JPH039108B2 - - Google Patents

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JPH039108B2
JPH039108B2 JP56162120A JP16212081A JPH039108B2 JP H039108 B2 JPH039108 B2 JP H039108B2 JP 56162120 A JP56162120 A JP 56162120A JP 16212081 A JP16212081 A JP 16212081A JP H039108 B2 JPH039108 B2 JP H039108B2
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compound
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aminosorbose
tert
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Kinasuto Gyuntaa
Sheederu Mihiaeru
Keeberunitsuku Uorufugangu
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Bayer AG
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Publication of JPH039108B2 publication Critical patent/JPH039108B2/ja
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
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    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 ［式中、Ｒは水素原子或いは随時置換されたア
ルキル又はアラルキル基を示す］ のある種の公知の化合物の製造法に関する。
式（）の化合物が非常に良好なα−グルコシ
ダーゼ禁止剤であり及び糖尿病に対して使用する
薬剤として適当であることは公知である（ヨーロ
ツパ公開特許願第947号）。
式（）の１−アミノ−ソルビトールを微生物
学的に酸化して式（）の６−アミノソルボース
を製造し、次いでこれを水素化して式（）（Ｒ
＝Ｈ）の１−デスオキシノジリマイシンを製造す
るという１−デスオキシノジリマイシン（式
（）の化合物、Ｒ＝Ｈ）の製造法は独国公開特
許第2834122号から公知である： しかしながら、この方法の収率、特に微生物学
的反応器の容積収率は末だ最適なものではない。
ヨーロツパ公開特許願第12278号からは、式
（）のアミノソルビトールを、水素化分解によ
つて開裂でき且つ続く微生物学的酸化過程におい
て安定である保護基で保護し、得られる式（）
の化合物を微生物学的に酸化して式（）の保護
された６−アミノソルボースを製造し及び次いで
保護基を水素化分解によつて開裂し、環を閉じて
式（）の化合物とする場合に、式（）の化合
物が得られることが知られている。
しかしながら、この方法の水素化工程では比較
的多量の触媒が必要である。更にこの方法におい
て中間体生成物として生成する式（）の６−ア
ミノソルボースはそのままで分離することができ
ない。
式（）の化合物は、α−グルコシダーゼ禁止
剤（参照、独国公開特許第2830457号及び第
2830424号）として及び式（）のデスオキシノ
ジリマイシン の製造に対する中間体生成物（参照、ヨーロツパ
刊行特許願第9633号）として重要である。
式（）の化合物の他の製造法はヨーロツパ刊
行特許願第12278号に示され、ヨーロツパ刊行特
許願第947号に列挙されている。これらの特許願
に記述されている合成法はすべてが時間のかかる
