Ｃ−Ｓ）及び酸化生成物からＨＰＬＣにより分離する。
【００５９】上清液を、トリフルオロ酢酸の１％水溶液
２体積に希釈する。この混合物１．８ｍＬを、Ｕｌｔｒ
ａｓｙｈｅｒｅ　　ＯＤＳ　　Ｃ１６グラフトシリカ（
５μｍ、直径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ）のカラム上の
ＨＰＬＣに注入し、そして溶離（Ｈ２Ｏ／０．０５％Ｔ
ＦＡの５５体積、メタノールの４５体積）を行なう。溶
離の後、分光分析を行なう。
【００６０】ブホテニンのカルボキシメチル化生成物を
、μ　　Ｂｏｎｄａｐａｃｋ　　Ｃ１６のカラム上で分
離し、その溶離は、０．０５％のＴＦＡ　　９３体積及
びアセトニトリル７体積により行なわれる。集められた
画分を分光分析により分析する。塩基性及び酸性媒体に
おける吸収スペクトルを、置換がヒドロキシ基上で実際
生じたかどうかを決定するために比較する（Ｋｏｒｍａ
ｎ　　Ｃｌａｒｋｅ，ｏｐ．ｃｉｔ．）。ＢＯＣ−Ｓ−
ＣＭ誘導体を含む画分を蒸発し、そして凍結乾燥せしめ
る。
【００６１】２．　　Ｏ−カルボキシメチル化された誘
導体とＲ−ＮＨ２基との接合 ２．１．　　新しく創造された側鎖の延長アミド結合を
、エチルクロロホルメート（ＥＣＦ）によるＢＯＣ−Ｓ
−ＣＭの酸性基の活性化の後、ペプチド鎖と共に創造す
ることができる。
【００６２】その活性化溶液は、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）５ｍＬ、ＴＥＡ　　７μＬ及びＥＣＦ　　７
μＬから成る。この溶液を、ＥＣＦがＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ
と等モルであるような体積で凍結乾燥誘導体ＢＯＣ−Ｓ
−ＣＭに注ぐ。４度Ｃで５分間の活性化の後、グリシル
−チロシンアミド（又はヒスタミン，Ｔｙｒ−Ｇｌｙ，
Ｇｌｙ−Ｔｙｒ，Ｇｌｙ−Ｇｌｙ又はＧｌｙ−Ｃｙｓ，
遊離酸又はアミド化された酸の形）の水溶液の等体積を
、ＢＯＣ−Ｓ−ＣＭの濃度よりも５０倍高い濃度で添加
する。
【００６３】反応生成物を、溶離（ｐＨ６の水６０体積
、メタノール４０体積）によるＵｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ
　　ＯＤＳ　　Ｃ１６のカラム上でのＨＰＬＣにより分
離する。誘導体セロトニン−ペプチド（ＢＯＣ−Ｓ−Ｃ
Ｍ−ＧＴＮＨ２）を含む画分を蒸発し、そして凍結乾燥
せしめる。
【００６４】２．２．　　高分子誘導体の調製２．２．
１．　　タンパク質への誘導体ＢＯＣ−Ｓ−ＣＮ−Ｒの
グラフティング 上記１．３．又は２．１．で得られた又は遊離酸の形で
の誘導体を、エチルクロロホルメートにより活性化し（
２．１．を参照のこと）、そして天然のタンパク質（Ｂ
ＳＡ）又は変性されたタンパク質（Ｇｌｙ−ＢＳＡ）に
グラフトする。誘導体ＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ−Ｒを、ＢＯＣ
−Ｓ−ＣＭ−Ｒ−ＢＳＡタイプの、ＢＳＡにより結合さ
れた誘導体から透析により分離する。これらの誘導体の
アミン基を、上記３に従って保護解除することができる
。
【００６５】２．２．２．　　タンパク質へのＳ−ＣＭ
−Ｇｌｙ−Ｇｙｓ誘導体のグラフティングタンパク質を
、ヘテロ二官能価剤の添加により変性する（例１の２．
２．２．を参照のこと）。誘導体Ｓ−ＣＭ−Ｇｌｙ−Ｃ
ｙｓを、スルフヒドリル基を通して上記タンパク質にグ
ラフトする。生成物を透析により分離し、Ｓ−ＣＭ−Ｇ
ｌｙ−Ｃｙｓ−Ｓ−ＳＭＣＣ−ＢＳＡタイプの誘導体を
得る。
【００６６】３．　　アミン基の保護解除ＴＦＡ（２０
０ｍｇ）２００μＬを、ＢＯＣ−Ｓ−ＣＯ−ＮＨＲ（こ
こで、Ｒ＝Ｈ，Ｇｌｙ−ＴｙｒＮＨ２，Ｈｉｓ，Ｇｌｙ
−ＴｙｒＯＨ，Ｔｙｒ−ＧｌｙＮＨ２，Ｇｌｙ−Ｇｌｙ
ＯＨ，Ｇｌｙ−Ｃｙｓ）タイプの誘導体（凍結乾燥され
、そして−２０度Ｃに冷却されている）に注ぐ。１分間
の反応時間の後、ＴＦＡを窒素ガス下で蒸発せしめる。
【００６７】反応生成物を、溶離（水中、０．０５％の
ＴＦＡ６５体積、メタノール３５体積）によるＵｌｔｒ
ａｓｐｈｅｒｅ　　ＯＤＳ　　Ｃ１６のカラム上でのＨ
ＰＬＣにより分離する。遊離基（Ｓ−ＣＭ−ＧＴＮＨ２
）を有する誘導体を含む画分を蒸発し、そして凍結乾燥
せしめる。
【００６８】段階Ｂ ４．　　Ｓ−ＣＭ−Ｒ誘導体のヨウ素化Ｒ基がヒスタミ
ン又はチロシンを含む場合、クロラミンＴによりヨウ素
化を行なうことが可能である。１ｍＣｉの１２５ＩＮａ
（２０００Ｃｉ／ｍモル、ＮＥＮ）及び２０μＬのＣＴ
（１ｍｇ／ｍＬ）をＳ−ＣＭ−Ｒ（ＰＢＳ媒体中、１ｎ
モル）１０μＬに添加する。９０秒後、その反応を５０
ｍＭのＳＭＢ　　５０μＬにより停止せしめる。その混
合物を１％ＴＦＡ　　１．６ｍＬに希釈する。
【００６９】反応生成物を、溶離（氷中、０．０５％の
ＴＦＡ　　７２体積、メタノール２８体積）によるμ　
　Ｂｏｎｄａｐａｃｋ　　Ｃ１６のカラム上でのＨＰＬ
Ｃにより分離する。得られた画分をγ分光計により計数
し、そしてクレブス溶液に希釈する。
【００７０】Ｉ．チロキシン結合タンパク質へのチロキ
シン誘導体の結合の特徴 例１の段階Ｂの誘導体（０．１μＬ）を正常なヒト血清
（１００μＬ）に添加する。沈殿を、デキストランチャ
コール５００μＬにより４度Ｃで５分間誘発する。１０
００ｒｐｍで１０分間の遠心分離の後、ＰＥＬＬＥＴの
活性を計数する。初期結合を持続する結合は、［１２５
Ｉ］Ｔ４のために９９．９％、ＢＯＣ［１２５Ｉ］Ｔ４
