JPH04230634A - 複合ワクチンのキヤリヤー分子としての、百日咳菌の繊維状赤血球凝集素 - Google Patents
複合ワクチンのキヤリヤー分子としての、百日咳菌の繊維状赤血球凝集素Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【発明の背景】炭水化物を含む抗原も含めて抗原に対す
る小児における強い免疫応答は、そのような抗原をキャ
リヤ−蛋白質とカップリングさせ、複合ワクチンを形成
した場合に観察される。
る小児における強い免疫応答は、そのような抗原をキャ
リヤ−蛋白質とカップリングさせ、複合ワクチンを形成
した場合に観察される。
【０００２】線毛、外膜蛋白質、病原菌の分泌毒素、及
び毒素のＣＲＭｓ（細菌毒素と抗原的に類似の交叉反応
性物質）などの交叉反応性物質を含む非毒性蛋白質を含
む多種類の蛋白質が炭水化物抗原のためのキャリヤ−蛋
白質として使用されてきた。これらの蛋白質の中で、破
傷風トキソイド及びジフテリア トキソイドが細菌の
莢膜多糖（ＣＰＳ）及びリポ多糖（ＬＰＳ）抗原のため
のキャリヤ−として最も広く使用されてきた。例えばＤ
ｉｃｋ ａｎｄ Ｂｅｕｒｒｅｔ，”Ｃｏｎｊｕｇ
ａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓ，”Ｅｄ．Ｋａｒｇｅｒ，
ｐ．４８−１１４（１９８９）；Ｇｏｒｅｎ，Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎ．，９８：９０１−９１３（１９６７）及びＣｌ
ａｅｓｓｏｎ等，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔ．，１１２：６９５
−７０２（１９８８）参照。
び毒素のＣＲＭｓ（細菌毒素と抗原的に類似の交叉反応
性物質）などの交叉反応性物質を含む非毒性蛋白質を含
む多種類の蛋白質が炭水化物抗原のためのキャリヤ−蛋
白質として使用されてきた。これらの蛋白質の中で、破
傷風トキソイド及びジフテリア トキソイドが細菌の
莢膜多糖（ＣＰＳ）及びリポ多糖（ＬＰＳ）抗原のため
のキャリヤ−として最も広く使用されてきた。例えばＤ
ｉｃｋ ａｎｄ Ｂｅｕｒｒｅｔ，”Ｃｏｎｊｕｇ
ａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓ，”Ｅｄ．Ｋａｒｇｅｒ，
ｐ．４８−１１４（１９８９）；Ｇｏｒｅｎ，Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎ．，９８：９０１−９１３（１９６７）及びＣｌ
ａｅｓｓｏｎ等，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔ．，１１２：６９５
−７０２（１９８８）参照。
【０００３】ジフテリア及び破傷風毒素の無毒化により
蛋白質の鎖の中のアミノ酸の活性部位のいくつかが遮蔽
、又は修正され、キャリヤ−の免疫原性及び立体的に近
接する可能性を減少させることができる。従ってトキソ
イドの使用を成功させるためには抗原による負荷が本来
の蛋白質の場合の量より低く保たれることが典型的に必
要である。他の場合近接することができない部位に到達
するためにリンカ−ア−ムを使用することができる。 Ｂｅｕｖｅｒｙ等、Ｖａｃｃｉｎｅ １，３１−３６
（１９８３）；Ｃｒｙｚ等、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ
．，１５４：６８２−６８８（１９８６）。しかし、複
合部位の数の増加と共に抗キャリヤ−性応答が急激に減
少し、そのためおそらくＴ−セル及びＢ−セル エピ
ト−プを不活性化する。Ｓｃｈｎｅｅｒｓｏｎ等、Ｐｒ
ｏｇ．Ａｌｌｅｒｇｙ，３３：１４４−１５８（Ｋａｒ
ｇｅｒ，Ｂａｓｅｌ １９８３）；Ｓｃｈｂｅｅｒｓ
ｏｎ等、Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，４
７：７７−９４（１９８０）。さらにすでに存在する抗
キャリヤ−力価が高い場合、キャリヤ−蛋白質への過敏
性及び抗炭水化物応答の抑圧が相変わらず重要となる。 Ｓｎｉｐｐｅ等、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４
０：８５６−８６１（１９８３）；Ｃｒｙｚ等、同上。 この状況はジフテリア及び破傷風トキソイドにおいて、
存在し得る。
蛋白質の鎖の中のアミノ酸の活性部位のいくつかが遮蔽
、又は修正され、キャリヤ−の免疫原性及び立体的に近
接する可能性を減少させることができる。従ってトキソ
イドの使用を成功させるためには抗原による負荷が本来
の蛋白質の場合の量より低く保たれることが典型的に必
要である。他の場合近接することができない部位に到達
するためにリンカ−ア−ムを使用することができる。 Ｂｅｕｖｅｒｙ等、Ｖａｃｃｉｎｅ １，３１−３６
（１９８３）；Ｃｒｙｚ等、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ
．，１５４：６８２−６８８（１９８６）。しかし、複
合部位の数の増加と共に抗キャリヤ−性応答が急激に減
少し、そのためおそらくＴ−セル及びＢ−セル エピ
ト−プを不活性化する。Ｓｃｈｎｅｅｒｓｏｎ等、Ｐｒ
ｏｇ．Ａｌｌｅｒｇｙ，３３：１４４−１５８（Ｋａｒ
ｇｅｒ，Ｂａｓｅｌ １９８３）；Ｓｃｈｂｅｅｒｓ
ｏｎ等、Ｐｒｏｇ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，４
７：７７−９４（１９８０）。さらにすでに存在する抗
キャリヤ−力価が高い場合、キャリヤ−蛋白質への過敏
性及び抗炭水化物応答の抑圧が相変わらず重要となる。 Ｓｎｉｐｐｅ等、Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４
０：８５６−８６１（１９８３）；Ｃｒｙｚ等、同上。 この状況はジフテリア及び破傷風トキソイドにおいて、
存在し得る。
【０００４】”ナンセンス”蛋白質、又はヒトの病原菌
以外の供給源からの蛋白質を用いた複合物は複合法、及
び精製法の開発に有用である。しかしその抗炭水化物応
答を強める能力は広い範囲で変化する。例えば哺乳類由
来の蛋白質（例えば牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、牛ガ
ンマグロブリン（ＢＣＣ）など）は研究においてキャリ
ヤ−として使用される。しかしこれらは一般に臨床への
適用には適さない。
以外の供給源からの蛋白質を用いた複合物は複合法、及
び精製法の開発に有用である。しかしその抗炭水化物応
答を強める能力は広い範囲で変化する。例えば哺乳類由
来の蛋白質（例えば牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、牛ガ
ンマグロブリン（ＢＣＣ）など）は研究においてキャリ
ヤ−として使用される。しかしこれらは一般に臨床への
適用には適さない。
【０００５】従って上記の問題を克服する、又は再少に
する、炭水化物を含む抗原のための非毒性の有効な蛋白
質に対する要求が存在する。
する、炭水化物を含む抗原のための非毒性の有効な蛋白
質に対する要求が存在する。
【０００６】
【発明の要約】本発明は免疫原性複合物、及び免疫原性
複合物を含むワクチン配合物に関する。複合物は百日咳
菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｙｓｓｉｓ）の
繊維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）、又はその一部に結合し
た抗原を含む。本発明は複合物及び製薬上許容できる賦
形剤から成るワクチン配合物にも関連する。さらに本発
明は保護免疫応答を引き出す方法において、製薬上許容
できる賦形剤中の本発明の免疫原性複合物、及び任意に
補薬を含む免疫原性量のワクチン配合物を脊椎動物に投
与することから成る方法に関する。
複合物を含むワクチン配合物に関する。複合物は百日咳
菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｙｓｓｉｓ）の
繊維状赤血球凝集素（ＦＨＡ）、又はその一部に結合し
た抗原を含む。本発明は複合物及び製薬上許容できる賦
形剤から成るワクチン配合物にも関連する。さらに本発
明は保護免疫応答を引き出す方法において、製薬上許容
できる賦形剤中の本発明の免疫原性複合物、及び任意に
補薬を含む免疫原性量のワクチン配合物を脊椎動物に投