いくかの工程を経て進行し、費用のかかる精製工
程が必要である。
今回、式（）の化合物は簡単な経路で及び高
収率で得ることができ、式（）の６−アミノ−
ソルボースは非常に純粋な中間体生成物として分
離でき、及び多量の触媒を用いる必要のないこと
が発見された。
本発明によれば、一般式 ［式中、Ｒは上述と同義である］ の１−アミノソルビトールのアミノ基を、酸性条
件下に開裂でき且つ続く微生物学的酸化過程にお
いて安定である保護基を導入することによつて保
護し、このようにして得られた化合物を微生物学
的に酸化して保護された６−アミノソルボースを
生成せしめ、次いで保護基を酸化条件下に開裂さ
せ、そしてこのようにして得られた６−アミノソ
ルボース塩を単離後あるいは１つの操作中のいず
れかにおいて水素化して式（）の化合物を製造
する、上述の如き一般式（）の化合物の製造が
示される。
本発明の方法は次の反応式によつて記述するこ
とができる： 基Ｒは好ましくは水素原子であるか或いは
OH、C1〜C4アルコキシもしくは置換されていて
もよいフエニルによつて置換されていてもよい
C1〜C0アルキル基を示す。
Ｒは非常に特に好ましくは水素原子、C1〜C10
アルキル基又はヒドロキシエチル基を示す。
酸性条件下に開裂でき且つ微生物学的酸化にお
いて安定である適当な保護基Ｙは、ｔ−ブトキシ
カルボニル基、ホルミル基、ジクロルアセチル基
及びｏ−ニトロスルフエニル基であるが、酸性条
件下に開裂しうる多くの保護基からの保護基も本
発明の方法を行なう際に本質的に安定である。ｔ
−ブトキシカルボニル及びｏ−ニトロスルフエニ
ルは非常に特に好適である。
ｔ−ブトキシカルボニル（“ROC”）保護基は、
それ自体公知の方法により、例えば水及び水と混
和する溶媒の混合物中においてジ−BOC−ピロ
カーボネートを用いることにより式（）の化合
物中に導入される。
式（XI）の化合物を得るための式（XI）の化合
物の微生物学的酸化は、ヨーロツパ刊行特許願第
12278号に記述されている如き公知の方法で行な
われる。この方法では、式（XI）の化合物を、
各々の場合にその前段階での添加物を完全酸化し
た後に次のものをという具合にいくつかの部分に
分けてバクテリヤ培養基に添加することが有利で
ある。これによつて高い容積収率を達成すること
ができる。
本発明による方法の遂行のために適当である微
生物、または本発明の方法を遂行するための活性
抽出物を得ることができる微生物は、プロカリオ
テス（procaryotes）、すなわちバクテリア、また
はユーカリオテス（eucaryotes）たとえば、カビ
類（fungi）とすることができ、そして何れの場
合にも、きわめて多様な系統学的群に属してい
る。微生物学の分野の専門家は、比較的多くの好
気性微生物、すなわち、好気的条件下に生存する
ことができる微生物を、式（XI）の化合物を含有
する適当な培養基中で培養し、そして本発明によ
る酸化反応を促進して式（XII）の化合物を蓄積す
るべきその微生物の能力を調べることによつて、
適当な微生物を容易に見出すことができる。
酸化に対して特に使用しうる微生物は、たとえ
ば、シユウドモナス目（order Pseudo−
mouadales）のバクテリア、且つ目内で、特にシ
ユウドモナス科（Pseudomonadaceae family）
の代表的なもの、その中でも特に、グルコノバク
ター属（Gluconobacter genus）のバクテリアで
ある。更にまた、コリネ型（coryneform）バク
テリアグループからのバクテリア、特にコリネバ
クテリウム属（Corynebacterium genus）のも
のもまた適当であることが認められた。最後に、
酸化反応は、カビ類を用いて、すなわち、たとえ
ば、有胞子酵母菌目（Endomycetales order）の
酵母、特にスペルモフトラセアエ科
（Spermophthora−ceae family）の酵母、その
中でも主として、メトシユニコビア属
（Metschnikowia genus）の代表的なものを用い
