KR0138750B1 - 내인성 신경 전달 물질의 유도체, 이들의 염, 이들을 함유하는 조성물, 이들의 제조 방법 및 용도 - Google Patents
내인성 신경 전달 물질의 유도체, 이들의 염, 이들을 함유하는 조성물, 이들의 제조 방법 및 용도Info
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Abstract
본 발명은 1급 아민기 및 히드록실화된 핵을 갖는 다음 일반식 (Ⅰ)의 생물학적 활성 분자의 유도체, 및 이들의 무기 또는 유기산 부가염 및 이들의 제조 방법, 및 용도, 구체적으로는 가시화, 정제, 항체의 제조 및 전체 호르몬 분석을 위한 용도 및 약제로서 이들을 함유하는 조성물 및 분석 키트를 개시한다.
R'RN-A-B-O-CH-CO-NH-R ( I )
식 중, A는 탄수소 1 내지 5의 직쇄 또는 분자쇄 알킬렌이고, B는 임의의 헤테로 원자를 갖는 탄소수 1 내지 6의 방향족 핵이거나, 또는 -B1-X-B2-(여기서, X는 0 또는 탄수소 1 내지 4의 알킬렌임)이고, -NH-R은 아민 잔기 또는 알코올 잔기이고, R' 및 R는 탄수소 1 내지 5의 알킬기, H 또는 수소성 기이다.
Description
제1도는 N-BOC-T3의 카르복시메틸화 생성물의 정제 결과.
제2도는 세로토닌-N-BOC (BOC-S)의 카르복시메틸화 생성물의 정제 결과.
제3도는 BOC-S-CM과 GTNH2의 공액 생성물의 정제 결과.
제4도는 BOC-S-CM-GTNH2의 아민을 탈보호시켜 생성물의 정제 결과.
제5도는 쥐[0.03nM S-CM-G[125I]TNH2중에서 배양시킨 쥐의 뇌 절편 (10μm)]에서의 S-CM-G[125I]TNH2결합 부위의 분석 결과.
제6도는 기니아 픽[0.03nM-S-CM-G[125I]TNH2중에서 배양시킨 기니아 픽의 뇌 절편(10μm)]에서의 S-CM-G[125I]TNH2결합 부위의 분석 결과.
제7도는 원숭이(Macacca mulatta n.}의 뇌 절편에서의 5-HT1수용체 검출결과.
본 발명은 신규 내인성 신경 전달 물질(mediators)의 유도체, 이들의 염, 이들의 제조 방법. 이들의 용도에 관한 것으로 특히, 내인성 신경 전달 물질의 분석, 상기 신경 전달 물질 수용체의 분석 또는 정제, 이들의 수용체 부위의 가시화, 항체의 제조 및 내인성 신경 전달 물질의 분석을 위한 상기 항체의 용도, 의약으로서의 이들의 용도 및 이들을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
메시지는 화학적 매개체(vector : 호르몬 또는 신경 전달 물질)에 의하여 세포간에 전달되고 이 매개체의 특이성은 표적 단백질(target protein)인 수용체에 의해 보증된다. 정보를 운반하는 분자는 펩틴드 또는 분자량이 작은 분자일 수 있다. 이들 중 다수가 하나 이상의 히드록시기 및 하나 이상의 아민기를 동시에 함유하며, 예를 들면 인돌아민, 카테콜아민(신경 전달 물질) 및 티록신(호르몬)이 있다.
이들 분자들은 생리학적으로 가장 중요한 역할을 수행한다. 즉, 인돌아민 및 카테콜아민은 중추 및 말초 신경계에서 정보의 전달 및 통합에서, 티록신은 기초 대사의 조절에서 그러하다. 진단 방법을 개선하거나 또는 기능 검사를 보조하기 위해서 이들을 분석하는 것이 필수적이다. 신경 전달 물질의 경우에 있어서 수용체 결합 부위에 의해 효과기 세포의 반응 특이성이 보증된다.
즉, 내인성 리간드를 국소 화학 변형시킴으로써 막 수용체의 각종 유형 및 아형 사이의 구분이 가능하다. 따라서, 변형된 리간드는 이들 수용체에 의해 조절되는 생리학적 기능에 특이적으로 영행을 미치는 약물일 수 있다.
특정 호르몬은 운반 단백질에 결합된 형태로 혈청 중에 존재한다. 이들 단백질에 의해서 상기 호르몬이 합성 장소에서 표적 세포로 이동하는 것이 보증된다. 티로이드 호르몬은 전체 호르몬량(유리형+결합형)의 1% 미만 수준으로 결합되지 않는 형태로 존재한다. 티로이드 호르몬을 국소 화학 변형시킴으로써 이들의 분석 결과가 향상될 수 있다.
본 발명자들은 또한 1급 아민을 갖는 내인성 분자의 히드록시페닐기에 O-카르복시메틸화 수행하여 상기 목적이 달성될 수 있음을 발견하였다.
카르복시메틸화[Gurd의 Methods in Emzymology, 제XI권, 제532-541페이지(1967년) 참조]는 아미노산의 아민기를 블로킹시키는 데 종종 사용되어 왔다. 히드록시페닐기의 카르복시메틸화가 부반응으로 기재되어 있다.[Korman과 Clarke의 J. Biol. Chem. 제221호, 제113-131페이지(1956년)]. 히드록시페닐기의 카르복시메틸화는 아민기를 갖지 않은 단백질과 결합시켜 항체를 얻는 데 사용되었다(Spector, 1982년 참조).
이러한 이유로, 본 특허 출원은 다음 일반식(Ⅰ)을 갖는 것이 특징인, 1급 아민기 및 히드록실화 핵을 함유하는 생물학적 활성 분자의 신규 유도체 및 무기 또는 유기산과 이들과의 염에 관한 것이다.
[R'RN-A-B-O-CH2-CO]n-R1(Ⅰ)
식 중, A는 1 내지 5개, 바람직하기로는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌으로서, 분지쇄에 술피드릴기를 함유할 수 있으며, B는 6 내지 10개의 탄고 원자를 갖고 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 치환되거나 또는 치환되지 않은 방향족 핵이거나, 또는 식 -B1-X-B2의 기(여기서, B1및 B2는 상기 B에서 정의된 바와 같고, X는 산소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 사슬임)이고, R1은 아민 잔기 또는 알콜 잔기이고, R' 및 R는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 수소 원자, 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 지방족 아실기, 아미노아실 또는 소수성 기이되, R' 및 R은 2-히드록시-3-페녹시프로필 또는 2-히드록시-2-페닐에틸로부터 유도된 기일 수 없다.
무기 또는 유기산 부가염으로서는 이를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 벤존산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산 및 아스파르트산, 알칸술폰산(예, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산), 아릴술폰산(예, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산) 또는 아릴 카르복실산과 형성된 염을 들 수 있다. 수용성 매질에 쉽게 용해될 수 있는 시트르산염 또는 숙신산염 이온 등의 카오트로픽(chaotropic) 음이온 염을 사용하는 것이 바람직하다.
A로 나타내어지는 알킬렌 사슬은 프로필렌, 이소프로필렌, 메틸렌 이거나 또는 바람직하기로는 에틸렌 사슬이고, 술피드릴기에 의해 치환될 수 있다.
방향족 핵은 예를 들면, 페닐 핵과 같은 단일 환, 또는 인돌 핵과 같은 두 개의 환을 함유할 수 있다. B의 탄소 원자 중 한 개 이상이 염소와 같은 할로겐원자, 에톡시, 더욱 바람직하기로는 메톡시와 같은 알콕시기, 프로필, 에틸 또는 바람직하기로는 메틸기와 같은 알킬기, 메틸티오와 같은 알킬티오기 및 트리플루오로메틸과 같은 폴리할로게노킬기에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에 따르는 식 -CH2-CO-NH-R의 기에 의해 치환되는 히드록시페닐기는 여하한 위치에도 있을 수 있으나, 특히 핵의 페닐 환 상에, 바람직하기로는 대개 천연 신경 전달 물질 중에서 히드록시기가 통상적으로 존재하는 위치에 있는 것이 좋다.
R' 및 R이 알킬기인 경우에, 메틸 또는 에틸기가 바람직하다. R' 및 R는 수소 원자인 것이 유리하다. 아미노 아실기는 아미노산 잔기, 펩티드 또는 단백질을 의미한다. 소수성 기는 상기 기가 포화된 사슬을 가지며 유리 아미노기 또는 히드록시기 같은 기는 함유하지 않음을 의미한다.
R' 및 R은 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸기인 것이 유리하고, NR'R기는 4급화될 수 있는 것이 적합하며, 이러한 기의 예로서의 트리메틸암모늄 또는 디에틸메틸암모늄기를 들 수 있다.
또한 R' 및 R는 특히 티록실기 또는 리실기이다.
-B1-X-B2기에 있어서, B1및 B2로서는 할로겐 원자, 특히 요오드 원자와 같은 한 개 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 페닐핵이거나 또는 상기 B핵에 대해 정의된 다른 기가 바람직하다.
X가 알킬렌 사슬인 경우에, 두 개 또는 바람직하기로는 단지 한 개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다.
