FI78469B - Foerfarande foer framstaellning av n-substituerade 1-desoxinojirimycinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av n-substituerade 1-desoxinojirimycinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI78469B
FI78469B FI813182A FI813182A FI78469B FI 78469 B FI78469 B FI 78469B FI 813182 A FI813182 A FI 813182A FI 813182 A FI813182 A FI 813182A FI 78469 B FI78469 B FI 78469B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
oxidation
culture
tert
Prior art date
Application number
FI813182A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI78469C (fi
FI813182L (fi
Inventor
Wolfgang Koebernick
Guenther Kinast
Michael Schedel
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI813182L publication Critical patent/FI813182L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78469B publication Critical patent/FI78469B/fi
Publication of FI78469C publication Critical patent/FI78469C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Gas Separation By Absorption (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

! 78469
Menetelmä 1-desoksinojirimysiinin N-substituoitujen johdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä yhdistei-5 den valmistamiseksi, joilla on kaava
HOCH
J_
N-R
1.
fio !
OH
jossa R on vety tai mahdollisesti hydroksiryhmällä subs- 15 tituoitu alempi alkyyli.
On tunnettua, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erittäin hyviä o(, -glukosidaasi-inhibiittoreita, jotka soveltuvat käytettäviksi lääkeaineina sokeritaudin hoidossa (ks. EP-hakemusjulkaisu 947 A 1).
20 DE-hakemusjulkaisusta 2 834 122 tunnetaan menetelmä 1-desoksinojirimysiini I:n (R=H) valmistamiseksi hapettamalla kaavan II mukainen 1-aminosorbitoli mikrobiologisesti kaavan III mukaisesti 6-aminosorboosiksi, joka sitten hydrataan kaavan I mukaisesti 1-desoksinojirimysii- 25 niksi (R=H). Tämä menetelmä ei kuitenkaan sääntöjensä suhteen, varsinkin koskien seuraavan mikrobiologisen reaktion tilavuussaantoa -NH2 'NH2
30 -OH j-OH
H0_ mikrobiol. ho - H2/katal.
-OH -> -OH -> I R=H
-OH hapetus r0 j
I OH !-OH
35 II HI
ole vielä optimaalinen.
2 78469 EP-hakemusjulkaisusta 12 278 A 3 on tunnettua, että kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan suojaamalla kaavan IV mukainen aminosorbitoli hydrauksella lohkaistavissa olevalla suojaryhmällä, joka on seuraavassa mikrobio-5 logisessa hapetusmenetelmässä pysyvä, hapettamalla mikrobiologisesti saatu kaavan V mukainen yhdiste suojatuksi kaavan VI mukaisesti 6-aminosorboosiksi ja tämän jälkeen poistamalla hydraamalla suojaryhmä ja sulkemalla rengas, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste: 10
X X
-NH-R -N-R -N-R
mikrobiol.
_OH ~ OH —OH
15 HO— _> HO- _> HO- ->
-OH -OH hapetus ~OH
c -OH -OH ko
-OH '-OH t.OH
20
IV V VI
25 Γ -NH-R
- OH
«O- -> !
- OH
30 —O
f i !_ '-OH i
VII
35 Tällöin kuitenkin hydrausvaihe vaatii suhteellisen suuria katalysaattorimääriä. Tässä menetelmässä ei väli- 3 73469 tuotteina syntyneitä kaavan VII mukaisia 6-aminosorboo-seja myöskään saada eristetyksi puhtaina yhdisteinä.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat tärkeitä oi -glukoosi-inhibiittoreita (DE-hakemusjulkaisut 2 830 457 5 ja 2 830 424) ja välituotteina valmistettaessa kaavan IX mukaisia desoksinojirimysiinejä (EP-hakemusjulkaisu 9 633 AI). OH
r , k’
/nX
10 \;0li / (IX) : i
HO OH
Muita menetelmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden val-15 mistamiseksi on EP-hakemusjulkaisun 12 278 A 3 kirjallisuusviitteissä sekä EP-hakemusjulkaisussa 947 AI. Niissä kuvatuissa synteesimenetelmissä on kaikissa useita aikaavievää vaiheita, joissa on välttämättä suoritettava hankalia puhdistustoimenpiteitä.
20 Nyt on keksitty, että kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan yksinkertaisella tavalla hyvillä saannoilla menetelmällä, jossa kaavan VII mukaiset 6-aminosorboosiväli-tuotteet voidaan eristää erittäin puhtaina, jolloin suurten katalysaattorimäärien käyttö ei ole välttämätöntä.
25 Keksinnön kohteena on siten menetelmä kaavan I mu kaisten desoksinojirimysiinin ja sen johdannaisten valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että glukoosi muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla 1-ami-nosorbitoliksi (kaava IV), jossa R merkitsee samaa kuin 30 kaavassa I, aminoryhmä suojataan happamissa olosuhteissa lohkaistavissa olevalla suojaryhmällä, joka on seuraavassa mikrobiologisessa hapetusmenetelmässä pysyvä, saatu kaavan XI mukainen yhdiste hapetetaan mikrobiologisesti sinänsä tunnetulla tavalla suojatuksi 6-aminosorboosiksi (kaava XII) , 35 suojaryhmä poistetaan hapon avulla, saatu kaavan VII mukaisen 6-aminosorboosin suola joko eristetään tai hydrataan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai hydrataan sinänsä tunne- 4 78469 tulla tavalla yhdessä työvaiheessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Y Y
glu— —NH—R -N-R . , . , -N-R
, . mikrobiol. happo
koosx -OH -OH -OH
5 -> --> -> HO HO- hapetus
-OH -OH -OH
-OH -OH rO
-OH -OH Loh
IV XI XII
—NH-R x happo 'OH H2/katal.
HO -> 1
OH
15 O
-OH
VII
Ryhmä R on edullisesti vety, metyyli tai hydroksi- etyyli.