てもまた行なうことができる。
挙げることができる特に好適な例は次のもので
ある：グルコノバクター・オキシダンス・エスエ
スピー・サブオキシダンス亜種（Gluconoba−
cter oxdans ssp.suboxidans）（DSM50049）、グ
ルコバクター・オキシダンス・エスエスビー，サ
ブオキシダンス（DSM2003）、コリネバクテリウ
ム・ベタエ（Corynebacterium betae）
（DSM20141）およびメトシユニコビア・プルチ
エリマ（Metschnikowia pulcherrima）
（ATCC20515）。
上記DSM番号はゲンチンゲン（Gottingen）の
ドイツ微生物コレクシヨン（Deutsche
Sammlung von Mikroorganismen）において該
微生物に対して与えられた保管番号である。メト
シユニコビアブルチエリマは、アメリカ合衆国メ
リーランド州ロツクビル（Rockville，
Maryland，U.S.A.）のアメリカン・タイプ・カ
ルチユア・コレクシヨン（American Type
Culture Collecton）に保管されている。
酸化反応を、生育培養物中の無傷の（intact）
微生物を用いて行なうときは、固体、半固体また
は液体の培養基を使用することができる。水性液
体培養基を用いることが好ましい。
上記の群の微生物の培養に対して使用できるこ
とが知られており且つ酸化するべき化合物を含有
しているすべての培養基中で該微生物を培養する
ことができる。培養基は同化されうる炭素および
窒素源および無機塩類を含有していなければなら
ない。同化されうる適当な窒素源は、就中、特
に、種々の起源の生物学的産物、たとえば大豆
粉、可溶性および不溶性植物蛋白質、とうもろこ
し浸出液、酵母エキス、ペプトンおよび肉エキス
のような、複合混合物である。窒素源として更に
使用可能なものは、そのほか、アンモニウム塩お
よび硝酸塩、たとえば塩化アンモニウム、硫酸ア
ンモニウム、硝酸ナトリウムおよび硝酸カリウム
である。培養基が含有すべき無機塩類は、たとえ
ば以下のイオンを供給するものである：Mg++、
Na+、K+、Ca++、NH4 +、C1-、SO4 --、PO4 ---
およびNO3 -、ならびに、たとえばCu、Fe、Mn、
MO、Zn、CoおよびNiのような通常の微量元素
のイオン。
これらの塩類または微量元素が、上記の複合培
養基成分中または使用する水中に充分な程度に存
在していない場合には、それに応じて、培養基に
補充することが適当である。
培養基に対して中間的な代謝物およびその他の
細胞成分、たとえばアミノ酸またはトリカルボン
酸サイクルからの化合物を添加することによつ
て、反応に必要な時間のかなりの短縮を行なうこ
とが可能であるということが見出された。
本発明による方法において酸化すべき式（XI）
の保護された１−アミノソルビトールは、それ自
体で、または１種もしくはそれ以上の酸化可能な
化合物との混合物としての何れかの形で、基礎培
養基に添加することができる。使用することがで
きる付加的な酸化可能な化合物は、第一級アルコ
ール（たとえばエタノール）、第二級アルコール
（たとえばイソプロパノール）、ポリオール（たと
えばソルビトールまたはグルセロール）、アルデ
ヒド（たとえばグリコール−アルデヒド）、アル
ドース（たとえばグルコース）、またはグルコン
酸である。
上記の化合物の１種もしくはそれ以上を栄養素
溶液に添加する場合は、酸化するべき化合物を、
接種前、またはそれ以後における初期の遅滞期
（lag phase）とその後の定常生育期の間の任意
の所望の時点の何れにおいて添加してもよい。こ
のような場合には、関係する有機体は、添加する
当該酸化可能な化合物上で予備培養される。
本発明の酸化に対しては、２〜10好ましくは４
〜８のPH範囲が適当である。たとえば燐酸塩緩衝
液または酢酸緩衝液を用いて、培養物をこのPH範
囲に緩衝することが有利である。