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨのために８０％及び［１２５Ｉ
］Ｔ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨのために７５％である。
【００７１】ＩＩ．中枢受容体へのセロトニン誘導体の
結合の研究 試験を、例２の段階Ｂの生成物により行なった。セロト
ニン（５−ＨＴ１）のために高い親和性を有する受容体
結合部位の分布はラットの中枢神経において不均等であ
る（Ｐａｚｏｓ　　ａｎｄ　　Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｂｒ
ａｉｎ　　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３４６，１９８５，２０
５〜２３０ページ；Ｓｅｇｕなど．，Ｂｒａｉｎ　　Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ，３８４，１９８６，２０５〜２１７ペ
ージ）。 さらに、サブタイプの５−ＨＴ２部位の含有量は、問題
の解剖学的構造に従って変化する。
【００７２】脳断片のための方法は、次のすべての研究
に共通する。動物を、抱水クロラール（ｋｇ全体重当た
り４００ｍｇ）により麻酔した後、首を切断する。脳を
すばやく頭蓋骨から取り出し、そして液体窒素により冷
却されたイソペンタンに含浸して凍結する。−２０度Ｃ
での低温保持装置で調製された２０μｍの断片を、ゼラ
チン被覆のスライド上に積層し、そして−２０度Ｃで貯
蔵する。
【００７３】その断片を、内因性リガンドを除くために
、クレブス溶液（１１８ｍＭのＮａＣｌ；４．８ｍＭの
ＫＣｌ；１．２ｍＭのＣａＣｌ２；１．２ｍＭのＭｇＣ
ｌ２；トリス−ＨＣｌ　　１５ｍＭ、ｐＨ７．４）中に
おいて４度Ｃで１時間プレインキュベーする。
【００７４】１．　　ラットの脳断片におけるセロトニ
ンの高い親和性結合のＳ−ＣＭ−Ｒ誘導体による置換１
．１．　　断片のインキュベーションのための手段イン
キュベーションは、１０μＭのパルジリン、５．７．１
０−４Ｍのアスコルビン酸、２ｎＭの［３Ｈ］５−ＨＴ
（ＮＥＮ，Ａｓ＝３０Ｃｉ／ミリモル）及び高濃度のＳ
−ＣＭ−Ｒ誘導体を含むクレブス溶液中において２０度
Ｃで６０分間生じる。非特異的結合を、同じ条件下（但
し、１０−５Ｍの５−ＨＴの存在下で）で拡大断片で決
定する。
【００７５】インキュベーションの後、その断片を蒸留
水により３度２０秒間すすぎ、そして熱風の流れにより
乾燥せしめる。断片を、標準（［３Ｈ］μ規模、Ａｍｅ
ｒｓｈａｍ）の存在下で６週間フィルム（Ａｍｅｒｓｈ
ａｍ）に固定する。フィルムをＫｏｄａｋ　　Ｄ１９に
より６分間現像し、すすぎ、そしてＡＬ４（Ｋｏｄａｋ
）により固定する。オートラジオグラフの定量分析を像
分析システムにより行なう（Ｓｅｇｕなど．，Ｊ．Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．，３１，１９９０，１
９７〜２０８ページ）。
【００７６】１．２．　　結果 ［３Ｈ］５−ＨＴの特異的結合は、２ｎＭのＩＣ５０値
で５−ＨＴにより単相工程で置換される。Ｓ−Ｏ−ＣＨ
２−ＣＯＯＨ（Ｓ−ＣＭ）は、１０００ｎＭのＩＣ５０
値でそれと置換し、そしてＳ−ＣＭ−Ｇｌｙ−ＴｙｒＮ
Ｈ２及びＳ−ＣＭ−Ｔｙｒ−ＧｌｙＮＨ２は第１部位に
関して２０ｎＭのＩＣ５０値で及び第２部位に関して４
００ｎＭのＩＣ５０値で二相工程でその結合を置換する
。
【００７７】２．　　ラット中枢受容体上でのヨウ素化
された誘導体のための結合部位の分析 ２．１．　　断片のインキュベーションのための手段イ
ンキュベーションは、１０μＭのパルジリン、５．７．
１０−４Ｍのアスコルビン酸、１０ｇ／Ｌのウシ血清ア
ルブミン（画分Ｖ，Ｓｉｇｍａ）及び０．０３ｎモル／
ＬのＳ−ＣＭ［１２５Ｉ］−Ｒ誘導体を含むクレブス溶
液中において２０度Ｃで６０分間生じる。非特異的結合
を、同じ条件下（但し、１０−５Ｍの５−ＨＴの存在下
で）で拡大断片上で決定する。
【００７８】インキュベーションの後、その断片を蒸留
水により２度１分間すすぎ、そして熱風の流れにより乾
燥せしめる。断片を、標準（［３Ｈ］μ規模、Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ）の存在下で１週間フィルム（Ａｍｅｒｓｈａ
ｍ）に固定する。フィルムをＫｏｄａｋ　　Ｄ１９によ
り６分間現像し、すすぎ、そしてＡＬ４（Ｋｏｄａｋ）
により固定する。オートラジオグラフの定量分析を像分
析システムにより行なう（Ｓｅｇｕなど．，Ｊ．Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．，３１，１９９０，１９
７〜２０８ページ）。
【００７９】２．２．　　Ｓ−ＣＭ［１２５Ｉ］Ｒ画分
によるラベリングの分布 ２．２．１．　　Ｓ−ＣＭ［１２５Ｉ］Ｈｉｓによるラ
ベリング 誘導体Ｓ−ＣＭ［１２５Ｉ］Ｈｉｓ（Ａ．４．）の調製
物の画分はラットの脳断片をラベルしない。 ２．２．２．　　Ｓ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ２に
よるラベリング Ｓ−ＣＭ−ＧＴＮＨ２（Ａ．４．）のヨウ素化された誘
導体の調製の間に集められた画分のうち、最後の画分の
みがラットの脳の断片上に特異的に保持される。この画
分は、Ｓ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ２に相当する。