20 Sellaisiksi suojaryhmiksi Y, jotka voidaan lohkaista happamissa olosuhteissa ja jotka kestävät mikrobiologisessa hapetuksessa, sopivat esimerkiksi tert-butyylioksikarbonyy-li-, formyyli-, diklooriasetyyli- tai o-nitrosulfenyyliryh-mät, mutta myös monet muut hapon avulla lohkaistavissa ryh-25 mistä ovat periaatteessa soveltuvia keksinnön mukaiseen mene te lmään.
tert-butoksikarbonyylisuojaryhmä (BOC) liitetään sinänsä tunnetulla tavalla kaavan IV mukaiseen yhdisteeseen, esimerkiksi käyttäen di-BOC-pyrokarbonaattia esimerkiksi 30 veden ja veden kanssa sekoittumattoman liuottimen seoksessa.
Kaavan XI mukaisen yhdisteen mikrobiologinen hapetus kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla EP-hakemusjulkaisusta 12 278 kuvatulla tavalla. Tällöin on edullista syöttää hapetettavaa kaavan XI 30 mukaista yhdistettä useina erinä bakteeriviljelyelimeen aina edellisen erän täydellisen hapettumisen jälkeen. Tällä tavoin on mahdollista saada erityisen suuria tilavuussaantoja.
5 73469
Hapetuksen suorittamiseen sopivia mikro-organismeja tai mikro-organismeja, joista voidaan saada aktiivisia uutteita hapetuksen suorittamiseen voidaan saada erilaisista taksonometrisista ryhmistä: niitä ovat esimerkiksi 5 prokaryontit, jotka ovat bakteereja, tai eukaryontit, jotka ovat sieniä. Mikrobiologian asiantuntija voi helposti löytää sopivia mikro-organismeja viljelemällä suurta joukkoa aerobisia tai valinnaisesti aerobisia-mikro-organismeja sopivassa ravintoväliaineessa, joka sisältää kaavan XI mukaista 10 yhdistettä, ja kokeilla siten mikro-organismin kykyä katalysoida keksinnön mukaista hapetusreaktiota ja kaavan XII mukaisen yhdisteen muodostumista.
Hapetukseen voidaan erityisesti käyttää lahkoon Pseudo-monales kuuluvia bakteereja, varsinkin Pseudomonadaceae-hei-15 mon edustajia, joista ennen kaikkea bakteerisukuun Glukono-bacter kuuluvat bakteerit ovat sopivia. Lisäksi sopiviksi ovat osoittautuneet corynemuotoiset bakteerit, varsinkin Cory-nebacterium kuuluvat. Hapetus voidaan lisäksi suorittaa käyttäen sieniä, esimerkiksi Endomycetales-lahkon sieniä, varsin-20 kin heimoon Spermophtoraceae kuuluvia ja tällöin pääasiassa lajin Metschnikowia edustajia käyttäen.
Esimerkkeinä mainittakoon:
Gluconobacteroxidans spp. suboxydans (DSM 50 049), Glucobac-teroxidans spp. suboxydans (DSM 2003), Corynebacterium betae 25 (DSM 20 141) ja Metschnikowia pulcherima (ATCC 20 515).
DSM-numerot ilmoittavat mikro-organismien tallennusnu-meron laitoksessa Deutsche Sammlung fiir Mikro-organismen, Gottingen. Mietschnikowia pulcherima on tallennettu laitokseen American Type Culture Collection, Rockville Maryland, 30 USA.
Kun hapetus suoritetaan kokonaisilla mikro-organismeilla käyttäen elävää viljelmää, niin voidaan käyttää kiinteitä, puolikiinteitä tai nestemäisiä vesipitoisia ravintoväliai-neita.
35 Viljely voidaan suorittaa kaikissa väliaineissa, jotka tunnetusti sopivat edellä mainittujen mikro-organismiryhmien viljelyyn ja jotka sisältävät hapettavaa yhdistettä. Vilje-lyväliaineen on sisällettävä assimiloituvaa hiilen ja typen lähdettä sekä mineraalisuoloja. Assimiloituvina hiilen ja 6 73469 typen lähteinä voidaan käyttää ennen kaikkea kompleksisia seoksia, varsinkin erilaisia biologista alkuperää olevia tuotteita, esimerkiksi soijapapujauhoa, puuvillasiemen-jauhoa, linssijauhoa, hernejauhoa, liukoisia ja liukene-5 mattomia kasviproteiineja, maissinliotuslientä, hiivauu- tetta, peptonia ja lihauutetta. Typen lähteinä tulevat lisäksi kysymykseen ammoniumsuolat ja nitraatit, esimerkiksi ammoniumkloridi, ammoniumsulfaatti, natriumnitraatti ja kaliumnitraatti. Viljelyväliaineen sisältämistä mineraali-10 suoloista saadaan esimerkiksi seuraavia ioneja:
Mg++, Na+, K+, Ca++, NH4+, Cl", S04 , PC>4 ja NC^- sekä tavallisten hivenaineiden, kuten Cu, Fe, Mn, Mo, Zn, Co ja Ni ioneja.
Jos mainittu kompleksinen viljelyväliaine tai käytetty vesi ei sisällä näitä suoloja tai hivenaineita riittävästi, on tarkoituksenmukaista vastaavasti täydentää viljelyväliai-netta.
On osoittautunut, että lisäämällä väliaineeseen aineen-2q vaihdunnan välituotteina esiintyviä yhdisteitä, esimerkiksi aminohappoja tai trikarboksyylihapposyklin yhdisteitä, voidaan reaktioaikaa huomattavasti lyhentää.
Hapettavaa yhdistettä voidaan lisätä joko yksinään tai seoksena hapetettavan yhdisteen kanssa perusväliaineeseen.
2^ Lisänä olevina hapetettavina aineina voi olla perusväliaineeseen. Lisänä olevina hapettavina aineina voi olla esimerkiksi isopropanoli, polyoleja, esimerkiksi sorbitoli tai glyseroli, aldehydejä, esimerkiksi glykolialdehydi, aldooseja, esimerkiksi glukoosi tai glukonihappoja.