醗酵技術において慣例的であるように、PHの自動
制御を行なうこともでき、その場合には、無菌の
有機または無機酸（たとえば硫酸）、或いは無菌
のアルカリ水溶液（たとえば水酸化ナトリウム溶
液）を、間隔を置いて培養液中に注入する。
微生物学的なプロセスの場合に一般的であるよ
うに、培養基の異物による感染は避けなければな
ない。そのためには、培養基、培養容器および通
気のために必要な空気の滅菌のような通常の手段
をとる。とえば水蒸気滅菌および乾式滅菌を用い
て培養容器を滅菌することができ、同様に空気と
培養基は水蒸気によつて滅菌することができる
が、過によつて滅菌することもできる。
培養基は一般に、常法によつて、たとえば小さ
な傾斜管中またはフラスコ中の培養物によつて接
種する。
微生物の培養は、好ましくは好気的な条件下に
進行し、一般的に行なわれる方法によつて、たと
えば、振うとフラスコ中における振とう培養、空
気で撹拌する培養または深部培養によつて行なう
ことができる。微生物は通気した醗酵槽中で、た
とえば深部培養槽中の好気的深部培養方法によつ
て、培養せしめることが好ましい。培養は連続的
にまたは不連続的に行なうことができる。不連続
的な方法が好適である。
微生物の酵素および栄養物との充分な接触を与
えることを確実にすることが適切である。これ
は、たとえば振とうおよび撹拌のような、一般的
に行なわれる方法によつて行なうことができる。
微生物の培養の間に望ましくない量で泡立ちが
生ずるときは、慣用されている化学的消泡剤、た
とえば液状の油脂類、水中油形乳剤、パラフイン
類たとえばオクタデカノールのような高級アルコ
ール、シリコーン油またはポリオキシエチレン或
いはポリオキシプロピレン化合物を添加すること
ができる。発泡は通常の機械的な手段を用いて抑
制または除去することもできる。
生育温度は約20〜45℃とすることができる。生
育時間は広く変えることができるが、それについ
ては培養基の組成と培養温度が重量である。
特に最適な条件は微生物学の分野の専門家によ
つて容易に確立することができる。
培養液に添加する酸化すべき化合物の完全な反
応に対しては、添加後３時間乃至７日間の培養時
間が一般に必要である。
適当な微生物の濃縮した細胞懸濁液を用いて、
本発明による酸化反応を遂行することも可能であ
る。濃縮した細胞懸濁液は次のようにして調製す
ることができる。適当な栄養素溶液中で、問題と
する微生物の培養物を生育させ、次いで微生物を
たとえば遠心分離によつて取り出して、前よりも
少ない量の同じ栄養素溶液中に、または塩溶液も
しくは緩衝液たとえば生理学的塩化ナトリウム溶
液またはKH2PO4、酢酸ナトリウムもしくはマレ
イン酸ナトリウムの水溶液中に或いは単なる水道
水もしくは蒸留水中に懸濁させる。次いで式
（XI）の保護された１−アミノソルビトールをこ
のような細胞懸濁液に添加して、本発明による方
法を培養物の生育のための前記の条件下に行な
う。
この方法の利点は酸化の反応時間を短縮するこ
とができるということであり、これは高い微生物
濃度によつて達成可能となる。
本発明による酸化反応は更に、微生物の生育培
養物によつて、またはそれから取得した濃縮細胞
懸濁液を用いてばかりでなく、これらの細菌から
調製した抽出物または抽出物フラクシヨンを用い
て行なうことも可能である。これらの抽出物は微
生物細胞の通常の壊変（disintegration）によつ
て得られるもののような、粗油出物であることが
できる。使用することができる壊変方法は次のも
のである：超音波処理、フレンチ（Rrench）圧
力セルの通過、珪砂による摩砕、分解酵素による
培養、自己分解または凍結と解凍の繰返し。
分別してない粗抽出物を酸化に対して用いる場
合には、生育または休止（dormant）微生物細胞
を用いて酸化を遂行するための前記の如き反応条
件と同一の条件が原則的に好都合であることが認
められた。
酸化反応を、部分的に精製した抽出製剤（酵
素）を用いて用いて行なう場合には、蛋白質化学
