JPH0363541B2 - - Google Patents
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Description
本発明は10位に置換基を有する新規１，８−ジ
ヒドロキシ−９−アントロン系化合物、その製造
方法ならびにその人または動物用医薬、特に乾癬
（psoriasis）およびいぼ（verrue）治療用医薬お
よび化粧料への使用に関する。 本発明の10位に置換基を有する１，８−ジヒド
ロキシ−９−アントロン系化合物は、一般式
（）： 一般式（）： 〔式中、R1は下記(a)〜(e)、
ヒドロキシ−９−アントロン系化合物、その製造
方法ならびにその人または動物用医薬、特に乾癬
（psoriasis）およびいぼ（verrue）治療用医薬お
よび化粧料への使用に関する。 本発明の10位に置換基を有する１，８−ジヒド
ロキシ−９−アントロン系化合物は、一般式
（）： 一般式（）： 〔式中、R1は下記(a)〜(e)、
【式】および
【式】
からなる群から選ばれた基を表わし；そして上記
の式においてR2は水素原子、炭素数１〜８個の
直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数１〜３個の
直鎖または分岐鎖モノヒドロキシまたはポリヒド
ロキシアルキル基、カルバモイル基またはフエニ
ル基を表わし、R3，R4およびR5は水素原子、炭
素数１〜８個のアルキル基または炭素数３〜８個
のかつ場合により酸素原子で中断されているモノ
ヒドロキシまたはポリヒドロキシアルキル基を表
わすか、あるいは、R3とR4とが一緒になつて−
（CH2）o−（ｎは４または５を表わす）、−（CH2）2
−Ｏ−（CH2）−および
の式においてR2は水素原子、炭素数１〜８個の
直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数１〜３個の
直鎖または分岐鎖モノヒドロキシまたはポリヒド
ロキシアルキル基、カルバモイル基またはフエニ
ル基を表わし、R3，R4およびR5は水素原子、炭
素数１〜８個のアルキル基または炭素数３〜８個
のかつ場合により酸素原子で中断されているモノ
ヒドロキシまたはポリヒドロキシアルキル基を表
わすか、あるいは、R3とR4とが一緒になつて−
（CH2）o−（ｎは４または５を表わす）、−（CH2）2
−Ｏ−（CH2）−および
【式】（式中、R8は水素原
子、メチル基または２−ヒドロキシエチル基を表
わす）からなる群から選ばれた２価の基を形成
し；R6は−CO2R5を表わし；R7およびR′7は、水
素原子またはメチル基を表わす〕で表わされる。 本発明の化合物は更に、基R1が基(b)および
（または））基(c)を表わし、R5か水素原子を表わ
す場合には塩の形であり得る。 この場合、上記の塩は下記一般式（ｂ）およ
びまたは（ｃ）：
わす）からなる群から選ばれた２価の基を形成
し；R6は−CO2R5を表わし；R7およびR′7は、水
素原子またはメチル基を表わす〕で表わされる。 本発明の化合物は更に、基R1が基(b)および
（または））基(c)を表わし、R5か水素原子を表わ
す場合には塩の形であり得る。 この場合、上記の塩は下記一般式（ｂ）およ
びまたは（ｃ）：
【式】
【式】
（式中、R3およびR4は一般式（）の場合と
同一の意義を有する）で表わされる。 基R2，R3，R4およびR5により表わされる炭素
数が１〜８個の直鎖または分岐鎖アルキル基とし
ては特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基ブチル、イソブチル基、第３ブチル
基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられる。 炭素数が１〜３個の直鎖または分岐鎖モノヒド
ロキシまたはポリヒドロキシアルキル基の例とし
ては特に、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシ
エチル基、２−ヒドロキシプロピル基および１，
２−ジヒドロキシプロピル基を挙げることができ
る。 本明細書において低級アルキル基という用語
は、炭素原子数が１〜４個の直鎖または分岐鎖ア
ルキル基例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基を意味する。 一般式（）において基R1が基(a)である化合
物の例を第表に示す。
同一の意義を有する）で表わされる。 基R2，R3，R4およびR5により表わされる炭素
数が１〜８個の直鎖または分岐鎖アルキル基とし
ては特に、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基ブチル、イソブチル基、第３ブチル
基、ヘキシル基およびオクチル基が挙げられる。 炭素数が１〜３個の直鎖または分岐鎖モノヒド
ロキシまたはポリヒドロキシアルキル基の例とし
ては特に、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシ
エチル基、２−ヒドロキシプロピル基および１，
２−ジヒドロキシプロピル基を挙げることができ
る。 本明細書において低級アルキル基という用語
は、炭素原子数が１〜４個の直鎖または分岐鎖ア
ルキル基例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基を意味する。 一般式（）において基R1が基(a)である化合
物の例を第表に示す。
【表】
フエニル スクシンイミド
一般式（）において基R1が基(e)である化合
物の例を第表に示す：
一般式（）において基R1が基(e)である化合
物の例を第表に示す：
【表】
オン酸
前記一般式（）において、基R1が基(b)およ
び（または）基(c)である化合物を第表に示す。
前記一般式（）において、基R1が基(b)およ
び（または）基(c)である化合物を第表に示す。
【表】
【表】
オン酸メチル
【表】
ピオン酸エチル
一般式（ｂ）または（ｃ）の第１アミンま
たは第２アミンの例を第表に示す。
一般式（ｂ）または（ｃ）の第１アミンま
たは第２アミンの例を第表に示す。
【表】
【表】
ジニウム
前記一般式（）において、基R1が基(d)であ
る化合物を第表に示す。
前記一般式（）において、基R1が基(d)であ
る化合物を第表に示す。
【表】
−テトラエチル ジスクシンアミド
本発明の化合物は、シユルツ（O.E.Schutz）
らがArchi.Pharm.誌310，781〜787（1977）に記
述している方法にもとづき、ミハエリス反応によ
つて調製される。この方法は、中性雰囲気下、有
機溶媒中において場合によつては、塩基性触媒の
存在下で、電気的に陰性な不飽和基によつて活性
化される共役二重結合を有する不飽和化合物と
１，８−ジヒドロキシ−９−アントロン（または
アントラリン）とを反応させることからなる。 この反応は、通常有機溶媒の沸点において少く
とも８時間行う。塩基性触媒として、４−ジメチ
ルアミノピリジン、リチウムメチラートまたはナ
トリウムメチラートを使用することが好ましい。 生成中に、または冷却によつて反応混合物中に
結晶化した生成物を分離し、洗浄し、次いで、減
圧乾燥する。 別の態様においては、反応混合物を減圧濃縮
し、残渣を適当な溶媒中で結晶化させるか、シリ
カゲルを使用するクロマトグラフイー法で精製す
る。 本発明の化合物の合成は、下記の反応式(A)で表
わすことができる。 一般式(3)の化合物は、アントラリン(1)に等モル
のマレイミド(2)（R2＝Ｈ）またはＮ置換マレイ
ミド(2)（R2≠Ｈ）を反応させることによつて得
られる。 一般式（5bまたは5c）の化合物は、アントラ
リン(1)に、マレアミノ酸(4)（Ｘ＝OH、Ｙ＝−
NH2）またはＮ置換マレアミノ酸誘導体(4)〔Ｘ
＝OH、Ｙ＝NR3R4（R3＝Ｈ、R4≠Ｈ）〕または
Ｎ，Ｎ置換マレアミノ酸誘導体(4)（Ｘ＝OH、Ｙ
＝NR3R4（R3＝R4≠Ｈ）を反応させることによつ
て得られる。 一般式(7)の化合物は、アントラリン(1)に、好ま
しくは過剰の一般式(6)の不飽和化合物を反応させ
ることによつて得られる。 一般式（5bまたは5c）の化合物は、更に、下
記反応式(B)に依拠する別のプロセスにもとづき得
ることができる。 この方法は、まず、シユルツらがArchi.