2Q Kun ravintoliuokseen lisätään yhtä tai useampaa maini tuista yhdisteistä, voidaan hapetettava yhdiste lisätä joko ennen ymppäämistä tai minä tahansa ajankohtana aikaisen kasvuvaiheen ja myöhemmän pysyvämmän kasvun saavuttaneen vaiheen välillä. Tällaisessa tapauksessa kyseessä olevaa organismia esiviljellään käyttäen lisänä viljelyväliaineessa hapetettavia yhdisteitä.
Hapetuksessa sopiva pH-alue on 2-10, edullisesti 4-8. Viljelmä puskuroidaan edullisesti sopivalle alueella esimerkiksi fosfaatti- tai asetaattipuskurilla.
7 78469
Voidaan myös käyttää, fermentointiteknologiassa tavallista automaattista pH-säätöä, jossa viljelyliuokseen eri kohtiin suihkutetaan steriiliä orgaanista tai epäorgaanista happoa, esimerkiksi rikkihappoa, tai emästä, esimer-5 kiksi natriumhydroksidiliuosta.
Kuten mikrobiologisissa menetelmissä yleensä tulisi välttää viljelyväliaineen vierasinfektiota. Sen välttämiseksi suoritetaan tavalliset toimenpiteet, kuten ravintoväli-aineen, viljelyastioiden ja ilmastukseen tarvittavan ilman 10 sterilointi. Viljelyastioiden sterilointiin voidaan käyttää esimerkiksi höyry- tai kuivasterilointia; ilma ja viljely-väliaine voidaan samoin steriloida höyryllä, mutta myös suodattamalla.
Viljelyväliaineen ymppäys suoritetaan tavanomaisella 15 tavalla, esimerkiksi käyttäen vinoviljelmiä tai pulloviljel-miä. Viljely suoritetaan aerobisissa olosuhteissa tavanomaisin menetelmin, eli esimerkiksi ravistusviljelmänä käyttäen ravistuskolvia, ilman avulla sekoitettuna viljelmänä tai sub-merssiviljelmänä. Viljely suoritetaan edullisesti aerobisena 20 submerssiviljelynä ilmastoiduissa fermentoreissa, esimerkiksi tavanomaisissa submerssifermentointitankeissa. Viljely voidaan suorittaa jatkuvana tai epäjatkuvana.
On tarkoituksenmukaista varmistua siitä, että mikro-organismit ovat riittävästi kosketuksissa hapen ja ravinteiden 25 kanssa, tämä voidaan saada aikaan tavanomaisin menetelmin, kuten ravistamalla ja sekoittamalla.
Jos viljelyssä esiintyy liiallista vaahdonmuodostusta, voidaan lisätä tavanomaisia kemiallisia vaahdonestoaineita, esimerkiksi nestemäisiä rasvoja ja öljyjä, öljyemulsioita, 30 parafiineja, korkeampia alkoholeja, kuten oktadekanolia, sili-koniöljyjä, polyoksietyleenejä tai polyoksipropyleeniyhdis-teitä. Vaahdonmuodostusta voidaan vaimentaa tai estää myös tavallisilla mekaanisilla laitteistoilla.
Viljelylämpötila voi olla noin 20-40°C. Viljelyaika 35 voi vaihdella suuresti riippuen esimerkiksi ravintoväliaineen koostumuksesta ja viljelylämpötilasta.
Mikrobiologian asiantuntija voi helposti määrittää kulloinkin sopivimmat optimiolosuhteet.
8 73469
On osoittautunut, että viljelyliemeen lisättyjen hapetettavien yhdisteiden täydelliseen hapettamiseen tarvitaan niiden lisäyksestä laskien yleensä inkubointiaika 3 tunnista 7 vuorokauteen.
5 Hapetusreaktio voidaan suorittaa myös käyttäen sopi vien mikro-organismien konsentroituja solususpensioita. Konsentroidut solususpensiot valmistetaan seuraavasti:
Kyseeseen tulevia mikro-organismeja viljellään sopivassa ra-vintoväliaineessa ja linkoamalla kootut mikro-organismit sus-10 pendoidaan sitten pienempään tilavuuteen samaa ravintoväli-ainetta tai suola- tai puskuriliuosta, esimerkiksi fysiologisen ruokasuolaliuoksen, Kl^PO^-vesiliuokseen, Na-asetaatin tai maleinaatin vesiliuokseen tai yksinkertaisesti vesijohtoveteen tai tislattuun veteen. Tällaiseen solususpensioon 15 lisätään sitten hapetettavat yhdisteet, ja hapetusreaktio suoritetaan samoissa olosuhteissa kuin edellä kuvattu hapetus kasvamalla viljelmällä.
Tämän menetelmän etuna on korkeamman mikro-organismi-konsentraation johdosta hapetukseen tarvittavan reaktioajan 20 lyheneminen muutamaan tuntiin.
Mikro-organismien kasvavien viljelmien tai niistä saatujen konsentroitujen solususpensioiden lisäksi hapetukseen voidaan näistä bakteereista valmistettuja uutteita tai uute-reaktioita. Tällöin tulevat kysymykseen raakauutteet, joita 25 saadaan mikro-organismisoluista tunnetuin hajotusmenetelmin.
Hajotusmenetelminä voidaan käyttää ultraäänikäsittelyä, French-painekennon lävitse johtamista, hienontamista kvartsihiekan kanssa, inkubointia hajottavien entsyymien kanssa, autolyysiä tai useampikertaista jäädytys-sulatusmenetelmää.
30 Kun hapetukseen käytetään fraktioimattomia raakauut- teita, ovat periaatteessa edullisiksi osoittautuneet samat reaktio-olosuhteet, joita kuvattiin kasvavilla tai eristetyillä mikro-organismisoluilla suoritetun hapetuksen yhteydessä .