の常用の方法、たとえば超遠心分離、沈澱反応、
イオン交換クロマトグラフイーまたは吸着クロマ
トグラフイー、ゲル過または電気泳動方法を用
いることによつて、このような製剤を取得するこ
とができる。上記の方法の中の１つの方法によつ
て得たいくつかのフラクシヨンの中のどれが本発
明による酸化反応の促進に対して適しているかと
いうことを明らかにするためには、これらのフラ
クシヨンの部分試料を20〜45℃の温度で２〜10の
PHにおいて酸化すべき化合物と混合し、そのバツ
チ中の反応生成物の生成を薄層クロマトグラフイ
ーによつて調べる。分別した細胞抽出物を用いて
反応を遂行するためには、そのバツチに対して、
付加的な反応成分、たとえばNAD+、NADP+、
メチレンブルー、ジクロロフエノールインドフエ
ノールおよびテトラゾリウム塩のような、生理学
的または合成電子受容体を添加することが必要で
あるかもしれない。このような付加的な反応成分
を添加すべき場合は、これらの基質量で、すなわ
ち、使用する酸化すべき化合物の濃度に相当する
濃度で、または触媒量で、すなわち、酸化すべき
化合物について選択した濃度よりも著るしく低い
濃度で、の何れかで使用することができる。
第二の場合において、本発明の方法をほゞ定量
的に遂行することを確実にしようとするために
は、触媒量においてのみ生存する反応物を連続的
に再生する系をも反応バツチに添加しなければな
らない。この系は、例えば、本発明による反応の
過程で還元された電子受容体を酸素またはその他
の酸化剤の存在下に確実に再酸化する酵素である
ことができる。
その他の点では、生育しつつある微生物培養ま
たは濃縮した細胞懸濁物中における酸化に対して
先に記載した条件と同じ条件が、分別した細胞抽
出物による酸化の遂行に対しても有利であること
が認められた。特に、この場合にもまた、温度範
囲は20〜45℃であり、PH範囲は２〜10である。し
かしながら、生成する反応生成物の量は比較的短
時間内にその最高値に達する。抽出物濃度に依存
して、２時間乃至３日の培養時間で十分である。
培養基中における所望の化合物の生成量と時間
の関係は、薄層クロマトグラフイーによつて追跡
することができる。
本発明に従つて得られる式（XII）の化合物は、
例えばヨーロツパ刊行特許願第12278号に記述さ
れる如き公知の方法で分離される。特に有利な方
法において、式（XII）の化合物は酸化媒体から直
接晶出させることができ、また適当な溶媒（例え
ばメタノールの如きアルコール）から分離及び再
結晶しうる。
保護基を開裂するためには、適当に封鎖された
式（XII）の６−アミノ−Ｌ−ソルポースを濃又は
稀酸（例えば塩酸）中において室温で撹拌し、開
裂反応の進行を薄層クロマトグラフイーで追跡す
る。水と混和する有機溶媒（例えばｎ−プロパノ
ール）を添加した後、封鎖された式（）の６−
アミノ−Ｌ−ソルボースは結晶形で又はシロツプ
の形で塩酸塩として分離することができる。得ら
れる式（）の化合物の塩は、それ自体公知の水
素化によつて式（）の化合物へ転化される（参
照、ヨーロツパ刊行特許願第7040号）。
水素化は触媒の存在下接触水素化により、例え
ば室温下及びH2の加圧（例えば20×105Pa）下に
水溶液中で行なわれる。適当な触媒は貴金属触媒
（例えば５％Pt担持活性炭）であるが、ラネーニ
ツケルはより有利に使用される。
次の実施例は、本発明の方法に対する反応工程
次いでグルコースの１−アミノソルビトールへの
転化について例示する。
実施例 １ １−tert−プトキシカルボニルアミノソルビト
ールの製造 １のTHF／H2O（１：1v／ｖ）中１−アミノ
−Ｌ−ソルビトール90ｇの溶液に、THF500ml中
ジ−BOC−ピロカーボネート（BOC−無水物）
131ｇを室温で滴々に添加した。この混合物を夜
通し撹拌し、テトラヒドロフランを真空下に蒸発
させ、水性相を酢酸エチルで２回抽出し、次いで
乾固するまで蒸発させ、残渣をイソプロパノール
から再結晶させた。収量：110ｇ、融点：86〜88