R1이 -NH-R로 나타내어지는 아민 잔기인 경우에, 아미드 결합에 의해 카르복실기에 결합되는 잔기 R은 여하한 형태일 수도 있으나,125I와 같은 방사성 원자 한 개 이상으로 표지시키기에 적합한 것이 바람직하다.
바람직하기는 이 잔기 R의 화학적 형태에 아미노산이 포함되며, 이것은 일반식(Ⅰ)의 분자의 잔여부와 결합하는 데 사용될 것이다. 이 아민 잔기는 예를 들면 단백질 또는 2 내지 10개, 바람직하기로는 2 또는 3개의 아미노산을 갖는 폴리펩티드 및 티로신과 같은 일아미노산, 또는 디아미노산일 것이다.
상기 아미노산으로서는 천연 아미노산 또는 그의 아미드 유도체가 바람직하다. 따라서, 예를 들면 R1이 글리신 잔기 및 티로신 잔기로 이루어진 디펩티드인 경우에, 예를 들면 티로신 잔기를 티로신 잔기로 대체하는 것이 가능할 수도 있다.
디아민은 형관단의 커플링 또는 다음 일반식(I')의 다이머 합성에 사용될 수 있다.
R'RN-A-B-O-CH2-CO-NH-R-NH-CO-CH2-O-B-A-N-R'R (Ⅰ')
식 중, R,R'R, A 및 B는 상기 정의된 바와 같다.
아민 잔기 중에서, 특별히 열거한 만한 것으로서는 아미노기, 히드라지노기 및 니트릴로기(-N3), 및 티로실-시스테인, 티로시-시스테인아미드, 티로실-글리신 또는 티로실-글리산아미드와 같은 펩티드 도는 팹티드 유도체가 있다.
또한, 직접적으로 카르복실기에 또는 펩티드 또는 아미노산을 통하거나 술피드릴기 및 아미노기와 반응할 수 있는 이종이관능성(heterobifuncional) 시약(예, SMCC)를 통하거나 카르복실기에 결합된 단백질 유도체가 있으며, 이들의 예로는 티로실-시스테이닐-단백질, 티로실-시스테이닐-이종이관능성 시약(예, SMC)-단백질, 글리실-티로신- 또는 글리실-부탄-1,4-디아민이 있다.
R1이 알콜인 경우에, 2-또는 4-니트로페놀과 같이 페닐 상에서 치환되거나 또는 비치환된 페놀의 유도체인 것, 알킬기에 의해서 페닐 상에서 치환되거나 또는 비치환된 페닐메탄올로부터 유도된 것, 히드록시알킬트리메틸실릴, 특히 히드록시에 틸트리메틸실릴로부터 유도된 것 및 C1-C16지방족 알콜로부터 유도된 것이 있다.
본 발명에 따르는 바람직한 유도체는 일반식(Ⅰ) 중의 B가 페닐핵, 한 개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 또는 비치환된 p-페녹시페닐기, 구체적으로 4-(3,5-디요오도페녹시)-3,5-디요오드페닐기이거나 또는 인돌핵인 유도체 및 이들의 무기 또는 유기산 부가염이다. 이들 핵은 할로겐 원자, 바람직하기로는 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 치환될 수 있고, 특히 인돌핵인 유도체 및 이들의 무기 또는 유기산 부가염이다. 이들 핵은 할로겐 원자, 바람직하기로는 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 치환될 수 있고, 특히 인돌핵에서는 2-위치에서 치환된 것이 바람직하다.
B가 인돌 핵인 이들 유도체 중에서, 특히 R1이 디아민, 단백질, 아미노산 또는 5개 이하인 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드 또는 이들 아미노산 또는 폴리펩티디의 유도체 및 특히 트립타민-5-O-카르복시메틸글리실티로신아미드[S-CM-GTNH2]임을 특징으로 하는 유도체 및 실시예에서 언급된 유도체들 및 이들의 무기 또는 유기산 부가염을 사용하는 것이 바람직하다.
이들 유도체 중에서, A가 -(CH2)2-기이고, R' 및 R가 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임을 특징으로 하는 유도체를 사용하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)의 유도체를, R' 및 R이 H인 경우에 아민에 대한 보호기를 함유하는 유도체와 반응시켜서 다음 일반식(Ⅲ)의 유도체를 얻고, 이것을 할로게노아세트산과 반응시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 유도체를 얻고, 이것을 아민 유도체 또는 알콜과 반응시켜 상기 일반식(Ⅰ)의 유도체, 디아민의 경우에는 다음 일반식(Ⅰ')의 다이머, 또는 폴리아민의 경우에는 폴리머를 얻은 후, 이것을 단리시키고, 필요에 따라 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 상기 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
R'RN-A-B-OH (Ⅱ)
Y-HN-A-B-OH (Ⅲ)
R'RN-A-B-O-CH2-CO-NH-R-NH-CO-CH2-O-B-A-N-R'R (Ⅰ')
상기 식들 중에서, R'R,A 및 B는 상기 정의된 바와 K같고, Y는 용이하게 제거될 수 있는 아민기에 대한 보호기이다.
일반식(Ⅰ)의 유도체는 염기성을 갖는다. 일반식(Ⅰ)의 유도체의 염은 필요시, 무기 또는 유기산을 상기 일반식(Ⅰ)의 유도체와 대략 화학량론적 비율로 반응시킴으로써 제조하는 것이 유리하다. 필요에 따라서, 염은 대응하는 염기를 단리하지 않고 제조할 수 있다.
아민기에 대한 보호기를 일반식(Ⅱ)의 유도체 상에 그라프트 결합시킬 수 있는 유도체로는 예를 들면, 산 염화물[9-플루오로페닐 메틸옥시카르보닐 클로라이드(FmocCl) 또는 벤질옥시카르보닐 클로라이드(BzCl)] 또는 바람직하기로는 무수물[디-t-부틸 디카르보 네이트[(BOC)2O] 또는 시트라콘산 무수물]이 있다.
일반식(Ⅳ)의 유도체는 산화마그네슘과 같은 금속 산화물 및 할로게노아세트산의 존재 하에 알칼리성 pH에서 제조하는 것이 바람직하고, 할로게노아세트산이 바람직하기로는 브롬화물이나, 염화물인 것도 가능하다.
일반식(Ⅳ)의 유도체와 아민 유도체(R1)와의 반응은 에틸클로로 포르메이트와 같은 알킬 클로로카르 복시레이트를 사용하여 카르복실기를 혼합된 무수물 형태로 활성화시킨 후에 수행하는 것이 바람직하다. 또한 활성화제로서 산염화물 및 카르보디이미드를 사용하거나 가수분해가 가능한 N-히드록시숙신이미드 에스테르를 미리 형성시키는 것이 가능하다.
필요에 따라서, 아민의 보호기를, 특히 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하는 산 가수분해에 의하거나 또는 특히 피페리딘을 사용하는 알칼리 가수분해에 의해 제거시킨다.
일반식(Ⅱ)의 신경 전달 물질 및 그의 합성 유사체는 각종 공보 및 특허에 공지되어 있다.
일반식(Ⅰ)의 유도체 또는 이들의 염은, 아민 잔기를 일반식(Ⅰ) 분자의 잔여부에 결합시키는 데 있어서 상기한 바와 같이 일반식(Ⅰ) 중의 R1잔기 내에서 유리카르복시기의 존재를 통하여 마커와 결합시킬 수 있다.
마커가 요오드인 경우에, 잔기 R1은 티로신(도는 티로신아미드) 또는 히스타민을 함유하게 된다.
마커가 효소인 경우에, 잔기 R1은 카르복시 또는 술피드릴기를 함유하게 된다.
마커가 형광 원소인 경우에, 잔기 R1은 디아민을 함유하게 된다.
본 발명자들은 상기 일반식(Ⅰ)의 유도체에 있어서, 상기 방법에 따라서 O-카르복시메틸 단위 상에 그라프트 결합된 단백질을 함유한 유도체들에 중점을 두고 있다.
본 발명의 목적에 부합된 유도체는 매우 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 특히 인돌 윤체는 세로토닌 수용체, 특히 5TH1D의 수용체에 대하여 현저한 친화도를 갖는다.
이들 특성을 다음 실험장에 예시하였다. 이로써 상기 신경 전달 물질 유도체 및 이들의 제약학상 허용되는 산 부가염을 약물로서 사용하는 것에 대한 정당성이 입증된다.
본 발명에 따르는 약물은 예를 들면 5HT수용체(특히 5HT1D)의 기능부전, 내인성 리간드(일반적으로 세로토닌)에 대한 이들의 비조절 또는 변형과 관련된 질병의 치료 및 예방 치료 모두에 사용된다.
이들은 특히 편두통 치료에 사용된다.
통상적인 투여량은 치료 대상 및 병세에 따라 다양한데, 예를 들면 실시예 1의 유도체는 1일 0.1 내지 10mg 투여량으로 인체에 경구 투여한다.
본 발명은 또한 상기 유도체 중 적어도 1종 또는 그의 제약학상 허용되는 산 부가염 중 적어도 1종을 유효성분으로서 함유하는 제액 조성물에 관한 것이다.