【００８０】オートラジオグラフの観察は、中脳領域に
おいて、黒質（ＳＮ）及び背面の支柱（ＳＤ）に集中的
なラベリングが存在し、そして海馬（Ｈ）にはラベリン
グは存在しないことを示す。この最後の構造は、ほとん
ど独占的に５−ＨＴ２Ａタイプの結合部位を含むために
知られており、そして他は５−ＨＴ１Ｂタイプの部位を
含むことが知られている（Ｈｏｙｅｒなど．，Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１８，１９８５，１〜１
２ページ）。前部領域においては、ストリアタム（ｓｔ
ｒｉａｔｕｍ）（ＳＴ）はラベルされ、すなわちそれは
５−ＨＴ１Ｂ部位を特に含み；脈絡叢（Ｐｘ）は５−Ｈ
Ｔ１Ｃ部を含み、そしてラベルされていない。
【００８１】結論は、Ｓ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ
２が１Ｂタイプのセロトニンのために高い親和性を有す
る結合部位に対する特異的マーカーであることである。 ３．　　テンジクネズミにおけるＳ−ＣＭ−Ｇ［１２５
Ｉ］ＴＮＨ２のための結合部位の分析テンジクネズミの
中枢神経系においては、５−ＨＴ１Ａタイプの部位を含
む解剖学的構造及びこれらの部位の薬理学はラットにお
けるのと同じある。対照的に、テンジクネズミの黒質に
含まれる部位の薬理学は、ラットにおける同じ構造の部
位の薬理学と異なる（Ｈｅｕｒｉｎｇ　　ａｎｄ　　Ｄ
ｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，７，１９８
７，８９４〜９０３ページ）。従って、これらの部位は
５−ＨＴ２Ｄとして命名される。
【００８２】ラットに関して２．で使用される方法と同
じ断片処理方法によれば、テンジクネズミ（図６）にお
いて、Ｓ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ２は黒質（図６
（ｃ））をラベルし、そして海馬（図６（ｂ））をラベ
ルしないことが示された。Ｓ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］Ｔ
ＮＨ２は、１Ｄタイプのセロトニンのために高い親和性
を有する部位のためのマーカーである。この５−ＨＴ誘
導体は、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ１Ｃ部位と比べて、
５−ＨＴ１Ｂ及び５−ＨＴ１Ｄ部位のための好ましい親
和性を有し、これは５−ＨＴのために高い親和性を有す
る受容体を分析するためにこのリガンドを重要な手段に
する。
【００８３】それは、５−ＨＴタイプ（たとえばアドレ
ナリン性β受容体）のものではない他の受容体に結合し
ないで、そのような高い選択性を示すための唯一のリガ
ンドである。さらに、それは５−ＨＴ１Ｄ部位をラベル
するための唯一のリガンドである。従って、それはヒト
におけるこのタイプの受容体及び神経劣化疾患（ハンテ
ィングトン舞踏病）におけるそれらの変動を研究するた
めに使用される。 ４．　　モンキーにおける結合部位の分析この試験は、
例２、段階Ａの誘導体により行なわれた。
【００８４】Ａ．生物学的調製 体重８ｋｇの雄のモンキー（Ｍａｃａｃｃａ　　ｍｕｌ
ａｔｔａ　　ｎ．）を、バルジツレートの過剰投与及び
放血により殺した。その動物の死が完了した後すぐに、
頭蓋骨を除き、そして脳を取り出す。左半球を切り除き
、そして液体窒素に冷却されたイソペンタンにより凍結
する。そのブロックを−２０度Ｃで貯蔵する。１０μｍ
の厚さの断片を−２０度Ｃで低温保持装置により調製し
、そしてゼラチン被覆のスライド上に置く（Ｓｅｇｕな
ど．，１９９０，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈ．，
３１，１９７）。それらを、必要まで−２０度Ｃで貯蔵
する。
【００８５】−放射性プローブと共にインキュベーショ
ン 断片を、内因性リガンドを除くためにクレブス溶液（１
１８ｍＭのＮａＣｌ；４．５ｍＭのＫＣｌ；１．２ｍＭ
のＣａＣｌ２；１．２ｍＭのＭｇＣｌ２；１５ｍＭのト
リス、ｐＨ７．４）に４度Ｃで１時間インキュベートす
る。次にそれらを、１０−５Ｍのパルジリン、５７ｍＭ
のアスコルビン酸、１０ｇ／Ｌのウシ血清アルブミン及
び０．０２ｎＭのＳ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ２の
み又は高濃度のセロトニンを含む溶液において２０度Ｃ
で６０分間インキュベートする。断片のいくつかを同じ
条件下でインキュベートする。但し、放射性プローブを
２ｎＭの［３Ｈ］５−ＨＴ又は１００ｎＭの８−ヒドロ
キシ−２−〔ジ−Ｎ−プロピルアミノ〕テトラリン（８
−ＯＨ−ＤＰＡＴ）及び１００ｎＭのメスレルギンの存
在下での２ｎＭの［３Ｈ］５−ＨＴ、又は１ｎＭの［３
Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴのいづれかと交換する。蒸留水
で２度１分間すすいだ後、断片を乾燥せしめる。
【００８６】−オートラジオグラフィースライドをトリ
チウム感受性フィルムに８日間固定する。そのフィルム
をＤ１９中で６分間現像し、すすぎ、そして固定する。 オートラジオグラフを、像分析のためのビデオシステム
により定量化する（Ｓｅｇｕなど．，１９９０）。
【００８７】Ｂ．結果 ２ｎＭの［３Ｈ］５−ＨＴ（図７（Ａ））の存在下での
インキュベーションは、海馬及び黒質の実質的なラベリ