与することから成る方法に関する。
【０００７】ＦＨＡはキャリヤ−蛋白質としていくつか
の利点を有する。これは無毒性であり、分子量が比較的
高く（２００，０００ｋＤａ）、抗原との複合後ＦＨＡ
は免疫学的に活性な複合物として機能するために重要な
Ｔ−セル及びＢ−セル エピト−プを保持する。 ３、
の利点を有する。これは無毒性であり、分子量が比較的
高く（２００，０００ｋＤａ）、抗原との複合後ＦＨＡ
は免疫学的に活性な複合物として機能するために重要な
Ｔ−セル及びＢ−セル エピト−プを保持する。 ３、
【０００８】本発明の免疫原性複合物は百日咳菌（Ｂｏ
ｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｙｓｓｉｓ）の繊維状赤
血球凝集素（ＦＨＡ）、その免疫学的に活性な部分、又
は免疫学的交叉反応性変異型に結合した抗原を含む。抗
原をＦＨＡに複合することにより抗原に対する免疫応答
を誘発する、又は強めることができる免疫原性複合物を
得ることができる。
ｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｙｓｓｉｓ）の繊維状赤
血球凝集素（ＦＨＡ）、その免疫学的に活性な部分、又
は免疫学的交叉反応性変異型に結合した抗原を含む。抗
原をＦＨＡに複合することにより抗原に対する免疫応答
を誘発する、又は強めることができる免疫原性複合物を
得ることができる。
【０００９】百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅ
ｒｔｙｓｓｉｓ）のＦＨＡはＳａｔｏ等，Ｓｅｐａｒａ
ｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ ｔｈｅＨｅｍａｇｇｕｔｉｎｉｎｓ ｆｒｏ
ｍ Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ，
Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ，４１：３１３−３２０（１
９８３）に記載の方法により製造することができ、その
記載をここに参照として挿入する。ＦＨＡは組み替えＤ
ＮＡ法によっても製造することができる。
ｒｔｙｓｓｉｓ）のＦＨＡはＳａｔｏ等，Ｓｅｐａｒａ
ｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ ｔｈｅＨｅｍａｇｇｕｔｉｎｉｎｓ ｆｒｏ
ｍ Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ，
Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ，４１：３１３−３２０（１
９８３）に記載の方法により製造することができ、その
記載をここに参照として挿入する。ＦＨＡは組み替えＤ
ＮＡ法によっても製造することができる。
【００１０】抗原は免疫応答が望まれるいずれの供給源
からも誘導することができる。抗原はそれ自身が免疫原
性である必要はないが、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌ
ａ ｐｅｒｔｙｓｓｉｓ）のＦＨＡへの複合により免
疫原性となる種類のものであることができる。
からも誘導することができる。抗原はそれ自身が免疫原
性である必要はないが、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌ
ａ ｐｅｒｔｙｓｓｉｓ）のＦＨＡへの複合により免
疫原性となる種類のものであることができる。
【００１１】例えば抗原は炭水化物（オリゴ糖又は多糖
など）、蛋白質、ペプチド、ペプチドグリカン、又はグ
リコペプチドであることができる。重要な炭水化物含有
抗原には：細菌莢膜ポリマ−；ＬＰＳ又はＬＯＳから誘
導したオリゴ糖を含むグラム陰性細菌のリポ多糖（ＬＰ
Ｓ）又はリポオリゴ糖（ＬＯＳ）成分；リウマチ様関節
炎及びエリテマト−デスに伴う自己免疫関連抗原；アレ
ルゲン；腫瘍−感応抗原；及びペプチドグリカンなどの
細菌壁成分及びそのフラグメントが含まれる。細菌莢膜
ポリマ−、オリゴマ−ならびにそのフラグメントはワク
チンに有効に使用することができる抗原の群に含まれる
が、若い人間の場合は免疫原性が弱い。本出願において
使用する場合、”莢膜ポリマ−”という言葉は糖−含有
ポリマ−、例えば糖、糖酸、アミノ糖、及び糖リン酸の
ポリマ−を言う。これらの”莢膜ポリマ−”はグリコシ
ド結合以外の結合を有し、上記のような糖以外の成分を
含むが、医学文献中で多くの場合”莢膜多糖”と言われ
る。
など）、蛋白質、ペプチド、ペプチドグリカン、又はグ
リコペプチドであることができる。重要な炭水化物含有
抗原には：細菌莢膜ポリマ−；ＬＰＳ又はＬＯＳから誘
導したオリゴ糖を含むグラム陰性細菌のリポ多糖（ＬＰ
Ｓ）又はリポオリゴ糖（ＬＯＳ）成分；リウマチ様関節
炎及びエリテマト−デスに伴う自己免疫関連抗原；アレ
ルゲン；腫瘍−感応抗原；及びペプチドグリカンなどの
細菌壁成分及びそのフラグメントが含まれる。細菌莢膜
ポリマ−、オリゴマ−ならびにそのフラグメントはワク
チンに有効に使用することができる抗原の群に含まれる
が、若い人間の場合は免疫原性が弱い。本出願において
使用する場合、”莢膜ポリマ−”という言葉は糖−含有
ポリマ−、例えば糖、糖酸、アミノ糖、及び糖リン酸の
ポリマ−を言う。これらの”莢膜ポリマ−”はグリコシ
ド結合以外の結合を有し、上記のような糖以外の成分を
含むが、医学文献中で多くの場合”莢膜多糖”と言われ
る。
【００１２】莢膜ポリマ−（ＣＰ）は多種類の細菌から
得ることができる。その種類には、インフルエンザ菌（
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、
ニュ−モニアエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を含む連鎖球
菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種（特にセロタイプ
１，４，５，６Ａ，６Ｂ，９Ｖ，１４，１８Ｃ，１
９Ｆ尾わぴ２３Ｆ）、化膿菌（ｐｙｏｇｅｎｅｓ）及び
ナイセリア アガラクチアエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ
ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒ
ｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）（セログル−プＡ
，Ｂ及びＣなど）、クレブシ−ラ ニュ−モニアエ（
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シ
ュ−ドモナス アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及び黄色ブドウ球菌（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）が含ま
れる。好ましい炭水化物抗原はインフルエンザ菌（Ｈａ
ｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型、
ポリリボシルリビト−ルホスフェ−トのオリゴ糖である
。
得ることができる。その種類には、インフルエンザ菌（
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、
ニュ−モニアエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）を含む連鎖球
菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種（特にセロタイプ
１，４，５，６Ａ，６Ｂ，９Ｖ，１４，１８Ｃ，１
９Ｆ尾わぴ２３Ｆ）、化膿菌（ｐｙｏｇｅｎｅｓ）及び
ナイセリア アガラクチアエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ
ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒ
ｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）（セログル−プＡ
，Ｂ及びＣなど）、クレブシ−ラ ニュ−モニアエ（
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シ