약물로서, 일반식(Ⅰ)의 유도체 및 그의 제약성 허용되는 산 부가염은 소화관 또는 비경구 투여용으로 의도한 제약 조성물 중에 혼입시킬 수 있다.
이들 제액 조성물은 예를 들면, 고상물 또는 액상물일 수 있고 인체용 의약중에 통상 사용되는 제약제형으로 나타낼 수 있으며, 예를 들면, 단순 정제 또는 피복 정제, 젤라틴 캡슐제, 과립제, 감미제, 좌약, 비내 적하용 제제 및 주사제가 있다. 이들은 통상의 방법으로 제조된다. 상기 조성물에 있어서, 유효 성분 또는 성분들은 탈크, 아라비아 고무, 락토오즈, 선분, 스테아르산 마그네슘, 코코아 버터, 수용성 담체 또는 비수용성 담체, 동물성 지방 또는 식물성 징, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제 또는 유화제 및 보존제와 같은, 제약 조성물 중에서 통상 사용되는 부형제에 혼입시킬 수 있다.
상기한 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 유도체는 수용체 또는 대응하는 내인성 분자의 운반 단백질에 대하여 높은 친화도를 갖는다.
본 발명의 목적에 부합되는 유도체는, 예를 들면, 방식성 원소, 특히 125I 또는 형광 원소 또는 효소로 표지시키거나 또는 표지시키지 않아도 좋고, 이들 유도체는 시험관 내 및 경우에 따라 생체 내 모두에 있어서 내인성 신경 전달 물질 결합 부위의 가시화에 특히 유용하다. 이들 특성을 다음 실험장에 예시하였다. 콜로이드성 금 또는 조영체(contrast medium)를 갖는 단백질로 또한 마커로서 사용할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 표지된 형태임을 특징으로 하는 상기 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 내인성 신경 전달 물질 수용체의 정제에서 상기 유도체를 사용함에 관한 것이다.
티로이드 호르몬의 O-카르복시켈틸화에 의해 이들 호르몬과 이들의 운반 단백질간 상호 작용이 변조된다. 이러한 특성은 이들 운반 단백질에 대한 이들 천연 티로이드 호르몬의 결합을 제거하는 데 사용될 수 있다. 면역 분석 활성의 맥락에서 볼 때, 항체에 의해 인식되지 않는 유사체를 제조함으로써 운반 단백질에 대한 결합을 억제하고 전체 호르몬을 분석하는 것이 가능하다.
또한 본 발명은 상기 유도체, 특히 티록신의 O-카르복시메틸화 유도체를 전체 호르몬 분석을 목적으로 운반 단백질에 대한 결합을 억제하는 데 사용하는 것에 관한 것이다.
R1이 단백질인 본 발명의 유도체에 의해 일반식(Ⅰ)의 분자 잔여부에 대응하는 신경 전달 물질에 대하여 유도되는 항체에 제조가 가능케 된다.
또한 본 발명은 상기 유도체를 사용하여 내인성 신경 전달 물질의 결합 부위를 가시화하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)의 유도체를 사용하여 내인성 신경 전달 물질에 대하여 유도되는 항체를 제조하는 것에 관한 것이다.
내인성 신경 전달 물질[일반식(Ⅱ)R'R-N-A-B-OH] 또는 이들의 유도체는 상디 항체에 의해 추적자(tracer)로서 일반식(Ⅰ)의 유도체를 사용하여 분석할 수 있다.
마지막으로 본 발명은 상기 일반식(Ⅰ)의 유도체 중 적어도 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 분석용 키트에 관한 것이다.
다음 실시예는 본 발명에 예시하나 이에 의해서 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
[실험장]
[실시예 1]
[티록신 유도체 합성]
다음 일반식(Ⅰ) 계열의 예:
R'RN-A-B-O-CH-CO-NH-R (Ⅰ)
[식 중, R' 및 R는 H이고, A는 -CH(COOH)-CH2-이고, B는 -B1-X-B2-(식 중, X는 산소임)
의 형태이며, B1및 B2가 C6H2I2인 경우에는 3,3',5,5'-테트라요오드-L-티로닌 또는 L-티록신(T4)의 유도체이고, B1은 C6H2I2이고 B2는 C6H3I인 경우에는 3,3',5-트리요오드-L-티로닌(T3)의 유도체임.]
[단계 A]
1. N-t-부틸카르바메이트-O-카르복시메틸-T4(BOC-T4-O-CH2-COOH) 또는 -T3(BOC-T3-O-CH2-COOH) 합성
1.1 아민기 보호
실시예 1의 화합물 합성용으로 T4또는 T3을 유리산 또는 예를 들면 아미드화에 의해 변형된 산 형태로 사용한다.
T4및 T3의 아민기를 디-t-부틸 디카르보네이트[(BOC)2][Tarbell 등의 Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 제69호, 제730-732페이지(1972년) 참조]를 사용하여 보호시킨다. 7.2.N 트리에틸아민
(TEA) 30μℓ ALC 디메틸술폭시드 (DMOS) 중의 50mM(BOC)2O 용액 240μℓ를 T4또는 T310μmol에 첨가하였다.
1.2 히드록시페닐기의 카르복시메틸화
앞에서 얻어진 용액을, pH를 12로 조정하여 산화마그네슘 및 질소 가스의 존재 하에 500mM 브로모 아세트산 수용액에 동부피와 혼합하였다. 혼합물을 암실에서 24시간 동안 교반하였다.
중간 생성물을 10,000rpm에서 10분 동안 원심 분리하였다.
1.3 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 생성물 정제
사등액을 0.05% 트리플푸오로아세트산(TFA) 5부피 중에 희석시켰다. 이 혼합물 1mℓ를 μBondapack C18그라프트 결합된 실리카 컬럼(10μm, 직경 3.9mm, 길이 300cm)에 주입하였다.
T3의 유도체를 0.05% TFA 50부피 및 메탄올 50부피 혼합물을 사용하여 30분 동안 이소크라틱 용출시키고 난후, 100%까지의 메탄올 구배로 60분 동안 용출시켰다. T4의 유도체에 있어서, 이소크라틱 용출용 초기 혼합물은 0.05% TFA 40 부피 및 메탄올 60 부피로 구성된다. 유속은 분 당 1mℓ이었다.
출발 물질(T3, T4)를 이소크라틱 기간 동안에 수집하였다. 하기 구배에서 하기의 치환된 유기체가 수집되었다.
BOC-T3: 메탄올 75%
BOC-T3-O-CH2-COOH : 메탄올 78%
BOC-T4: 메탄올 80%
BOC-T4-O-CH2-COOH : 메탄올 82%
제1도
수집된 분핵물을 UV분광법에 의해 분석하였다. 실제로 히드록실기 상에서 치환되었는 가의 여부를 결정하기 위하여 염기성 및 산성 매질 중에서의 흡수 스펙트럼을 비교하였다(Korman Clarke. op. cit.).
O-카르복시메틸화 유도체는 염기성 매질에서 스팩트럼 천이를 전혀 나타내지 않았다(제1도 참조).
BOC-T3-CH2-COOH 및 BOC-T4-CH2-COOH 유도체를 갖는 분획물을 증발시고 건조시켰다.
2. O-카르복시메틸화 유도체와 R-HN2기의 콘쥬게이션
2.1 새로 형성된 측쇄의 연장
아미드 결합은 카르복시메틸기와 아미노산, 펩티드 사슬 또는 천연 변형된 단백질 사이에서 형성될 수 있다.
BOC-T3-O-CH2-COOH 또는 BOC-T4-O-CH2-COOH의 카르복시기는 에틸클로로포르메이트(XCF, 여기서 디메틸포름아미드 5mℓ 중의 TEA 7μℓ를 첨가) 7μℓ에 의해 활성화시킨다.
이 용액을, 활성화될 생성물과 ECF가 동 몰이 되도록 하는 부피로 동결 건조물 상에 부었다.
4℃에서 5분 동안 활성화 시킨 후에 NH2-R 수용액 동 부피를 카르복시메틸화 유도체 농도의 50배가 넘는 농도로 첨가하였다. NH2-R은 유리산 또는 아미드 형태인 히스타민, Gly-Tyr, Tyr-Gly,Cys 또는 Gly- Cys일 수 있다.
생성물을 μ Bondapack C18컬럼 상에서 0.05% TFA/메탄올 구배 중에서 HPLC에 의해 분리하였다.
2.2 거대 분자 유도체 제조
2.2.1 단백질 상으로의 BOC-T3-O-CH-CO-NH-R 유도체의 그라프트 결합상기 1.3 또는 2.1에서 얻어진 유도체 또는 유리산 형태로 얻어진 유도체는 에틸 클로로포르메이트에 의해 활성화시키고(2.1 참조) 천연 단백질(BSA, 소혈청 알부민) 또는 변형 단백질(Gly-BSA) 상에 그라프트 결합시켰다.
BOC-T3-O-CH-CO-NHR 유도체 BSA와 결합된 유기체인 BOC-T3-O-CH-CO-NH-R-BSA(식 중, R은 His, Gly-Tyr, Tyr-Gly,Cys,Gly-Cys임)로부터 투석시켜 분리할 수 있다.