℃。
実施例 ２ １−tert−プトキシカルボニルアミノ−Ｎ−メ
チルソルビトールの製造 １−メチルアミノソルビトールを用い、実施例
１と同様に製造した。収量：95％；融点78〜80
℃。
実施例 ３ １−tert−プトキシカルボニルアミノ−Ｎ−
（β−ヒドロキシエチル）−ソルビトールの製造 １−β−ヒドロキシエチルアミノソルトールを
用い、実施例１と同様に製造した。収率78％；融
点103〜104℃。
実施例 ４ グルコバクター・オキシダンス・エスエスピ
ー・サブオキシダンス（DSM50049）による１
−tert−プトキシカルボニルアミノソルビトー
ルの酸化 転化は次の栄養溶液中で行なつた：20ｇ／の
酵母エキス、50ｇ／のソルビトール及び４ｇ／
のKH2PO4。栄養溶液の成分を脱鉱物水中に溶
解し、PH値をNaOHで6.5に調節した。この栄養
溶液250mlを１の三角フラスコ中に導入し、フ
ラスコを20分間121℃のオールクレープ中に置い
た。冷却後、10ｇ／の１−tert−プトキシカル
ボニルアミノソルビトールを無菌条件下に添加
し、栄養溶液を、同一の栄養溶液であるが、１−
tert−プトキシカルボニルアミノソルビトールを
含まない溶液中で生育させた予備培養物で５％ま
で接種した。培養に280rpmの回転振とう機上に
おいて28℃で行なつた。転化は薄層クロマトグラ
フイーで追跡した。
96時間後に10ｇ／の完全な転化が達成され
た。６−tert−プトキシ−カルボニルアミノソル
ボースを分離するために、発酵浴をプタノールで
抽出し、抽出物を回転蒸発機で濃縮し、残渣を酢
酸エチルから再結晶した。
融点：141〜143℃ 実施例 ５ メトシユニコビア・ブルチユリマ
（ATCC20515）による１−tert−プトキシカル
ボニルアミノソルビトールの酸化 微生物メトシユニコビア・プルチエリマ
（ATCC20515）を小さな傾斜管中で、１リツトル
当り、脱イオン水中の３ｇの酵母エキシ、６ｇの
ペプトン、10ｇのグルコース、８ｇのMaC1およ
び20ｇの寒天を含有する培養基上で予備培養し
た。この予備培養物を使用して、１リツトル当
り、脱イオン水で溶解した、３ｇの酵母エキス、
６ｇのペプトン、10ｇのソルビトール、８ｇの
NaC1および10ｇの１−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノソルビトールを含有し且つオートクレー
ブ中で121℃において20分間加熱することにより
滅菌してある250mlの液体培養基（１の円錐フ
ラスコ中）に接種した。この培養物を200回転／
分の回転振とう機上で35℃で培養した。培養液中
の１−tert−ブトキシカルボニルアミノソルボー
スの含量を薄層クロマトグラフイーによつて定量
した。２日後に３ｇ／（30％）が転化した。こ
の時点で醗酵を中止した。
実施例 ６ コリネバクテリウム・ベタエ（DSM20141）に
よる１−tert−ブトキシカルボニルアミノソル
ビトールの酸化 微生物コリネバクテリウム・ベタエ
（DSM20141）を、下記培養基を含有する小さな
傾斜管中で予備培養した：脱イオン水中の、10
ｇ／の典型的に消化させたカゼイン−ペプト
ン、６ｇ／の酵母エキス、５ｇ／のソルビト
ール、５ｇ／のNaC1および20ｇ／の寒天。
良好な生育物を含有する小傾斜管を用いて、１
当りに10ｇの典型的に消化させたカゼイン−ペプ
トン、５ｇの酵母エキス、５ｇのソルビトール、
５ｇのNaC1および10ｇの１−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノソルビトールを含有する250mlの
液体栄養素溶液（１の円錐フラスコ中）に接種
した。培養基の各成分は脱イオン水中に溶解し
て、121℃のオートクレーブ中で20分間加熱する
ことにより滅菌した。１−tert−プトキシカルボ
ニルアミノソルビトースの含量を薄層クロマトグ
ラフイーによつて測定した。２日後に、５ｇ／