Pharm.誌310，776−780（1977）に記述している
方法に従つて、アントラリン(1)と無水マレイン酸
とをミハエル反応により反応させてて一般式(11)の
（１，８−ジヒドロキシ−９−アントロン）−10−
イル、無水コハク酸を得ることからなる。 中間化合物(11)から、中性有機溶媒中で−10〜50
℃の温度において等モルの第１または第２アミン
を反応させて、一般式（5bまたは5c）の化合物
を得ることができる。 一般式（11b）および（11c）の塩は、更に、
同一条件において、無水コハク酸に対して、当量
の２倍量の第１または第２アミンを反応させるこ
とにより中間化合物(11)から得ることができる。 一般式（11b）および（11c）の上記塩は、更
に、塩酸で洗浄することにより、一般式（5bま
たは5c）の化合物とすることができる。 反応式(A)または反応式(B)に基づくミハエル反応
によつて得られた一般式(5)の化合物は、必ずしも
抱括的に配位させ得ないので、異性体混合物、即
ち、一般式（5b）の化合物と一般式（5c）の化
合物との混合物の形を取り得る。 更に、本発明に係る化合物は、R7＝R′7＝Ｈの
化合物は除いて、少くとも１つの不斉炭素を有す
るので、その光学的異性体（ｄおよびｌ）または
上記異性体の混合物の形を取り得る。 本発明に係る化合物の調製に有用な原料である
不飽和化合物は、大部分が市販されているか、あ
るいは、文献に記載の公知の方法により得ること
ができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシメチルマレイ
ミドは、トーネイ（P.O.Tawney）らがJOC誌p.
−15（1961）に記述している方法に従つてマレイ
ミドにホルマリンを反応させることにより得るこ
とができる。 Ｎ−カルバモイルマレイミドは、トーネイらが
JOC誌、Vol25p.56（1960）に記述している方法に
従つ調製し得る。ジマレイミドは、ロス（M.
Roth）がHelv.Chim.Act.誌62p.1966（1979）に記
述している方法に従つて調製する。 Ｎ置換マレアミノ酸は、リヴシイツ（Y.
Liwschitz）らがJACS誌，78，3069（1956）に記
述している方法に従つて、第１または第２アミン
で無水マレイン酸を開環することによつて調製す
る。 本発明は、更に、人または動物用の医薬（特
に、乾癬およびいぼの処理用医薬）および化粧品
における本発明に係る化合物の利用に関する。 皮膚の乾癬の場合、本質的に、カサカサした白
色のまたは真珠光沢の鱗片が生ずる。 乾癬は、主として、膝、肘、仙骨、足の裏、手
の平、胸、顔、頭皮等に現れる。 実験の結果から上記化合物は、系統的に、特
に、経皮的に使用するのに適した各種薬剤担体と
組合せた場合、良好な薬効を示す。 本発明に係る化合物の調製法の実施例を以下に
示す。 実施例 １ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルスクシンイミド（No.１）の調製 クロロホルム40cm3にアントラリン1.12ｇ（５ミ
リモル）を溶解した溶液に、暗所で且つ中性雰囲
気下で、マレイミド0.48ｇ（１当量）および４−
ジメチルアミノピリジン（DMAP）の結晶を添
加した。 ついで、反応混合物をクロロホルムの沸点に約
４時間保持した。反応終了後、シリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー処理を行なつた後、反応混合物
を室温で放置した。 ついで、固形物を過し、減圧乾燥し、分解点
220℃の鮮黄色の１，８−ジヒドロキシ−９−ア
ントロンスクシンイミド1.3ｇを得た。 分析：C18H13NO5 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 66.87 4.05 4.33 24.74 実測値 66.85 4.15 4.43 24.65 実施例 ２ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン10−イ
ル Ｎ−ヒドロキシメチルスクシンイミド（No.
３）の調製 実施例１と同様の方法で操作を行つて、Ｎ−ヒ
ドロキシメチルマレアミノ酸0.63ｇ（１当量）お
よびDMAPの結晶若干の存在下で、クロロホル
ム中で、アントラリン1.12ｇと反応させた。 反応終了後、反応混合物から分解点200℃の黄
色の固形物を分離した。 分析：C19H15NO6 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 64.58 4.28 3.96 実測値 65.01 4.32 4.00 実施例 ３ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル Ｎ−エチルスクシンイミド（No.５）の調
製 暗所において、空気中の水分を除去した窒素雰
囲気下で、アントラリン4.5ｇ、Ｎ−エチルマレ
イミド1.1当量および４−ジメチルアミノピリジ
ン20mgをクロロホルム100cm3に溶解した溶液を、
クロロホルムの沸点に15時間保持した。 冷却後直ちに反応混合物にシリカゲルカラムに
導入した。得られた生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出層の蒸発後、融点200℃の鮮黄色の結晶
6.5ｇが得られた。 分析：C10H17NO5 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 68.37 4.88 3.99 22.77 実測値 68.49 4.94 4.03 22.87 実施例 ４ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル Ｎ−カルバモイルスクシイミド（No.８）
の調製 アントラリン1.1ｇおよび当量のＮ−カルバモ
イルマレイミドを無水アセトニトリル20cm3に溶解
した溶液を、暗所で、空気中の水分を除去した中
性雰囲気下で、アセトニトリルの沸点に８時間保
持した。 冷却後、固形物を分離し、アセトニトリルで洗
浄し、ついで、無水リン酸の存在下で減圧乾燥し
た。かくして、融点200℃の黄色結晶1.45ｇが得
られた。 分析：C19H14N2O6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 62.29 3.85 7.65 26.21 実測値 62.17 3.93 7.70 26.22 実施例 ５ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル Ｎ−フエニルスクシンイミド（No.９）の
調製 アントラリン4.5ｇおよび当量のＮ−フエニル
マレイミドを無水アセトニトリル100cm3に溶解し
た溶液を、暗所で、空気中の水分を除去した中性
雰囲気下で、アセトニトリルの還流温度に17時間
保持した。120℃において減圧乾燥後、融点260℃
の鮮黄色固形物７ｇが得られた。 分析：C24H17NO5 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 72.17 4.29 3.51 20.03 実測値 72.03 4.25 3.47 20.00 実施例 ６ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルプロピオン酸エチル（No.10）の調製 無水クロロホルム35cm3中のアントラリン4.52ｇ
（0.02モル）とアクリル酸エチル６cm3とリチウム
メチラート１cm3（0.5％）との混合物を、暗所で、
中性雰囲気下、溶剤の沸点に５時間保持した。 混合物を常温に約48時間放置後、シリカゲルク
ロマトグラフイー法で処理した。 ついで、１，８−ジヒドロキシ−９−アントロ
ン−10−イルプロピオン酸エチルをベンゼン−ク
ロロホルム混合物（50−50）で抽出し、ヘキサン
中で結晶化させた。この化合物は、融点90℃の黄
色固形物であつた。 分析：C19H18O5 Ｃ Ｈ Ｏ 計算値 69.93 5.55 24.51 実測値 69.83 5.54 24.50 実施例 ７ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルプロピオン酸（No.11）の調製 ジオキサン150cm3と5N塩酸150cm3との混合物に
１，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−イ
ルプロピオン酸エチルを溶解した溶液を、暗所
で、中性雰囲気下、100℃に２時間保持した。 ついで、反応混合物を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムに導入し、酸をベンゼ
ン−酢酸エチル混合物（１：１）で抽出し、つい
で、トルエン中で結晶化させた。かくして、融点
191℃の黄色粉末１ｇが得られた。質量スペクト
ルは、298ｍ／ｅに主ピークを示した
（C17H14O5）。 実施例 ８ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルスクシンアミド酸（No.19）の調製 ａ 無水アセトニトリル25cm3にアントラリン
0.678ｇ（3.10-3モル）を溶解した溶液に、暗所
で、空気中の水分を排除した中性雰囲気下、マ
レアミノ酸0.345ｇ（１当量）を添加した。つ
いで、反応混合物を溶剤の沸点に６時間保持し
た。１，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−
10−イルスクシンアミノ酸が生成と同時に反応
混合物中で結晶化した。 反応終了後、薄層クロマトグラフイー法で処
理した後、混合物を室温に放置しついで鮮黄色
固形物を過し、減圧乾燥した。 かくして、分解点220℃の製品0.85ｇが得ら
れた。 分析：C18H15NO6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 63.34 4.43 4.10 28.13 実測値 63.46 4.44 4.09 28.12 ｂ アセトニトリル80cm3に１，８−ジヒドロキシ
−９−アントロン−10−イル無水コハク酸
0.972ｇ（3.10-3モル）（シエルツ：Archi.