ュ−ドモナス アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及び黄色ブドウ球菌（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）が含ま
れる。好ましい炭水化物抗原はインフルエンザ菌（Ｈａ
ｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型、
ポリリボシルリビト−ルホスフェ−トのオリゴ糖である
。
【００１３】他の重要な細菌抗原は、ヒト病原菌に関連
するもので、例えば分類できる、又は分類できない大腸
菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、ブランハ
メラカタルハリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔ
ａｒｒｈａｌｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈ
ｏｌｅｒａｅ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ
ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラ ブロンキセプチ
カ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔ
ｉｃａ）、ボルデテラ パラペルツシス（Ｂｏｒｄｅ
ｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ジフテ
リア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ ｄｉｐｈｔ
ｈｅｒｉａｅ）、ナイセリア ゴノルホエアエ（Ｎｅ
ｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎
菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ
）、シュ−ドモナス アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、黄色ブドウ球菌
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、
トラコ−マ クラミディア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ
ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、及び破傷風菌（Ｃｌｏｓｔ
ｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）を含む。ある特別の細
菌抗原は（例えばインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉ
ｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉ
ｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、ブラン
ハメラ カタルハリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ
ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）からの細菌外膜蛋白質を含む
。
するもので、例えば分類できる、又は分類できない大腸
菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、ブランハ
メラカタルハリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔ
ａｒｒｈａｌｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈ
ｏｌｅｒａｅ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ
ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラ ブロンキセプチ
カ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔ
ｉｃａ）、ボルデテラ パラペルツシス（Ｂｏｒｄｅ
ｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ジフテ
リア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ ｄｉｐｈｔ
ｈｅｒｉａｅ）、ナイセリア ゴノルホエアエ（Ｎｅ
ｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎
菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ
）、シュ−ドモナス アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、黄色ブドウ球菌
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、
トラコ−マ クラミディア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ
ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、及び破傷風菌（Ｃｌｏｓｔ
ｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）を含む。ある特別の細
菌抗原は（例えばインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉ
ｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉ
ｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、ブラン
ハメラ カタルハリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ
ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）からの細菌外膜蛋白質を含む
。
【００１４】ヒト免疫不全ウィルス（Ｉ及びＩＩ型）、
ヒトＴリンパ球ウィルス（Ｉ，ＩＩ，及びＩＩＩ型）、
ＲＳウィルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、非Ａ及
び非Ｂ肝炎ウィルス、単純疱疹ウィルス（Ｉ及びＩＩ型
）、サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、
パラインフルエンザウィルス、ポリオウィルス、ロタウ
ィルス、コロナウィルス、風疹ウィルス、麻疹ウィルス
、水痘ウィルス、ＥＢウィルス、アデノウィルス、乳頭
腫ウィルス、及び黄熱病ウィルスを含む病原ウィルスか
らのウィルス抗原も本発明において使用することができ
る。
ヒトＴリンパ球ウィルス（Ｉ，ＩＩ，及びＩＩＩ型）、
ＲＳウィルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、非Ａ及
び非Ｂ肝炎ウィルス、単純疱疹ウィルス（Ｉ及びＩＩ型
）、サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス、
パラインフルエンザウィルス、ポリオウィルス、ロタウ
ィルス、コロナウィルス、風疹ウィルス、麻疹ウィルス
、水痘ウィルス、ＥＢウィルス、アデノウィルス、乳頭
腫ウィルス、及び黄熱病ウィルスを含む病原ウィルスか
らのウィルス抗原も本発明において使用することができ
る。
【００１５】これらの病原ウィルスのウィルス抗原のい
くつかの特殊な例には、ＲＳウィルス（ＲＳＶ）のＦ蛋
白質（特にＷＯ８９／０２９３５ ”Ｒｅｓｐｉｒａ
ｔｏｒｙ Ｓｙｎｃｙｔｉａｌ Ｖｉｒｕｓ：Ｖａ
ｃｃｉｎｅｓ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
Ａｓｓａｙｓ”，Ｐａｒａｄｉｓｏ，Ｐ等に記載のＦペ
プチド２８３−３１５を含む抗原）、及びＮならびにＧ
