JP2942574B2 - グリコシダーゼ阻害剤サルボスタチンおよびその製法 - Google Patents
グリコシダーゼ阻害剤サルボスタチンおよびその製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、生物学的に活性なプソイドジサツカライド
サルボスタチン、その生理学的に許容し得る塩、その製
造方法および薬学および植物保護におけるその使用に関
するものである。
サルボスタチン、その生理学的に許容し得る塩、その製
造方法および薬学および植物保護におけるその使用に関
するものである。
サルボスタチンは、式Ｉおよび特有の化学的または物
理的性質を有する塩基性の非還元性プソイドジサツカラ
イドである。
理的性質を有する塩基性の非還元性プソイドジサツカラ
イドである。
酵素−阻害作用を有する塩基性のプソイドジサツカラ
イドは、繰返して文献〔米国特許第4,062,950号、第4.0
65.557号および第4,254,246号およびE.Truscheit等:Ang
ew.Chem.93,738−755（1981）を参照されたい〕に記載
されている。これらの化合物は、サツカロース−阻害性
およびマルトース−阻害性または抗菌性を有しておりそ
して例えば真性糖尿病の治療にまたは抗生物質として使
用することができる。
イドは、繰返して文献〔米国特許第4,062,950号、第4.0
65.557号および第4,254,246号およびE.Truscheit等:Ang
ew.Chem.93,738−755（1981）を参照されたい〕に記載
されている。これらの化合物は、サツカロース−阻害性
およびマルトース−阻害性または抗菌性を有しておりそ
して例えば真性糖尿病の治療にまたは抗生物質として使
用することができる。
本発明の物質であるサルボスタチンは、グリコシダー
ゼ−阻害活性を有しそしてそれ故に薬学および植物保護
に使用するのに適している。
ゼ−阻害活性を有しそしてそれ故に薬学および植物保護
に使用するのに適している。
サルボスタチンは、次の配置を有している。
このような塩基性の環状の非−還元性エーテルは、ま
だ報告されていない。
だ報告されていない。
本発明の他の主題は、サルボスタチンの明らかな化学
的均等物および生理学的に許容し得る塩、特に一般に知
られている方法で製造することのできる塩酸塩のような
酸付加塩に関するものである。
的均等物および生理学的に許容し得る塩、特に一般に知
られている方法で製造することのできる塩酸塩のような
酸付加塩に関するものである。
更に、本発明は、 （ａ）商業的に入手できる微生物ストレプトミセスアル
ブス（Streptomyces albus）（ATCC21838）およびその
変異体および突然変異体を、培養培地中において、式Ｉ
の化合物が培養物中に蓄積されるまで成長させ、そし
て、もし適当な場合は、 （ｂ）化合物を単離および精製しそして誘導体を形成さ
せることからなるサルボスタチンの製造方法に関するも
のである。
ブス（Streptomyces albus）（ATCC21838）およびその
変異体および突然変異体を、培養培地中において、式Ｉ
の化合物が培養物中に蓄積されるまで成長させ、そし
て、もし適当な場合は、 （ｂ）化合物を単離および精製しそして誘導体を形成さ
せることからなるサルボスタチンの製造方法に関するも
のである。
とりわけ、サルボスタチンは、これらの目的に対して
慣習的である炭素源および窒素源および無機塩を含有す
る栄養溶液中で、ストレプトミセスアルブス（ATCC 218
38）によって生産することができる。
慣習的である炭素源および窒素源および無機塩を含有す
る栄養溶液中で、ストレプトミセスアルブス（ATCC 218
38）によって生産することができる。
勿論、突然変異体および変異体が本発明の化合物を生
産する場合は、菌株21838の代りに突然変異体および
（または）変異体を使用することができる。このような
突然変異体は、紫外線照射またはＸ−線によってまたは
例えばメチルエタンスルホネート（EMS）または２−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンゾフエノン（MOB）のよう
な化学的変異誘発原によって、それ自体既知の方法で得
ることができる。
産する場合は、菌株21838の代りに突然変異体および
（または）変異体を使用することができる。このような
突然変異体は、紫外線照射またはＸ−線によってまたは