ングを示す。これらの条件下で、すべてのタイプの５−
ＨＴ１Ａ部位がラベルされる。１ｎＭの［３Ｈ］８−Ｏ
Ｈ−ＤＰＡＴ（図７（Ｂ））の存在下でのインキュベー
ション（５−ＨＴ１Ａ部位を単にラベルする）は、海馬
の密集したラベリングを示すが、しかし黒質のラベリン
グは示さない。
【００８８】１００ｎＭの８−ＯＨ−ＤＰＡＴ及びメス
レルギンの存在下での［３Ｈ］５−ＨＴにおけるインキ
ュベーションの場合（図７（Ｃ））、５−ＨＴ１Ｄ部位
のみがラベルされる。そのオートラジオグラフは、黒質
との強い反応を示す。０．０２ｎＭのＳ−ＣＭ−Ｇ［１
２５Ｉ］ＴＮＨ２のみにおけるインキュベーション（図
７（Ｄ））は、これまでの場合におけるように黒質の実
質的に独占的なラベリングを示す。このセロトニンのＯ
−カルボキシメチル化誘導体は５−ＨＴ１Ｄ部位に結合
する。０．０２ｎＭのＳ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ
２の結合がセロトニンにより置換される場合、５ｎＭの
程度のＩＣ５０（結合の５０％を阻害する濃度）が得ら
れ、従って誘導体の結合が５−ＨＴ１Ｄ部位に対して特
異的であることを示す。
【００８９】結論 Ｓ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ２は、５−ＨＴ１Ｄ受
容体のためのマーカーである。従って、いづれかの類似
する分子は、５−ＨＴ１Ｄ部位への結合のこの特性を有
する。 ５．　　ヒトにおけるＳ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ
２結合部位の分析 ａ）死後のヒトの脳を−２０度Ｃで貯蔵する。１０μｍ
の断片を、黒質又はアンモン角のいづれかを含むブロッ
クから調製する。その断片を、モンキーの脳の断片につ
いて４．で示したようにして処理する。 ｂ）オートラジオグラフィー処理の後、強いラベリング
が黒質（ラットにおける黒質に相当する構造）上に観察
され、そして弱いラベリングがアンモン角（ラットにお
ける海馬に相当する）上に観察される。
【００９０】黒質は実質的に独占的に５−ＨＴ１Ｄタイ
プの結合部位を含み、そしてアンモン角は５−ＨＴ１Ａ
タイプの部位から優先的に構成される。従って、試験さ
れるヨウ素化された誘導体は、インビトロでヒトの脳の
５−ＨＴ１Ｄ受容体をラベルする。従って、それは、ヒ
トにおけるこのタイプの受容体及び神経劣化疾患（ハン
ティングトン舞踏病）におけるそれらの変動を研究する
ために使用され得る。この性質を有し、そして血液−脳
バリヤーを通して通過する、本発明に記載される誘導体
は、問題の受容体のタイプ（５−ＨＴ１Ｄ）に関係する
機能不全の場合、治療目的のために使用され得る。
【００９１】ＩＩＩ末梢受容体へのセロトニン誘導体の
結合 １．　　血液−脳バリヤーを通しての通過分子が血液−
脳バリヤーを通過する場合、それらは中枢神経系の受容
体に対して作用することができ、その効果は多くの場合
で研究された（たとえば４．）。受容体が末梢神経系及
び中枢神経系の両者に存在する場合、血液−脳バリヤー
を通過しない誘導体を有することが所望される。次にこ
れらの誘導体は、優先的な中枢作用を伴わないで末梢受
容体に対して効果を有するであろう。
【００９２】Ａ．実験手段 ２匹のマウス及び２匹のテンジクネズミに、抱水クロラ
ールにより強く麻酔をかける（体重１００ｇ当たり３５
％の溶液０．１２ｍＬの腹腔内注入）。肋骨ケージを開
き、そして心臓を暴露する。マウス及びテンジクネズミ
は、それぞれ２００μＬ及び１．５ｍＬのＳ−ＣＭ−Ｇ
［１２５Ｉ］ＴＮＨ２の心臓内注入を受ける。
【００９３】１０分後、また深い麻酔状態のそれらの動
物を殺し、そして脳を例１に記載されているようにして
凍結し、そして貯蔵する。断片を調製し、そしてオート
ラジオグラフィー処理を例１に記載されるようにして行
なう。
【００９４】Ｂ．結果 脳の異なった領域に相当する断片の試験は、特に黒質に
おいてラベリングを示さず、インキュベーションが同じ
トレーサーにおいてインビトロで行なわれる場合、それ
は十分にラベルされる。
【００９５】結論 試験されたセロトニン誘導体は、血液−脳バリヤーを通
過せず、片頭痛の最っとも苦痛効果の緩和を可能にする
。毒性はその注入された量で観察されなかった。 ２．　　γカメラによるインビボでの可視化によるＳ−
ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ２誘導体の結合の分布の研
究この誘導体が１に示されるように血液−脳バリヤーを
通過しない場合、末梢ラベリングの分布は、インビボで
の可視化により研究された。
【００９６】動物（マウス）に麻酔をかけ、そしてＳ−
ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ２誘導体を静脈内に注入す
る。その生成物は、心臓、全血管系及び肝臓中に拡散す
ることがひじょうにすばやく観察される。注入の１０分
後、ラベリングは血管系で低下したが、但し心臓及び大
脳血管系はそうではなかった。この後者の領域において
は、ラベリングは、ゆっくり消出する前、１５〜２０分
間保持される。膀胱のラベリングは長期間上昇し、心臓
のラベリングは相当に長い間、持続する。
【００９７】実験を、上記誘導体と同じ特異的結合を示
すが、しかし中枢５−ＨＴ１Ｂ及び５−ＨＴ１Ｄ部位に
特異的に結合する性質を有さないヨウ素化された誘導体
により行なった。この場合、γカメラにより観察される