이들 유도체의 아민기는 3에 따라 탈보호될 수 있다.
2.2.2. 단백질 상으로의 T3-O-CH2-CONH-Cys 또는 T3-O-CH2-CONH-Gly-Cys 유도체의 그라프트 결합
단백질은 N-히드록시 숙신이미드형의 이종이관능성 가교 결합제 예를 들면, 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복시 레이트(SMCC)를 첨가하여 변형시킬 수 있다. 반응(Ishikawa 등의 J. Immunoassay 제4호 제209-327페이지(1983년) 참조)은 인산염 완충액 중의
pH 7.3에서 일어난다. 이 방법으로 NH2 잔기가 활성된 단백질은 투석에 의해 분리된다.
T3-O-CH2-CONH-Cys 또는 T3-O-CH2-CONH-Gly-Cys(아미드화됨)는 pH 6.5에서 술피드릴기를 통하여 변형된 단백질에 콘쥬게이트 결합된다. 생성물을 투석에 의해 분리하여 일반식 T3-O-CH2-CO-NH-Cys-SMCC-BAS의 유도체를 얻었다.
3. O-카르복시메틸티록신(T4-O-CH2-COOH)의 제조
동결 건조시키고 -20℃로 냉각시킨 BOC-T3-O-CH2-COOH 또는 BOC-T4-O-CH2-COOH 유도체에 TFA 200μℓ(20mg)을 첨가하여 아민기를 탈보호시켰다. 반응 시간 1분 경과 후에, TFA를 질소 가스 하에 증발시켰다.
[단계 B.]
4. 유도체의 요오드화
[125I]Na (2000Ci/mmol, NEN) 1mCi 및 클로라민 T(CT, 1mg/mℓ) 10μℓ를 T3, BOC-T3또는 BOC-T3-O-CH2-COOH 1nmol에 첨가하였다. 90초 후에, 2분에 걸쳐서 메타아황산나트륨(SMB) 50μℓ를 사용하여 반응을 정지시켰다. 메탄올 20μℓ를 첨가하고 교반시킨 후에, 혼합물을 0.05% TFA 1.5mℓ 중에서 희석시켰다.
반응 생성물을 실시예 1의 유도체를 제조하기 위하여 A.1.에 기재한 방법에 따라서 분리하였다.
생성물은 하기한 각 농도의 매탄올 구배에서 유출되었다. [125I]T4, 65% ; BOC[125I]T4, 80% ; BOC[125I]T4-OCH2COOH, 82%
방사성 표지된 유도체를 메탄올 희석시켰다. BOC[125I]T4-C-CH2-COOH를 3.에 지시된 방법으로 탈보호시켰다.
[실시예 2]
[세로토닌 유도체 합성]
다음 일반식(Ⅰ) 계열의 예.
R'RN-A-B-O-CH2-CO-R1
[식 중, R' 및 R은 H이고, A는 -CH2-CH2이고, B는 인돌 핵 (5위치에 OH, 3위치에 아미노에틸)임]
1. N-t-부틸카르바메이트-5-O-카르복시메틸트립타민[BOC-S-CM] 합성 일반식(Ⅳ), Y-HN-A-B-O-CH2-COOH 유도체
[단계 A.]
1.1 아민기 보호
5-HT의 아민기를 디-t-부틸 디카르보네이트 [(BOC)2O]로 보호시켰다[Tarbell등 (1972년) 참조]. 50mM 세로토닌 옥살레이트 및 디메틸 술폭시드(DMSO) 중의 50mM(BOC)2O를 동일 부
피로 트리에틸아민(TEA) 존재 하에 혼합하였다. BOC-S로 유도하는 반응은 실온에서 순간적으로 발생하였다.
1.2 히드록시페닐기의 카르복시메틸화
BOC를 사용하는 보호가 부포테닌과 같이, 3급 아민을 가지며 일반식 중의 R' 및 R 잔기가 메틸기인 특정 세로토닌 유도체에서 필수적이지는 않다. 분자의 잔부(잔기 A 및 B)는 세로토닌과 동일하므로, 부포테닌의 O-카르복시메틸화는 BOC-S에 대하여 -S에 대하여 하기된 조건과 동일 조건 하에서 직접 수행될 수 있다.
상기 1.1(실시예 2) 중에서 얻어진 용액을 산화마그네슘 및 질소 가스 존재하에 pH를 12로 조정하여 500mM 브로모아세트산 수용액 동부피와 혼합하였다. pH 및 산소 부재 및 광을 24시간 동안 일정하게 유지시켰다. 중간생성물을 10,000rpm에서 5분 동안 원심 분리시켰다.
1.3 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 정제
카르복시메틸-O-5-트립타민-BOC(BOC-S-CM) 유도체를 HPLC에 의하여 세로토닌 -BOC(BOC-S) 및 산화 생성물로부터 분리하였다.
상등액을 1% 트리플루오로아세트산 수용액 두 부피 중에 희석시켰다. 이 혼합물 1.8mℓ를 Ultrasphere ODS C18그라프트 결합시킨 실리카(5μm, 직경 4.6mm, 길이 15cm) 컬럼 상에 주입하고 이소크라틱 용출시켜(H2O/0.05% TFA 55부피, 메탄올 45부피) HPLC를 실시하였다. 용출에 이어서 분광 분석하였다.
부포테닌의 카르복시메틸화 생성물을 0.05% TFA 93부피 및 아세토니트릴 7부피를 용출액으로 하여 μ Bondapack C18컬럼 상에서 이소크라틱 용출을 수행하였다.
수집된 분획물을 분광분석법에 의해서 분석하였다. 실제로 히드록시기에서 치환이 발생했는지의 여부를 결정하기 위하여 염기성 및 산성 매질에서의 흡수 스펙트럼을 비교하였다(Korman Clarke, op. cit.).
BOC-S-CM 유도체를 함유한 분획물을 증발시키고 동결 건조시켰다.
2. O-카르복시메틸화 유도체와 R-NH2의 콘쥬게이션
2.1 새로 형성된 측쇄의 연장
BOC-S-CM의 산기를 에틸 클로로포르메이트(ECF)에 의하여 활성화시킨 후에 펩티드 사슬을 사용하여 아미드 결합을 형성시킬 수 있었다.
활성화 용액은 디케틸포름아미드(DMF) 5mℓ, TEA 7㎕ 및 ECF 7㎕를 함유하였다. 이 용액을 ECF가 BOC-S-CM과 동물이 되는 부피로 동결 건조된 BOC-S-CM 유도체 상에 부었다.
4℃에서 5분 후에, 글리실-티로신아미드(또는 유리산 또는 아미드화된 산 형태의 히스타민, Tyr-Gly, Gly-Tyr, Gly-Gly 또는 Gly-Cys) 수용액 동 부피를 BOC-S-CM의 50배가 넘는 농도로 첨가하였다.
반응 생성물을 Ultrasphere ODS C18컬럼 상에서 이스크라틱 용출(pH6의 H2O 60부피, 페탄올 40부피)시켜서 HPLC로 분리하였다.
세로토닌-펩티드 (BOC-S-CM-GTNH2) 유도체를 함유하는 분획물을 증발시키고 동결건조시켰다.
2.2 거대 분자 유도체의 제조
2.2.1. 단백질 상으로의 BOC-S-CM-R 유도체의 그라프트 결합
상기 1.3. 또는 2.1.에서 얻어진 유도체 또는 유리산 형태를 에틸 클로로포르메이트(2.1. 참조)에
의해 활성화시키고 천연 단백질(BSA) 또는 변형 단백질(Gly-BSA) 상에 그라프트 결합시켰다.
BOC-S-CM-R 유도체를 투석에 의해 BSA와 결합체 유도체, BOC-S-CM-R-BSA로부터 분리하였다.
이들 유도체의 아민기를 상기 3.의 방법에 따라서 탈보호시켰다.
2.2.2. 단백질 상으로의 S-CM-Gly-Cys 유도체의 그라프트 결합
이종이관능성 시약을 첨가하여 단백질을 변형시켰다(실시예 1의 2.2.2. 참조).
S-CM-Gly-Cys 유도체를 술피드릴기를 통하여 상기 단백질 상에 그라프트 결합시켰다.
생성물을 투석하여 S-CM-Gly-Cys-S-SMCC-BSA 유형의 유도체를 얻었다.
3. 아민기 탈보호
동결 건조시키고 -20℃로 냉각시킨 BOC-S-CM-NHR(여기서, R은 H, Gly-TyrNH2, His, Gly-TyrOH, Tyr-GlyNH2, Gly-GlyOH, Gly-Cys임) 유형의 유도체 상에 TFA 200㎕(200mg)를 부었다. 1분의 반응 시간 경과 후에, TFA를 질소 가스하에 증발시켰다.
반응 생성물을 Ultrasphere ODS C18컬럼 상에서 이스크라틱 용출물 중의 0.05% TFA 65부피, 메탄올 35부피)시켜서 HPLC로 분리하였다.