Pharm.310，776−780，1977にもとづき調製）
を溶解した溶液に、暗所で、中性雰囲気下、５
℃において、撹拌しながら、アセトニトリル20
cm3で希釈したアンモニア溶液を滴下した。１，
８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−イル
スクシンアミノ酸が、生成しながら沈澱した。
上記沈澱物を分離し、塩酸エーテル溶液で洗浄
し、ついで、減圧乾燥した。かくして、分解点
220℃の黄色製品0.9ｇが得られた。 実施例 ９ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルＮ−メチルスクシンアミド酸（No.20）の調
製 アントラリン4.5ｇ、当量のＮ−メチルマレア
ミノ酸およびジメチルアミノ−４−ピリジン20mg
をクロロホルム50cm3に溶解した溶液を、暗所で、
空気中の水分を排除した中性雰囲気は、クロロホ
ルムの還流温度に24時間保持した。 冷却後、生成した黄色固形物を分離し、クロロ
ホルムで洗浄しついで希酢酸水溶液で洗浄した
後、水中で撹拌した。固形物を再び分離し、無水
リン酸の存在まで減圧乾燥した。かくして、融点
260℃の黄色結晶1.5ｇが得られた。 分析：C19H17NO6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 64.22 4.82 3.94 27.02 実測値 64.07 4.79 3.85 26.93 実施例 10 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルＮ−エチルスクシンアミド酸（No.21）の調
製 アントラリン4.5ｇ、当量のＮ−エチルマレア
ミノ酸およびDMAPの結晶若干をクロロホルム
50cm3に溶解した溶液を、暗所で、空気中の水分を
排除した状態で、撹拌しながら上記溶剤の沸点に
８時間保持した。ついで、混合物を室温に放置し
た。ついで、結晶を分離し、クロロホルム溶液と
してシリカゲルカラムに導入した。 不純物を含む生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出相を濃縮後、混合物をアセトンでピツクアツ
プし、過により不純物を除去した。液を濃縮
して、融点190℃の黄色の１，８−ジヒドロキシ
−９−アントロン−10−イルＮ−エチルスクシン
アミド酸を得た。 分析：C20H19NO6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 65.03 5.18 3.79 25.99 実測値 65.13 5.12 3.78 25.91 実施例 11 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルＮ−イソプロピルスクシンアミド酸（No.
23）の調製 アントラリン4.5ｇ、当量のＮ−イソプロピル
スクシンアミド酸およびジメチルアミノ−４−ピ
リジン20mgをクロロホルム50cm3に溶解した溶液
を、中性雰囲気下で、撹拌しながら、クロロホル
ムの還流温度に24時間保持した。反応混合物を暗
所に、空気中の水分を排除した状態で放置した。
冷却後、生成した沈澱物を分離し、まず、クロロ
ホルムで、ついで希酢酸溶液で洗浄し、無水リン
酸の存在下で、120℃において減圧乾燥した。融
点220℃の黄色結晶3.2ｇが得られた。 分析：C21H21O6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 65.78 5.52 3.65 25.04 実測値 65.77 5.55 3.54 24.86 実施例 12 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルＮ−（２−ヒドロキシエチル）スクシンア
ミド酸（No.27）の調製 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル無水コハク酸0.486ｇ（1.5ｍモル）および等
量のエタノールアミンを無水クロロホルム50cm3に
溶解した溶液を、暗所で、中性雰囲気下で、室温
において撹拌した。 48時間撹拌後、黄色粉末を分離し、ついで、０
℃において、塩酸溶液（0.1N）で処理した。つ
いで、１，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−
10−イルＮ−（２−ヒドロキシスチル）スクシン
アミド酸を分離し、減圧乾燥した。 分解点120℃の黄色粉末が得られた。 分析：C20H19NO7 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 64.23 5.14 3.40 27.22 実測値 64.14 5.20 3.34 27.34 実施例 13 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル モルホリノスクシンアミド酸（No.29）の
調製 5N塩酸10cm3中の実施例23の塩600mgの懸濁液を
約30分間撹拌した。固形物を分離し、アセトンで
迅速に洗浄した。乾燥後、融点150℃の黄色粉末
300mgが得られた。 分析：C22H21NO7 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 64.23 5.14 3.40 27.22 実測値 64.14 5.20 3.34 27.34 実施例 14 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ピロリジノスクシンアミド酸（No.30）の
調製 5N塩酸10cm3中の実施例24の塩１ｇの懸濁液を、
中性雰囲気下で０℃において約30分間撹拌した。
ついで、固形物を分離し、アセトンで迅速に洗浄
した後、乾燥した。かくして、融点215℃の黄色
粉末0.5ｇが得られた。 分析：C22H21NO6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 66.83 5.35 3.54 24.28 実測値 66.87 5.34 3.59 24.48 実施例 15 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ４−メチルピペラジノスクシンアミド酸
（No.32）の調製 クロロホルム180cm3のアントラリン1.35ｇ（６
ｍモル）を溶解した溶液に、暗所で、中性雰囲気
下で、４−メチルピペラジノマレアミド酸1.2ｇ
を添加した。上記混合物を撹拌しながら溶剤の沸
点に18時間保持した。生成物は、生成と同時に、
溶液内に結晶化した。 冷却後、生成物を分離し、120℃において減圧
乾燥した。かくして、薄黄色の粉末の形の分解点
210℃の１，８−ジヒドロキシ−９−アントロン
−10−イル ４−メチルピペラジノスクシンアミ
ド酸1.32ｇが得られた。 分析：C23H24N2O6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 65.08 5.70 6.60 22.62 実測値 64.35 5.79 6.54 23.09 実施例 16 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ノスクシンアミド酸（No.33）の調製 クロロホルム50cm3に１，８−ジヒドロキシ−９
−アントロン−10−イル４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジノ）無水コハク酸0.972ｇ（３ｍ
モル）を溶解した溶液に、暗所で、中性雰囲気下
で、室温において、撹拌しながら、当量の４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（0.390ｇ：
10-3モル）を少量づつ添加した。ついで、反応混
合物を室温に一晩放置した。ついで、固形物を分
離し、120℃において減圧乾燥した。得られた製
品は、分解点190℃の黄茶色の固形物であつた。 分析：C24H26N2O7（１水塩） Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 61.01 5.97 5.93 27.09 実測値 61.41 5.83 6.24 26.69 実施例 17 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルＮ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）スク
シンアミド酸（No.38）の調製 無水アセトニトリル60cm3に１，８−ジヒドロキ
シ−９−アントロン−10−イル無水コハク酸
0.972ｇ（３ｍモル）を溶解した溶液に、暗所で、
窒素雰囲気下で室温において撹拌しながら、アセ
トニトリル20cm3で希釈した当量のジエタノールア
ミンをゆつくり添加した。ついで、反応混合物
を、室温に一晩放置した。 不純物を過して除去した後、液を減圧濃縮
した。エーテルで洗浄し、分離し、減圧乾燥した
後、分解点100℃の製品が得られた。 分析：C22H23NO8（１水塩） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 59.05 5.63 3.13 実測値 59.05 5.47 3.20 実施例 18 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ３−カルバモイルプロピオン酸メチル
（No.40）の調製 メチルアルコール150cm3に１，８−ジヒドロキ
シ−９−アントロン−10−イルスクシンアミド酸
１ｇを溶解した溶液に、０℃において、撹拌しな
がら、エーテルに溶解した過剰のジアゾメタンを
添加した。 ついで、混合物を室温に一晩放置した。翌日、