35 Jos hapetus suoritetaan osittain puhdistetuilla uute- valmisteilla (entsyymeillä), niin tämänkaltaisten valmisteiden saamiseen voidaan käyttää yleisiä proteiinikemian tunnettuja 9 78469 menetelmiä, kuten ultrasentrifugointia, saostusreaktioita, ioninvaihto- tai adsorptiokromatografiaa, geelisuodatusta tai elektroforeettisia menetelmiä. Sen selville saamiseksi, mikä näillä mainituilla menetelmillä saaduista useista frak-5 tioista on sopivin käytettäväksi keksinnön mukaisessa hape-tusreaktiossa, sekoitetaan kunkin fraktion näyte hapetettavan yhdisteen kanssa 20-45°C:ssa pH-arvossa 2-10, ja reaktio-seoksesta tutkitaan ohutkerroskromatografisesti muodostunut reaktiotuote. Suoritettaessa reaktio fraktionoitujen solu-10 uutteiden avulla voi olla tarpeellista lisätä reaktioseokseen lisäkomponentteja, esimerkiksi fysiologisia tai keinotekoisia elektroniakseptoreja, joista mainittakoon NAD+, NADP+, mety-leenisininen, dikloorifenoli-indofenoli, tetratsoliumsuolat jen. Kun tällaisia lisäreaktiokomponentteja käytetään, niiden 15 lisäysmäärä voi vastata substraattimääriä, so. konsentraatioita, jotka ovat samaa suuruusluokkaa kuin reaktion pannun hapetettavan yhdisteen konsentraatio, tai katalyyttisiä määriä, so. konsentraatioita, jotka ovat selvästi alle hapetettavan yhdisteen valitun konsentraation.
20 Haluttaessa toisessa tapauksessa saada lähes kvantita- tivien hapetustulos reaktiopanokseen on lisättävä vielä sellaista systeemiä, joka jatkuvasti regeneroi katalyyttisinä määrinä seoksessa olevan reaktiokomponentin. Kysymykseen tulee esimerkiksi entsyymi, joka huolehtii hapetuksen kuluessa 25 pelkistyneen elektroniakseptorin uudelleenhapettumisesta hapen tai muun hapetusaineen läsnäollessa.
Muuten hapetuksessa fraktioiduilla solu-uutteilla ovat osoittautuneet edullisiksi samat olosuhteet kuin edellä kuvatuissa kasvavilla mikro-organismiviljelmillä tai niiden kon-30 sentroiduilla solususpensioilla suoritetuissa hapetusreakti-oissa. Varsinkin myös tässä tapauksessa sopiva lämpötila-alue on 20-45°C ja sopiva pH 2-10. Reaktiotuotteen muodostus saavuttaa kuitenkin maksiminsa lyhyemmässä ajassa. Uutekon-sentraatiosta riippuen inkubointiaika on 2 tunnista 3 vuoro-35 kauteen.
Halutun yhdisteen muodostumista ajan funktiona voidaan seurata ohutkerroskromatografisesti.
10 78469
Kaavan XII mukaiset yhdisteet eristetään sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi EP-hakemusjulkaisussa 12 278 kuvatulla tavalla. Erityisen edullisesti kaavan XII mukainen yhdiste kiteytetään suoraan hapetusväliaineesta, erotetaan 5 ja kiteytetään uudelleen sopivasta liuottimesta, esimerkiksi alkoholista, kuten metanolista.
Suojaryhmien lohkaisemiseksi vastaavat suojaryhmiä sisältävät kaavan mukaiset 6-amino-L-sorboosit sekoitetaan huoneen lämpötilassa väkevään tai laimeaan happoon (esimer-10 kiksi 8-n HCL) ja reaktiota seurataan ohutkerroskromatogra- fiällä. Lisäämällä sitten reaktioseokseen veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta (esimerkiksi n-propanolia) saadaan kaavan VII-mukainen 6-amino-L-sorboosi, josta suojaryhmä on poistettu eristettynä hydrokloridina kiteisessä muodossa tai 15 siirappina. Näin saatu kaavan VII mukaisen yhdisteen suola voidaan sinänsä tunnetulla tavalla (katso EP-hakemusjulkaisu 7040) muuttaa hydraamalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Hydraus suoritetaan huoneen lämpötilassa vesiliuoksessa ^"ylipaineessa (esimerkiksi 20 x 105 Pa). Katalysaattorina 20 voidaan käyttää jalometallikatalysaattoreita (esimerkiksi 5-%: inen Pt/C), edullisesti käytetään kuitenkin Raney-nikkeliä.
Esimerkit
Esimerkki 1 25 1-tert-butyyliokslkarbonyyliaminosorbitolin valmistus 1-aminosorbitolin (90 g), tetrahydrofuraanin (500 ml) ja veden (500 ml) seokseen tiputettiin huoneen lämpötilassa 131 g di-tert-butyylioksikarbonyylipyrokarbonaattia 500 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan yön yli, tetrahydrofu-^ raani haihdutettiin vakuumissa, vesifaasi uutettiin 2 x etyyliasetaatilla, haihdutettiin sitten kuiviin, ja jäännös kiteytettiin isopropanolista. Saanto: 110 g, sp. 86-88°C.
Esimerkki 2 35 1-tert-butyylioksikarbonyyliamino-N-metyylisorbitolin valmistus
Valmistus tapahtui analogisesti esimerkin 1 kanssa 1-metyyliaminosorbitolista. Saanto: 95 %, sp. 78-80°C.
11 73469
Esimerkki 3 1-tert-butyylioksikarbonyyliamino-N-(β-hydroksietyyli) sorbitolin valmistus Ι-β-hydroksietyyliaminosorbitolista. Saanto: 78 %; 5 sp. 103-104°C.