유리 아민기를 갖는 유도체 (S-CM-GTNH2)를 함유하는 분획물을 증발시키고 동결 건조시켰다.
[단계 B.]
4. S-CM-R 유도체의 요오드화
R가 히스타민 또는 티로신을 함유할 경우에, 클로라민 T를 사용하여 요오드화시키는 것이 가능하다.
125INa(2000Ci/mmol, NEN) 1mCi 및 CT(1mg/mℓ) 20㎕를 S-CM-R(PBS 매질 중의 1nmol) 10㎕에 첨가하였다. 90초 후에, 50mM SMB 50㎕에 의해 반응을 정지시켰다. 혼합물을 1% TFA 1.6ml 중에 희석시켰다.
반응 생성물을 μ Bondapack C18컬럼 상에서 이소크라틱 용출(물 중의 0.05% TFA 72부피, 메탄올 28부피)시켜서 HPLC하여 분리시켰다.
얻어진 분획물을 감마 분광분석법을 이용하여 계수하고 크렙스 용액 중에 희석시켰다.
Ⅰ. 티록신 결합 단백질에 대한 티록신 유도체의 결합 특성
실시예 1의 단계 B에서 얻은 유도체 0.1㎕를 정상 인체 혈청 100㎕중에 첨가하였다. 4℃에서 5분 동안 덱스트란 목탄 500㎕를 사용하여 침전을 유발시켰다. 1000rpm에서 10분 동안 원심분리한 후에 펠릿(PELLET)의 활성을 측정하였다.
초기의 결합에 비하여, [125I]T4의 경우 99.9%, BOC[125I]T4-O-CH2-COOH의 경우 80% 및 [125I]T4-O-CH2-COOH의 경우 75%의 결합이 유지되었다.
Ⅱ. 세로토닌 유도체의 중추 수용체에 대한 결합의 조사
시험은 실시예 2의 단계 B의 생성물로 수행하였다.
세로토닌에 대하여 높은 친화도를 갖는 수용체 결합 부위(5-HT1)의 세포는 쥐의 중추신경계에서 불균질하였다[Pazos와 Palacios의 Brain Reseach, 제346권, 제205-230페이지(1985년); S gu 등의 Brain Research, 제384권, 제205-217페이지(1986년) 참조]. 또한 5-HT1부위의 아형의 함량은 해당하는 해부학적 구조에 따라서 변하였다.
뇌 절편을 준비하는 방법은 다음의 모든 연구에 있어서 일반적인 것이다. 동물을 클로랄 수화물(400mg/전체 체중 kg)을 사용하여 마취시킨 후에 단두시켰다. 뇌를 두골로부터 신속하에 제거하여 액체 질소로 냉각시킨 이소펜탄 중에 침액시켜 냉동시켰다. -20℃의 저온조에서 준비된 20㎛ 절편을 젤라틴 도포 슬라이드에 놓고 -20℃에서 저장하였다.
내인성 리간드를 제거하기 위한 이 절편들을 크렙스 용액(118mM NaCl; 4.8mM KCl; 1.2mM Cacl2; 1.2mM MgCl2; 15mM Tris-Hcl, pH 7.4)중에서 4℃로 1시간 동안 예비 인큐베이션시켰다.
1. S-CM-R 유도체에 의한, 쥐의 뇌 절편에서의 세로토닌 고 친화도 결합의 치환
1.1 절편 배양 방법
인큐베이션은 10μM 파르길린, 5.7×10-4M 아스코르브산, 2nM[3H]5GT(NEN, As는 30Ci/mmol) 및 증가된 농도의 S-CM-R 유도체를 함유하는 크렙스 용액 중에서 20℃의 온도로 60분 수행하였다 비특이 결합은 10-5M 5-HT가 존재함을 제외하고는 동일한 조건 하에 균질 절편에서 측정하였다.
인큐베이션 후에, 이 절편들은 증류수 중에서 20초 동안 3회 세척하고 뜨거운 기류를 유입시켜 건조시켰다. 이들 절편을 표준물([3H] 마이크로스케일, Amersham사 제품)의 존재 하에 필름(Amersham사 제품)에 6주 동안 고정시켰다. 필름을 6분 동안 코닥(Kodak) D19를 사용하여 현상하고, 세정한 후 AL4(코닥 제품)를 사용하여 정착시켰다.
자동 방사선 사진의 정량 분석은 영상 분석 시스템(S gu 등이 J. Neurosci. Methods, 제31호, 제197-208페이지(1990년) 참조]을 사용하여 수행하였다.
1.2 결과
[3H]5-HT의 특이 결합은 원-페이즈 공정(one-phase process)에서 5-HT에 의하여 2nM의
IC50으로 치환되었다. S-O-CH2-COOH(S-CM)은 100nM의 IC50으로 특히 결합을 치환하였으며, S-CM-Gly-TyrNH2및 S-CM-Tyr-GlyNH2는 결합을 투-페이즈 공정(two-phase process)에서 제1부 위에 대하여 20nM의 IC50값 및 제2부위에 대하여 400nM의 IC50값으로 특히 결합을 치환하였다.
2. 쥐의 중추 수용체에 대한 요오드화 유도체 결합 부위의 분석
2.1 절편 인큐베이션 방법
인큐베이션은 10μM 파르길린, 5.7×10-4M 아스코르브산, 10g/l 소 혈청 알부민(Sigma사 제, fraction V) 및 0.03nmol/l S-CM-[125I]-R 유도체를 함유하는 크렙스 용액 중에서 20℃의 온도로 60분 동안 수행하였다. 비특이 결합은 10-5M의 5-HT가 존재함을 제외하고는 동일한 조건 하에 균질 절편에서 측정하였다.
인큐베이션 후에, 이 절편들은 증류수 중에서 1분 동안 2회 세척하고 뜨거운 기류를 유입시켜 건조시켰다. 이들 절편을 표준물([125I] 마이크로스케일, Amersham사 제품) 존재 하에 필름(Amersham사 제품)에 1주 동안 고정시켰다. 이 필름을 Kodak D19를 사용하여 6분 동안에 현상하고, 세정시킨 후 AL4(코닥 제품)를 사용하여 정착시켰다. 영상 분석 시스템(S gu 등의 op. cit.)을 사용하여 자동 방사선 사진을 정량 분석하였다.
2.2. S-S-CM[125]R 분획을 사용한 표지화의 분포
2.2.1. S-CM[125I]His를 사용한 표지화
S-CM[125I]His 유도체의 제조 분획물(A.4)은 쥐의 뇌 절편을 표지시키지 않았다.
2.2.2 S-CM-G[125I]TNH2를 사용한 표지화
S-CM-GTNH2의 요오드화 유도체 제조 도중에 합한 분획물(A.4.) 중에서, 최종 분획물 만이 쥐의 뇌 절편에 대하여 특이적으로 유지되었다. 이 분획물은 S-CM-G[125I]TNH2에 대응한다.
자동 방사선사진을 관찰한 결과, 중뇌 영역에서 흑질(SN) 및 배면 구상회(鉤狀回)(SD)의 강력한 표지화 및 해마(hippocampus)(H)의 비표지화가 나타났다. 이 최종 구조는 5-HT1A형의 거의 배타적인 결합 부위를 갖는 반면에, 다른 구조는 5-HT1B형 부위를 갖는 것으로 알려져 있다[Hoyer 등의 Eur. J.Pharmacol. 제 118호, 제1-12페이지 (1985년)참조]. 전측 영역에서, 선조체
(ST)가 표지되었다. 이것은 특히 5-HT1B부위를 가지며, 5-HT1C부위를 갖는 맥락 막(Px)은 표지되지 않았다.
유도된 결론은 S-CM-G[125I]TNH2는 1B형의 세로토닌에 대하여 고 친화도를 갖는 결합 부위에 대한 특이성 마커이다.
3. 기니악 픽에서의 S-CM-G[125I]TNH2에 대한 결합 부위의 분석
기니아 픽의 중추 신경계에서, 5-HT1A형의 부위를 갖는 해부학적 구조 및 이들 부위의 약리학적 특성은 쥐에서와 동일하다. 대조적으로, 기니아 픽의 흑질 중에 있는 부위의 약리학적 특성은 쥐에서의 동일 구조 부위의 것과 상이하였다[Heuring과 Peroutka의 J.Neurosci, 제7권, 제894-903페이지(1987년) 참조]. 그러므로, 이들 부위는 5-HT1D로 명명하였다.
2.에서 쥐에 대하여 사용했던 방법과 동일한 방법으로 절편을 처리한 결과, 기니아 픽(제6도 참조)에 있어서, S-CM-G[125I]TNH2에 의해 흑질이 표지되었고(제6c도 참조), 해마는 표지되지 않았다(제6b도 참조).
S-CM-G[125I]TNH2는 1D형의 세로토닌에 대하여 고도의 친화도를 갖는 부위에 대한 마커이다.
이 5-HT 유도체는 5-HT1A및 5-HT1C부위에 비하여 5-HT1B및 5-HT1D부위에 대하여 우선적인 친화도를 가지며, 이로써 이 리간드가 5-HT에 대한 고도의 친화도를 갖는 수용체를 분석하는데 중요한 도구가 될 수 있다.