ラベリングの低下は、Ｓ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ
２により観察されるラベリングと同一であるが、但し大
脳血管系はいづれの特別な保持も示さない。従って、Ｓ
−ＣＭ−ＧＴＮＨ２及びその誘導体は、片頭痛の攻撃の
緩和において治療目的のために使用され得る。血液−脳
バリヤーを通過できない場合、それらは、ヒトにおける
中枢セロトニン性部位上に作用することによって副作用
を引き起こさない。
【００９８】例３ 次の配合を有する錠剤を調製した： ５−Ｏ−カルボキシメチルグリシルチロシンアミド　　
（Ｓ−ＣＭ−ＧＴＮＨ２）　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…０．５
ｍｇ最終錠剤のための賦形剤 　　（ラクトース、スターチ、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム）…１００ｍｇ
【００９９】例４ 次の配合を有する分割できる錠剤を調製した：５−Ｏ−
カルボキシメチルグリシルチロシンアミド　　（Ｓ−Ｃ
Ｍ−ＧＴＮＨ２）　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…２ｍｇ
最終錠剤のための賦形剤 　　（ラクトース、スターチ、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム）…１００ｍｇ
【０１００】例５ 次の配合を有する注入可能な製剤を調製した：５−Ｏ−
カルボキシメチルグリシルチロシンアミド　　（Ｓ−Ｃ
Ｍ−ＧＴＮＨ２）　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…２ｍｇ
賦形剤：注入可能な製剤のためには水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…２ｍ
Ｌ
【０１０１】例６ 次の配合を有する鼻用エアゾールを調製した：５−Ｏ−
カルボキシメチルグリシルチロシンアミド　　（Ｓ−Ｃ
Ｍ−ＧＴＮＨ２）　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…３０ｍｇ賦
形剤：水溶液：塩化ナトリウム、クエン酸三ナトリウム
、　　　　　　　　クエン酸 蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　…１５ｍＬ
【０１０２】例７ 次の配合を有するほほ用エアゾールを調製した：５−Ｏ
−カルボキシメチルグリシルチロシンアミド　　（Ｓ−
ＣＭ−ＧＴＮＨ２）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　…６０ｍｇ
賦形剤：水溶液：クエン酸、エチルアルコール、　　甘
味剤、風味剤、ポリソルベート８０、プロピレングリコ
ール蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　…５０ｍＬ噴射剤：窒素
【０１０３】例８：５−ＨＴ１Ｄ受容体を分析するため
のキット ５−ＨＴ１Ｄ受容体の存在及び前記受容体のための誘導
体の親和性を研究するために、及びこれらの受容体の親
和性及び数の変化を示すためにキットが調製され、ここ
で前記キットは次の成分を有する： −５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中、
例２の段階Ｂの生成物（２０００Ｃｉ／ｍ　　モル）　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　…１５ｍＬ−対照：凍結乾燥
されたセロトニン（オキサレート）１０ｎモル、及び緩
衝液ｐ Ｈ６．２ −対照：例２の段階Ｂでの生成物、セロトニン１ｎモル
及び緩衝液ｐＨ６．２（バイアル当たり）−インヒビタ
ー溶液：１．２５ｍモルのパルジリン、１２．５ｍモル
の８−ＯＨ −ＤＰＡＴ、１２．５ｎモルのメスレルギン及び緩衝液
ｐＨ７．４（バイアル当たり） −希釈剤：塩緩衝液ｐＨ７．４ −フィルター：ガラス繊維
【０１０４】図１：Ｎ−ＢＯＣ−Ｔ３のカルボキシメチ
ル化生成物の精製 Ａ：μ　　Ｂｏｎｄａｐａｃｋ　　Ｃ１５上でのＨＰＬ
Ｃ後のクロマトグラム。０〜３０分：５０体積の０．０
５％ＴＦＡ，５０体積のメタノール。３０〜８０分：１
００％メタノールグラジエント。ピークの高さは、２種
の異なった溶離プロフィールが存在するために、単独で
ない。 Ｂ：酸性媒体（Ａｃ）及びアルカリ媒体（Ａｌ）におけ
るＢＯＣ−Ｔ３の吸収スペクトル。縦座標：Ｏ．Ｄ．横
座標：２２０〜３５０ｎｍの波長。スペクトルは、Ｔ３
に関して塩基性媒体において移行され得る。 Ｃ：酸性媒体（Ａｃ）及びアルカリ媒体（Ａｌ）におけ
るＢＯＣ−Ｔ３−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨの吸収スペクトル
。縦座標：Ｏ．Ｄ．横座標：２２０〜３５０ｎｍの波長
。スペクトルは、塩基性媒体において移行され得ない。
【０１０５】図２：セロトニン−Ｎ−ＢＯＣ（ＢＯＣ−
Ｓ）のカルボキシメチル化生成物の精製Ａ：溶離による
Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　　ＯＤＳ　　Ｃ１６上でのＨ
ＰＬＣの後でのクロマトグラム：５５体積のＨ２Ｏ／０
．０５％ＴＦＡ、４５体積のメタノール。 縦座標：種々の波長（ｎｍ）についての光学密度（Ｏ．
Ｄ．）（右に示される）。　　横座標：分での時間。 Ｂ．２８分後に出現する生成物、ＢＯＣ−Ｓ（実線）及