酢酸２cm3を添加して過剰のジアゾメタンを消滅せ
しめた後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた
残渣を最少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲ
ルカラムに導入した。得られたエステルをアセト
ンで抽出した。アセトンを濃縮後、融点250℃の
黄色粉末が得られた。 分析：C19H17NO6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 64.22 4.82 3.94 27.01 実測値 64.18 4.84 3.84 26.87 実施例 19 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル Ｎ−モルホリノ−３−カルバモイルプロ
ピオン酸メチル（No.50）の調製 硫酸２滴および２，２−ジメトキシプロパン１
cm3を含む無水メチルアルコール30cm3に１，８−ジ
ヒドロキシ−９−アントロン−10−イルモルホリ
ノスクシンアミド酸0.5ｇを溶解した溶液を、暗
所で、空気中の水分を排除したアルゴン雰囲気下
で、メチルアルコールの還流温度に10時間保持し
た。 反応混合物を分離し、液を減圧濃縮し、残渣
を最少量のベンゼンで直接ピツクアツプした。ベ
ンゼン相をシリカゲルカラムに導入した。生成物
をベンゼン−アセトン混合物（１：１）で抽出し
た。抽出相を濃縮後、融点158℃の黄色粉末0.30
ｇが得られた。 分析：C23H23NO7 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 64.93 5.45 3.29 26.32 実測値 64.94 5.46 3.28 26.28 実施例 20 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カル
バモイル〕プロピオン酸２−ヒドロキシエチル
アンモニウム（No.64）の調製 クロロホルム50cm3にエタノールアミン0.366ｇ
（６ｍモル）を溶解した溶液に、室温において撹
拌しながら、１，８−ジヒドロキシ−９−アント
ロン−10−イル 無水コハク酸0.972ｇ（３ｍモ
ル）を少量づつ添加した。反応混合物は均一化後
鮮黄色の結晶を生成した。 一晩放置後、結晶を分離、乾燥した。かく分離
せる塩（1.25ｇ）は、分解点170℃の鮮黄色粉末
であつた。 分析：C22H26N2O8 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 59.18 5.87 6.27 28.67 実測値 59.31 5.77 6.20 28.67 実施例 21 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ３−〔Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチ
ル）カルバモイル〕プロピオン酸ジ（２−ヒド
ロキシエチル）アンモニウム（No.65）の調製 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル 無水コハク酸（0.972ｇ）を無水アセトニ
トリル120cm3に加熱溶解した。過後に得られた
溶液を０℃に冷却した後、上記溶液に、撹拌しな
がら、アセトニトリル80cm3で希釈した当量の２倍
量のジエタノールアミンを滴下した。 生成した塩は漸次的に結晶化した。添加終了後
約２時間、撹拌を続けた。固形物を分離し、減圧
乾燥した後、分解点150℃の、緑味光沢を有する
鮮黄色の結晶の形の製品1.5ｇが得られた。 分析：C26H34N2O10 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 58.41 6.41 5.24 29.93 実測値 58.52 6.38 5.23 29.92 実施例 22 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチルオキシ
エチル）カルバモイル〕プロピオン酸２−ヒド
ロキシエチルオキシエチルアンモニウム（No.
67）の調製 暗所で、窒素雰囲気下、室温において、１，８
−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−イル無水
コハク酸0.972ｇ（３ｍモル）と２−ヒドロキシ
エチルオキシエチルアミン0.631ｇ（６ｍモル）
との混合物をクロロホルム50cm3中で撹拌した。混
合物は漸次的に均一化し、アミンがゆつくり結晶
化した。一晩放置後、固形物を分離し、減圧乾燥
した。かくして、分解点150℃の薄茶色粉末の形
の製品1.1ｇが得られた。 分析：C26H34N2O10 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 58.41 6.41 5.24 29.93 実測値 58.31 6.38 5.28 30.13 実施例 23 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ３−モルホリノカルバモイルプロピオン
酸モルホリニウム（No.68）の調製 クロロホルム100cm3中の（１，８−ジヒドロキ
シ−９−アントロン−10−イル無水コハク酸１ｇ
の懸濁液に、暗所で、中性雰囲気で、０℃におい
て、撹拌しながら、当量の２倍量のモルホリンを
滴下した。添加終了後、得られた溶液を過し
た。溶液を減圧濃縮した。 得られた固形物をエーテルでピツクアツプし、
分離後、減圧乾燥した。かくして、融点130℃の
薄茶色粉末1.1ｇが得られた。この吸湿性製品を
半水塩の形で分析した。 分析：C26H36N2O8・1/2H2O Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 61.54 6.11 5.52 29.82 実測値 61.79 5.90 4.93 29.98 実施例 24 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ３−ピロリジノカルバモイルプロピオン
酸ピロリジニウム（No.69）の調製 クロロホルム150cm3中の１，８−ジヒドロキシ
−９−アントロン−10−イル無水コハク酸3.24ｇ
の懸濁液に、暗所で、空気中水分を排除した中性
雰囲気下で、０℃において、撹拌しながら、当量
の２倍量のピロリジンをゆつくり添加した。２時
間撹拌後、クロロホルム溶液を減圧濃縮し、残渣
を無水エーテル中で固化させた。かくして得られ
た粗固形物を分離し、エーテルで洗浄した後、減
圧乾燥した。この粉末は、120℃で溶融し、極め
て吸湿性であり、従つて１水塩の形で分析した。 分析：C26H30N2O6・H2O Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 64.54 6.65 5.78 23.11 実測値 63.93 6.70 5.83 23.40 実施例 25 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルＮ，N′−ジイソプロピルジスクシンアミ
ド（No.72）の調製 無水アセトニトリル50cm3にアントラリン１ｇお
よびＮ，N′−ジイソプロピルマレイミド１ｇを
溶解した溶液を、暗所で、空気中の水分を排除し
た状態で、撹拌しながら、アセトニトリルの還流
温度に５時間保持した。 冷却後、固形物を分離し、アセトニトリルで洗
浄した後、減圧乾燥した。かくして、分解点280
℃の薄茶色の結晶1.72ｇが得られた。 分析：C24H28N2O5 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 67.90 6.65 6.60 18.85 実測値 67.87 6.58 6.45 18.68
本発明の化合物は、シユルツ（O.E.Schutz）
らがArchi.Pharm.誌310，781〜787（1977）に記
述している方法にもとづき、ミハエリス反応によ
つて調製される。この方法は、中性雰囲気下、有
機溶媒中において場合によつては、塩基性触媒の
存在下で、電気的に陰性な不飽和基によつて活性
化される共役二重結合を有する不飽和化合物と
１，８−ジヒドロキシ−９−アントロン（または
アントラリン）とを反応させることからなる。 この反応は、通常有機溶媒の沸点において少く
とも８時間行う。塩基性触媒として、４−ジメチ
ルアミノピリジン、リチウムメチラートまたはナ
トリウムメチラートを使用することが好ましい。 生成中に、または冷却によつて反応混合物中に
結晶化した生成物を分離し、洗浄し、次いで、減
圧乾燥する。 別の態様においては、反応混合物を減圧濃縮
し、残渣を適当な溶媒中で結晶化させるか、シリ
カゲルを使用するクロマトグラフイー法で精製す
る。 本発明の化合物の合成は、下記の反応式(A)で表
わすことができる。 一般式(3)の化合物は、アントラリン(1)に等モル
のマレイミド(2)（R2＝Ｈ）またはＮ置換マレイ
ミド(2)（R2≠Ｈ）を反応させることによつて得
られる。 一般式（5bまたは5c）の化合物は、アントラ
リン(1)に、マレアミノ酸(4)（Ｘ＝OH、Ｙ＝−
NH2）またはＮ置換マレアミノ酸誘導体(4)〔Ｘ
＝OH、Ｙ＝NR3R4（R3＝Ｈ、R4≠Ｈ）〕または
Ｎ，Ｎ置換マレアミノ酸誘導体(4)（Ｘ＝OH、Ｙ
＝NR3R4（R3＝R4≠Ｈ）を反応させることによつ
て得られる。 一般式(7)の化合物は、アントラリン(1)に、好ま
しくは過剰の一般式(6)の不飽和化合物を反応させ
ることによつて得られる。 一般式（5bまたは5c）の化合物は、更に、下
記反応式(B)に依拠する別のプロセスにもとづき得
ることができる。 この方法は、まず、シユルツらがArchi.