蛋白質、ロタウィルスのＶＰ４（以前はＶＰ３として周
知）、ＶＰ６及びＶＰ７ポリペプチド、ヒト免疫不全ウ
ィルスのエンヴェロ−プ糖蛋白、及びＢ型肝炎及び疱疹
糖蛋白Ｂ及びＤの表面抗原ならびに予備表面抗原が含ま
れる。
くつかの特殊な例には、ＲＳウィルス（ＲＳＶ）のＦ蛋
白質（特にＷＯ８９／０２９３５ ”Ｒｅｓｐｉｒａ
ｔｏｒｙ Ｓｙｎｃｙｔｉａｌ Ｖｉｒｕｓ：Ｖａ
ｃｃｉｎｅｓ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ
Ａｓｓａｙｓ”，Ｐａｒａｄｉｓｏ，Ｐ等に記載のＦペ
プチド２８３−３１５を含む抗原）、及びＮならびにＧ
蛋白質、ロタウィルスのＶＰ４（以前はＶＰ３として周
知）、ＶＰ６及びＶＰ７ポリペプチド、ヒト免疫不全ウ
ィルスのエンヴェロ−プ糖蛋白、及びＢ型肝炎及び疱疹
糖蛋白Ｂ及びＤの表面抗原ならびに予備表面抗原が含ま
れる。
【００１６】寄生体抗原の例にはプラスモディウム（Ｐ
ｌａｓｍｏｄｉｕｍ）種（特にＣｉｒｃｕｍｓｐｏｒｏ
ｚｏｉｔｅ蛋白質）、アイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）種
、住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）種、睡眠病病原
菌（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）種、バベシア（Ｂａｂｅ
ｓｉａ）種、レイシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）
種、クリプトスポリディア（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄ
ｉａ）種、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）種
、及びニュ−モシシチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｉｔｉｓ
）種が含まれるがこれらに限られるわけではない。酵母
及び菌・カビから得る抗原も本発明のおいて使用するこ
とができる。菌・カビ性抗原は、カンジダ（Ｃａｎｄｉ
ｄａ）種（特にアルビカン（Ａｌｂｉｃａｎ）からの）
、クリプトコックス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種（
特にネオホルマンス（Ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ））、ブラ
ストミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）種（例えばデル
マティティディス（Ｄｅｒｍａｔｏｔｉｄｉｓ））、ヒ
ストプラズマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）種（特にカプ
スラツム（ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ））、コクシドロイデ
ス（Ｃｏｃｃｉｄｒｏｉｄｅｓ）種（特にイミティス（
Ｉｍｍｉｔｉｓ））、パラコクシドロイデス（Ｐａｒａ
ｃｏｃｃｉｄｒｏｉｄｅｓ）種（特にブラシリエンシス
（ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））、及びアスペルギルス
（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種を含む菌・カビらかの抗
原であることができるがこれらに限られるわけではない
。さらに腫瘍関連、又は腫瘍特異的抗原、例えばプロト
オンコゲン又は腫瘍遺伝子生成物なども本発明ど使用す
るのに適している。
ｌａｓｍｏｄｉｕｍ）種（特にＣｉｒｃｕｍｓｐｏｒｏ
ｚｏｉｔｅ蛋白質）、アイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）種
、住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ）種、睡眠病病原
菌（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）種、バベシア（Ｂａｂｅ
ｓｉａ）種、レイシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）
種、クリプトスポリディア（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄ
ｉａ）種、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）種
、及びニュ−モシシチス（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｉｔｉｓ
）種が含まれるがこれらに限られるわけではない。酵母
及び菌・カビから得る抗原も本発明のおいて使用するこ
とができる。菌・カビ性抗原は、カンジダ（Ｃａｎｄｉ
ｄａ）種（特にアルビカン（Ａｌｂｉｃａｎ）からの）
、クリプトコックス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種（
特にネオホルマンス（Ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ））、ブラ
ストミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）種（例えばデル
マティティディス（Ｄｅｒｍａｔｏｔｉｄｉｓ））、ヒ
ストプラズマ（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）種（特にカプ
スラツム（ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ））、コクシドロイデ
ス（Ｃｏｃｃｉｄｒｏｉｄｅｓ）種（特にイミティス（
Ｉｍｍｉｔｉｓ））、パラコクシドロイデス（Ｐａｒａ
ｃｏｃｃｉｄｒｏｉｄｅｓ）種（特にブラシリエンシス
（ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））、及びアスペルギルス
（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種を含む菌・カビらかの抗
原であることができるがこれらに限られるわけではない
。さらに腫瘍関連、又は腫瘍特異的抗原、例えばプロト
オンコゲン又は腫瘍遺伝子生成物なども本発明ど使用す
るのに適している。
【００１７】本発明の複合物は、抗原をキャリヤ−にカ
ップリングさせるために周知の生物学的に適合したいず
れの方法によっても製造することができる。カップリン
グの方法は、抗原が直接百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌ
ａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）のＦＨＡに結合する共有カ
ップリングが最も好ましい。しかし抗原を百日咳菌（Ｂ
ｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）のＦＨＡ
に複合する他の方法も本発明の範囲に含まれる。抗原の
蛋白質及びペプチドキャリヤ−へのカップリングための
多くの方法が現在得られる。例えばその記載をここに参
照として挿入する、１９８９年２月３１日出願の、Ｂｉ
ｘｌｅｒ，Ｐｉｌｌａｉ及びＩｎｓｅｌによる、Ｔ−Ｃ
ｅｌｌ Ｅｐｔｉｔｏｐｅ ａｓ Ｃａｒｒｉｅ
ｒ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｊｕｇ
ａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓという題のＵ．Ｓ．特許出
願番号 ０７／３０４，７８３を参照。抗原をＦＨＡ
キャリヤ−にカップリングさせる特に好ましい方法は、
還元的アミノ化であり、これは１９８７年６月１６日発
行のＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｗ．，Ｕ．Ｓ．特許４，６
７３，５７３、及び１９８８年８月２日発行のＵ．Ｓ．
特許４，７６１，２８３に記載されており、その記載を
ここに参照として挿入する。
ップリングさせるために周知の生物学的に適合したいず
れの方法によっても製造することができる。カップリン