び３６分後に出現する生成物、ＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ（点線
）の、２８０ｎｍで調整された吸収スペクトル。縦座標
：Ｏ．Ｄ．　　横座標：２００〜３５０ｎｍでの波長。 Ｃ：酸性媒体（Ａｃ）及びアルカリ媒体（Ａｌ）におけ
るＢＯＣ−Ｓ−ＣＭの吸収スペクトル。縦座標：Ｏ．Ｄ
．　　横座標：２００〜３５０ｎｍの波長Ｄ：酸性媒体
（Ａｃ）及びアルカリ媒体（Ａｌ）におけるセロトニン
の吸収スペクトル。縦座標：Ｏ．Ｄ．　　横座標：２０
０〜３５０ｎｍの波長。 Ｅ：酸性媒体（Ａｃ）及びアルカリ媒体（Ａｌ）におけ
るＢＯＣ−Ｓの吸収スペクトル。縦座標：Ｏ．Ｄ．　　
横座標：２００〜３５０ｎｍの波長。スペクトルは、セ
ロトニン（図１（Ｄ））におけるように塩基性媒体にお
いて移行されることを注目すべきである。これは、ＯＨ
上で置換されるＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ（図１（Ｃ））に関し
ては事実でない。 図３：ＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ及びＧＴＮＨ２の接合生成物の
精製 Ａ：溶離によるＵｌｔｒａｓｐｈｅｒｅ　　Ｃ１６上で
のＨＰＬＣの後でのクロマトグラム：６０体積の水、ｐ
Ｈ６、４０体積のメタノール。縦座標：種々の波長（ｎ
ｍ）についてのＯ．Ｄ．（右に示される）。　　横座標
：分での時間。 Ｂ：１８分後に出現する生成物、ＧＴＮＨ２（実線）、
３５分後に出現する生成物、ＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ（点線）
、及び４８分後に出現する生成物、ＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ−
ＧＴＮＨ２（ダッシュ線）の、２８０ｎｍで調整された
吸収スペクトル。縦座標：Ｏ．Ｄ．　　横座標：２００
〜３５０ｎｍでの波長。 Ｃ：酸性媒体（Ａｃ）及びアルカリ媒体（Ａｌ）におけ
るＢＯＣ−Ｓの吸収スペクトル。縦座標：Ｏ．Ｄ．　　
横座標：２００〜３５０ｎｍでの波長。 Ｄ：酸性媒体（Ａｃ）及びアルカリ媒体（Ａｌ）におけ
るＧＴＮＨ２の吸収スペクトル。縦座標：Ｏ．Ｄ．　　
横座標：２００〜３５０ｎｍでの波長。 Ｅ：酸性媒体（Ａｃ）及びアルカリ媒体（Ａｌ）におけ
るＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ−ＧＴＮＨ２の吸収スペクトル。縦
座標：Ｏ．Ｄ．　　横座標：２００〜３５０ｎｍでの波
長。 アルカリ媒体におけるスペクトル移行は、ＯＨ上で置換
されていないセロトニンのスペクトルに少しも対応せず
（図２（Ｃ））、そしてそのスペクトルはＢＯＣ−Ｓ−
ＣＭのスペクトルよりも移行される（図１（Ｃ））こと
を注目すべきである。より長い波長への移行が、ＧＴＮ
Ｈ２（図２（Ｄ））に関して観察されるが、しかしこの
変性はＯ．Ｄ．の点で小さい。 図４：ＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ−ＧＴＮＨ２のアミンの保護解
除に起因する生成物の精製 Ａ：溶離によるＢｏｎｄａｐａｃｋ　　Ｃ１６でのＨＰ
ＬＣの後でのクロマトグラム：６５体積のＨ２Ｏ／０．
０５％ＴＦＡ、３５体積のメタノール。縦座標：２８０
及び３００ｎｍについてのＯ．Ｄ．横座標：分での時間
。 Ｂ：２４分後に出現する生成物、Ｓ−ＣＭ（実線）及び
３０分後に出現する生成物、Ｓ−ＣＭ−ＧＴＮＨ２（点
線）の、２８０ｎｍで調整された吸収スペクトル。６０
分後に出現する生成物、ＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ−ＧＴＮＨ２
のスペクトルは図２（Ｂ）に示されるスペクトルと同一
である。 Ｃ：酸性媒体（Ａｃ）及びアルカリ媒体（Ａｌ）におけ
るＳ−ＣＭ−ＧＴＮＨ２の吸収スペクトル。縦座標：Ｏ
．Ｄ．　　横座標：２００〜３５０ｎｍでの波長。ｐＨ
の機能としてのスペクトル移行は、図２（Ｅ）に示され
るＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ−ＧＴＮＨ２について得られるスペ
クトルと同一である。 図５：０．０３ｎＭのＳ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ
２においてインキュベートされたラット−ラット脳断片
（１０μｍ）におけるＳ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ
２結合部位の分析 Ａ：前方領域 Ｐｘ：脈絡叢；Ｓｔ：ストリアタム Ｂ：中脳領域 ＳＤ：背面の支柱；ＳＮ：黒質；Ｈ：海馬Ｃ：１０−４
Ｍの５−ＨＴの存在下で確立された、中脳領域における
非特異的結合。Ｐｘ及びＨはラベルされておらず（それ
らはそれぞれ５−ＨＴ１Ｃ及び５−ＨＴ１Ａ部位を含ん
でいてさえ）、そしてＳｔ，ＳＤ及びＳＮ（５−ＨＴ１
Ｂ部位を有する）はラベルされることを注目すべきであ
る。 図６：０．０３ｎＭのＳ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ
２においてインキュベートされたテンジクネズミ−テン
ジクネズミ脳断片（１０μｍ）におけるＳ−ＣＭ−Ｇ［