例えばメチルエタンスルホネート（EMS）または２−ヒ
ドロキシ−４−メトキシベンゾフエノン（MOB）のよう
な化学的変異誘発原によって、それ自体既知の方法で得
ることができる。
好気性醗酵に対する好ましい炭素源の例は、代謝可能
な炭水化物および糖アルコール、例えばグルコース、ラ
クトース、またはＤ−マンニトールおよび炭水化物−含
有天然物質例えば麦芽エキスそしてまた油脂である。使
用できる窒素−含有栄養物は、とりわけ、アミン酸、ペ
プチドおよび蛋白およびそれらの分解生成物例えばペプ
トンまたはトリプトン、さらに、肉エキス、粉砕した種
子類、例えばとうもろこし、小麦、大豆または棉植物の
種子、アルコール生産からの蒸溜残留物、肉粉または酵
母エキスそしてまたアンモニウム塩および硝酸塩であ
る。栄養溶液が含有することのできる他の無機塩の例
は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩化物、炭
酸塩、硫酸塩または燐酸塩または微量の元素例えば鉄、
亜鉛、コバルトおよびマンガンである。
な炭水化物および糖アルコール、例えばグルコース、ラ
クトース、またはＤ−マンニトールおよび炭水化物−含
有天然物質例えば麦芽エキスそしてまた油脂である。使
用できる窒素−含有栄養物は、とりわけ、アミン酸、ペ
プチドおよび蛋白およびそれらの分解生成物例えばペプ
トンまたはトリプトン、さらに、肉エキス、粉砕した種
子類、例えばとうもろこし、小麦、大豆または棉植物の
種子、アルコール生産からの蒸溜残留物、肉粉または酵
母エキスそしてまたアンモニウム塩および硝酸塩であ
る。栄養溶液が含有することのできる他の無機塩の例
は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩化物、炭
酸塩、硫酸塩または燐酸塩または微量の元素例えば鉄、
亜鉛、コバルトおよびマンガンである。
サルボスタチンは、全体の栄養溶液の重量に関して、
大豆粉、大豆油およびマンニトールのような栄養構成成
分0.1〜15％特にそれぞれの場合において0.1〜３％を含
有する栄養溶液中で有利に形成される。醗酵は、もし適
当であるならば、空気または酸素を導入して振盪フラス
コまたは醗酵器中で振盪または撹拌する好気的例えば深
部培養によって実施される醗酵は、約18〜35℃、好まし
くは約25〜30℃、特に28〜30℃の温度範囲で実施するこ
とができる。pH範囲は、６〜８の間、有利には6.5〜7.5
の間にしなければならない。これらの条件下において、
通常、培養混合物は、６〜15日後に、サルボスタチンの
評価し得る程度の濃度を示す。
大豆粉、大豆油およびマンニトールのような栄養構成成
分0.1〜15％特にそれぞれの場合において0.1〜３％を含
有する栄養溶液中で有利に形成される。醗酵は、もし適
当であるならば、空気または酸素を導入して振盪フラス
コまたは醗酵器中で振盪または撹拌する好気的例えば深
部培養によって実施される醗酵は、約18〜35℃、好まし
くは約25〜30℃、特に28〜30℃の温度範囲で実施するこ
とができる。pH範囲は、６〜８の間、有利には6.5〜7.5
の間にしなければならない。これらの条件下において、
通常、培養混合物は、６〜15日後に、サルボスタチンの
評価し得る程度の濃度を示す。
菌を数回の工程で培養すること、即ち、はじめに１回
またはそれより多くの予備培養を液体培養培地中で実施
しそして次に主培養である生産培地にこれらの培養物を
例えば1:10容量比で接種することが有利である。例え
ば、予備培養物は、栄養溶液に胞子−生産菌糸体を接種
しそして培養菌を約80〜400時間成長させることによっ
て得られる。胞子−生産菌糸体は、菌株を固体または液
体の培養培地、例えば酵母−麦芽寒天上で約12日成長さ
せることによって得ることができる。
またはそれより多くの予備培養を液体培養培地中で実施
しそして次に主培養である生産培地にこれらの培養物を
例えば1:10容量比で接種することが有利である。例え
ば、予備培養物は、栄養溶液に胞子−生産菌糸体を接種
しそして培養菌を約80〜400時間成長させることによっ
て得られる。胞子−生産菌糸体は、菌株を固体または液
体の培養培地、例えば酵母−麦芽寒天上で約12日成長さ
せることによって得ることができる。
醗酵方法は、培養液のpHまたは菌糸体の容量によっ
て、または、生物学的活性度の試験によって監視するこ
とができる。菌糸および培養液の両者がサルボスタチ