Esimerkki 4 1-tert-butyylioksikarbonyyliaminosorbitolin hapetus mikro-organismilla Gluconobacter oxidans ssp. suboxidans 10 (DSM 50 049)
Reaktio suoritettiin seuraavassa ravintoliuoksessa: 20 g/1 hiivauutetta 50 g/1 sorbitolia 4 g/1 ΚΗ,ΡΟ 15 1 4
Ravintoliuoksen aineosat liuotettiin demineralisoituun veteen, liuoksen pH säädettiin NaOH:lla arvoon 6,5. Ravinto-liuosta lisättiin litran erlenmeyereihin kuhunkin 250 ml, ja liuos steriloitiin autoklaavissa 121°C:ssa 20 minuuttia.
20 Liuoksen jäähdyttyä siihen lisättiin steriilisti 10 g/1-1- tert-butyylioksikarbonyyliaminosorbitolia ja ympiksi 5 % samassa ravintoliuoksessa ilman 1-tert-butyylioksikarbonyyli-aminosorbitolia kasvatettua esiviljelmää. Inkubointi suoritettiin 28°C:ssa ravistuskoneessa kierrosluvulla 280 r/min. Reaktiota seurattiin ohutkerroskromatografiällä.
96 tunnin kuluttua 10 g/1 oli täysin reagoinut. 6-tert-butyylioksikarbonyyliaminosorboosin eristämiseksi fermentoitu liemi uutettiin butanolilia, uute haihdutettiin kiertohaihdut-timessa, ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista. Sp. 141- 30 143°C*
Esimerkki 5 1-tert-butyylioksikarbonyyliaminosorbitolin hapetus mikro-organismilla Metschnikowia pulcherima (ATCC 20 515)
Mikro-organismia Metschnikowia pulcherima (ATCC 20 515) esiviljeltiin vinoviljelmänä väliaineella, joka sisälsi litraa kohti 3 g hiivauutetta, 6 g peptonia, 10 g glukoosia, 8 g NaCl ja 20 g agaria demineralisoidussa vedessä. Tällä esi-viljelmällä ympättiin 250 ml nestemäistä viljelyväliainetta 12 78469 (1 litran erlenmeyerissä), joka sisälsi litraa kohti 3 g hiivauutetta, 6 g peptonia, 10 g sorbitolia, 8 g NaCl ja 10 g 1-tert-butyylioksikarbonyyliaminosorbitolia (demine-raalisoidussa vedessä, ja joka oli steriloitu kuumentamalla 5 121°C:ssa autoklaavissa 20 minuuttia. Viljelmää inkuboitiin 35°C:ssa ravistuskoneessa kierrosluvulla 200 r/min. 1-tert-butyylioksikarbonyyliaminosorboosipitoisuutta viljelyliemessä seurattiin ohutkerroskromatografisesti. 2 vrk kuluttua oli 3 g/1 (30 %) reagoinut. Fermentointi lopetettiin tässä 10 vaiheessa.
Esimerkki 6 1-tert-butyylioksikarbonyyliaminosorbitolin hapetus mikro-organismilla Corynebacterium betae (DSM 20 141) 15 Mikro-organismia Corynebacterium betae (DSM 20 141) esiviljeltiin vinoviljelmänä väliaineella, joka sisälsi 6 g/1 hiivauutetta, 5 g/1 sorbitolia, 5 g/1 NaCl ja 20 g/1 agaria demineralisoidussa vedessä. Hyvin kasvaneella vino-viljelmällä ympättiin 250 ml nestemäistä viljelyväliainetta 20 (1 litran erlenmeyerissä), joka sisälsi litraa kohti 10 g trypsiinihajotettua kaseiini-peptonia, 5 g hiivauutetta, 5 g sorbitolia, 5 g NaCl ja 10 g 1-tert-butyylioksikarbonyyli-aminosorbitolia. Viljelyväliaineen aineosat oli liuotettu demineralisoituun veteen ja liuos steriloitu 20 minuuttia au-25 toklaavissa 121°C:ssa. Viljelmää inkuboitiin 37°C:ssa ravit-semuskoneessa kierrosluvulla 200 r/min.
1-tert-butyylioksikarbonyyliaminosorboosipitoisuus määritettiin ohutkerroskromatografisesti. 2 vrk kuluttua oli % 5 g/1 (noin 50 ) reagoinut. Fermentointi lopetettiin tässä 30 vaiheessa.
Esimerkki 7 1-tert-butyylioksikarbonyyliamino-N-metyylisorbitolin hapetus mikro-organismilla Clucobacter oxydans ssp. suboxydans 35 (DSM 2003)
Mikro-organismin Glucobacter oxydans ssp. suboxydans (DSM 2003) esiviljely suoritettiin ravintoliuoksessa, joka sisälsi 200 g/1 sorbitolia, 40 g/1 hiivauutetta, 10 g/1 KH2PO4 dimineraalisoidussa vedessä. pH säädettiin arvoon 6,5 NaOHilla, 13 78469 250 ml tätä ravintoliuosta (joka oli steriloitu 20 minuuttia 121°C:ssa autoklaavissa) ympättiin vinovjlielmällä ja in-kuboitiin 28°C:ssa ravistuskoneessa kierrosluvulla 280 r/min. 36 tunnin kuluttua ympättiin tällä esiviljelmällä 5 fermentorissa oleva 10 litran ravintoliuoserä, joka sisälsi 100 g/1 sorbitolia, 20 g/1 hiivauutetta, 5 g/1 K^PO^, 1 ml polyolivaahdonestoainetta demineralisoidus-sa vedessä. Fermentorin sisältö oli steriloitu 30 minuuttia 121°C:ssa. Fermentointiolosuhteet olivat seuraavat: 10 sekoitus 500 r/min, lämpötila: 30°C, ilmastus: 10 1 ilmaa/ min, pH pidettiin arvossa 5,8 lisäämällä automaattisesti 5-n NaOH-liuosta.