현재 5-HT형이 아닌 다른 수용체(β-아드레날린 수용체 등)에 대한 결합력이 없이 상기한 고도의 선택성을 나타내는 것으로서는 이 리간드가 유일한 것이다. 또한, 5-HTlD부위에 표지하는 것으로서도 이 리간드가 유일한 것이다. 따라서, 인체에서의 이런 유형의 수용체 및 신경 변성 질환(헌팅톤 무도병)에서의 이들의 변형을 연구하는 데 사용될 수 있다.
4. 원숭이에서의 결합 부위의 분석
이 시험은 실시예 2. 단계 A의 유도체를 사용하여 수행하였다.
A. 생물학적 제조
체중 8kg의 수컷 원숭이(Macacca mulatta n.)에 바비튜레이트를 과량 투여한 후, 출혈시켜 치사시켰다. 동물의 죽음을 확인한 후, 두개골을 제거하여 뇌를 노출시켰다. 우반구를 절단하여 액체 질소 중에서 냉각시킨 이소펜탄을 사용하여 냉동시켰다. 이 블록을 -20℃에서 저장하였다.
10㎛ 두께의 절편을 -20℃의 저온조에서 준비하고 젤라틴 도포 슬라이드 상에 두었다[Segu 등의 J. Neurosci. Meth., 제31호 제197페이지 (1990) 참조].
-방사능 프로브와의 인큐베이션
이 절편을 크렙스 용액(118mM NaCl; 4.5mM KCl; 1.2mM CaCl2; 1.2mM MgCl2; 15mM Tris, pH 7.4) 중에서 4℃로 1시간 동안 예비 인큐베이션시켜 내인성 리간드를 제거하였다. 이어서, 10-5M 파르길린, 57mM 아스코르브산, 10g/ℓ 소혈청 알부민 및 0.02nM S-CM-G[125I]TNH2를, 단독으로 또는 증가 농도이 세로토닌 존재 하에 함유하는 용액 중에서 20℃로 60분 동안 인큐베이션시켰다. 단편의 일부를 동일한 조건 하에서 인큐베이션시키되, 방사능 프로브를 2nM[3H]5-HT, 또는 100nM 8-히드록시-2[디-N-프로필아미노]테트랄린(8-OH-DPAT) 및 100nM 메설러진 존재하의 2nM[3H]5-HT 또는 1nM[3H]8-OH-DPA로 교체하였다. 1분 동안 증류수 중에서 2회 세정한 후, 단편들을 건조시켰다.
-자동 방사선 투과 사진법
슬라이드들을 트리튬 감응 필름에 8일 동안 부착시켰다. 이 필름을 D19 중에서 6분 동안 현상시키고, 세정하여 정착시켰다. 자동 방사선 사진을 영상 분석용 비데오 시스템으로 정량하였다(Segu 등, (1990 년) 참조).
[B. 결과]
2nM[3H]5-HT 존재하의 인큐베이션(제7A도 참조)은 해마 및 흑질의 강력한 표지화를 나타내었다. 이들 조건 하에서 5-HT1A유형의 모든 부위가 표지되었다.
1nM[3H]8-OH-DPAT 존재하의 인큐베이션(제7B도 참조)은 5-HT1A부위만을 표지시키는데, 해마를 강력하게 표지시켰으나 흑질은 표지시키지 않은 것으로 나타났다.
100nM 8-OH-DPAT 및 매설러진 존재 하에 [3H]5-HT 중에서 배양하는 경우(제7C도 참조),
5-HT1D부위 만이 표지되었다. 자동 방사선 사진은 흑질에서 강력한 반응을 나타내었다.
0.02nM S-CM-G[125I]TNH2단독 중에서의 인큐베이션(제7D도 참조)의 결과 앞의 경우와 같이, 실제적으로 흑질만이 표지되었다. 이 세로토닌의 O-카르복시메틸화 유도체는 5-HT1D부위에 결합되었다.
0.02nM S-CM-G[125I]TNH2의 결합이 세로토닌으로 대체된 경우에, 5nM 정도의 IC50(결합의 50%를 억제시키는 농도)이 얻어졌다. 그러므로 이것은 유도체 이 결합이 5-HT1D부위에 대하여 특이성을 갖는 것을 나타낸다.
[결론]
S-CM-G[125I]TNH2는 5-HT1D수용체에 대한 마커이다. 그러므로, 모든 유사 분자는 5-HT1D부위에 대한 이러한 특성을 가질 것이다.
5. 인체에서의 S-CM-G[125I]TNH2결합 부위의 분석
a) 사후 인체의 뇌를 -20℃에서 저장하였다. 흑질 또는 암몬각을 함유한 블럭으로부터 10㎛ 절편을 준비하였다. 4.에서 원숭이의 뇌 절편에 대하여 나타낸 바와 같이 절편을 처리하였다.
b) 자동 방사선 사진을 찍은 후에, 흑질(쥐의 흑질에 해당하는 구조) 상에서 강력한 표지화가 관찰되었고 암몬각(위의 해마에 해당하는 구조) 상에서 약한 표지화가 관찰되었다.
흑질은 실질적으로 배타적인 5-HT1D형 결합 부위를 갖는 반면에 암몬각은 거의 5-HT1A형 부위를 갖는다.
그러므로, 시험된 요오드화 유도체는 시험관 내에서 인체 뇌의 5-HT1D 수용체를 표지시킨다.
따라서, 인체에서 이들 유형의 수용체 및 신경 변성 질환(헌팅톤 무도병)에서의 이들의 변이를 조사하는 데 사용될 수 있다. 상기 특성을 가지며 혈액-뇌 관문(blood-brain barrier)을 통과하는 본 명세서에 기재된 유도체는 당해 수용체(5-HT1D) 유형과 관련된 기능 부진의 경우에 치료 목적으로 사용될 수 있다.
Ⅲ. 말초 수용체에 대한 세로토닌 유도체의 결합
1. 혈액-뇌 관문의 통과 여부
분자가 혈액-뇌 관문을 통과할 경우에, 이들은 중추 신경계의 수용체 상에 대하여 다수의 경우(예, 포인트 4.)에서 조사되었던 영향을 미칠 수 있다.
수용체가 말초 신경계 및 중추 신경계 모두에 존재할 경우에, 혈액-뇌 관문을 통과하지 않는 유도체가 바람직할 수 있다. 이어서, 이들 유도체는 중추 신경계에 대한 주된 작용 없이 말초 수용체 상에 영향을 미칠 것이다.
[A. 실험방법]
마우스 2마리 및 기니아 픽 2마리를 클로랄 수화물(체중 100g당 35% 용액 0.12㎖를 복강내 주사)로 깊이 마취시켰다. 늑골을 열고 심장을 노출시켰다.
마우스 및 기니아 픽에 S-CM-G[125I]TNH2각각 200㎕ 및 1.5㎖를 심장 내 주사하였다.10분 후에, 여전히 깊이 마취되어 있는 동물등을 단두하고 실시예 1에 나타낸 방법과 같은 방법에 의해 뇌를 냉동시키고 저장하였다.
절편을 준비하고 실시예 1 기재 방법과 같이 자동 방사선 사진법을 수행하였다.
[B. 결과]
뇌의 상이한 영역에 해당하는 절편을 조사한 결과, 특히, 인큐베이션을 시험관 내의 동일한 트레이서 중에서 수행할 경우에 양호하게 표지되는 해부학적 구조인 흑질이 표지되지 않음을 나타내었다.
[결론]
시험된 세로토닌 유도체는 혈관-뇌 관문을 통과하지 않았고, 이로써 편두통의 심한 통증이 경감되었다. 주입 용량에서 독성은 관찰되지 않았다.
2. 감마 카메라를 사용하여 가시화한 생체내 S-CM-G[125I]TNH2유도체의 결합 분포의 조사
1.에서 나타낸 바와 같이 이 유도체가 혈액-뇌 관문을 통과하지 않는다면, 말초 표지화 분포 정도를 생체 내 가시화에 의해 조사하였다.
동물(마우스)를 마취시키고 S-CM-G[125I]TNH2유도체를 정맥 내 주사했다. 생성물이 심장, 전체 혈관계 및 간으로 매우 신속하게 확산되는 것이 관찰되었다. 주사한 지 10분 후에, 심장관 뇌 혈관계를 제외한 혈과계에서 표지화가 감소되었다. 뇌 혈관계 영역에서, 표지는 15 내지 20분 동안 유지된 후, 서서히 사라졌다. 방광의 표지화는 장기간 동안에 증가하였고, 심장은 매우 오랜 기간 동안 표지되어 유지되었다.
상기 유도체와 동일한 특이성 결합을 나내지만, 중추 5-HT1B및 5-HT1D부위에 특이적으로 결합하는 특성을 갖지 않는 요오드화 유도체를 사용하여 실험을 수행하였다. 이 경우에, 감마 카메라를 사용하여 관찰된 표지화의 감소는 S-CM-G[125I]TNH2를 사용하여 관찰된 것과 동일하나, 뇌 혈관계는 어떠한 특정 체류(retention)도 나타내지 않았다.