１２５Ｉ］ＴＮＨ２結合部位の分析 Ａ：前方領域 Ｐｘ：脈絡叢；Ｓｔ：ストリアタム Ｂ：海馬の領域 ＳＤ：背面の支柱；Ｈ：海馬 Ｃ：黒質の領域 ＳＮ：黒質 Ｐｘ及びＨはラベルされておらず（それらは５−ＨＴ１
Ｃ及び５−ＨＴ１Ａ部位をそれぞれ含んでいてさえ）、
そしてＳｔ，ＳＤ及びＳＮ（５−ＨＴ１Ｄ部位を有する
）はラベルされることを注目すべきである。 図７：モンキー（Ｍａｃａｃｃａ　　ｍｕｌａｔｔａ　
　ｎ．）の脳断片上での５−ＨＴ１受容体の検出。凍結
された組織断片（１０μｍ）を、種々のプローブと共に
インキュベートし、そしてオートラジオグラフィー処理
にゆだねる。 Ａ：２ｎＭの［３Ｈ］５−ＨＴにおけるインキュベーシ
ョンは海馬（Ｈ）及び黒質（ＳＮ）における全５−ＨＴ
１部位を示す。 Ｂ：１ｎＭの［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴにおけるイン
キュベーションは海馬に独占的に位置する５−ＨＴ１Ａ
を示す。 Ｃ：１００ｎＭの８−ＯＨ−ＤＰＡＴ及び１００ｎＭの
メスレルジンの存在下での２ｎＭの［３Ｈ］５−ＨＴに
おけるインキュベーションは、黒質に独占的に位置する
５−ＨＴ１Ｂ部位を示す。 Ｄ：０．０２ｎＭの［１２５Ｉ］Ｓ−ＣＭ−ＧＴＮＨ２
におけるインキュベーションは、Ｃに示されるラベリン
グに類似する、黒質の独占的なラベリングを示す。 Ｅ：Ｄと同じインキュベーション（但し１０−５Ｍの５
−ＨＴが添加された）は、非特異的結合を示す（縮尺＝
１ｃｍ）。 Ｆ：Ｒｉｃｈｅなど．，　　１９６８による図解書のセ
クション５から取られた解剖構造の図。
【図面の簡単な説明】
【図１】これはＮ−ＢＯＣ−Ｔ３のカルボキシメチル化
生成物の精製であって、（Ａ）はＨＰＬＣでのクロマト
グラム；（Ｂ）はＢＯＣ−Ｔ３の吸収スペクトル；（Ｃ
）はＢＯＣ−Ｔ３−ＯＣＨ２−ＣＯＯＨの吸収スペクト
ルである。
【図２】これはセロトニン−Ｎ−ＢＯＣ（ＢＯＣ−Ｓ）
のカルボキシメチル化生成物の精製であって、（Ａ）は
ＨＰＬＣでのクロマトグラム；（Ｂ）はＢＯＣ−Ｓおよ
びＢＯＣ−Ｓ−ＣＭの吸収スペクトル；（Ｃ）はＢＯＣ
−Ｓ−ＣＭの吸収スペクトル；（Ｄ）はセロトニンの吸
収スペクトル；（Ｅ）はＢＯＣ−Ｓの吸収スペクトルで
ある。
【図３】これはＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ及びＧＴＮＨ２の接合
生成物の精製であって、（Ａ）はＨＰＬＣでのクロマト
グラム；（Ｂ）はＧＴＮＨ２，ＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ及びＢ
ＯＣ−Ｓ−ＣＭ−ＧＴＮＨ２の吸収スペクトル；（Ｃ）
はＢＯＣ−Ｓの吸収スペクトル；（Ｄ）はＧＴＮＨ２の
吸収スペクトル；（Ｅ）はＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ−ＧＴＮＨ
２の吸収スペクトルである。
【図４】これはＢＯＣ−Ｓ−ＣＭ−ＧＴＮＨ２のアミン
の保護解除に起因する生成物の精製であって、（Ａ）は
ＨＰＬＣでのクロマトグラム；（Ｂ）はＳ−ＣＭ及びＳ
−ＣＭ−ＧＴＮＨ２の吸収スペクトル；（Ｃ）はＳ−Ｃ
Ｍ−ＧＴＮＨ２の吸収スペクトルである。
【図５】これはＳ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ２と共
にインキュベートされたラット−ラット脳断片における
Ｓ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ２結合部位の分析であ
って、（Ａ）は前方領域；（Ｂ）は中脳領域；（Ｃ）は
中脳領域における分析であり、図面に代わる写真である
。
【図６】これは、Ｓ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ２と
共にインキュベートされたテンジクネズミ−テンジクネ
ズミ脳断片におけるＳ−ＣＭ−Ｇ［１２５Ｉ］ＴＮＨ２
結合部位の分析であって、（Ａ）は前方領域；（Ｂ）は
海馬の領域；（Ｃ）は黒質の領域における分析であり、
図面に代わる写真である。
【図７】これはモンキーの脳断片上での５−ＨＴ１受容
体の検出を示し、（Ａ）は海馬及び黒質領域；（Ｂ）は
海馬領域；（Ｃ）は黒質領域；（Ｄ）黒質領域における
分析であり、そして（Ｅ）は非特異的結合を示し；そし
て（Ｆ）は解剖構造図であり、そしてこれらは図面に代
わる写真（Ｆを除く）である。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　第一アミン基及びヒドロキシル化され
    た核を含む生物学的活性分子の誘導体及び鉱酸又は有機
    酸とのそれらの付加塩であって、下記一般式（Ｉ）：　
    　　　　　［Ｒ′　　Ｒ″Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ
    Ｏ］ｎＲ１　　　　（Ｉ）〔式中、ｎは１〜１０の整数
    であり；Ａは１〜５個の炭素原子を含む線状又は枝分れ
    アルキレン鎖であり；Ｂは６〜１０個の置換又は非置換
    炭素原子を含む芳香族核及び適切には、ヘテロ原子又は
    基−Ｂ１−Ｘ−Ｂ２（式中、Ｂ１及びＢ２は上記Ｂで定
    義された通りであり、そしてＸは酸素原子又は１〜４個
    の炭素原子を含むアルキレン鎖である）であり；Ｒ１は
    アミン残基又アルコール残基であり；そしてＲ′及びＲ
    ″は１〜５個の炭素原子を含むアルキル基、水素又は疎
    水性残基である〕を有し、そしてＲ′及びＲ″が２−ヒ
    ドロキシ−３−フェノキシプロピル又は２−ヒドロキシ