（50％に相当する）が転化した。この時点で醗酵
を中止した。
実施例 ７ グルコバクター・オキシダンス・エスエスピ
ー・サブオキシダンス（DSM2003）による１
−tert−プトキシカルボニルアミノ−Ｎ−メチ
ルソルビトールの酸化 グルコバクター・オキシダンス・エスエスピ
ー・サブオキシダンス（DSM2003）の予備培養
物を次の栄養溶液中で生育させた：200ｇ／の
ソルビトール、40ｇ／の酵母エキス及び10ｇ／
のKH2PO4を脱鉱物水に溶解した溶液。PH値を
KOHで6.5に調製した。この栄養溶液250mlをオ
ートクレープ中において20分間121℃に保ち、次
いで傾斜管から接種し、バツチを280rpmの回転
振とう機で28℃下に培養した。36時間後、次の組
成の栄養溶液を10含有する醗酵器に、この予備
培養物を接種した：100ｇ／のソルビトール、
20ｇ／の酵母エキス、５ｇ／のKH2PO4及び
１mlのポリオール消泡剤を脱鉱物水に溶解したも
の。発酵器の内容物を30分間12将で殺菌した。発
酵条件は次のとおりであつた：撹拌：500rpm、
温度：30℃、ばつ気：空気10／分；PH値を5N
NaOHの自動添加によつて5.8に一定に保つた。
36時間後、１−tert−プトキシカルボニルアミ
ノ−Ｎ−メチルソルビトールの20％熱（70℃）溶
液を無菌条件下に添加した。48時間後、10ｇ／
の完全な転化が達成された。
酸化生成物を実施例４と同様に分離した。
実施例 ８ グルコバクター・オキシダンス・エスエスピ
ー・サブオキシダンス（DSM2003）による１
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−Ｎ−（β
−ヒドロキシエチル）−ソルビトールの酸化 実施例７に記述したように、グルコバクター・
オキシダンス・エスエスピー・サブオキシダンス
（DSM2003）を10の発酵器中で培養した。36時
間後に、無菌条件下にフラスコ中へ秤入した１−
tert−ブトキシカルボニルアミン−Ｎ−（β−ヒ
ドロキシエチル）−ソルビトール2.5ｇを含有する
１の三角フラスコ中に、250mlを無菌条件で導
入した。このフラスコを280rpm及び28℃で培養
した。72時間後、完全な転化が達成された。酸化
生成物を、ｎ−ブタノールを用いることにより実
施例４と同様に分離した。
実施例 ９ ６−アミノ−６−デスオキシ−Ｌ−ソルボース
塩酸塩 H2O6.4ml及び濃塩酸13.2mlの混合物中に、Ｎ
−tert−ブトキシカルボニル−６−アミノ−６−
デスオキシ−Ｌ−ソルボース20ｇを撹拌且つ冷却
しながら一部ずつ添加した。続いてバツチを冷却
しながら２時間撹拌し、次いでｎ−プロパノール
を２時間に亘つて添加した。得られた結晶の懸濁
液を０℃で１時間撹拌し、吸引過した。結晶を
少量のｎ−プロパノールで洗浄し、真空乾燥器に
おいて室温で乾燥した。
収量：14.2ｇ∧＝理論量の92％。
融点（分解）：116〜125℃。
C6H13NO5×HC1（215.2） 計算値 Ｃ 33.30％ Ｈ 6.54％ Ｎ 6.53％ 実験値 Ｃ 33.25％ Ｈ 6.68％ Ｎ 6.46％ 生成物は１水和物として結晶化させることがで
きた。融点（分解）：70〜75℃；この物質も満足
できる分析値を与えた。
実施例 10 デスオキシノジリマイシン塩酸塩 ６−アミノ−６−デスオキシ−Ｌ−ソルボース
塩酸塩100ｇ（0.47モル）を水1000ml中に溶解し、
ラネーニツケル15ｇを添加し、水素化を室温で３
時間、20×105Paの水素化において行なつた。オ
ートクレープを常圧に戻し、触媒を別し、得ら
れる溶液を真空下に蒸発させた。固体残渣を熱の
影響下に水40mlに溶解し、次いでエタノール400
mlを50℃でゆつくり添加した。生成した結晶の懸
濁液を−５℃まで冷却し、結晶を少量のエタノー
ルで洗浄した。これを50℃の真空乾燥器中で夜通
し乾燥した。
収量：70.5ｇ∧＝75％ 融点：208〜210℃ 得られた物質は元の試料と同一であつた（IR、
HPLC）。