따라서, S-CM-GTNH2및 이의 유도체는 편두통 발명 경감에 있어서 치료 목적으로 사용된다.
혈관-뇌 관문을 통과할 수 없으므로, 이들은 인체에 있어서 중추 세로토닌 결합 부위에 작용하여 부작용을 유발할 수 없다.
[실시예 3]
다음 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
5-O-카르복시메틸글리실티로신아미드
(S-CM-GTNH2) 0.5㎎
100㎎의 최종 정제에 대하여 충분한 양의 부형제
(부형제 종류 : 락토오스, 전분, 활석, 스테아르산 마그네슘)
[실시예 4]
다음 조성을 갖는 쪼갤수 있는 정제(divisble tablet)를 제조하였다.
5-O-카르복시메틸글리실티로신아미드
(S-CM-GTNH2) 25㎎
100㎎의 최종 정제에 대하여 충분한 양의 부형제
(부형제 종류 : 락토오스, 전분, 활석, 스테아르산 마그네슘)
[실시예 5]
다음 조성을 갖는 주사용 제제를 제조하였다.
5-O-카르복시메틸글리실티로신아미드
(S-CM-GTNH2) 2㎎
100㎎의 최종 정제에 대하여 충분한 양의 부형제
부형제 : 주사 제제용 물 2㎖
[실시예 6]
다음 조성을 갖는 비내 에어로졸제를 제조하였다.
5-O-카르복시메틸글리실티로신아미드
(S-CM-GTNH2) 30㎎
부형제 : 수용액 : 염화나트륨, 시트르산, 삼나트륨, 시트르산
증류수 15㎖
[실시예 7]
다음 조성을 갖는 구강 에어로졸제를 제조하였다.
5-O-카르복시메틸글리실티로신아미드
(S-CM-GTNH2) 60㎎
부형제 : 수용액 : 시트르산, 에탄올, 감미제, 향미제, 폴리소르 베이트 80, 프로필렌 글리콜
정제수 50㎖
포사제 : 질소
[실시예 8]
5-HT1D수용체 분석용 키트
5-HT1D수용체의 존재 및 이 수용체에 대한 유도체의 친화력을 1D 조사하고 이들 수용체의 친화도 및 수의 변화를 밝히기 위한 키트를 제작하였다. 이 키트는 다음 조성을 갖는다.
-50mM 트리스-HCl 완충액(pH 7.4)중의 실시예 2. 단계 B의 생성물(2000Ci.mmol)… 50㎖
-표준물 : 동결 건조시킨 세로토닌(옥살레이트) 10nmol, 및 완충액(pH 6.2)
-표준물 : 1바이알 당 실시예2, 단계 B의 생성물, 세로토닌 1nmol 및 완충액(pH 6.2)
-억제 용액 : 1바이알 당 파르길린 1.25mmol, 8-OH-DPAT 12.5mmol, 매설러진 12.5mmol 및 완충액(pH 7.4)
-희석제 : 염수 완충액(pH 7.4)
-필터 : 유리 섬유
이하 도면을 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다.
제1도는 N-BOC-T3의 카르복시메틸화 생성물을 정제한 결과이다.
제A도는 μ Bondapack C18상에서 HPLC한 후의 크로마토그램이다.
0-30분 : 0.05% TFA 50부핀
메탄올 50부피
30-80분 : 100% 메탄올 구배
피크의 높이는 두 개의 상이한 용출 윤곽이 중첩되었기 때문에 절대적인 것은 아니다.
제B도는 산성 매질(Ac) 및 알칼리성 매질(Al) 중에서의 BOC-T3의 흡수 스펙트럼이다. 세로축 : O.D. 가로축 : 220 내지 350nm의 파장. 스펙트럼은 T3에서와 같이 염기성 매질 중에서 이동할 수 있었다.
제C도는 산성 매질(Ac) 및 알칼리성 매질(Al) 중에서의 BOC-T3-COOH의 흡수 스펙트럼이다.
세로축 : O.D. 가로축 : 220 내지 350nm의 파장.
스펙트럼은 염기성 매질 중에서 이동할 수 없었다.
제2도는 세로토닌-N-BOC(BOC-S)의 카르복시메틸화 생성물을 정제한 결과이다.
제A도는 Ultrasphere ODS C18상에서 이소크리틱 용축(H2O/0.05% TFA 55부피, 메탄올 45부피)시켜 HPLC를 수행한 후의 크로마토그램이다.
세로축 : 오른쪽에 표시된 각종 파장(nm)에서의 광학 밀도(O.D.), 가로축 : 시간(분)제B도는 28분 후에 나타난 생성물인 BOC-S(실선) 및 36분 후에 나타난 생성물인 BOC-S-CM(점선)의 흡수 스펙트럼이다.
세로축 : O.D., 가로축 : 200 내지 350nm의 파장.
제C도는 산성 매질(Ac) 및 알칼리성 매질(Al)중에서의 BOC-S-CM의 흡수 스펙트럼이다.
세로축 : O.D. 가로축 : 200 내지 350nm의 파장.
제D도는 산성 매질(Ac) 및 알칼리성 매질(Al) 중에서의 세로토닌의 흡수 스펙트럼이다.
세로축 : O.D. 가로축 : 200 내지 350nm의 파장.
제E도는 산성 매질(Ac) 및 알칼리성 매질(Al) 중에서의 BOC-S의 흡수 스펙트럼이다.
세로축 : O.D. 가로축 : 200 내지 350nm의 파장.
세로토닌에 있어서는 염기성 매질 중에서 이동이 있었다(제2D도 참조). OH상에서 치환 BOC-S-CM에서는 그렇지 않다(제2C도 참조).
제3도는 BOC-S-CM과 GTNH2의 콘쥬게이션 생성물을 정제한 결과이다.
제A도는 Ultrasphere C18상에서 이소크라틱 용출(H2O (pH6) 60부피, 메탄올 40부피)시켜 HPLC를 수행한 후의 크로마토 그램이다.
세로축 : 오른쪽에 표시된 각종 파장(nm)에서의 광학 밀도(O.D.), 가로축 : 시간(분)제B도는 18분 후에 나타난 생성물인 GTNH2(실선), 35분 후에 나타낸 생성물인 BOC-S-CM(점선)및 48분 후에 나타낸 생성물인 BOC-S-CM-GTNH2(쇄선)의 흡수 스펙트럼이다.
세로축 : O.D. 가로축 : 200 내지 350nm의 파장.
제C도는 산성 매질(Ac) 및 알칼리성 매질(Al)에서의 BOC-S의 흡수 스펙트럼이다.
세로축 : O.D. 가로축 : 200 내지 350nm의 파장.
제D도는 산성 매질(Ac) 및 알칼리성 매질(Al) 중에서의 GTNH2의 흡수 스펙트럼이다.
세로축 : O.D. 가로축 : 200 내지 350nm의 파장.
제E도는 산성 매질(Ac) 및 알칼리성 매질(Al) 중에서의 BOC-S-CM-GTNH2의 흡수 스펙트럼이다.
세로축 : O.D. 가로축 : 200 내지 350nm의 파장.
알칼리성 매질 중에서의 스펙트럼 이동은 OH상에서 치환되지 않은 세로토닌의 스펙트럼(제3C도 참조)에 전혀 대응하지 않은 반면에, BOC-S-CM의 스펙트럼(제2C도 참조)보다는 더욱 많이 이동하였음이 주목된다. GTNH2에 대해서는 더 긴 파장 쪽으로의 이동이 관찰되었으나(제3D도 참조). O.D.에 있어서 이 변형은 더 적었다.
제4도는 BOC-S-CM-GTNH2의 아민을 탈보호시켜 생성된 생성물을 정제한 결과이다.
제A도는 Bondapack C18 상에서 이소크라틱 용출 (H2O/0.05% TFA 65부피, 메탄올 35부피)시켜 HPLC를 실시한 후의 크로마토그램이다.
세로축 : 280 및 300nm에서의 O.D., 가로축 : 시간(분)
제B도는 24분 후에 나타낸 생성물인 S-CM(직선), 및 30분 후에 나타낸 생성물 S-CM-GTNH2(점선)의 280nm에서의 흡수 스펙트럼이다. 60분후에 나타난 생성물 BOC-S-CM-GTNH2의 스펙트럼은 제3B도에 나타난 바와 동일하다.
제C도는 산성 매질(Ac) 및 알칼리성 매질(Al) 중에서의 S-CM-GTNH2의 흡수 스펙트럼이다.
세로축 : O.D. 가로축 : 200 내지 350nm의 파장.
pH의 함수로서의 스펙트럼 이동은 제3E도에 나타내어진 BOC-S-CM-GTNH2에 대하여 얻어진 것과 동일하였다.
제5도는 쥐[0.03nM S-CM-G[125I]TNH2중에서 인큐베이션시킨 쥐의 뇌 절편(10㎛)]에서 S-CM-G[125I]TNH2결합 부위를 분석한 결과이다.