Pharm.誌310，776−780（1977）に記述している
方法に従つて、アントラリン(1)と無水マレイン酸
とをミハエル反応により反応させてて一般式(11)の
（１，８−ジヒドロキシ−９−アントロン）−10−
イル、無水コハク酸を得ることからなる。 中間化合物(11)から、中性有機溶媒中で−10〜50
℃の温度において等モルの第１または第２アミン
を反応させて、一般式（5bまたは5c）の化合物
を得ることができる。 一般式（11b）および（11c）の塩は、更に、
同一条件において、無水コハク酸に対して、当量
の２倍量の第１または第２アミンを反応させるこ
とにより中間化合物(11)から得ることができる。 一般式（11b）および（11c）の上記塩は、更
に、塩酸で洗浄することにより、一般式（5bま
たは5c）の化合物とすることができる。 反応式(A)または反応式(B)に基づくミハエル反応
によつて得られた一般式(5)の化合物は、必ずしも
抱括的に配位させ得ないので、異性体混合物、即
ち、一般式（5b）の化合物と一般式（5c）の化
合物との混合物の形を取り得る。 更に、本発明に係る化合物は、R7＝R′7＝Ｈの
化合物は除いて、少くとも１つの不斉炭素を有す
るので、その光学的異性体（ｄおよびｌ）または
上記異性体の混合物の形を取り得る。 本発明に係る化合物の調製に有用な原料である
不飽和化合物は、大部分が市販されているか、あ
るいは、文献に記載の公知の方法により得ること
ができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシメチルマレイ
ミドは、トーネイ（P.O.Tawney）らがJOC誌p.
−15（1961）に記述している方法に従つてマレイ
ミドにホルマリンを反応させることにより得るこ
とができる。 Ｎ−カルバモイルマレイミドは、トーネイらが
JOC誌、Vol25p.56（1960）に記述している方法に
従つ調製し得る。ジマレイミドは、ロス（M.
Roth）がHelv.Chim.Act.誌62p.1966（1979）に記
述している方法に従つて調製する。 Ｎ置換マレアミノ酸は、リヴシイツ（Y.
Liwschitz）らがJACS誌，78，3069（1956）に記
述している方法に従つて、第１または第２アミン
で無水マレイン酸を開環することによつて調製す
る。 本発明は、更に、人または動物用の医薬（特
に、乾癬およびいぼの処理用医薬）および化粧品
における本発明に係る化合物の利用に関する。 皮膚の乾癬の場合、本質的に、カサカサした白
色のまたは真珠光沢の鱗片が生ずる。 乾癬は、主として、膝、肘、仙骨、足の裏、手
の平、胸、顔、頭皮等に現れる。 実験の結果から上記化合物は、系統的に、特
に、経皮的に使用するのに適した各種薬剤担体と
組合せた場合、良好な薬効を示す。 本発明に係る化合物の調製法の実施例を以下に
示す。 実施例 １ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルスクシンイミド（No.１）の調製 クロロホルム40cm3にアントラリン1.12ｇ（５ミ
リモル）を溶解した溶液に、暗所で且つ中性雰囲
気下で、マレイミド0.48ｇ（１当量）および４−
ジメチルアミノピリジン（DMAP）の結晶を添
加した。 ついで、反応混合物をクロロホルムの沸点に約
４時間保持した。反応終了後、シリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー処理を行なつた後、反応混合物
を室温で放置した。 ついで、固形物を過し、減圧乾燥し、分解点
220℃の鮮黄色の１，８−ジヒドロキシ−９−ア
ントロンスクシンイミド1.3ｇを得た。 分析：C18H13NO5 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 66.87 4.05 4.33 24.74 実測値 66.85 4.15 4.43 24.65 実施例 ２ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン10−イ
ル Ｎ−ヒドロキシメチルスクシンイミド（No.
３）の調製 実施例１と同様の方法で操作を行つて、Ｎ−ヒ
ドロキシメチルマレアミノ酸0.63ｇ（１当量）お
よびDMAPの結晶若干の存在下で、クロロホル
ム中で、アントラリン1.12ｇと反応させた。 反応終了後、反応混合物から分解点200℃の黄
色の固形物を分離した。 分析：C19H15NO6 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 64.58 4.28 3.96 実測値 65.01 4.32 4.00 実施例 ３ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル Ｎ−エチルスクシンイミド（No.５）の調
製 暗所において、空気中の水分を除去した窒素雰
囲気下で、アントラリン4.5ｇ、Ｎ−エチルマレ
イミド1.1当量および４−ジメチルアミノピリジ
ン20mgをクロロホルム100cm3に溶解した溶液を、
クロロホルムの沸点に15時間保持した。 冷却後直ちに反応混合物にシリカゲルカラムに
導入した。得られた生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出層の蒸発後、融点200℃の鮮黄色の結晶
6.5ｇが得られた。 分析：C10H17NO5 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 68.37 4.88 3.99 22.77 実測値 68.49 4.94 4.03 22.87 実施例 ４ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル Ｎ−カルバモイルスクシイミド（No.８）
の調製 アントラリン1.1ｇおよび当量のＮ−カルバモ
イルマレイミドを無水アセトニトリル20cm3に溶解
した溶液を、暗所で、空気中の水分を除去した中
性雰囲気下で、アセトニトリルの沸点に８時間保
持した。 冷却後、固形物を分離し、アセトニトリルで洗
浄し、ついで、無水リン酸の存在下で減圧乾燥し
た。かくして、融点200℃の黄色結晶1.45ｇが得
られた。 分析：C19H14N2O6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 62.29 3.85 7.65 26.21 実測値 62.17 3.93 7.70 26.22 実施例 ５ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル Ｎ−フエニルスクシンイミド（No.９）の
調製 アントラリン4.5ｇおよび当量のＮ−フエニル
マレイミドを無水アセトニトリル100cm3に溶解し
た溶液を、暗所で、空気中の水分を除去した中性
雰囲気下で、アセトニトリルの還流温度に17時間
保持した。120℃において減圧乾燥後、融点260℃
の鮮黄色固形物７ｇが得られた。 分析：C24H17NO5 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 72.17 4.29 3.51 20.03 実測値 72.03 4.25 3.47 20.00 実施例 ６ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルプロピオン酸エチル（No.10）の調製 無水クロロホルム35cm3中のアントラリン4.52ｇ
（0.02モル）とアクリル酸エチル６cm3とリチウム
メチラート１cm3（0.5％）との混合物を、暗所で、
中性雰囲気下、溶剤の沸点に５時間保持した。 混合物を常温に約48時間放置後、シリカゲルク
ロマトグラフイー法で処理した。 ついで、１，８−ジヒドロキシ−９−アントロ
ン−10−イルプロピオン酸エチルをベンゼン−ク
ロロホルム混合物（50−50）で抽出し、ヘキサン
中で結晶化させた。この化合物は、融点90℃の黄
色固形物であつた。 分析：C19H18O5 Ｃ Ｈ Ｏ 計算値 69.93 5.55 24.51 実測値 69.83 5.54 24.50 実施例 ７ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルプロピオン酸（No.11）の調製 ジオキサン150cm3と5N塩酸150cm3との混合物に
１，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−イ
ルプロピオン酸エチルを溶解した溶液を、暗所
で、中性雰囲気下、100℃に２時間保持した。 ついで、反応混合物を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムに導入し、酸をベンゼ
ン−酢酸エチル混合物（１：１）で抽出し、つい
で、トルエン中で結晶化させた。かくして、融点
191℃の黄色粉末１ｇが得られた。質量スペクト
ルは、298ｍ／ｅに主ピークを示した
（C17H14O5）。 実施例 ８ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルスクシンアミド酸（No.19）の調製 ａ 無水アセトニトリル25cm3にアントラリン
0.678ｇ（3.10-3モル）を溶解した溶液に、暗所
で、空気中の水分を排除した中性雰囲気下、マ
レアミノ酸0.345ｇ（１当量）を添加した。つ
いで、反応混合物を溶剤の沸点に６時間保持し
た。１，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−
10−イルスクシンアミノ酸が生成と同時に反応
混合物中で結晶化した。 反応終了後、薄層クロマトグラフイー法で処
理した後、混合物を室温に放置しついで鮮黄色
固形物を過し、減圧乾燥した。 かくして、分解点220℃の製品0.85ｇが得ら
れた。 分析：C18H15NO6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 63.34 4.43 4.10 28.13 実測値 63.46 4.44 4.09 28.12 ｂ アセトニトリル80cm3に１，８−ジヒドロキシ
−９−アントロン−10−イル無水コハク酸
0.972ｇ（3.10-3モル）（シエルツ：Archi.
Pharm.310，776−780，1977にもとづき調製）
を溶解した溶液に、暗所で、中性雰囲気下、５
℃において、撹拌しながら、アセトニトリル20
cm3で希釈したアンモニア溶液を滴下した。１，