グの方法は、抗原が直接百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌ
ａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）のＦＨＡに結合する共有カ
ップリングが最も好ましい。しかし抗原を百日咳菌（Ｂ
ｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）のＦＨＡ
に複合する他の方法も本発明の範囲に含まれる。抗原の
蛋白質及びペプチドキャリヤ−へのカップリングための
多くの方法が現在得られる。例えばその記載をここに参
照として挿入する、１９８９年２月３１日出願の、Ｂｉ
ｘｌｅｒ，Ｐｉｌｌａｉ及びＩｎｓｅｌによる、Ｔ−Ｃ
ｅｌｌ Ｅｐｔｉｔｏｐｅ ａｓ Ｃａｒｒｉｅ
ｒ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｊｕｇ
ａｔｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓという題のＵ．Ｓ．特許出
願番号 ０７／３０４，７８３を参照。抗原をＦＨＡ
キャリヤ−にカップリングさせる特に好ましい方法は、
還元的アミノ化であり、これは１９８７年６月１６日発
行のＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｗ．，Ｕ．Ｓ．特許４，６
７３，５７３、及び１９８８年８月２日発行のＵ．Ｓ．
特許４，７６１，２８３に記載されており、その記載を
ここに参照として挿入する。
【００１８】本発明の複合物は温血動物（例えば哺乳類
寄主）において抗原又は糖に対する免疫応答を誘発する
のに使用することができる。本方法はＦＨＡに結合した
抗原から成る複合物を免疫学的に有効量、動物に投与す
ることを含む。
寄主）において抗原又は糖に対する免疫応答を誘発する
のに使用することができる。本方法はＦＨＡに結合した
抗原から成る複合物を免疫学的に有効量、動物に投与す
ることを含む。
【００１９】ワクチン配合物は、生理食塩水、又はエタ
ノ−ルポリオ−ル（例えばグリセロ−ル、又はプロピレ
ングリコ−ル）などの製薬上許容できる賦形剤中の複合
物を含む。ワクチン配合物は任意に補薬、例えば植物油
又はその乳液、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミ
ノ酸エステル、オクタデシルアミン、リソレシチン、ジ
メチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、Ｎ，Ｎ−
ジオクタデシル−Ｎ’−Ｎ’ビス（２−ヒドロキシエチ
ルプロパンジアミン）、メトキシヘキサデシルグリセロ
−ル、及びプルロン酸ポリオ−ルなどの界面活性剤；ポ
リアミン、例えばピラン、デキストランサルフェ−ト、
ポリＩＣ、カ−ボポ−ル；ペプチド、例えばムラミルジ
ペプチド、ジメチルグリシン、タフスチン；免疫刺激複
合体；油乳液；及び無機ゲルを含むことができる。本発
明の複合物はリポソ−ム、又はＩＳＣＯＭＳ（免疫刺激
複合体）に挿入することができる。補足的活性成分も使
用することができる。複合物はさらに抗原に対する保護
免疫応答を修正するためにａｌｕｍ、すなわち水酸化ア
ルミニウム又はリン酸アルミニウムなどの無機懸濁液に
吸着させることもできる。
ノ−ルポリオ−ル（例えばグリセロ−ル、又はプロピレ
ングリコ−ル）などの製薬上許容できる賦形剤中の複合
物を含む。ワクチン配合物は任意に補薬、例えば植物油
又はその乳液、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミ
ノ酸エステル、オクタデシルアミン、リソレシチン、ジ
メチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、Ｎ，Ｎ−
ジオクタデシル−Ｎ’−Ｎ’ビス（２−ヒドロキシエチ
ルプロパンジアミン）、メトキシヘキサデシルグリセロ
−ル、及びプルロン酸ポリオ−ルなどの界面活性剤；ポ
リアミン、例えばピラン、デキストランサルフェ−ト、
ポリＩＣ、カ−ボポ−ル；ペプチド、例えばムラミルジ
ペプチド、ジメチルグリシン、タフスチン；免疫刺激複
合体；油乳液；及び無機ゲルを含むことができる。本発
明の複合物はリポソ−ム、又はＩＳＣＯＭＳ（免疫刺激
複合体）に挿入することができる。補足的活性成分も使
用することができる。複合物はさらに抗原に対する保護
免疫応答を修正するためにａｌｕｍ、すなわち水酸化ア
ルミニウム又はリン酸アルミニウムなどの無機懸濁液に
吸着させることもできる。
【００２０】ワクチンはヒト又は動物にいろいろな方法
で投与することができる。これらには皮膚内、皮膚経由
（緩放出ポリマ−などによる）、筋肉内、腹膜内、静脈
内、皮下、経口、及び鼻内経路による投与が含まれる。 このようなワクチンで使用される複合物の量は使用する
抗原の種類に依存して変えることができる。従来のキャ
リヤ−複合物に使用され、確立されていた投薬範囲を本
発明の複合ワクチンに合わせるための調節及び操作は十
分同業者の能力の範囲内である。本発明の複合物は未成
体及び成体温血動物、特に人間の治療における使用を目
的とする。さらに本方法、及び複合物の使用は予防への
適用に限られず；治療への適用も含まれる（例えばＡＩ
ＤＳ治療、及び暴露後防御）。
で投与することができる。これらには皮膚内、皮膚経由
（緩放出ポリマ−などによる）、筋肉内、腹膜内、静脈
内、皮下、経口、及び鼻内経路による投与が含まれる。 このようなワクチンで使用される複合物の量は使用する
抗原の種類に依存して変えることができる。従来のキャ
リヤ−複合物に使用され、確立されていた投薬範囲を本
発明の複合ワクチンに合わせるための調節及び操作は十
分同業者の能力の範囲内である。本発明の複合物は未成
体及び成体温血動物、特に人間の治療における使用を目
的とする。さらに本方法、及び複合物の使用は予防への
適用に限られず；治療への適用も含まれる（例えばＡＩ
ＤＳ治療、及び暴露後防御）。
【００２１】ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）
を原因とする髄膜炎に対する予防接種において有用なワ
クチン配合物は百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐ
ｅｒｔｕｓｓｉｓ）のＦＨＡと複合させたインフルエン
ザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）
ｂ型のオリゴマ−ポリリボシルリビト−ルホスフェ−ト
（ＰＲＰ）を含むであろう。合衆国における細菌による
髄膜炎はインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ
）ｂ型によって起こるのが最も多い。
を原因とする髄膜炎に対する予防接種において有用なワ
クチン配合物は百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐ
ｅｒｔｕｓｓｉｓ）のＦＨＡと複合させたインフルエン
ザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）
ｂ型のオリゴマ−ポリリボシルリビト−ルホスフェ−ト
（ＰＲＰ）を含むであろう。合衆国における細菌による
髄膜炎はインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ
）ｂ型によって起こるのが最も多い。
【００２２】本発明の免疫原性複合物は製薬上許容でき
る賦形剤及び任意に補薬中の同種、又は異種の生物から
の抗原と混合し、混合ワクチンを形成することができ、
それは複合抗原及び混合抗原の両方に対する免疫応答を
誘発するのに使用することができる。
る賦形剤及び任意に補薬中の同種、又は異種の生物から
の抗原と混合し、混合ワクチンを形成することができ、
それは複合抗原及び混合抗原の両方に対する免疫応答を
誘発するのに使用することができる。
【００２３】本発明の配合物の混合ワクチンにおいて使
用するために適した抗原には細菌、ウィルス、及び細胞
の微細成分などの粒子状抗原が含まれる。
用するために適した抗原には細菌、ウィルス、及び細胞
の微細成分などの粒子状抗原が含まれる。
【００２４】百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅ
ｒｔｕｓｓｉｓ）のＦＨＡは、限界的あるいは非免疫原