ンを含有している。しかしながら、大量のサルボスタチ
ンは、一般に、培養液中に見出される。
て、または、生物学的活性度の試験によって監視するこ
とができる。菌糸および培養液の両者がサルボスタチ
ンを含有している。しかしながら、大量のサルボスタチ
ンは、一般に、培養液中に見出される。
前述した化合物は、例えばイオン交換体上におけるク
ロマトグラフイー処理、分子篩、吸着樹脂および逆相支
持体によるようなまたは溶剤中の沈澱、逆浸透および他
の方法によるような生成物の化学的、物理的および生物
学的性質を考慮に入れた既知の方法によって培地から単
離することができる。
ロマトグラフイー処理、分子篩、吸着樹脂および逆相支
持体によるようなまたは溶剤中の沈澱、逆浸透および他
の方法によるような生成物の化学的、物理的および生物
学的性質を考慮に入れた既知の方法によって培地から単
離することができる。
更に、例えば過または遠心分離によって水性相を菌
糸から分離しそしてそれぞれの相からサルボスタチンを
単離および精製することが有利である。
糸から分離しそしてそれぞれの相からサルボスタチンを
単離および精製することが有利である。
好ましい方法は、培養液をブタノールで抽出して脂
肪を除去しそして水性相を真空濃縮することからなる。
水性濃縮物を、２〜５倍量のメタノールでうすめ、これ
を沈澱した高分子量の物質から遠心分離によって分離す
る。次の工程においては、例えばDowex 50WX2のような
強酸性イオン交換体を使用して塩基性構成成分を水性メ
タノール性上澄液から単離する。次に、例えばAmberlit
e IRA−68のような陰イオン性交換体を使用して両性物
質をこれから除去する。残留する塩基性フラクシヨン
は、サルボスタチンを含有する。例えばSephadex LH−
２のような分子篩の助けにより脱鉱物質化した後、イオ
ン−交換体クロマトグラフイー処理および再度の脱鉱物
質化によって、純粋なサルボスタチンが得られる。第１
図は、純粋なサルボスタチンの1H−NMRスペクトルを示
す。スペクトル（ａ）は、400MHzおよび300Kでd6−DMSO
中で記録した。化学シフトは、TMSに関する。スペクト
ル（ｂ）は、300KでH2O 1％を添加したd6−DMSO中で記
録した。
肪を除去しそして水性相を真空濃縮することからなる。
水性濃縮物を、２〜５倍量のメタノールでうすめ、これ
を沈澱した高分子量の物質から遠心分離によって分離す
る。次の工程においては、例えばDowex 50WX2のような
強酸性イオン交換体を使用して塩基性構成成分を水性メ
タノール性上澄液から単離する。次に、例えばAmberlit
e IRA−68のような陰イオン性交換体を使用して両性物
質をこれから除去する。残留する塩基性フラクシヨン
は、サルボスタチンを含有する。例えばSephadex LH−
２のような分子篩の助けにより脱鉱物質化した後、イオ
ン−交換体クロマトグラフイー処理および再度の脱鉱物
質化によって、純粋なサルボスタチンが得られる。第１
図は、純粋なサルボスタチンの1H−NMRスペクトルを示
す。スペクトル（ａ）は、400MHzおよび300Kでd6−DMSO
中で記録した。化学シフトは、TMSに関する。スペクト
ル（ｂ）は、300KでH2O 1％を添加したd6−DMSO中で記
録した。
本発明によるサルボスタチンは、ヒトおよび恒温動物
における代謝疾患の治療に対するグリコシダーゼ阻害剤
として適している。トレハラーゼ阻害剤として、サルボ
スタチンは、植物保護剤として適している。トレハロー
スは、昆虫、カビそしてまた植物界例えばある花粉粒に
対する重要なエネルギー貯蔵物質である。事実恒温動物
に対して重要でないトレハロース代謝は、常に加水分解
性酵素トレハラーゼを包含する。もしこの酵素が阻害さ
れる場合は、選択的にトレハラーゼ−依存性である有機
体を標的とすることができる。
における代謝疾患の治療に対するグリコシダーゼ阻害剤
として適している。トレハラーゼ阻害剤として、サルボ
スタチンは、植物保護剤として適している。トレハロー
スは、昆虫、カビそしてまた植物界例えばある花粉粒に
対する重要なエネルギー貯蔵物質である。事実恒温動物
に対して重要でないトレハロース代謝は、常に加水分解
性酵素トレハラーゼを包含する。もしこの酵素が阻害さ
れる場合は、選択的にトレハラーゼ−依存性である有機
体を標的とすることができる。
サルボスタチンによる酵素トレハラーゼの阻害は、高