８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−イル
スクシンアミノ酸が、生成しながら沈澱した。
上記沈澱物を分離し、塩酸エーテル溶液で洗浄
し、ついで、減圧乾燥した。かくして、分解点
220℃の黄色製品0.9ｇが得られた。 実施例 ９ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルＮ−メチルスクシンアミド酸（No.20）の調
製 アントラリン4.5ｇ、当量のＮ−メチルマレア
ミノ酸およびジメチルアミノ−４−ピリジン20mg
をクロロホルム50cm3に溶解した溶液を、暗所で、
空気中の水分を排除した中性雰囲気は、クロロホ
ルムの還流温度に24時間保持した。 冷却後、生成した黄色固形物を分離し、クロロ
ホルムで洗浄しついで希酢酸水溶液で洗浄した
後、水中で撹拌した。固形物を再び分離し、無水
リン酸の存在まで減圧乾燥した。かくして、融点
260℃の黄色結晶1.5ｇが得られた。 分析：C19H17NO6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 64.22 4.82 3.94 27.02 実測値 64.07 4.79 3.85 26.93 実施例 10 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルＮ−エチルスクシンアミド酸（No.21）の調
製 アントラリン4.5ｇ、当量のＮ−エチルマレア
ミノ酸およびDMAPの結晶若干をクロロホルム
50cm3に溶解した溶液を、暗所で、空気中の水分を
排除した状態で、撹拌しながら上記溶剤の沸点に
８時間保持した。ついで、混合物を室温に放置し
た。ついで、結晶を分離し、クロロホルム溶液と
してシリカゲルカラムに導入した。 不純物を含む生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出相を濃縮後、混合物をアセトンでピツクアツ
プし、過により不純物を除去した。液を濃縮
して、融点190℃の黄色の１，８−ジヒドロキシ
−９−アントロン−10−イルＮ−エチルスクシン
アミド酸を得た。 分析：C20H19NO6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 65.03 5.18 3.79 25.99 実測値 65.13 5.12 3.78 25.91 実施例 11 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルＮ−イソプロピルスクシンアミド酸（No.
23）の調製 アントラリン4.5ｇ、当量のＮ−イソプロピル
スクシンアミド酸およびジメチルアミノ−４−ピ
リジン20mgをクロロホルム50cm3に溶解した溶液
を、中性雰囲気下で、撹拌しながら、クロロホル
ムの還流温度に24時間保持した。反応混合物を暗
所に、空気中の水分を排除した状態で放置した。
冷却後、生成した沈澱物を分離し、まず、クロロ
ホルムで、ついで希酢酸溶液で洗浄し、無水リン
酸の存在下で、120℃において減圧乾燥した。融
点220℃の黄色結晶3.2ｇが得られた。 分析：C21H21O6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 65.78 5.52 3.65 25.04 実測値 65.77 5.55 3.54 24.86 実施例 12 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルＮ−（２−ヒドロキシエチル）スクシンア
ミド酸（No.27）の調製 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル無水コハク酸0.486ｇ（1.5ｍモル）および等
量のエタノールアミンを無水クロロホルム50cm3に
溶解した溶液を、暗所で、中性雰囲気下で、室温
において撹拌した。 48時間撹拌後、黄色粉末を分離し、ついで、０
℃において、塩酸溶液（0.1N）で処理した。つ
いで、１，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−
10−イルＮ−（２−ヒドロキシスチル）スクシン
アミド酸を分離し、減圧乾燥した。 分解点120℃の黄色粉末が得られた。 分析：C20H19NO7 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 64.23 5.14 3.40 27.22 実測値 64.14 5.20 3.34 27.34 実施例 13 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル モルホリノスクシンアミド酸（No.29）の
調製 5N塩酸10cm3中の実施例23の塩600mgの懸濁液を
約30分間撹拌した。固形物を分離し、アセトンで
迅速に洗浄した。乾燥後、融点150℃の黄色粉末
300mgが得られた。 分析：C22H21NO7 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 64.23 5.14 3.40 27.22 実測値 64.14 5.20 3.34 27.34 実施例 14 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ピロリジノスクシンアミド酸（No.30）の
調製 5N塩酸10cm3中の実施例24の塩１ｇの懸濁液を、
中性雰囲気下で０℃において約30分間撹拌した。
ついで、固形物を分離し、アセトンで迅速に洗浄
した後、乾燥した。かくして、融点215℃の黄色
粉末0.5ｇが得られた。 分析：C22H21NO6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 66.83 5.35 3.54 24.28 実測値 66.87 5.34 3.59 24.48 実施例 15 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ４−メチルピペラジノスクシンアミド酸
（No.32）の調製 クロロホルム180cm3のアントラリン1.35ｇ（６
ｍモル）を溶解した溶液に、暗所で、中性雰囲気
下で、４−メチルピペラジノマレアミド酸1.2ｇ
を添加した。上記混合物を撹拌しながら溶剤の沸
点に18時間保持した。生成物は、生成と同時に、
溶液内に結晶化した。 冷却後、生成物を分離し、120℃において減圧
乾燥した。かくして、薄黄色の粉末の形の分解点
210℃の１，８−ジヒドロキシ−９−アントロン
−10−イル ４−メチルピペラジノスクシンアミ
ド酸1.32ｇが得られた。 分析：C23H24N2O6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 65.08 5.70 6.60 22.62 実測値 64.35 5.79 6.54 23.09 実施例 16 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジ
ノスクシンアミド酸（No.33）の調製 クロロホルム50cm3に１，８−ジヒドロキシ−９
−アントロン−10−イル４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジノ）無水コハク酸0.972ｇ（３ｍ
モル）を溶解した溶液に、暗所で、中性雰囲気下
で、室温において、撹拌しながら、当量の４−
（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（0.390ｇ：
10-3モル）を少量づつ添加した。ついで、反応混
合物を室温に一晩放置した。ついで、固形物を分
離し、120℃において減圧乾燥した。得られた製
品は、分解点190℃の黄茶色の固形物であつた。 分析：C24H26N2O7（１水塩） Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 61.01 5.97 5.93 27.09 実測値 61.41 5.83 6.24 26.69 実施例 17 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルＮ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）スク
シンアミド酸（No.38）の調製 無水アセトニトリル60cm3に１，８−ジヒドロキ
シ−９−アントロン−10−イル無水コハク酸
0.972ｇ（３ｍモル）を溶解した溶液に、暗所で、
窒素雰囲気下で室温において撹拌しながら、アセ
トニトリル20cm3で希釈した当量のジエタノールア
ミンをゆつくり添加した。ついで、反応混合物
を、室温に一晩放置した。 不純物を過して除去した後、液を減圧濃縮
した。エーテルで洗浄し、分離し、減圧乾燥した
後、分解点100℃の製品が得られた。 分析：C22H23NO8（１水塩） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 59.05 5.63 3.13 実測値 59.05 5.47 3.20 実施例 18 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ３−カルバモイルプロピオン酸メチル
（No.40）の調製 メチルアルコール150cm3に１，８−ジヒドロキ
シ−９−アントロン−10−イルスクシンアミド酸
１ｇを溶解した溶液に、０℃において、撹拌しな
がら、エーテルに溶解した過剰のジアゾメタンを
添加した。 ついで、混合物を室温に一晩放置した。翌日、
酢酸２cm3を添加して過剰のジアゾメタンを消滅せ
しめた後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた
残渣を最少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲ
ルカラムに導入した。得られたエステルをアセト
ンで抽出した。アセトンを濃縮後、融点250℃の
黄色粉末が得られた。 分析：C19H17NO6 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 64.22 4.82 3.94 27.01 実測値 64.18 4.84 3.84 26.87 実施例 19 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル Ｎ−モルホリノ−３−カルバモイルプロ