性の抗原に対する保護免疫応答を、ＦＨＡと複合させた
時に誘発するのを助ける。この方法により、フラグメン
ト又はより大きな蛋白質、合成抗原あるいは組み替えＤ
ＮＡ法の生成物を含むワクチン配合物を本発明の複合物
としてより有力にすることができる。
ｒｔｕｓｓｉｓ）のＦＨＡは、限界的あるいは非免疫原
性の抗原に対する保護免疫応答を、ＦＨＡと複合させた
時に誘発するのを助ける。この方法により、フラグメン
ト又はより大きな蛋白質、合成抗原あるいは組み替えＤ
ＮＡ法の生成物を含むワクチン配合物を本発明の複合物
としてより有力にすることができる。
【００２５】上記の議論により抗原という言葉の使用は
抗原全体、又は決定因子のひとつを意味し、又本発明の
複合物の存在による免疫応答の増加により利益を得るこ
とができるハプテン分子も含むものとすることを理解す
るべきである。前記の抗原のリストは例として挙げるこ
とのみを目的とする。同業者は本発明の混合ワクチン配
合物において使用することができるその他の抗原を容易
に認知することができる。
抗原全体、又は決定因子のひとつを意味し、又本発明の
複合物の存在による免疫応答の増加により利益を得るこ
とができるハプテン分子も含むものとすることを理解す
るべきである。前記の抗原のリストは例として挙げるこ
とのみを目的とする。同業者は本発明の混合ワクチン配
合物において使用することができるその他の抗原を容易
に認知することができる。
【００２６】以下の実施例により本発明をさらに説明す
るが、それに限られるわけではない。
るが、それに限られるわけではない。
【００２７】
【実施例】ＦＨＡの精製
ＦＨＡはＳａｔｏ等、同上、に記載の方法を用いて百日
咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）
株 Ｔｏｈａｍａ Ｉの培養上澄み液から精製した
。そのようにして得たＦＨＡは、８Ｋ膜をつけたＰｉｅ
ｒｃｅ マイクロ透析器を用いて脱イオン水に対して
透析し、残留緩衝液を除去した。この方法によりその前
は可溶性であったＦＨＡが完全に析出し、蛋白質のゆる
いゲルを形成した。
咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）
株 Ｔｏｈａｍａ Ｉの培養上澄み液から精製した
。そのようにして得たＦＨＡは、８Ｋ膜をつけたＰｉｅ
ｒｃｅ マイクロ透析器を用いて脱イオン水に対して
透析し、残留緩衝液を除去した。この方法によりその前
は可溶性であったＦＨＡが完全に析出し、蛋白質のゆる
いゲルを形成した。
【００２８】オリゴ糖の製造
ポリリボシルリビト−ルホスフェ−ト（ＰＲＰ）オリゴ
糖（ＨｂＯ）をＡｎｄｅｒｓｏｎ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．，１３７：１１８１−１１８６（１９８３）に記載
のようにして製造し、その記載をここに参照として挿入
する。
糖（ＨｂＯ）をＡｎｄｅｒｓｏｎ等，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．，１３７：１１８１−１１８６（１９８３）に記載
のようにして製造し、その記載をここに参照として挿入
する。
【００２９】ＰＲＰオリゴ糖のＦＨＡへの複合２．１ｍ
ｇのＦＨＡを含むスラリを１５ｍｌのポリプロピレン管
中の６．５ｍｇのインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉ
ｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）の希水溶液と混合し
た。その後混合物を凍結真空乾燥し、１ｍｌのＤＭＳＯ
中に撹拌しながら再分散した。３５℃にて８時間後、Ｄ
ＭＳＯ中の２ｍｇ（１００μｌ）のナトリウムシアノボ
ロハイドライド保存溶液を加え、ＦＨＡとＨｂＯを複合
するための還元的アミノ化を開始させた。反応混合物を
３５℃にて４８時間撹拌し、その後２０μｌの水を加え
た。温度を維持して混合物を２４時間撹拌し、１ｍｇの
ＮａＢＨ４を加え、反応を止めた。最後に２５℃にて２
４時間保った後、混合物を凍結真空乾燥した。
ｇのＦＨＡを含むスラリを１５ｍｌのポリプロピレン管
中の６．５ｍｇのインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉ
ｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）の希水溶液と混合し
た。その後混合物を凍結真空乾燥し、１ｍｌのＤＭＳＯ
中に撹拌しながら再分散した。３５℃にて８時間後、Ｄ
ＭＳＯ中の２ｍｇ（１００μｌ）のナトリウムシアノボ
ロハイドライド保存溶液を加え、ＦＨＡとＨｂＯを複合
するための還元的アミノ化を開始させた。反応混合物を
３５℃にて４８時間撹拌し、その後２０μｌの水を加え
た。温度を維持して混合物を２４時間撹拌し、１ｍｇの
ＮａＢＨ４を加え、反応を止めた。最後に２５℃にて２
４時間保った後、混合物を凍結真空乾燥した。
【００３０】残留物を４℃にて１ｍｌの水に分散し、遠
心した。ペレットを１ｍｌに再分散して遠心するサイク
ルを２度行うことにより洗浄した。０．９％食塩水中の
洗浄したペレットの懸濁液は、蛋白質及び炭水化物の試
験で強い陽性を示すスラリを与えた。これらの合わせた
ペレットの上澄み液を合わせ、凍結真空乾燥し、水に再
分散し、Ｂｉｏｇｅｌ Ｐ−１００カラム上で水を用
いて充填、溶離して精製した。ＦＨＡ及びＨｂＯの両方
を含む留分、ならびに遊離のＨｂＯを含む留分を探すの
にオルチノ−ル試験、及びロ−リ−試験を使用した。プ
−ルした複合留分を凍結真空乾燥し、０．９％食塩水に
再分散し、最初に洗浄したペレットと合わせた。
心した。ペレットを１ｍｌに再分散して遠心するサイク
ルを２度行うことにより洗浄した。０．９％食塩水中の
洗浄したペレットの懸濁液は、蛋白質及び炭水化物の試
験で強い陽性を示すスラリを与えた。これらの合わせた
ペレットの上澄み液を合わせ、凍結真空乾燥し、水に再
分散し、Ｂｉｏｇｅｌ Ｐ−１００カラム上で水を用
いて充填、溶離して精製した。ＦＨＡ及びＨｂＯの両方
を含む留分、ならびに遊離のＨｂＯを含む留分を探すの
にオルチノ−ル試験、及びロ−リ−試験を使用した。プ
−ルした複合留分を凍結真空乾燥し、０．９％食塩水に
再分散し、最初に洗浄したペレットと合わせた。
【００３１】ＦＨＡ−ＰＲＰ複合ワクチンの免疫原性オ
リゴ糖−ＦＨＡ複合ワクチンをリン酸アルミニウム補薬
に吸着させ、Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウスに４週
間の間隔で２回、３５μｇの蛋白質の皮下注射を行った
。標準マウスにはリン酸アルミニウムのみ、オリゴ糖と
混合したリン酸アルミニウム、又はオリゴ糖及びＦＨＡ
と混合したリン酸アルミニウムのいずれかを与えた。 マウスから０，３，４及び６週にて、採血した。血清を
放射免疫アッセイにより抗−ＰＲＰ抗体につき、及びＥ
ＬＩＳＡにより抗−ＦＨＡ抗体につき分析した。
リゴ糖−ＦＨＡ複合ワクチンをリン酸アルミニウム補薬
に吸着させ、Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウスに４週
間の間隔で２回、３５μｇの蛋白質の皮下注射を行った
。標準マウスにはリン酸アルミニウムのみ、オリゴ糖と
混合したリン酸アルミニウム、又はオリゴ糖及びＦＨＡ
と混合したリン酸アルミニウムのいずれかを与えた。 マウスから０，３，４及び６週にて、採血した。血清を
放射免疫アッセイにより抗−ＰＲＰ抗体につき、及びＥ
ＬＩＳＡにより抗−ＦＨＡ抗体につき分析した。
【００３２】結果
抗−ＰＲＰ抗体応答、及び抗体−ＦＨＡ抗体をそれぞれ
表１及び２に示す。表１からわかる通り、標準マウスで
はＰＲＰに対する抗体応答が検出されない。対照的に、
オリゴ糖−ＦＨＡ複合ワクチンを注射したマウスは免疫
後３及び４週にて２．３μｇ／ｍｌ及び５．１８μｇ／
ｍｌの抗−ＰＲＰ抗体を有した。４週で２回目の免疫を
行った後、６週で抗−ＰＲＰ抗体応答は２６．５３μｇ
／ｍｌに急増した。表２から分かる通り、オリゴ糖−Ｆ
ＨＡ複合物を注射したマウスは抗−ＦＨＡ抗体応答も示
した。３，４及び６週にてマウスの抗−ＦＨＡ抗体タイ
タ−はそれぞれ３，８６４， ５，６９６及び３５５
，１４２であった。
表１及び２に示す。表１からわかる通り、標準マウスで
はＰＲＰに対する抗体応答が検出されない。対照的に、
オリゴ糖−ＦＨＡ複合ワクチンを注射したマウスは免疫
後３及び４週にて２．３μｇ／ｍｌ及び５．１８μｇ／