36 tunnin kuluttua lisättiin steriilisti 500 ml 20-%:ista 70°C:eista 1-tertbutyylioksikarbonyyliamino-N-15 metyylisorbitoliliuosta. 84 tunnin kuluttua oli saavutettu täydellinen 10 g/1 reagoimisaste. Hapetustuotteen eristäminen suoritettiin samoin kuin esimerkissä 4.
Esimerkki 8 1-tert-butyylioksikarbonyyli-N- (/*> -hydroksietyyli) -20 sorbitolin hapetus mikro-organismilla Glucobacter oxydans ssp. supoxydans (DSM 2003)
Mikro-organismia Glucobacter oxydans ssp. suboxy-dans (DSM 2003) viljeltiin esimerkissä 7 kuvatulla tavalla 10 litran fermentorissa. 36 tunnin kuluttua 250 ml vil-25 jelmää pantiin steriilisti 1 litran erlenmeyeriin, joka sisälsi 2,5 g steriilisti punnittua 1-tert-butyylikarbo-nyyliamino-N--hydroksietyyli)sorbitolia. Inkubointi suoritettiin 28°C:ssa kierrosluvulla 280 r/min. 72 tunnin kuluttua reaktio oli täydellinen. Hapetustuotteeneristämi-30 nen suoritettiin n-butanolilla samoin kuin esimerkissä 4.
Esimerkki 9 6-amino-6-desoksi-L-sorboosihydrokloridi 20 g N-tert-butyylioksikarbonyyli-6-amino-6-deoksi-L-sorboosia lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen annoksit-35 tain veden (6,4 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (13,2 ml) seokseen. Seosta sekoitettiin jäähdyttämättä 2 tuntia.
14 78469 sitten lisättiin 2 tunnin aikana 120 ml n-propanolia. Syntynyttä kidesuspensiota sekoitettiin tunnin ajan 0°C:ssa, sitten kiteet imusuodatettiin, pestiin vähäisellä määrällä n-propanolia ja kuivattiin huoneen läm-5 pötilassa vakuumissa. Saanto 14,2 g ^ 92 % teoreettisesta; sp. 116-125°C (hajoaa).
Laskettu kaavalle CcH...NO,.·HC1: C 33,30 H 6,54 N 6,53 6 13 5
Saatu: C 33,25 H 6,68 N 6,46
Tuote voidaan kiteyttää myös monohydraattina, sp.
10 70-75°C (hajoaa). Myös monohydraatin analyysiarvot olivat tyydyttävät.
Esimerkki 10
Desoksinoj irimysiinihydrokloridi 100 g (0,47mol) 6-amino-6-desoksi-L-sorboosihydro-15 kloridia liuotettiin 1000 mlraan vettä, liuokseen lisättiin 15 g Raney-nikkeliä ja seosta hydrattiin huoneen läm- 5 pötilassa3 tuntia H2-paineella 20 x 10 Pa. Paineen annettiin laskea normaaliksi, katalysaattori suodatettiin ja saatu liuos haihdutettiin vakuumissa. Kiinteä jäännös 20 liuotettiin kuumentaen 40 mlraan vettä ja liuokseen lisättiin sitten hitaasti 50°C:ssa 400 ml etanolia. Saatu kide-suspensio jäähdytettiin -5°C:seen, imusuodatettiin ja pestiin vähäisellä määrällä etanolia. Kiteet kuivattiin yön yli 50°C:ssa vakuumissa. Saanto: 70,5 g 75 %; sp. 208-25 210°C. Saatu yhdiste oli identtinen (IR, HPLC) autenttisen näytteen kanssa.
Esimerkki 11 6-metyyliamino-6-desoksi-L-sorboosihydrokloridi Analogisesti esimerkin 9 kanssa poistettiin suoja-30 ryhmä N-tert-butyylioksikarbonyyli-6-metyyliamino-6-desok-si-L-sorboosista. Saatiin 5 g siirappimaista hydroklori-dia, jota sen pysymättömyyden vuoksi käsiteltiin välittömästi edelleen. Saanto 5 g = 80 % siirappia.
Esimerkki 12 35 N-metyyli-l-desoksinojirimysiini 5 g 6-metyyliamino-6-desoksi-L-sorboosihydroklori- 15 78469 dia liuotettiin 50 mlraan vettä, liuokseen lisättiin 0,5 g 5-%:ista Pt/C-katalysaattoria, ja seosta hydrattiin 5 huoneen lämpötilassa I^-paineessa 20 x 10 Pa 3 tuntia. Suodatetusta hydrokloridiliuoksesta poistetaan Cl -ionit 5 vahvasti emäksisellä ioninvaihtajalla, liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin etanoli/vesiseokses-ta 10:1. Saatiin 2,3 g kiteistä tuotetta (noin 60 % teoreettisesta) ; 152-154°C.
Esimerkki 13 10 6-hydroksietyyliamino-L-sorboosihydrokloridi
Analogisesti esimerkin 9 kanssa saatettiin BOC-suo-jattu 6-hydroksietyyliamino-L-sorboosi (4 g, 0,01 mol) reagoimaan 8-n kloorivetyhapon kanssa, jolloin saatiin 2,2 g siirappimaista 6-hydroksietyyliamino-L-sorboosihyd-15 rokloridia. Tuotetta ei karakterisoitu, vaan sille suoritettiin hydraus välittömästi.
Esimerkki 14 N-hydroksietyyli-l-desoksinojirimysiini 2,2 g 6-hydroksietyyliamino-L-sorboosihydrokloridia 20 liuotettiin 30 ml:aan vettä, liuokseen lisättiin 300 mg 5-%:ista Pt/C-katalysaattoria ja seosta hydrattiin huoneen 5 lämpötilassa H2~paineessa 20 x 10 Pa 3 tuntia. Katalysaattori suodatettiin ja vesipitoisesta suodoksesta poistettiin ci"*ionit vahvasti emäksisellä ioninvaihta jalla.
25 Vesiliuos haihdutettiin kiertohaihduttimessa ja jäännös kiteytettiin etanoli/vesiseoksesta 10:1.
Saanto: 1 g λ 55 % teoreettisesta; sp. 144-146°C.