実施例 11 ６−メチルアミノ−６−デスオキシ−Ｌ−ソル
ボース塩酸塩 実施例９と同様の方法に従い、Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル−６−メチルアミノ−６−デスオ
キシ−Ｌ−ソルボース８ｇ（0.027モル）を加水
分解的に封鎖を解いた。次いでシロツプ状の塩酸
塩５ｇを得た。これは分解しやすいために直ぐに
次の処理を行なわねばならなかつた。
収量：シロツプ80％ 実施例 12 Ｎ−メチル−１−デスオキシノジリマイシン ６−メチルアミノ−６−デスオキシ−Ｌ−ソル
ボース塩酸塩５ｇをH2O50mlに溶解し、５％の
Ptを担持させた活性炭0.5ｇを添加し、水素化を
室温で３時間、20・105Paの水素圧において行な
つた。過した塩酸塩の水溶液を強塩基性イオン
交換体で処理してC1-を除去し、乾固するまで蒸
発させ、残渣をエタノール／H2O1：１から結晶
化させた。
結晶生成物2.3ｇを得た。
収量：2.3ｇ∧＝理論量の60％ 融点：152〜154℃ 実施例 13 ６−ヒドロキシエチルアミノ−Ｌ−ソルボース
塩酸塩 実施例９と同様の方法に従い、BOCで保護さ
れた６−ヒドロキシエチルアミノ−Ｌ−ソルボー
ス４ｇ（0.012モル）を8N塩酸と反応させ、６−
ヒドロキシエチルアミノ−Ｌ−ソルボース塩酸塩
2.2ｇをシロツプとして得た。この生成物は更に
同定せずに、直ぐに水素化に使用した。
実施例 14 Ｎ−ヒドロキシエチル−１−デスオキシノジリ
マイシン ６−ヒドロキシエチルアミノ−Ｌ−ソルボース
塩酸塩2.2ｇを水30mgに溶解し、５％Pt担持活性
炭300mlを添加し、水素化を室温で３時間、20・
105PaのH2圧において行なつた。触媒を別し、
水性液から塩素イオンを強塩基性イオン交換体
で除去した。水溶液を回転蒸発器で蒸発させ、残
渣をエタノール／水10：１から結晶化させた。
収量：１ｇ∧＝理論量の55％ 融点：144〜146℃

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｒは水素原子或いは随時置換されてい
    てもよいアルキル又はアラルキル基を示す］ の化合物を製造する方法であつて、 (1) 一般式 ［式中、Ｒは上述と同義である］ の１−アミノソルビトールのアミノ基を、ｔ−ブ
    トキシカルボニル基、ホルミル基、ジクロルアセ
    チル基及びｏ−ニトロスルフエニル基よりなる群
    から選ばれる酸性条件下で開裂でき且つ続く微生
    物学的酸化過程において安定である保護基を導入
    することによつて保護し、 (2) このようにして得られた化合物を、同化しう
    る炭素と窒素並びに無機塩類を含有する栄養媒
    体中、PH２〜10、温度20〜45℃で好気的に微生
    物を培養する条件下で、微生物学的に酸化して
    保護された６−アミノソルボースを生成せし
    め、 (3) 保護基を酸性条件下に開裂させ、そして (4) このようにして得られた６−アミノソルボー
    ス塩を単離後あるいは１つの操作中のいずれか
    において、水素化触媒の存在下で接触水素化し
    て式（）の化合物を製造する。 ことを特徴とする該式（）の化合物の製造法。 ２ 基Ｒが水素原子であるか或いはOH、C1〜C4
    アルコキシもしくは置換されていてもよいフエニ
    ルにより置換されていてもよいC1〜C10アルキル
    基を示す特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ Ｒが水素原子、C1〜C10アルキル基又はヒド
    ロキシエチル基を示す特許請求の範囲第２項記載
    の方法。 ４ 保護基がtert−ブトキシカルボニル又はｏ−
    ニトロスルフエニルである特許請求の範囲第１項
    記載の方法。
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