    −２−フェニルエチルから誘導された基ではないことを
    特徴とする誘導体。
  2. 【請求項２】　　前記Ｂがフェニル又はインドール核又
    は置換されていない又は１又は複数のハロゲン原子によ
    り置換されたｐ−フェノキシフェニル基、特に４−（３
    ，５−ジヨードフェノキシ）−３，５−ジヨードフェニ
    ル基であることを特徴とする請求項１記載の誘導体。
  3. 【請求項３】　　前記Ｒ１がＮＨＲ基（ここでＲはジア
    ミン、タンパク質、アミノ酸又は多くとも５個のアミノ
    酸から成るポリペプチドの残基、又は前記アミノ酸又は
    ポリペプチドの誘導体である）であることを特徴とする
    請求項２記載の誘導体。
  4. 【請求項４】　　前記Ｒ′及びＲ″が１〜５個の炭素原
    子を含む線状又は枝分れアルキル基であり、そしてＡが
    基−ＣＨ２−ＣＨ２−であることを特徴とする請求項１
    〜３のいづれか１項記載の誘導体。
  5. 【請求項５】　　前記誘導体がトリプタミン−５−Ｏ−
    カルボキシメチルグリシルチロシンアミド［Ｓ−ＣＭ−
    ＧＴＮＨ２］及び鉱酸又は有機酸とのその付加塩である
    請求項１記載の誘導体。
  6. 【請求項６】　　請求項１記載の式（Ｉ）の誘導体及び
    鉱酸又は有機酸とのそれらの付加塩を調製するための方
    法であって、下記一般式（ＩＩ）： 　　　　　　Ｒ′　　Ｒ″Ｎ−Ａ−Ｂ−ＯＨ　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　　（ＩＩ）〔式中、Ｒ′，Ｒ″，Ａ及びＢはすでに定
    義された通りである〕で表わされる誘導体と、Ｒ′＝Ｒ
    ″＝Ｈの場合、アミノ基のための保護基を含む誘導体と
    を反応せしめ、下記一般式（ＩＩＩ）： 　　　　　　Ｙ−ＨＮ−Ａ−Ｂ−ＯＨ　　　　　　　　
    　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
    　（ＩＩＩ）〔式中、Ａ及びＢはすでに定義された通り
    であり、そしてＹはアミノ基のための容易に分解できる
    保護基である〕で表わされる誘導体を得、それをハロゲ
    ノ酢酸と反応せしめ、下記一般式（ＩＶ）： 　　　　　　Ｙ−ＨＮ−Ａ−Ｂ−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＨ　
    　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）〔式中、
    Ａ，Ｂ及びＹはすでに定義された通りである〕で表わさ
    れる誘導体を得、それをアミン又はアルコール誘導体と
    反応せしめ、上記定義されたような式（Ｉ）の誘導体又
    はジアミンの場合、下記一般式（Ｉ′）：Ｒ′　　Ｒ″
    −Ｎ−Ａ−Ｂ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ−ＮＨ−Ｃ
    Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｂ−Ａ−Ｎ−Ｒ′　　Ｒ″　　（Ｉ′
    ） で表わされるダイマー又は他にポリアミンの場合、ポリ
    マーを得、それを単離し、そして所望により塩に転換す
    ることを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】　　活性成分として少なくとも１種の請求
    項１記載の薬物を含むことを特徴とする医薬組成物。
  8. 【請求項８】　　活性成分として少なくとも１種の請求
    項２，３又は４のいずれか１項記載の薬物を含むことを
    特徴とする医薬組成物。
  9. 【請求項９】　　活性成分として少なくとも１種の請求
    項５記載の薬物を含むことを特徴とする医薬組成物。
  10. 【請求項１０】　　前記誘導体がラベルされた形で存在
    し、マーカーが放射性元素、特に１２５Ｉ、螢光分子、
    酵素、コロイド状金を担持するタンパク質又はコントラ
    スト媒体であることが可能であることを特徴とする請求
    項１〜５のいづれか１項記載の誘導体。
  11. 【請求項１１】　　内因性メディエイター結合部位の可
    視化への請求項４又は６記載の誘導体の適用。
  12. 【請求項１２】　　内因性メディエイター受容体の精製
    への請求項５又は６記載の誘導体の適用。
  13. 【請求項１３】　　請求項５記載の方法に従ってＯ−カ
    ルボキシメチル単位にグラフトされたタンパク質を含む
    ことを特徴とする請求項１〜５のいづれか１項記載の誘
    導体。
  14. 【請求項１４】　　内因性メディエイター及びその誘導
    体に対して向けられた抗体の調製への請求項１３記載の
    誘導体の適用。
  15. 【請求項１５】　　全ホルモンをアッセイするためにキ
    ャリヤータンパク質に対する結合の阻害への請求項１〜
    ５のいづれか１項記載の誘導体及び特にＯ−カルボキシ
    メチル化された誘導体の適用。
  16. 【請求項１６】　　メディエイター及びその誘導体をア
    ッセイするための分析キットであって、少なくとも１つ
    の請求項１〜５，１０，１３又は１５のいづれか１項記
    載の誘導体を含むことを特徴とするキット。
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