ピオン酸メチル（No.50）の調製 硫酸２滴および２，２−ジメトキシプロパン１
cm3を含む無水メチルアルコール30cm3に１，８−ジ
ヒドロキシ−９−アントロン−10−イルモルホリ
ノスクシンアミド酸0.5ｇを溶解した溶液を、暗
所で、空気中の水分を排除したアルゴン雰囲気下
で、メチルアルコールの還流温度に10時間保持し
た。 反応混合物を分離し、液を減圧濃縮し、残渣
を最少量のベンゼンで直接ピツクアツプした。ベ
ンゼン相をシリカゲルカラムに導入した。生成物
をベンゼン−アセトン混合物（１：１）で抽出し
た。抽出相を濃縮後、融点158℃の黄色粉末0.30
ｇが得られた。 分析：C23H23NO7 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 64.93 5.45 3.29 26.32 実測値 64.94 5.46 3.28 26.28 実施例 20 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カル
バモイル〕プロピオン酸２−ヒドロキシエチル
アンモニウム（No.64）の調製 クロロホルム50cm3にエタノールアミン0.366ｇ
（６ｍモル）を溶解した溶液に、室温において撹
拌しながら、１，８−ジヒドロキシ−９−アント
ロン−10−イル 無水コハク酸0.972ｇ（３ｍモ
ル）を少量づつ添加した。反応混合物は均一化後
鮮黄色の結晶を生成した。 一晩放置後、結晶を分離、乾燥した。かく分離
せる塩（1.25ｇ）は、分解点170℃の鮮黄色粉末
であつた。 分析：C22H26N2O8 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 59.18 5.87 6.27 28.67 実測値 59.31 5.77 6.20 28.67 実施例 21 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ３−〔Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチ
ル）カルバモイル〕プロピオン酸ジ（２−ヒド
ロキシエチル）アンモニウム（No.65）の調製 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル 無水コハク酸（0.972ｇ）を無水アセトニ
トリル120cm3に加熱溶解した。過後に得られた
溶液を０℃に冷却した後、上記溶液に、撹拌しな
がら、アセトニトリル80cm3で希釈した当量の２倍
量のジエタノールアミンを滴下した。 生成した塩は漸次的に結晶化した。添加終了後
約２時間、撹拌を続けた。固形物を分離し、減圧
乾燥した後、分解点150℃の、緑味光沢を有する
鮮黄色の結晶の形の製品1.5ｇが得られた。 分析：C26H34N2O10 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 58.41 6.41 5.24 29.93 実測値 58.52 6.38 5.23 29.92 実施例 22 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチルオキシ
エチル）カルバモイル〕プロピオン酸２−ヒド
ロキシエチルオキシエチルアンモニウム（No.
67）の調製 暗所で、窒素雰囲気下、室温において、１，８
−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−イル無水
コハク酸0.972ｇ（３ｍモル）と２−ヒドロキシ
エチルオキシエチルアミン0.631ｇ（６ｍモル）
との混合物をクロロホルム50cm3中で撹拌した。混
合物は漸次的に均一化し、アミンがゆつくり結晶
化した。一晩放置後、固形物を分離し、減圧乾燥
した。かくして、分解点150℃の薄茶色粉末の形
の製品1.1ｇが得られた。 分析：C26H34N2O10 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 58.41 6.41 5.24 29.93 実測値 58.31 6.38 5.28 30.13 実施例 23 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ３−モルホリノカルバモイルプロピオン
酸モルホリニウム（No.68）の調製 クロロホルム100cm3中の（１，８−ジヒドロキ
シ−９−アントロン−10−イル無水コハク酸１ｇ
の懸濁液に、暗所で、中性雰囲気で、０℃におい
て、撹拌しながら、当量の２倍量のモルホリンを
滴下した。添加終了後、得られた溶液を過し
た。溶液を減圧濃縮した。 得られた固形物をエーテルでピツクアツプし、
分離後、減圧乾燥した。かくして、融点130℃の
薄茶色粉末1.1ｇが得られた。この吸湿性製品を
半水塩の形で分析した。 分析：C26H36N2O8・1/2H2O Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 61.54 6.11 5.52 29.82 実測値 61.79 5.90 4.93 29.98 実施例 24 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イル ３−ピロリジノカルバモイルプロピオン
酸ピロリジニウム（No.69）の調製 クロロホルム150cm3中の１，８−ジヒドロキシ
−９−アントロン−10−イル無水コハク酸3.24ｇ
の懸濁液に、暗所で、空気中水分を排除した中性
雰囲気下で、０℃において、撹拌しながら、当量
の２倍量のピロリジンをゆつくり添加した。２時
間撹拌後、クロロホルム溶液を減圧濃縮し、残渣
を無水エーテル中で固化させた。かくして得られ
た粗固形物を分離し、エーテルで洗浄した後、減
圧乾燥した。この粉末は、120℃で溶融し、極め
て吸湿性であり、従つて１水塩の形で分析した。 分析：C26H30N2O6・H2O Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 64.54 6.65 5.78 23.11 実測値 63.93 6.70 5.83 23.40 実施例 25 １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10−
イルＮ，N′−ジイソプロピルジスクシンアミ
ド（No.72）の調製 無水アセトニトリル50cm3にアントラリン１ｇお
よびＮ，N′−ジイソプロピルマレイミド１ｇを
溶解した溶液を、暗所で、空気中の水分を排除し
た状態で、撹拌しながら、アセトニトリルの還流
温度に５時間保持した。 冷却後、固形物を分離し、アセトニトリルで洗
浄した後、減圧乾燥した。かくして、分解点280
℃の薄茶色の結晶1.72ｇが得られた。 分析：C24H28N2O5 Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 67.90 6.65 6.60 18.85 実測値 67.87 6.58 6.45 18.68
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： 〔式中、R1は下記式(a)〜(e)、 【式】および 【式】 からなる群から選ばれた基を表わし；そして上記
の式においてR2は水素原子、炭素数１〜８個の
直鎖または分岐鎖アルキル基、炭素数１〜３個の
直鎖または分岐鎖モノヒドロキシまたはポリヒド
ロキシアルキル基、カルバモイル基またはフエニ
ル基を表わし；R3，R4およびR5は水素原子、炭
素数１〜８個のアルキル基または炭素数３〜８個
のかつ場合により酸素原子で中断されているモノ
ヒドロキシまたはポリヒドロキシアルキル基を表
わすか、あるいは、R3とR4とが一緒になつて−
（CH2）o−（ｎは４または５を表わす）、−（CH2）2
−Ｏ−（CH2）2−および
【式】（式中、R8は水素原 子、メチル基または２−ヒドロキシエチル基を表
わす）からなる群から選ばれた２価の基を形成
し；R6は−CO2R5を表わし；R7およびR7′は、水
素原子またはメチル基を表わす〕で表わされる、
10位に置換基を有する１，８−ジヒドロキシ−９
−アントロン系化合物およびその光学的異性体。 ２ 基R1が基(b)および（または）基(c)であり、
基R5が水素原子である前記一般式（）の化合
物であつてかつ下記一般式（ｂ）および（また
は）（ｃ）：【式】 【式】 （式中、R2およびR4は前記と同一の意義を有
する） で示される塩の形を有する、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ３ 炭素数１〜８個の直鎖または分岐鎖アルキル
基がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、第３ブチル
基、ヘキシル基およびオクチル基からなる群から
選ばれる、特許請求の範囲第１項または第２項に
記載の化合物。 ４ 炭素数１〜３個の直鎖または分岐鎖モノヒド
ロキシまたはポリヒドロキシアルキル基がヒドロ
キシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒ
ドロキシプロピル基および１，２−ジヒドロキシ
プロピル基からなる群から選ばれる、特許請求の
範囲第１項または第２項に記載の化合物。 ５ 下記の化合物から選ばれた、基R1が基(a)で
ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル スクシンイミド ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−メチル スクシンイミド ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−ヒドロキシメチル スクシンイミ
ド ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スクシ
ンイミド ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−エチル スクシンイミド ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
スクシンイミド ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）スク