ｍｌの抗−ＰＲＰ抗体を有した。４週で２回目の免疫を
行った後、６週で抗−ＰＲＰ抗体応答は２６．５３μｇ
／ｍｌに急増した。表２から分かる通り、オリゴ糖−Ｆ
ＨＡ複合物を注射したマウスは抗−ＦＨＡ抗体応答も示
した。３，４及び６週にてマウスの抗−ＦＨＡ抗体タイ
タ−はそれぞれ３，８６４， ５，６９６及び３５５
，１４２であった。
【００３３】議論
ここで示した実験において、ＦＨＡに複合させたＰＲＰ
オリゴ糖はＰＲＰに対する実質的抗体応答を起こし、そ
れは２回目の注射後急増した。この発見はＦＨＡがオリ
ゴ糖のＴ−セル依存キャリヤ−として機能していること
の証拠となる。ＥＬＩＳＡによって検出されるＦＨＡに
対する抗体応答が証明する通り、複合ＦＨＡはＢ−セル
エピト−プも保持していた。
オリゴ糖はＰＲＰに対する実質的抗体応答を起こし、そ
れは２回目の注射後急増した。この発見はＦＨＡがオリ
ゴ糖のＴ−セル依存キャリヤ−として機能していること
の証拠となる。ＥＬＩＳＡによって検出されるＦＨＡに
対する抗体応答が証明する通り、複合ＦＨＡはＢ−セル
エピト−プも保持していた。
【００３４】
【表１】
表１Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマ
ウスにおけるＰＲＰオリゴ糖−ＦＨＡ複合ワクチンの免
疫原性 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━
抗−ＰＲＰ多糖抗体（μ
ｇ／ｍｌ血清）ｂ ワクチンａ
週
（マウス当たり投薬量） ０
３ ４
６━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━━━１．標準
＜０．１０ ＜０．１０
＜０．１０ ＜０．１０ Ａｌ（ＰＯ４）（
１００μｇ）２．標準
＜０．１０ ＜０．１０ ＜０．１０ ＜０．
１０ Ａｌ（ＰＯ４）（１００μｇ） Ｐ
ＲＰオリゴ糖（７０μｇ） ３．標準 ＜０．１０
＜０．１０ ＜０．１０ ＜０．１０
Ａｌ（ＰＯ４）（１００μｇ） ＰＲＰオリゴ糖
（７０μｇ） ＦＨＡ（３５μｇ） ４．ＰＲＰオリゴ糖− ＜０．１０ ２．
３０ ５．１８ ２６．５３ ＦＨＡ複
合物 （３５μｇ蛋白質） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━ ａ ワクチンは０及び４週にて皮下経路（０．２ｍｌ
）により投与した。標準ワクチンはＡｌ（ＰＯ４）のみ
（ワクチン番号１）、ＰＲＰオリゴ糖と混合したＡｌ（
ＰＯ４）（ワクチン番号２）、又はＰＲＰオリゴ糖及び
ＦＨＡと混合したＡｌ（ＰＯ４）（ワクチン番号３）の
いずれかを含む。
表１Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマ
ウスにおけるＰＲＰオリゴ糖−ＦＨＡ複合ワクチンの免
疫原性 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━
抗−ＰＲＰ多糖抗体（μ
ｇ／ｍｌ血清）ｂ ワクチンａ
週
（マウス当たり投薬量） ０
３ ４
６━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━━━１．標準
＜０．１０ ＜０．１０
＜０．１０ ＜０．１０ Ａｌ（ＰＯ４）（
１００μｇ）２．標準
＜０．１０ ＜０．１０ ＜０．１０ ＜０．
１０ Ａｌ（ＰＯ４）（１００μｇ） Ｐ
ＲＰオリゴ糖（７０μｇ） ３．標準 ＜０．１０
＜０．１０ ＜０．１０ ＜０．１０
Ａｌ（ＰＯ４）（１００μｇ） ＰＲＰオリゴ糖
（７０μｇ） ＦＨＡ（３５μｇ） ４．ＰＲＰオリゴ糖− ＜０．１０ ２．
３０ ５．１８ ２６．５３ ＦＨＡ複
合物 （３５μｇ蛋白質） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━ ａ ワクチンは０及び４週にて皮下経路（０．２ｍｌ
）により投与した。標準ワクチンはＡｌ（ＰＯ４）のみ
（ワクチン番号１）、ＰＲＰオリゴ糖と混合したＡｌ（
ＰＯ４）（ワクチン番号２）、又はＰＲＰオリゴ糖及び
ＦＨＡと混合したＡｌ（ＰＯ４）（ワクチン番号３）の
いずれかを含む。
【００３５】ｂ ＰＲＰ莢膜インフルエンザ菌（Ｈ．
ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型に対する抗体は放射免疫ア
ッセイにより測定した。
ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型に対する抗体は放射免疫ア
ッセイにより測定した。
【００３６】
【表２】
表２Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマ
ウスにおけるＰＲＰオリゴ糖−ＦＨＡ複合ワクチンへの
抗−ＦＨＡ抗体応答 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━
抗−Ｆ
ＨＡ抗体応答ｂ ワクチンａ
週
（マウス当たり投薬量） ０
３ ４
６━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━━１．標準
＜５０ ＜５０
＜５０ ＜５０ Ａｌ（
ＰＯ４）（１００μｇ）２．標準
＜５０ ＜５０
＜５０ ＜５０ Ａｌ（ＰＯ４）（
１００μｇ） ＰＲＰオリゴ糖（７０μｇ） ３．標準 ＜５０
３８９，０７０ ９２１，１１１
１，２１４，９０９ Ａｌ（ＰＯ４
）（１００μｇ） ＰＲＰオリゴ糖（７０μｇ） ＦＨＡ（３５μｇ） ４．ＰＲＰオリゴ糖− ＜５０
３，８６４ ５，６９６
３５５，１４２ ＦＨＡ複合物 （３５μｇ蛋白質） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━ ａ ワクチンは０及び４週にて皮下経路（０．２ｍｌ
）により投与した。標準ワクチンはＡｌ（ＰＯ４）のみ
（ワクチン番号１）、ＰＲＰオリゴ糖と混合したＡｌ（
ＰＯ４）（ワクチン番号２）、又はＰＲＰオリゴ糖及び
ＦＨＡと混合したＡｌ（ＰＯ４）（ワクチン番号３）の
いずれかを含む。
表２Ｓｗｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマ
ウスにおけるＰＲＰオリゴ糖−ＦＨＡ複合ワクチンへの
抗−ＦＨＡ抗体応答 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━
抗−Ｆ
ＨＡ抗体応答ｂ ワクチンａ
週
（マウス当たり投薬量） ０
３ ４
６━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━━１．標準
＜５０ ＜５０
＜５０ ＜５０ Ａｌ（
ＰＯ４）（１００μｇ）２．標準
＜５０ ＜５０
＜５０ ＜５０ Ａｌ（ＰＯ４）（
１００μｇ） ＰＲＰオリゴ糖（７０μｇ） ３．標準 ＜５０
３８９，０７０ ９２１，１１１
１，２１４，９０９ Ａｌ（ＰＯ４
）（１００μｇ） ＰＲＰオリゴ糖（７０μｇ） ＦＨＡ（３５μｇ） ４．ＰＲＰオリゴ糖− ＜５０
３，８６４ ５，６９６
３５５，１４２ ＦＨＡ複合物 （３５μｇ蛋白質） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━ ａ ワクチンは０及び４週にて皮下経路（０．２ｍｌ
）により投与した。標準ワクチンはＡｌ（ＰＯ４）のみ
（ワクチン番号１）、ＰＲＰオリゴ糖と混合したＡｌ（
ＰＯ４）（ワクチン番号２）、又はＰＲＰオリゴ糖及び
ＦＨＡと混合したＡｌ（ＰＯ４）（ワクチン番号３）の
いずれかを含む。
【００３７】ｂ百日咳菌（Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）Ｆ
ＨＡに対する抗体はＥＬＩＳＡにより測定した。値は希
釈の逆数で、希釈の対数に対する吸収の対数の直線状プ
ロットから算出した０．１の吸収の値を示す。
ＨＡに対する抗体はＥＬＩＳＡにより測定した。値は希
釈の逆数で、希釈の対数に対する吸収の対数の直線状プ
ロットから算出した０．１の吸収の値を示す。
【００３８】同等例
同業者は本文中で特に記載された本発明の特別な具体化
と同等な多くの例を、日常的実験のみを用いて認めるこ
とができるであろう。そのような同等例も特許請求の範
囲内に含むものとする。
と同等な多くの例を、日常的実験のみを用いて認めるこ
とができるであろう。そのような同等例も特許請求の範
囲内に含むものとする。
【００３９】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