度に有効である。10-7〜10-8モルサルボスタチン溶液
は、50％の酵素阻害を示す。酵素動力学における詳細な
調査は、サルボスタチンがトレハロースに関して競合的
トレハラーゼ阻害剤であるということを示す。阻害剤恒
数Kiは1.8×10-7Mである。
度に有効である。10-7〜10-8モルサルボスタチン溶液
は、50％の酵素阻害を示す。酵素動力学における詳細な
調査は、サルボスタチンがトレハロースに関して競合的
トレハラーゼ阻害剤であるということを示す。阻害剤恒
数Kiは1.8×10-7Mである。
更に、本発明は、本発明の化合物の内容を示しそして
一般に知られている方法〔例えば、欧州特許第0,240,85
3号および第0,224,024号を参照された〕によって製造す
ることのできる薬学的製剤および植物保護剤に関するも
のである。
一般に知られている方法〔例えば、欧州特許第0,240,85
3号および第0,224,024号を参照された〕によって製造す
ることのできる薬学的製剤および植物保護剤に関するも
のである。
トレハラーゼ試験： トレハラーゼ試験は、トレハラーゼの作用によってト
レハロースから遊離するＤ−グルコースの比色測定に基
づくものである。
レハロースから遊離するＤ−グルコースの比色測定に基
づくものである。
試験を開始する前に、トレハラーゼ（Sigma No.T877
8）を、pH6.5の20mM燐酸塩緩衝液を使用して1:1000の比
にうすめる。トレハロースは、0.1M2−（ｎ−モルホリ
ノ）エタンスルホン酸中の0.1Mの濃度に溶解する。
8）を、pH6.5の20mM燐酸塩緩衝液を使用して1:1000の比
にうすめる。トレハロースは、0.1M2−（ｎ−モルホリ
ノ）エタンスルホン酸中の0.1Mの濃度に溶解する。
試験のはじめに、H2O、トレハロースおよびトレハラ
ーゼのそれぞれ100μを合しそして混合物を37℃で30
分一定の温度に保持する。バツチを100℃に加熱するこ
とによって、反応を中止する。比較対照バツチは、沸騰
によって直接（０分）中止する。適当である場合に、サ
ルボスタチンを、水の代りに、種々な濃度で反応バツチ
に加える。
ーゼのそれぞれ100μを合しそして混合物を37℃で30
分一定の温度に保持する。バツチを100℃に加熱するこ
とによって、反応を中止する。比較対照バツチは、沸騰
によって直接（０分）中止する。適当である場合に、サ
ルボスタチンを、水の代りに、種々な濃度で反応バツチ
に加える。
トレハロースから遊離するグルコースを、比色的に測
定する。この終りに、グルコースをグルコースオキシダ
ーゼによって反応させそして形成したH2Oをｏ−ジアニ
シジンの酸化に対して使用する。酸化したジアニシジン
を光度計を使用して測定する。グルコース測定に対する
前述した試薬は、すべて、Sigma（Sigma Chemie GmbH,D
eisenhofen,Germany,No.510−DA）によって製造された
グルコースキツトを使用しそして試薬は、同封されてい
るプロトコールに従って、実施した。
定する。この終りに、グルコースをグルコースオキシダ
ーゼによって反応させそして形成したH2Oをｏ−ジアニ
シジンの酸化に対して使用する。酸化したジアニシジン
を光度計を使用して測定する。グルコース測定に対する
前述した試薬は、すべて、Sigma（Sigma Chemie GmbH,D
eisenhofen,Germany,No.510−DA）によって製造された
グルコースキツトを使用しそして試薬は、同封されてい
るプロトコールに従って、実施した。
実施例 １ 醗酵（2000）によるサルボスタチンの製造。
醗酵によって本発明のグルコシダーゼ阻害剤を得るた
めに、生産微生物ストレプトミセスアルブスATCC 21838
を、微生物学において慣習であるように、凍結乾燥永久
保存形態のこの菌株から出発して培養する。菌は、はじ
めに、滅菌ペトリー皿中の固体の培養培地上で培養す
る。次に、個々のコロニーを、更に斜面寒天管中で培養
しそして醗酵に対して必要な胞子のマス生産をこれらの
培養菌を使用してRouxびん中で実施する。
めに、生産微生物ストレプトミセスアルブスATCC 21838
を、微生物学において慣習であるように、凍結乾燥永久
保存形態のこの菌株から出発して培養する。菌は、はじ
めに、滅菌ペトリー皿中の固体の培養培地上で培養す
る。次に、個々のコロニーを、更に斜面寒天管中で培養
しそして醗酵に対して必要な胞子のマス生産をこれらの