제A도는 전측 영역이다. Px : 맥락총, St : 선조체
제B도는 중뇌 영역이다. SD : 배측 구상회, SN : 흑질, H : 해마
제C도는 10-5M 5-HT 존재하에 측정한 중뇌에서의 비특이성 결합을 나타낸다. Px 및 H는 표지되지 않고(이들 각각이 5-HT1C및 5-HT1A부위를 갖기는 하지만), St, SD 및 SN(5-HT1B부위를 가짐)은 표지되었음이 주목된다.
제6도는 기니아 픽[0.03nM S-CM-G[125I]TNH2중에서 인큐베이션시킨 기니아 픽의 뇌 절편(10㎛)]에서 S-CM-G[125I]TNH2결합 부위를 분석한 결과이다.
제A도는 전측 영역이다. Px : 맥락총, St : 선조체
제B도는 해마 영역이다. SD : 배측 구상회, SN : 흑질, H : 해마
제C도는 흑질 영역이다. SN : 흑질
여기서, Px 및 H는 표지되지 않고(이들 각각이 5-HT1C및 5-HT1A부위를 갖기는 하지만), St, SD 및 SN(5-HT1B부위를 가짐)은 표지되었음이 주목된다.
제7도는 원숭이(Macacca mulatta n.)의 뇌 절편에서 5-HT1수용체를 검출한 결과이다. 냉동 조직 절편(10㎛)를 각종 프로브와 함게 인큐베이션시켜 작동 방사선 사진을 촬영하였다.
제A도는 2nM[3H]5-HT 중에서의 배양물이고, 해마(H) 및 흑질(SN)에서 총 5-HT1부위를 나타낸다.
제B도는 1nM[3H]8-OH-DPAT 중에서의 배양물이고, 해마에서 배타적으로 위치하는 5-HT1A부위를 나타내고 있다.
제C도는 100nM 8-OH-DPAT 및 100mM 매설러진 존재 하에 2nM[3H]5-HT 중에서 배양물이고, 흑질에서 실질적으로 배타적으로 위치하는 5-HT1B 부위를 나타내고 있다.
제D도는 0.02nM[125I]S-CM-GTNH2중에서의 배양물이고, 흑질의 배타적인 표지화를 나타내며, 제C도에 나타낸 바와 유사하다.
제E도는 10-5M 5-HT1를 첨가한 것을 제외하고는 제D도에서와 같은 배양물이고, 비특이 결합을 나타내고 있다. (스케일=1cm)
제F는 Riche 등의 환추골의 5, 절편 Al1에서 얻은 해부학적 구조의 그림이다(1968).
Claims (23)
- 다음 일반식(Ⅰ)의 1급 아민기 및 히드록실화된 핵을 함유하는 생물학적 활성 분자의 유도체 및 무기 또는 유기산 부가염.[R'R''N-A-B-O-CH2-CO]nR1식 중, n은 1 내지 10의 정수이고, A는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고, B는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 치환되거나 또는 치환되지 않은 방향족 핵이고, R1은 아민 잔기 또는 알콜 잔기이고, R' 및 R''는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, 수소 원자 또는 소수성 기이다.
- 제1항에 있어서, B가 페닐 도는 인돌 핵인 일반식(Ⅰ)의 유도체 및 이들의 무기 또는 유기산 부가염.
- 제2항에 있어서, R1이 NHR(여기서, R은 디아민, 단백질, 아미노산 또는 최대 5개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드, 또는 상기 아미노산 또는 폴리펩티드의 유도체로 된 잔기 및 그의 무기 또는 유기산 부가염임.)인 일반식(I)의 유도체 및 이들의 무기 또는 유기산 부가염.
- 제1항에 있어서, R' 및 R''이 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, A가 -CH2-CH2-인 일반식(Ⅰ)의 유도체 및 이들의 무기 또는 유기산 부가염.
- 제1항에 있어서, 유도체가 트립타민-5-O-카르복시메틸글리실티로신아미드[S-CM-GTNH2] 및 그의 무기 유기산 부가염인 유도체.
- 제1항에 있어서, 다음 일반식(Ⅰ)의 1급 아민기 및 히드록실화된 핵을 함유하는 생물학적 활성분자의 유도체 또는 이들의 무기 또는 유기산 부가염.[R'R''N-A-B-O-CH2-CO]nR1(Ⅰ)식 중, n은 1 내지 10의 정수이고, A는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고, B는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 치환되거나 또는 치환되지 않은 방향족 핵이고, R1은 아미노산 또는 2 내지 10개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 또는 이들의 아미드이고, R' 및 R''는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기 또는 수소 원자이다.
- 제6항에 있어서, B가 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐 치환제를 갖는 인돌인 일반식(Ⅰ)의 유도체 및 이들의 무기 또는 유기산 부가염.
- 제6항에 있어서, B가 페닐, 또는 인돌핵인 일반식(Ⅰ)의 유도체 및 이들의 무기 또는 유기산 부가염.
- 제6항에 있어서, R' 및 R''이 1내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 알킬기이고, A가 -CH2-CH2-인 일반식(Ⅰ)의 유도체 또는 이들의 무기 또는 유기산 부가염.
- 제6항에 있어서, R' 및 R''이 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, A가 -CH2-CH2-기인 일반식(Ⅰ)의 유도체 또는 이들의 산부가염.
- 제6항에 있어서, 유도체가 트립타민 5-O-카르복시메틸글리실요오드티로신아미드인 유도체 또는 그의 무기 도는 유기산 부가염.
- 제6항에 있어서, 유도체가 트립타민 5-O-카르복시메틸요오드티로신글리산아미드인 유도체 또는 그의 무기 또는 유기산 부가염.
- 제6항에 있어서, R1이 -NHR(여기서, R은 아미노산 또는 2내지 10개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩티드임.)의 저분자량 기인 유도체 또는 그의 무기 또는 유기산 부가염.
- 5-O-카르복시메틸트립타민, 및 그의 글리실-티로신 아미드, 히스타민, Tyr-Gly, Gly-Tyr, Gly-Gly, Gly-Cys, Gly-TyrNH2또는 Tyr-GlyNH2와의 접합 화합물, 및 히스타민 또는 티로신을 함유하는 이들 결합 화합물의 요오드화 유도체; 및 트립타민-5-O-카르복시메틸글리실티로신아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
- 제6항에 있어서, B가 브롬치환된 인돌인 유도체 또는 그의 무기 또는 유기산 부가염.
- 제1항 또는 제6항에 있어서, 하기 일반식 (Ⅰ')의 다이머 또는 이들의 무기 도는 유기산 부가염.R'R''N-A-B-O-CM2-CO-NH-R-NH-CO-CH2-O-B-A-N-R'R'' (Ⅰ')식 중, A는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고, B는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖고 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 치환되거나 또는 치환되지 않은 방향족 핵이고, R은 아미노산 또는 최대로 5개의 아미노산으로 이루어진 펩티드, 또는 이들의 아미드이고, 또는 그의 무기 또는 유기산 부가염이고, R' 및 R''는 각각 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 수소 원자이다.
- 다음 일반식(Ⅱ)의 유도체를 R' 및 R''이 H인 경우에 아민기에 대한 보호기를 함유하는 유도체와 반응시켜서 다음 일반식(Ⅲ)의 유도체를 얻고, 이것을 할로게노아세트산과 반응시켜 다음 일반식(Ⅳ)의 유도체를 얻고, 이것을 아민 유도체 또는 알콜 유도체 중 하나와 반응시켜 제1항 기재의 일반식(Ⅰ)의 유도체 또는 디아민의 경우에는 다음 일반식(Ⅰ')의 다이머, 또는 폴리아민의 경우에는 폴리머를 얻고, 이것을 달리하고, 필요에 따라 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 제1항 기재의 일반식(Ⅰ)의 유도체 및 그의 무기 또는 유기산 부가염의 제조 방법.R'R''N-A-B-OH (Ⅱ)Y-HN-A-B-OH (Ⅲ)Y-HN-A-B-O-CH2COOH (Ⅳ)R'R''N-A-B-O-CH2-CH-NH-R-NH-CO-CH2-O-B-A-N-R'R'' (Ⅰ')상기 식들 중에서, R', R'', A 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같고, R은 3항에 정의한 바와 같으며, Y는 쉽게 분리할 수 있는 아민기의 보호기이다.
- 유효 성분으로서 제1항 기재의 화합물을 적어도 하나 함유함을 특징으로 하는 5-HT 경로의 기능 부전과 관련된 질병의 치료 및 예방용 제약 조성물.
- 유효 성분으로서 제2,3 및 4항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 적어도 하나 함유함을 특징으로 하는 5-HT 경로의 기능 부전과 관련된 질병의 치료 및 예방용 제약 조성물.
- 유효 성분으로서 제5항 기재의 화합물을 적어도 하나 함유함을 특징으로 하는 5-TH 경로의 기능 부전과 관련된 질병의 치료 및 예방용 제약 조성물.
- 제18항에 있어서, 5-HT 경로의 기능 부전과 관련된 질병이 편두통인 제약 조성물.
- 제19항에 있어서, 5-HT 경로의 기능 부전과 관련된 질병이 편두통인 제약 조성물.
- 제20항에 있어서, 5-HT 경로의 기능 부전과 관련된 질병이 편두통인 제약 조성물.
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