Claims (4)

1. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I HOCH„
5 I f---N-R b HO 10 00 jossa R on vety tai mahdollisesti hydroksiryhmällä subs-tituoitu alempi alkyyli, tunnettu siitä, että glukoosi muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla 1-aminosorbi-toliksi, jolla on kaava 15 j-NH-R -OH HO- ~0H (IV) 20 p0H -OH jossa R merkitsee samaa kuin edellä, aminoryhmä suojataan happamissa olosuhteissa lohkaistavissa olevalla suojaryhmällä, joka on seuraavassa mikrobiologisessa ha-25 petusmenetelmässä pysyvä, näin saatu yhdiste hapetetaan mikrobiologisesti sinänsä tunnetulla tavalla suojatuksi 6-aminosorboosiksi, suojaryhmä poistetaan hapon avulla ja näin saatu 6-aminosorboosin suola hydrataan joko eristämisen jälkeen tai yhdessä työvaiheessa sinänsä tunnetulla 30 tavalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on vety, metyyli tai hyd-roksietyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 35 t unnettu siitä, että suojaryhmä on tert-butoksi- karbonyyli tai o-nitrosulfenyyli. 17 73469
4. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava VII -NH-R 5 0H HO (VII) OH : 0 f OH 10 jossa R merkitsee samaa kuin patenttivaatimuksissa 1-3, tunnettu siitä, että yhdistettä, jolla on kaava XII Y is r»“R -OH HO- - OH (XII) L° 20 ' 0H jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja Y on suojaryhmä, käsitellään hapolla, joka sopii suojaryhmän lohkaisemi-seen. is 78469
FI813182A 1980-10-15 1981-10-13 Foerfarande foer framstaellning av n-substituerade 1-desoxinojirimycinderivat. FI78469C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3038901 1980-10-15
DE19803038901 DE3038901A1 (de) 1980-10-15 1980-10-15 Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI813182L FI813182L (fi) 1982-04-16
FI78469B true FI78469B (fi) 1989-04-28
FI78469C FI78469C (fi) 1989-08-10

Family

ID=6114418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI813182A FI78469C (fi) 1980-10-15 1981-10-13 Foerfarande foer framstaellning av n-substituerade 1-desoxinojirimycinderivat.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4405714A (fi)
EP (1) EP0049858B1 (fi)
JP (1) JPS5798261A (fi)
AT (1) ATE11913T1 (fi)
CA (1) CA1174996A (fi)
DE (2) DE3038901A1 (fi)
ES (1) ES506237A0 (fi)
FI (1) FI78469C (fi)
HU (1) HU188700B (fi)
IL (1) IL64034A (fi)
ZA (1) ZA817084B (fi)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3507019A1 (de) * 1985-02-28 1986-08-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3611841A1 (de) * 1986-04-09 1987-10-15 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-desoxynojirimycin und dessen n-derivaten
US4999360A (en) * 1987-12-21 1991-03-12 Monsanto Company Method of inhibiting virus
EP0344383A1 (en) * 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
US5329025A (en) * 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
DE3936295A1 (de) * 1989-11-01 1991-05-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten und zur synthese von n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine
US5252587A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5536732A (en) * 1990-04-27 1996-07-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5151519A (en) * 1990-05-07 1992-09-29 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of 1,5-(alkylimino)-1,5-dideoxy-d-glucitol and derivatives thereof
US5504078A (en) * 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
CA2051855C (en) 1990-09-20 2002-11-26 Roy W. Grabner Process for producing n-substituted-1-deoxynojirimycin
DE4030040A1 (de) * 1990-09-22 1992-03-26 Bayer Ag Enzymatische de-acylierung von acyl-aminosorbosen und dessen verwendung bei der herstellung von 1-desoxynojirimicin
US5401645A (en) * 1992-03-16 1995-03-28 Monsanto Company Process for producing n-substituted polyhydroxy nitrogen-containing heterocycles utilizing acetobacteraceae and corynebacterium
AU1876095A (en) * 1994-02-25 1995-09-11 G.D. Searle & Co. Use of 1-deoxynojirimycin and its derivatives for treating mammals infected with respiratory syncytial virus
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6465488B1 (en) 1997-12-11 2002-10-15 Chancellor, Masters & Scholars Of The University Of Oxford Inhibition of glycolipid biosynthesis
US20050032841A1 (en) * 1999-04-20 2005-02-10 Steven Walkley Therapeutic compositions and methods of treating glycolipid storage related disorders
GB9909066D0 (en) * 1999-04-20 1999-06-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Therapies
US7256005B2 (en) 1999-08-10 2007-08-14 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Methods for identifying iminosugar derivatives that inhibit HCV p7 ion channel activity
ATE382351T1 (de) 1999-08-10 2008-01-15 Univ Oxford Langkettige n-alkyl verbindungen und deren oxa- derivate zur verwendung als anitvirale mittel
WO2002074737A2 (en) * 2001-03-19 2002-09-26 Lonza Ag Process for the preparation of 2-hydroxymethyl-pyrolidine-3,4-diols
EP3782655A1 (en) 2005-05-17 2021-02-24 Amicus Therapeutics, Inc. A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin and derivatives
CN1328270C (zh) * 2005-09-26 2007-07-25 鲁南制药集团股份有限公司 一种工业化生产米格列醇的方法
GB0614947D0 (en) * 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
EP2399587A1 (en) 2006-08-02 2011-12-28 The University of Oxford Liposome treatment of viral infections
CA2666814A1 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
CN101289418B (zh) * 2007-04-19 2011-02-02 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 米格列醇晶体及其制备方法
US8097728B2 (en) * 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
EP2282723A2 (en) * 2008-03-26 2011-02-16 University of Oxford Endoplasmic reticulum targeting liposomes
WO2010096764A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 United Therapeutics Corporation Iminosugars and methods of treating viral diseases
CN102625660B (zh) * 2009-02-24 2015-03-11 联合治疗公司 亚氨基糖以及治疗沙粒病毒感染的方法
EP2410989A2 (en) * 2009-03-27 2012-02-01 The Chancellor, Masters and Scholars of the University of Oxford Cholesterol level lowering liposomes
ES2524361T3 (es) 2009-06-12 2014-12-05 United Therapeutics Corporation Iminoazúcares para su uso en el tratamiento de enfermedades por bunyavirus y togavirus
KR20120081990A (ko) * 2009-09-04 2012-07-20 더 챈슬러 마스터즈 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 옥스포드 이미노당 및 필로바이러스 질환의 치료 방법
BR112012004676A2 (pt) * 2009-09-04 2019-09-24 United Therapeutics Corp método de tratar infecções orotomixovirais.