培養菌を使用してRouxびん中で実施する。
固体培養培地の寒天培地： デキストリン 15.0 g/ シユクロース 2.0 g/ 肉エキス 1.0 g/ 酵母エキス 2.0 g/ 塩化ナトリウム 0.5 g/ K2HPO4 0.5 g/ FeSO4・7H2O 0.01g/ 寒天 2.0 g/ pH 7.3 120℃で20分滅菌 30℃で９日間培養 １本のRouxびんの胞子懸濁液を滅菌水100mlにとりそ
して第１の予備的段階の深部栄養醗酵（バツチ容量1.2
）に対する接種体として使用する。
して第１の予備的段階の深部栄養醗酵（バツチ容量1.2
）に対する接種体として使用する。
予備的段階用の培地： 可溶性澱粉 4.0g/ グルコース 1.0g/ カゼインペプトン 1.0g/ とうもろこし浸出液 0.4g/ 大豆粉 0.4g/ （NH4）2SO4 0.8g/ pH 8.3 120℃で20分滅菌 150ipmおよび5cmの振幅の振盪機上で18℃で２日間培
養 48時間後に、得られた第１の予備的培養菌（上記参
照）を有する１本のFernbachフラスコの内容物を、再
び、上記予備的段階用培地を使用した第２の予備的段階
（容量200）に対する接種体として使用する。滅菌時
間は、30分である。培養は、5m/秒の周辺速度および0.1
vvmの通気速度で撹拌しながら、28℃で48時間実施す
る。
養 48時間後に、得られた第１の予備的培養菌（上記参
照）を有する１本のFernbachフラスコの内容物を、再
び、上記予備的段階用培地を使用した第２の予備的段階
（容量200）に対する接種体として使用する。滅菌時
間は、30分である。培養は、5m/秒の周辺速度および0.1
vvmの通気速度で撹拌しながら、28℃で48時間実施す
る。
第２の予備培養の内容物を、主醗酵に対する接種体と
して使用する。
して使用する。
主醗酵用の培地： 落花生粉末 30.0g/ とうもろこし浸出固体 10.0g/ とうもろこし澱粉 20.0g/ デキストリン 40.0g/ （NH4）2SO4 5.0g/ MgSO4・7H2O 5.0g/ CaCO3 8.0g/ pH 6.8 120℃で50分滅菌 主醗酵は、4m/秒の周辺速度および0.6vvmの通気速度
で撹拌しながら28℃で実施する。本発明の阻害剤の形成
は、４日後にはじまりそして10〜12日後に最高に達す
る。最高の醗酵形成に達した後に、醗酵の内容物を収穫
する。式Ｉのサルボスタチンの収量は、培養溶液１当
り0.5〜5mgの間にある。
で撹拌しながら28℃で実施する。本発明の阻害剤の形成
は、４日後にはじまりそして10〜12日後に最高に達す
る。最高の醗酵形成に達した後に、醗酵の内容物を収穫
する。式Ｉのサルボスタチンの収量は、培養溶液１当
り0.5〜5mgの間にある。
実施例 ２ 培養溶液からのサルボスタチンの単離 実施例１からの醗酵溶液2000から、フイルタープレ
スの助けによってビオマスを除去しそして透明な液体を
それぞれｎ−ブタノール600を使用して２回抽出す
る。脂肪を水性相から除去し、次に後者を下向き通風蒸
発器中で150に濃縮しそして次にこの濃縮物をメタノ
ール600を使用してうすめる。これは、淡い柔毛状の
沈澱を形成する。この沈澱を遠心分離によって分離しそ
して捨てる。水性のメタノール性上澄液を再び濃縮し次
に乾燥して褐色の粘稠な生成物18kgを得る。次に、これ
を、水性媒質中において陽イオン交換体Dowex 50WX2
（酸形態）上に吸着させ、吸着した交換体をきれいな水
で洗滌しそして阻害剤を0.5M水酸化アンモニウム溶液を
使用して脱着する。トレハラーゼ−阻害溶離液を集めそ
して乾燥する（3.5kg）。これから、無定形の化合物
を、同様な操作によって陰イオン交換体Amberlite IRA
−68 70上で分離する。このカラムからの溶離液は、
サルボスタチンを含有する。阻害−活性溶離液を凍結乾
燥して、乾燥した生成物850gを得る。この活性物質のSe
phadex LH−20上のゲルクロマトグラフイーおよび凍結
乾燥によって、粗製サルボスタチン62gを得る。
スの助けによってビオマスを除去しそして透明な液体を
それぞれｎ−ブタノール600を使用して２回抽出す
る。脂肪を水性相から除去し、次に後者を下向き通風蒸
発器中で150に濃縮しそして次にこの濃縮物をメタノ
ール600を使用してうすめる。これは、淡い柔毛状の
沈澱を形成する。この沈澱を遠心分離によって分離しそ
して捨てる。水性のメタノール性上澄液を再び濃縮し次