シンイミド ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−カルバモイル スクシンイミド ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−プロピル スクシンイミド ６ 下記の化合物から選ばれた、基R1が基(e)で
ある、特許請求の範囲第１項に記載の下記の化合
物： ・ ３−（１，８−ジヒドロキシ−９−アントロ
ン−10−イルプロピオン酸エチル ・ ３−（１，８−ジヒドロキシ−９−アントロ
ン−10−イル）プロピオン酸 ・ ３−（１，８−ジヒドロキシ−９−アントロ
ン−10−イル）酪酸メチル ・ ３−（１，８−ジヒドロキシ−９−アントロ
ン−10−イル）−２−メチル−プロピオン酸メ
チル ・ ３−（１，８−ジヒドロキシ−９−アントロ
ン−10−イル）酪酸 ・ ３−（１，８−ジヒドロキシ−９−アントロ
ン−10−イル）プロピオン酸 ７ 基R1が基(b)および（または）基(c)である、
下記の化合物から選ばれた特許請求の範囲第１項
記載の化合物： ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−メチル スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−エチル スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−プロピル スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−イソプロピル スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−ブチル スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−オクチル スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル） スク
シンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル モルホリノ スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ピロリジノ スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ピペリジノ スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ４−メチルピペラジノ スクシンアミ
ド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ４−ヒドロキシエチルピペラジノ ス
クシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ，Ｎ−ジメチル スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ，Ｎ−ジエチル スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ，Ｎ−ジプロピル スクシンアミド
酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ，Ｎ−ジブチル スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）
スクシンアミド酸 ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ−（２−ヒドロキシエチルオキシエ
チル） スクシンアミド酸 ・ ３−カルバモイル−（１，８−ジヒドロキシ
−９−アントロン−10−イル）プロピオン酸メ
チル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロ
ピオン酸メチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−（Ｎ−エチルカルバモイル）プロ
ピオン酸メチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）プ
ロピオン酸メチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−（Ｎ−ブチルカルバモイル）−プロ
ピオン酸メチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−〔Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエ
チル）カルバモイル〕プロピオン酸メチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カ
ルバモイル〕プロピオン酸メチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）カルバモイル〕プロピオン酸メチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチルオキ
シエチル）カルバモイル〕プロピオン酸メチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−（Ｎ−モルホリノカルバモイル）
プロピオン酸メチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−（Ｎ−ピロリジノカルバモイル）
プロピオン酸メチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−（Ｎ−ピペリジノカルバモイル）
プロピオン酸メチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）
プロピオン酸メチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−〔Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエ
チル）カルバモイル〕プロピオン酸エチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カ
ルバモイル〕プロピオン酸エチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−〔Ｎ，Ｎ−ジ（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）カルバモイル〕プロピオン酸エ
チル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチルオキ
シエチル）カルバモイル〕プロピオン酸エチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−〔（４−メチルピペラジノ）カルバ
モイル〕プロピオン酸エチル ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−〔（４−ヒドロキシエチルピペラジ
ノ）カルバモイル〕プロピオン酸エチル ８ 下記の化合物から選ばれた特許請求の範囲第
２項に記載の化合物： ・ ３−カルバモイル−（１，８−ジヒドロキシ
−９−アントロン−10−イル）プロピオン酸ア
ンモニウム ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロ
ピオン酸メチルアンモニウム ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−（Ｎ−エチルカルバモイル）プロ
ピオン酸エチルアンモニウム ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−（Ｎ−プロピルカルバモイル）プ
ロピオン酸プロピルアンモニウム ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−〔Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）
カルバモイル〕プロピオン酸 ２−ヒドロキシ
エチルアンモニウム ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−〔Ｎ，Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエ
チル）カルバモイル〕プロピオン酸 ジ−（ヒ
ドロキシエチル）アンモニウム ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−〔Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）カルバモイル〕プロピオン酸 ２，３−
ジヒドロキシプロピルアンモニウム ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチルオキ
シエチル）カルバモイル〕プロピオン酸 ２−
ヒドロキシエチルオキシエチルアンモニウム ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−モルホリノカルバモイルプロピオ
ン酸モルホリニウム ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル ３−ピロリジノカルバモイルプロピオ
ン酸ピロリジニウム ９ 下記の化合物からなる群から選ばれた特許請
求の範囲第１項記載の化合物： ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ，N′−ジメチル ジスクシンアミ
ド ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ，N′−ジエチル ジスクシンアミ
ド ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ，N′−ジイソプロピル ジスクシ
ンアミド ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ，N′−ジブチル ジスクシンアミ
ド ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ，N′−テトラメチル ジスクシン
アミド ・ １，８−ジヒドロキシ−９−アントロン−10
−イル Ｎ，N′−テトラエチル ジスクシン
アミド
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