である。
【００４０】１．抗原を、百日咳菌の繊維状赤血球凝集
素、又はその免疫学的に活性な部分、あるいは百日咳菌
の免疫学的交叉反応性変異繊維状赤血球凝集素又はその
一部と共役させて含む免疫原性複合物。
素、又はその免疫学的に活性な部分、あるいは百日咳菌
の免疫学的交叉反応性変異繊維状赤血球凝集素又はその
一部と共役させて含む免疫原性複合物。
【００４１】２．第１項に記載の免疫原性複合物におい
て、抗体が炭水化物であることを特徴とする複合物。
て、抗体が炭水化物であることを特徴とする複合物。
【００４２】３．第２項に記載の免疫原性複合物におい
て、炭水化物抗原が細菌莢膜オリゴ糖又は多糖、あるい
は莢膜オリゴ糖又は多糖のフラグメントであることを特
徴とする複合物。
て、炭水化物抗原が細菌莢膜オリゴ糖又は多糖、あるい
は莢膜オリゴ糖又は多糖のフラグメントであることを特
徴とする複合物。
【００４３】４．第３項に記載の免疫原性複合物におい
て、莢膜オリゴ糖又は多糖をインフルエンザ菌（Ｈａｅ
ｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、連鎖球
菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎ
ｇｉｔｉｄｉｓ）、クレブシ−ラ ニュ−モニアエ（
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シ
ュ−ドモナス アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及び黄色ブドウ球菌（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）から成
る群より選んだ細菌から得ることを特徴とする複合物。
て、莢膜オリゴ糖又は多糖をインフルエンザ菌（Ｈａｅ
ｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、連鎖球
菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎ
ｇｉｔｉｄｉｓ）、クレブシ−ラ ニュ−モニアエ（
Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シ
ュ−ドモナス アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及び黄色ブドウ球菌（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）から成
る群より選んだ細菌から得ることを特徴とする複合物。
【００４４】５．第２項に記載の免疫原性複合物におい
て、炭水化物抗体がポリリボシルリビト−ルホスフェ−
トであることを特徴とする複合物。
て、炭水化物抗体がポリリボシルリビト−ルホスフェ−
トであることを特徴とする複合物。
【００４５】６．第１項に記載の免疫原性複合物におい
て、抗原及び繊維状赤血球凝集素の還元的アミノ化の生
成物であることを特徴とする複合物。
て、抗原及び繊維状赤血球凝集素の還元的アミノ化の生
成物であることを特徴とする複合物。
【００４６】７．ポリリボシルリビト−ルホスフェイト
を、百日咳菌の繊維状赤血球凝集素、又はその免疫学的
に活性な部分、あるいは百日咳菌の免疫学的交叉反応性
変異繊維状赤血球凝集素又はその一部と共役させて含む
免疫原性複合物。８．百日咳菌の繊維状赤血球凝集素、
又はその免疫学的に活性な部分、あるいは百日咳菌の免
疫学的交叉反応性変異繊維状赤血球凝集素又はその一部
と共役させた抗原である免疫原性複合物、及び製薬上許
容できる賦形剤から成るワクチン配合物。
を、百日咳菌の繊維状赤血球凝集素、又はその免疫学的
に活性な部分、あるいは百日咳菌の免疫学的交叉反応性
変異繊維状赤血球凝集素又はその一部と共役させて含む
免疫原性複合物。８．百日咳菌の繊維状赤血球凝集素、
又はその免疫学的に活性な部分、あるいは百日咳菌の免
疫学的交叉反応性変異繊維状赤血球凝集素又はその一部
と共役させた抗原である免疫原性複合物、及び製薬上許
容できる賦形剤から成るワクチン配合物。
【００４７】９．第８項に記載のワクチン配合物におい
て、抗原が炭水化物抗原であることを特徴とする配合物
。
て、抗原が炭水化物抗原であることを特徴とする配合物
。
【００４８】１０．第９項に記載のワクチン配合物にお
いて、炭水化物抗原がポリリボシルリビト−ルホスフェ
−トであることを特徴とする配合物。
いて、炭水化物抗原がポリリボシルリビト−ルホスフェ
−トであることを特徴とする配合物。
Claims (3)
- 【請求項１】 抗原を、百日咳菌の繊維状赤血球凝集
素、又はその免疫学的に活性な部分、あるいは百日咳菌
の免疫学的交叉反応性変異繊維状赤血球凝集素又はその
一部と共役させて含む免疫原性複合物。 - 【請求項２】 ポリリボシルリビト−ルホスフェ−ト
を、百日咳菌の繊維状赤血球凝集素、又はその免疫学的
に活性な部分、あるいは百日咳菌の免疫学的交叉反応性
変異繊維状赤血球凝集素又はその一部とカップリングさ
せて含む免疫原性複合物。 - 【請求項３】 百日咳菌の繊維状赤血球凝集素、又は
その免疫学的に活性な部分、あるいは百日咳菌の免疫学
的交叉反応性変異繊維状赤血球凝集素又はその一部とカ
ップリングさせた抗原である免疫原性複合物、及び製薬
上許容できる賦形剤から成るワクチン配合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56516190A | 1990-08-13 | 1990-08-13 | |
| US565161 | 1990-08-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04230634A true JPH04230634A (ja) | 1992-08-19 |
Family
ID=24257460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3222392A Pending JPH04230634A (ja) | 1990-08-13 | 1991-08-08 | 複合ワクチンのキヤリヤー分子としての、百日咳菌の繊維状赤血球凝集素 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0471177B1 (ja) |
| JP (1) | JPH04230634A (ja) |
| KR (1) | KR920003982A (ja) |
| AT (1) | ATE128628T1 (ja) |
| AU (1) | AU649700B2 (ja) |
| CA (1) | CA2048917A1 (ja) |
| DE (1) | DE69113564T2 (ja) |
| FI (1) | FI913820A (ja) |
| IL (1) | IL98715A0 (ja) |
| NO (1) | NO913130L (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008120833A (ja) * | 1995-06-23 | 2008-05-29 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | リン酸アルミニウム上に吸着したポリサッカライド結合抗原を含むワクチン組成物 |
Families Citing this family (188)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0471954A3 (en) * | 1990-08-13 | 1993-03-03 | American Cyanamid Company | Immunogenic conjugates of nontoxic oligosaccharide derived from bordetella pertussis lipooligosaccharide |
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| GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
| GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
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