に乾燥して褐色の粘稠な生成物18kgを得る。次に、これ
を、水性媒質中において陽イオン交換体Dowex 50WX2
（酸形態）上に吸着させ、吸着した交換体をきれいな水
で洗滌しそして阻害剤を0.5M水酸化アンモニウム溶液を
使用して脱着する。トレハラーゼ−阻害溶離液を集めそ
して乾燥する（3.5kg）。これから、無定形の化合物
を、同様な操作によって陰イオン交換体Amberlite IRA
−68 70上で分離する。このカラムからの溶離液は、
サルボスタチンを含有する。阻害−活性溶離液を凍結乾
燥して、乾燥した生成物850gを得る。この活性物質のSe
phadex LH−20上のゲルクロマトグラフイーおよび凍結
乾燥によって、粗製サルボスタチン62gを得る。
次に、この物質30gを、含量2.4のＳ−Sepharose Fa
st Flowカラムに適用する。この陽イオン交換体は、予
め酢酸アンモニウム緩衝液（pH3.1）で平衡化する。
st Flowカラムに適用する。この陽イオン交換体は、予
め酢酸アンモニウム緩衝液（pH3.1）で平衡化する。
０〜0.6モル酢酸アンモニウム勾配液を使用して、サ
ルボスタチンを溶離する。トレハラーゼ−阻害フラクシ
ヨンを、凍結乾燥しそして次にSephadex LH−20そして
再びFractogel TSK HW−40上で脱鉱物質化し次いで凍結
乾燥する。純粋な、非晶質の白色のサルボスタチン520m
gが得られた。旋光度▲〔α〕20 D▼は＋115゜（水中Ｃ
＝１）である。
ルボスタチンを溶離する。トレハラーゼ−阻害フラクシ
ヨンを、凍結乾燥しそして次にSephadex LH−20そして
再びFractogel TSK HW−40上で脱鉱物質化し次いで凍結
乾燥する。純粋な、非晶質の白色のサルボスタチン520m
gが得られた。旋光度▲〔α〕20 D▼は＋115゜（水中Ｃ
＝１）である。
第１図は、純粋なサルボスタチンの1H−NMRスペクトル
を示す。 ａ）は400MHzおよび300Kでd6−DMSO中で記録したもので
あり、ｂ）は300KでH2O １％を添加したd6−DMSO中で
記録したものである。
を示す。 ａ）は400MHzおよび300Kでd6−DMSO中で記録したもので
あり、ｂ）は300KでH2O １％を添加したd6−DMSO中で
記録したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ０１Ｎ 43/16 Ａ０１Ｎ 43/16 Ａ (Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:47） (72)発明者 アルノ・シユルツ ドイツ連邦共和国デー‐6234ハツテルス ハイム・アム・マイン．シユタウフエン シユトラーセ22 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 309/14 C12P 17/06 A61K 31/35 C12N 9/99 A01N 43/16 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】次の式Ｉ の化合物またはその生理学的に許容し得る塩。
- 【請求項２】微生物ストレプトミセスアルブスATCC2183
8を培養し、培養液および（または）菌糸体から式Ｉ
の化合物を単離しそしてそれを精製することからなる請
求項１記載の式Ｉの化合物の製法。 - 【請求項３】培養を深部培養で、好気的条件下に実施す
る請求項２記載の方法。 - 【請求項４】請求項１記載の化合物からなるグルコシダ
ーゼ阻害剤。
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|---|---|
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| JP2942574B2 true JP2942574B2 (ja) | 1999-08-30 |
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| BR112021013807A2 (pt) | 2019-01-18 | 2021-11-30 | Astrazeneca Ab | Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso |
| ES2970297A1 (es) * | 2022-10-24 | 2024-05-27 | Francisco Aragon S L U | Iminoazucares y aminociclitol glucosidos biodegradables inhibidores de alfa-glucosidasa con actividad sinergica insecticida, acaricida o ambas |
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| US4065557A (en) * | 1974-03-21 | 1977-12-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino sugars and their use in improving the meat:fat ratio in animals |
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| DE3672135D1 (de) * | 1985-10-26 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Neue silanderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel. |
| DE3611425A1 (de) * | 1986-04-05 | 1987-10-08 | Hoechst Ag | 2,4-6-tris-tertiaerbutylamino-1,3,5-triazin zur prophylaxe und behandlung von epilepsie und angstzustaenden, verwendung dieser verbindung zur herstellung eines arzneimittels sowie arzneimittel auf basis dieser verbindung |
-
1988
- 1988-10-28 DE DE3836675A patent/DE3836675A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000614553A patent/CA1338185C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-24 DE DE89119704T patent/DE58907085D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-24 ES ES89119704T patent/ES2063097T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-24 AT AT89119704T patent/ATE102196T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-10-24 EP EP89119704A patent/EP0366060B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-26 US US07/426,805 patent/US5091524A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-27 JP JP1278755A patent/JP2942574B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-27 DK DK537389A patent/DK171329B1/da not_active IP Right Cessation
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- 1989-10-27 PT PT92146A patent/PT92146B/pt not_active IP Right Cessation
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| PT92146B (pt) | 1995-06-30 |
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