CN102625801B (zh) * 2009-09-04 2015-09-09 联合治疗公司 治疗痘病毒感染的方法
KR20120117803A (ko) 2009-12-07 2012-10-24 더 챈슬러 마스터즈 앤드 스칼라스 오브 더 유니버시티 오브 옥스포드 파골세포형성 및/또는 파골세포 활성화 억제용 ｎ-치환 데옥시노지리마이신 화합물
US8927190B2 (en) * 2010-01-25 2015-01-06 Rohm And Haas Electronic Materials Llc Photoresist comprising nitrogen-containing compound
WO2015039010A2 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Unither Virology, Llc Deoxynojirimycin derivatives and methods of their using
WO2016073652A1 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Unither Virology, Llc Iminosugars useful for the treatment of viral diseases
EP3318277A1 (en) 2016-11-04 2018-05-09 Institut du Cerveau et de la Moelle Epiniere-ICM Inhibitors of glucosylceramide synthase for the treatment of motor neuron diseases
CN114516831B (zh) * 2022-01-21 2024-03-08 浙江奥翔药业股份有限公司 一种米格列醇的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658563A1 (de) * 1976-12-23 1978-06-29 Bayer Ag Inhibitoren fuer glykosid-hydrolasen aus bacillen
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
GB2009152B (en) * 1977-11-10 1982-01-06 Nippon Shinyaku Co Ltd Method for producing moranoline and n-methylmoranoline
DE2830469A1 (de) * 1978-07-11 1980-01-24 Bayer Ag Herstellung von l-desoxy-nojirimycin und n-substituierten derivaten
DE2834122A1 (de) * 1978-08-03 1980-02-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 6-amino-6-desoxy-l-sorbose
DE2839309A1 (de) * 1978-09-09 1980-03-27 Bayer Ag 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate
DE2853573A1 (de) * 1978-12-12 1980-07-03 Bayer Ag Herstellung von n-substituierten derivaten des l-desoxynojirimycins

Also Published As

Publication number Publication date
CA1174996A (en) 1984-09-25
FI78469C (fi) 1989-08-10
EP0049858A2 (de) 1982-04-21
JPH039108B2 (fi) 1991-02-07
ES8206475A1 (es) 1982-08-16
FI813182L (fi) 1982-04-16
EP0049858B1 (de) 1985-02-20
US4405714A (en) 1983-09-20
ZA817084B (en) 1982-09-29
JPS5798261A (en) 1982-06-18
DE3169076D1 (en) 1985-03-28
IL64034A (en) 1986-03-31
ATE11913T1 (de) 1985-03-15
DE3038901A1 (de) 1982-05-06
ES506237A0 (es) 1982-08-16
HU188700B (en) 1986-05-28
EP0049858A3 (en) 1982-10-13
IL64034A0 (en) 1982-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78469B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-substituerade 1-desoxinojirimycinderivat.
US4266025A (en) Production of N-substituted derivatives of 1-desoxy-nojirimycin
US4246345A (en) Process for the production of 6-amino-6-deoxy-L-sorbose
JP2942574B2 (ja) グリコシダーゼ阻害剤サルボスタチンおよびその製法
EP0547898B1 (en) Microbial process for the production of trans-4-hydroxy-L-proline
Boeck et al. NEW AZASTEROIDAL ANTIFUNGAL ANTIBIOTICS FROM GEOTRICHU FLAVO-BRUNNEUM I. DISCOVERY AND FERMENTATION STUDIES
GB2077284A (en) Process for producing coproporphyrin iii
EP0080695B1 (en) Physiologically active substance fa-5859, its derivative; their production and antidiabetic agents containing said compounds
DE2445581C3 (de) Verfahren zur Herstellung von D-Gluconsäure-dlactam
CH620244A5 (en) Process for the microbiological preparation of a deacylpepsidin
US4600691A (en) R-(Z)-4-amino-3-chloro-2-pentenedioic acid, novel antibacterial agent
EP0015388A1 (de) 1-Desoxynojirimycin-Herstellung
EP0284358B1 (en) Novel anti-tumor compounds, method for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing them
US4670466A (en) R-(Z)-4-amino-3-chloro-2-pentenedioic acid, novel antibacterial agent
EP0034009A2 (en) Process for preparing polyether antibiotic
US3835170A (en) Hypotensive agent, oudenone, its salts and processes for production and preparation thereof
JPS6219599A (ja) 新規マクロライド系抗生物質ｍ１１９
EP0137498B1 (en) R-(z)-4-amino-3-chloro-2-pentenedioic acid, novel antibacterial agent
US5118882A (en) Streptenols from streptomycetes, and the preparation and use thereof
KR810000686B1 (ko) 피페리딘 유도체의 제조법
US2965547A (en) Process for the production of l-6-diazo-5-oxonorleucine
EP0330334B1 (en) A new antimicrobial compound,wf11605,derivatives therof and processes for preparing the same
JPH06312997A (ja) Ｋｏ−８１１９物質及びその製造法
JPS5820596B2 (ja) コプロボルフイリン ３ ノ セイホウ
JPS62132897A (ja) 生理活性物質ｋ−１３およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT