JPH0291040A - 三環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、トロンボキサ７Ａ２（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ
ｅ　Ａ２：以下Ｔ　Ｘ　Ａ　２という〕の生合成阻害作
用および／またはＴＸＡ２受容体拮抗作用を有すること
により、Ｔ　Ｘ　Ａ　２の生理作用を強力に抑制する新
規三環式化合物に関する。

従来の技術 従来、ＴＸΔ２が血小板の有力な凝集剤であり、かつ強
力な血管収縮剤であることが知られている〔アラキドン
酸カスケードと薬、山本尚三編、現代医療社（１９８５
年）参照〕。また、ＴＸＡ２は気管支および気管平滑筋
の有力な収縮剤である。

したがって、ＴＸＡ２は広範囲の病態に関与するものと
考えられる。その例として次のようなものを挙げること
ができる。

（１）虚血性疾患 例えば、心筋梗塞症、狭心症、血栓症 （２）脳血管疾患 例えば、一過性脳虚血、偏頭痛、脳溢血、脳梗塞 （３）末梢血管疾患および脂質不均衡による疾患例えば
、アテローム性動脈硬化症、毛細血管けいれん、末梢循
環不全、高血圧症、肺栓塞（４）炎症およびアレルギー
疾患 例えば、気管支喘息、気管支炎、肺炎、腎炎、肝炎 （５）　　ショック （６）癌転移 従って、ＴＸＡｚの作用を抑制する化合物（ＴＸＡ２生
合成阻害作用および／またはＴＸΔ２受容体拮抗作用を
有する化合物）は、任意の１つまたはそれ以上の前記の
疾患、またはＴＸＡ２の作用を抑制することが望ましい
他の疾患を阻止または処置する際に予防または治療効果
を有するものと期待される。また、従来医療の目的で使
用されている薬剤において、Ｔ　Ｘ　Ａ　ｘを介したあ
るいはＴＸ／’ｌを介すると推定される副作用の発現に
よりその使用が限定されている場合、ＴＸＡ２の作用を
抑制する化合物の併用により副作用の軽減が期待される
。

Ｔ　Ｘ　Ａ　２の生合成阻害剤としては、有機合成化学
部会誌、　４５．２（１９８７）に代表的な化合物が例
示されている。また、下記の構造を有するものを挙げる
ことができる。

（ＤＥ）第３５１４６９６号〕には以下の構造等を有す
るインドール化合物が、 （Ｊ、！Ｊｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　　２ｆｉ、２８７（１
９８５）　　）（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　
　７７、　５４７Ｐ（１９８２）　　）／ ＯＯＨ 特開昭６１−２１２５５２号公報（同第３５０８６９２
号）には以下の構造等を有する化合物が、 ＣＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、　　２４．　１１３９（１
９８１）　　）いずれもピリジンないしはイミダゾール
部分構造とカルボキシル基を有し、かつ作用発現上それ
ら官能基が重要であることが知られている。

一方、Ｔ　Ｘ　Ａ　２受容体の拮抗剤としてはトロンボ
シスリサーチ（Ｔｈｒｏｍｏｂｏｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ）４４．３７７（１９８６）に代表的な化合物が例
示されている。

また、特開昭６１−２４９９６０号公報〔西独特許出願
いずれもフェニルスルホンアミド基を有する誘導体で、
ＴＸＡ、受容体の拮抗剤として開示されている。

また、ＴＸＡ２生合成阻害作用とＴ　Ｘ　Ａ　２受容体
拮抗剤の併有による両作用の増強または相補的効果につ
いての知見がある（Ｂｕｒ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、、　８５゜３３１（１９８２）　）。

また、Ｔ　Ｘ　Ａ　２生合成阻害作用とＴ　Ｘ　Ａ　２
受容体拮抗作用を併有する化合物の報告がある［７ｈｒ
ｏｍｂＨａｅｍｏｓｔａｓｉｓ　５８．６６４（１９８
７）等〕。

本発明に関連して次式（ＩＩ）で示される二環性化合物
において、ベンゼン環の置換基（Ｘｃ）として カルボキシルまたはその誘導体（例えばエステル、アミ
ド等；以下の説明でカルボン酸基と総称する）を有し、
１１位（Ｘ”）が非置換あるいはオキソ（＝Ｃ）、メチ
レン（”　ＣＨ２）、アルコキシ等の各種置換基を有し
、抗炎症、抗アレルギー等の活性を示すオキセピン誘導
体（ＸＡ−Ｘ１１＝−ＣＩ（，０−）が知られているＣ
Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍｌ、１９．９４１（１９７６
）　　：同２０．１４９９（１９７７）　；同２１．６
３３（１９７８）　　；米国特許第４．２８２．３６５
号（特開昭５８−２１６７９号公報）−同第４．５８５
．７８８号；特開昭６１−１５２６７３号公報；同６１
−１５２６７４号公報；同６１−１５２６７５号公報〕
。

他方、ＸＣが非置換あるいはアルキル、アルコキン、ハ
ロゲン等のカルボン酸基以外の置換基を有し、ｘ０カへ
テロ原子（−Ｎ　Ｈ−、−０−、−Ｓ　−等）、メチン
（＝Ｃ）Ｉ−）　、イミノ（＝Ｎ−）等を介し末端にア
ルキルアミノが置換したアルキレン鎖を有し、抗喘息、
抗アレギー等の活性を示すオキセピン誘導体が知られて
いる〔特開昭５８−１２６８８３号公報（ＥＰＯＯ８５
８７０Ａ）　；同５９−２２７８７９号公報；同６１−
１５２６６９号公報；米国特許第３．３５４．１５５号
；同第３．４２０．８５１号〕。また抗コリン、抗ヒス
タミン等の活性を示し、ｘＤが−ＮＨ−を介して末端に
フェニルあるいは脂環式または芳香族複素環基を有する
オキセピン誘導体が知られている〔特開昭５６−１５０
０８３号公報（米国特許第４．３９６．５５０号；同第
４．４６５．８３５号）；同５７−１３９０７３号公報
〕。該複素環としては、ピペラジン、ピペリジン、モル
ホリン、ピロリジン、キヌクリジン、ピリジン、ベンゾ
ジオキサン、インドールおよびキノリンが例示されてい
る。さらにＸＤが−ＣＯＮＨ−を介して末端に脂環式飽
和の含窒素複素環基、例えばピペラジンを有するシクロ
ヘプｆン（ＸＡ−ＸＩ′＝−Ｃ）ｌ＝ｃＨ−）まタハチ
ェヒン（ＸＡ−Ｘ”　＝　−ＣＨ２Ｓ　−）誘導体−等
がカルシウム拮抗作用を有することが開示されている〔
特開昭６１−４７４６６号公報（米国特許第４．７４９
．７０３号）；同６２−１５３２８［１号公報〕。また
、ｘＣが水素でｘｎの置換基としてジメチルアミノイソ
プロピリデンを有し抗うつ作用を示すドキセビン（ｄｏ
ｘｅｐｉｎ）　（ＸＡ−ＸＩｌ−ＣＨ，０−；Ｄｒｕｇ
ｓ、１３．１６１（１９７７））およびドチェピン（ｄ
ｏｔｈｉｅｐｉｎ）　　　（ＸＡ−Ｘ”＝　−ＣＨ２Ｓ
　−；　八ｒｚ、−Ｆｏｒｓｃｈ、。

１３、１０３９　（１９６３）　　；同１４．１００（
１９６４）　〕が知られている。

また、ＸＣがカルボン酸基を有し、かつｘｏがへテロ原
子を介し末端にアルキルアミノが置換したアルキレン鎮
、あるいはピペラジンまたはホモピペラジン等の脂環式
飽和の複素環が１１位に直結した抗アレルギー作用を示
すオキセピン誘導体が知られている〔特開昭６０−２８
９７２号公報（米国特許第４、５９６．８０４号）；同
６１−１５２６７０号公報：同６１−１５２６７１号公
報；同６１−１５２６７２号公報；同６１−１５２６７
６号公報；同６１−２５７９８１号公報；同６３−１７
８７７号公報〕。

同じ＜１１位にイミダゾール環が直結した化合物が知ら
れている〔特開昭５８−２１６７９号公報（米国特許第
４．２８２．３６５号）〕。また、ｘ０がアルキルアミ
ノアルキリデンで抗ヒスタミン活性を示すオキセピ”／
マタハシクｃＪヘフｆン（ＸＡ−Ｘ”＝　−Ｃ）１２Ｃ
Ｈ２）誘導体が開示されている〔特開昭６２−４５５５
７号公報（ＥＰ２１４７７９Ａ）　）。さらには抗アレ
ルギー、抗炎症等の作用を示しｘｏがメチン、メチレン
、イミノを介して末端にアルキルアミノあるいは脂環式
飽和の含窒素複素環基を有するオキセピン誘導体が開示
されている〔特開昭６３−１０７８４号公報（ＩＥＰ０
２３５７９６Ａ）。該複素環としては、４−メチルビペ
ラジン、４−メチルホモピペラジン、ピペリジン、ピロ
リジン、チオモルホリンおよびモルホリンが例示されて
いる。

発明が解決しようとする課題 新規かつ有用なＴＸＡ２抑制剤（Ｔ　Ｘ　Ａ　２生合成
阻害作用および／またはＴ　Ｘ　Ａ　２受容体拮抗作用
を有する薬剤）は広範囲な疾患に対し、予防および治療
効果を有すると期待され求められている。

本発明は、置換基として側鎖に芳香族炭化水素あるいは
芳香族複素環等の芳香環基とカルボキシルまたはそのエ
ステルとを併せ持つことにより、Ｔ　Ｘ　Ａ　２生合成
阻害作用および／またはＴＸＡ２受容体拮抗作用等のＴ
ＸＡ２の作用を抑制する新規な二環性化合物を提供する
ことにある。

課題を解決するための手段 本発明は式（Ｉ） （式中、 二は、 （ａ）単結合　または （ｂ）二重結合　を表し、 ＸＩ　　Ｘ２は、 （ａ）−ＣＨ２−０− （ｂ）ＣＨ２５− （Ｃ）−ＣＨ２−ＣＨ２−および （ｄ）−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を表し、Ｇ＾およ
びＧＩ′は同一または異なって、（ａ）低級アルキル、 い）ハロゲン　および （Ｃ）　−ＯＲ （式中、 Ｒ’は、（ａ）′水素原子　および う）′低級アルキル　から選ばれる基を表す）から選ば
れる基を表し、 ｇＡおよびｇｌｌは同一または異なって、０、　１．　
２または３であり、 ＲＡおよびＲ１１は、 一方が　（ａ）水素原子　を、 他方か　ら）−Ｙ−ＣＯＯＲ” 〔式中、 Ｒ１Ｍは、前記Ｒ１の定義と同義であり、Ｙは、（ａ）
′単結合、 （ｂ）’　−ＣＲ”Ｒｌｃｍ　（ＣＨ２）、−オヨヒ（
Ｃ）’　−ＣＲＩｂ＝ＣＲＩｃ−（ＣＨ２）ｍ−（式中
、 ＲｌｂおよびＲｌｃは同一または異なって、前記Ｒ’　
の定義と同義であり、 ｍは０．１．２．３または４である） から選ばれ基を表し、 ここで（ｂ）′および（Ｃ）′は式の左側が母核に結合
しているものとする〕 を表し、 Ｗ′は、（ａ）−３− （ｂ）　　　５ｏ２− （Ｃ）−０− （ｄ）−ＮＲ”−（式中、Ｒｌｄは前記Ｒの定義と同義
である） （ｅ）−ＮＨＣＯ （ｆ）＝Ｎ （ｇ）−ＣＨ−および （５）−ＣＨ２ から選ばれる基を表し、 ここで（ｅ）〜（のは式の左側が母核に結合しているも
のとし、 ｎは、０．１．２；　３または４であり、Ｗ２は、（ａ
）　　単結合、 但）−５−および （ｃ）−ＮＲ”−（式中、Ｒ＋＠は前記Ｒ’の定義と同
義である） から選ばれる基を表し、 ＱＩ　　　　０２ 〔式中、 ａ、ａ’　、ａ”　、ａ３およびａ４は同一または異な
って （ａ）　’　　−ＣＨ２ （ｂ）’　　−ＮＨ （ｃ）　’　　−０− （ｄ）’　　−３−および （ｅ）’　　−３○２−から選ばれる基を表し、ｂＳｃ
、ｄ、ｄ’　、ｄ’　、ｄ’およびｄ４は同一または異
なって （ａ）　’　　＝　ＣＨ−および （ｂ）’　　＝Ｎ−から選ばれる基を表し、Ｑｌ　、Ｑ
２およびＱ３は同一または異なつって、 （ａ）′水素原子、 ら）′低級アルキノペ （Ｃ）′ベンジル、 （ｄ）′置換ベンジル、 〔置換ベンジルのフェニルへの置換基は、同一または異
なって置換数１〜３の （ａ）′ハロゲン　および わ）’　−ＯＲ”　（式中、ＲＩ　ｒは前記Ｒの定義と
同義である） から選ばれる基を、 メチレンへの置換基は、置換数１の （Ｃ）’−０Ｒ１９（式中、ＲＩ９は前記Ｒの定義と同
義である） から選ばれる基を意味する〕 （ｅ）′フェニル、 ハロゲン、 ＣＦ　３　、 ニトロ、 Ｎ Ｎ。

Ｃ００Ｒ２ 一〇Ｒ２ 一０ＣＯＲ” 一３Ｒ’ ＣＯＲ’ Ｃ０ＮＲ”Ｒ２ｂ（式中、Ｒ２ａおよ びＲ２ｂは同一または異なってＲ２ Ｒ２は、（ａ）′水素原子、 （ｂ）′炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル
、 （Ｃ）′ベンジル　および （ω′フェニル　から選ばれる基を を表す） （ｑ）′オルト位と一緒になって形成されるメチレンジ
オキシ、 Ｚの定義中の（ｅ）および色）の飽和の炭素原子（メチ
レン）上での （ｒ）’＝Ｏおよび （Ｓ）’＝Ｓ から選ばれる基を表す〕 から選ばれる芳香環基を表わす）で表される三環式化合
物〔以下、化合物（１）という。他の大番号の化合物に
ついても同様である〕および薬理上許容される塩に関す
る。

式（１）のＺの定義において、該芳香環基を構成する環
は、（ａ）としてピロール、ピラゾール、イミダゾール
ペ　トリアゾール、チアジアゾール等が、う）としてイ
ンドール、アザインドール、イソインドール、インダゾ
ール、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、
ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、プリン等が、
（Ｃ）としてイミダゾベンゾキノン等が、（ｄ）として
ナフトイミダゾール等が（ｅ）としてインドリン、イソ
インドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイ
ミダゾール等が、（ｆ）としてベンゼン、ピリジン、ピ
リミジン等が、（（イ）としてナフタレン、キノリン、
イソキノリン等が（５）としてテトラヒドロキノリン、
テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチアジン等がそれぞ
れ挙げられる。

式（Ｉ）のＲ２の定義において、炭素数ｌ〜１８の直鎖
または分岐状のアルキル基としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチノヘネオペンチル、ヘキシル
、ヘフチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘブタデンルおよびオクタデシル等が挙
げられる。

また、式（１）の各層の定義における低級アルキル基と
は、炭素数１〜６の直鎮もしくは分岐状のアルキル基、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチノｌ
／、ペンチルおよびヘキンル等を包含し、同じくハロゲ
ン原子はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子が包
含される。

化合物（１）の薬理上許容される塩は薬理上許容される
酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩
、アミノ酸付加塩等を包含する。

化合物（１）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸
塩があげられ、薬理上許容される金属塩としてはす）Ｉ
Ｊウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、ア
ルミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、アンモニウム塩とし
てはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が
あげられ、薬理上許容される有機アミン付加塩としては
モルホリン、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容される
アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルア
ラニン等の付加塩があげられる。

以下、化合物（１）の製造法を説明する。しかし、化合
物（Ｉ）の製造法はそれらに限定されるものではなく、
また各種製造法において、反応条件は以下に記載したも
のから適宜選択される。

反応溶媒は、反応に関与しない水または有機溶媒から選
ばれ単独または混合して用いられる。

有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパツ
ールまたはインプロパツール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコ
ールジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エー
テノペリグロインまたはデカリン等の炭化水素類、アセ
トンまたはメチルエチルケトン等のケトン類、ホルムア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはへキサメチ
ルリン酸トリアミド等のアミド類、アセトニトリル、酢
酸エチル、ジメチルアニリンド、スルホランあるいはハ
ロゲン化炭化水素類、例えば、塩化メチレン、ジクロロ
エタン、テトラクロロエタン、クロロホルムまたは四塩
化炭素等を包含する。また後述する塩基あるいは酸が液
体の場合、これらを溶媒として使用することも可能であ
る。

適当な塩基としては、無機または有機の塩基が使用でき
る。これらは、アルカル金属水酸化物、例えば水酸化リ
チウム、水酸化す）　ＩＪウムまたは水酸化カリウム、
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属酢酸塩、
例えば酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム、アルカリ金
属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、
あるいは有機金属化合物例えば、水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、メ
チルマグネシウムプロミド、エチルマグネシウムプロミ
ド、ビニルマグネシウムプロミド、ｎ−ブチルリチウム
または５ｅｃ−ブチルリチウム、あるいは有機アミン類
例えば、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、
ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ジシクロヘキシ
ルメチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、
Ｎ−メチルモルホリン、ジアザピンクロオクタン、ジア
ザビシクロウンデセンまたはＮベンジルトリメチルアン
モニウムハイドロキサイド（トリトンＢ）等を包含する
。

適当な酸としては、無機または有機の酸あるいはルイス
酸が使用できる。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、次亜塩素酸、亜硫酸
または亜硝酸等が、有機酸としては、例えばギ酸、酢酸
、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸またはメタンスルホン酸等が
、またルイス酸としては、例えば塩化アルミニウム、塩
化亜鉛、塩化スズ、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素ジ
エチルエーテル錯体または四塩化チタン等をそれぞれ包
含する。

反応温度は、通常−８０℃〜用いる溶媒の沸点であるが
、無溶媒で加熱することも可能である。

また通常、常圧で反応されるが、加圧条件を用いること
も可能であり、この際反応温度は溶媒の沸点以上にする
こともできる。

反応時間は、通常１分〜１週間の範囲である。

なお、以下の方法の説明においては、より好ましい反応
条件が例示しである。

また、以下の記載において、反応式を簡潔にするために
、反応に直接関与しない二環部分（式中、 １１−×２　、ＧＡ　、　ＧＢ　、　ＲＡ　、　Ｒ１１
、ｇＡおよびｇ８は前記と同義である） 〉、 を　１５．と略記する場合がある。

化合物（１）は化合物（ＩＩＩ）あるいは次の反応工程
に従って化合物（ＩＩＩ）より得られる化合物（ｒＶａ
−ｅ）等より製造することができる。

（ＩＶｂ）　　　　　　（ｒＶｃ）　　　　　　　（Ｉ
Ｖｄ）夕＼ （式中、　・４９．は前記と同義であり、Ｒ４は低級ア
ルキル基を、Ｈａｌは）１０ゲン原子をｐｈはフェニル
基を表す） ここでｔｌａｌで表されるノ＼ロゲン原子は塩素、臭素
およびヨウ素を意味し、低級アルキル基は式（Ｉ）の各
層の低級アルキル基の定義と同じである。

化合物（ＩＩＩ）はＪｌＭｅｄ、　！１：ｈｅｍ、、　
１９．９４１（１９７６）；同２１．　１０３５（１９
７８）　；間延、　　１５５７（１９７７）　；固剤。

１４９９（１９７７）　；同並、　　２３４７（１９８
６）　；同旦、　　６３３（１９７８）；同２０，４５
６（１９７７）　；米国特許第４．１７２．９４９号；
同第４．２８２．３６５号；特開昭５８−２１６７９号
公報−同６０２８９７２号公報；同６１−１５２６６９
号公報；同６１−１５２６７０号公報；同６１−１５２
６７３号公報：同６１−１５２６７５号公報および同６
３−１（１７８４号公報等に記載されているかもしくは
該文献に記載の方法に準じて合成できる。

また、化合物（１）から化合物（ｒＶａ−ｅ）の製法は
、特開昭５６−１５００８３号公報、同６０−２８９７
２号公報、同６１−１５２６７０号公報、同６１−１５
２６７１号公報、同６１−１５２６７２号公報、同６１
−１５２６７５号公報および同６３−１０７８４号公報
等に記載の方法あるいはそれらに準じて合成することが
できる。

方法１−１ （式中、１１”　＋ｔ−ｓ−−ｓｏ、−−−ｏ−または
−ＮＲ”−を表し、ｘｌ　Ｘ２　、ＧＡ　、ＧＢ　、Ｒ
ＡＲ”、Ｗ’、２　、　ＱｌｄＳｇＡ、　８Ｂおよびｎ
は前記と同義である） 化合物（ｒ　ａ）は、化合物（ｒＶａ−ｃ）および（Ｖ
ａ）より次の反応工程に従って得ることができる。

人ｄ （ＩＶａ−ｃ） （Ｉ　ａ＞ 、ユウ、９，１□。１、。１４よえｌ；ｔｌｌａｌゆオ
６１．くトＩ！Ｉｌａ、ＩＩＩ’、　ＺＳＩｔ’、）ｌ
ａｌおよびｎは前記と同義である） 化合物（ＩＶａ）と１〜５当量の適当な脱水縮合剤、例
えば無水トリフルオロ酢酸とを塩化メチレン、クロロホ
ルム等の不活性溶媒中、０℃〜室温で１〜２４時間反応
させ、次いで、１〜５当量の化合物（Ｖ、）またはその
酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩等を
包含する。

以下の記載においても同様の酸付加塩をいう）を加え、
必要ならば適当な酸触媒、例えば三フッ化ホウ素ジエチ
ルエーテル錯体の存在下、０℃〜溶媒の沸点で１〜２４
時間反応させることにより化合物（Ｉａ）またはその酸
付加塩を得る。

同様に化合物（■ｂ）と１〜５当量の化合物（Ｖａ）ま
たはその酸付加塩とを必要ならば適当な酸触媒、例えば
三フフ化ホウ素ジエチルエーテル錯体の存在下、塩化メ
チレン、クロロホルム等不活性溶媒中、Ｄ℃〜溶媒の沸
点で、１〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ
　ａ）またはその酸付加塩を得る。

また、化合物（ＩＶｃ）と１−１０当量の化合物（Ｖａ
）またはその酸付加塩とを、必要ならばトリエチルアミ
ン、ピリジン、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、ト
ルエン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の不活性溶媒中あるいはピリジン等の
有機塩基そのものを溶媒として、０℃〜溶媒の沸点で１
〜４８時間反応させ化合物（Ｉａ＞またはその酸付加塩
を同様に得ることができる。

方法１−’２ 〔化合物＜Ｉａ’）の合成（その２）〕化合物（Ｉ　ａ
）は同じ（化合物（ｒＶａ−Ｃ）より次の製造法に従っ
て得ることもできる。

まず、化合物（ｒＶａ−ｃ）より次の反応工程に従って
化合物（■ｂ）または（■Ｃ）を得る。

ｎは前記と同義であり、Ｒ５はＯＲ’として脱離する基
を表す） ここで　Ｒ８は例えばメタンスルホニル、トリフルオロ
メタンスルホニル等のアルキルスルホニル基もしくはフ
ェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のアリー
ルスルホニル基等を意味する。

反応は化合物（■ａ）と１〜５当量の適当な脱水縮合剤
、例えば無水トリフルオロ酢酸とを塩化メチレン、クロ
ロホルム等の不活性溶媒中、０℃〜室温で１〜２４時間
反応させ、次いで１〜１０当量のアルコール（Ｖｌ　ａ
　）またはハロゲン化物（■ｂ）を加え、必要ならば適
当な酸触媒例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
の存在下、室温〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させる
ことにより、それぞれ対応する化合物（■ａ）または（
■Ｃ）を得る。

また、化合物（１’Ｖｂ）または（■ｃ）とＩ　−Ｉｆ
）当量のアルコール（ＶＴａ）またはハロゲン化物（Ｖ
ｌｂ）とを必要ならば適当な酸触媒、例えば三フッ化ホ
ウ素ジエチルエーテル錯体または適当な塩基例えば、ト
リエチルアミンの存在下、塩化メチレン、クロロホルム
等の不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点で１〜２４時間反
応させることによっても同様に化合物（■ａ）または（
■Ｃ）が得られこうして得られた化合物（■ａ）と１〜
５当量のＨａｌ−Ｒ’または（Ｒ’）２０　（式中、Ｒ
５およびＨａｔ　は前記と同義である）等とを、必要な
らばピリジン等の塩基の存在下に不活性溶媒、例えば塩
化メチレン、クロロホルム等中、−５０℃〜室温で１〜
２４時間反応させることにより化合物（■ｂ）を得るこ
とができる。

また、化合物（■Ｃ）は化合物（■ａ）と１〜５当量の
ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、五塩化リン、三臭
化リン等とを必要ならばピリジン等の塩基の存在下、無
溶媒もしくは不活性溶媒例えば塩化メチレン、クロロホ
ルム等中、０℃〜室温で１〜２４時間反応させるか、ま
たは、化合物（■ａ）をベンゼンのような不活性溶媒中
、１〜１０当遣のトリフェニルホスフィンおよび１〜１
０当量のアゾジカルボン酸ジエチルの存在下、１〜１０
当量のヨウ化メチルのようなハロゲン化アルキルと一り
０℃〜溶媒の沸点で、１〜２４時間反応させるか、また
は化合物（■ａ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、
１〜１０当量の塩化リチウム等の塩の存在下、１〜１０
当量のメタンスルホニルクロリド等のハロゲン化剤とを
一２０〜１００℃で１〜２４時間反応させることによっ
ても得ることができる。

なお、化合物（■Ｃ）が塩化物（Ｈａｌ・ＣＩ）あるい
は臭化物（Ｈａｌ＝Ｂｒ）の場合は、さらに例えばヨウ
化ナトリウムのようなヨウ化物とアセトニトリルのよう
な極性溶媒中で反応させることにより、ヨウ化物（Ｈａ
ｌ＝ｌ）を得ることができる。同様の条件で、化合物（
■ｂ）は化合物（■ｃ）に変換しうる。

次いで、化合物（■ｂ）または（■Ｃ）と１〜１０当量
の化合物（■）またはその酸付加塩とを、必要ならば炭
酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、トリトン
Ｂ１水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウ
ムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエ
チルホウ素ナトリウム、メチルマグネシウムプロミド、
エチルマグネシウムプロミド、ビニルマグネンウムブロ
ミド等の塩基の存在下、塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中あるいは
ピリジン等の有機塩基そのものを溶媒として一り８℃〜
溶媒の沸点で１〜４８時間反応させることにより化合物
（１ａ＞を得る。

また、化合物（■Ｃ）と化合物（■）の反応において例
えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなヨウ
化物の共存下に行うこともできる。

方法２−１ （式中、ＸＩ　　Ｘ２、［ＡＳ（、ａ、ｎＡＳｉｔａ、
　Ｗ”ＳＺ。

ｇＡＳｇＢおよびｎは前記と同義である）化合物（Ｉ　
ｂ）は次の反応工程に従って製造することができる。

（ＩＶｄ） ある） 化合物（ｒｅｄ）またはその酸付加塩と１〜５当量のカ
ルボン酸（Ｖｂ）あるいはその反応性誘導体とを必要な
らばピリジン等の塩基の存在下、不活性溶媒、例えば塩
化メチレン、クロロホルム等あるいはピリジン等の有機
塩基そのものを溶媒として、０℃〜溶媒の沸点で、１〜
４８時間反応させることにより化合物（Ｉ　ｂ）を得る
。

ここで、カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハライ
ド（酸クロライド、酸ブロマイド等）、酸無水物（Ｎ、
　Ｎ’−ジシクロへキンル力ルポジイミド等脱水縮合剤
により反応系中に生成される酸無水物、市販の酸無水物
等）、活性エステル（ｐ−二トロフェニルエステル、Ｎ
−オキシコハク酸イミドエステル等）、混合酸無水物（
炭酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエステル
等）等を包含する。

方法２−２ 〔化合物（Ｉ　ｂ）の合成（その２）〕化合物（Ｉ　ｂ
）は同じく化合物（ｒｅｄ）より次の反応工程に従って
得ることもできる。

により化合物〈■ｄ）を得る。

こうして得られる化合物（■ｄ）は、方法１２における
化合物（■Ｃ）から（Ｉ　ａ）への変換の方法に準じて
、化合物＜ｒ　ｂ）へ導くことができる。

方法３ 同義である） 反応は化合物（ＩＶｄ）と１〜５当量の酸ハライド（Ｖ
ｌｂ）とを、必要ならばピリジン等の塩基の存在下、塩
化メチレン、クロロホルム等の不活性溶媒中、θ℃〜室
温で１〜２４時間反応させることく式中、ｘｌ　　Ｘｌ
ｌ、ＧＡ、　６Ｂ、　ｔｔ’５Ｑｌｌ、ｗ２、Ｚ、ｇＡ
、ｇ８およびｎは前記と同義である） 化合物（Ｉ　ｃ）は、次の反応工程に従って製造するこ
とができろ。

（ＩＩＩ） ある） 化合物（ｎＩ）と、１〜１０当量のアミン（Ｖｃ）とを
、不活性ガス、例えば、窒素、アルゴン等の雲囲気下、
もし必要ならば、例えば２．６−ルチジン、ジシクロヘ
キシルメチルアミン等のかさ高い有機塩基および１〜１
０当量の四塩化チタン等のルイス酸の存在下に、不活性
溶媒、例えばベンゼン中、０℃〜溶媒の沸点で、１〜９
６時間反応させることにより化合物（Ｉ　Ｃ）を得る。

方法４−１ （式中、ＸＩ　　Ｘ２、ＧＡＳＧＢ、　ＲＡ、　Ｒ１１
，Ｗ”、ｚ、　ｇＡ、ｇＢおよびｎは前記と同義である
） 化合物（Ｉ　ｄ）は、次の反応工程に従って製造するこ
とができる。

同義である） 反応はまず、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）とハ
ロゲン化物ＣＨａｌ−ＣＨ，−（Ｃ）Ｉ２）、−Ｗ２−
７（Ｖｅ）］より得られるホスホニウム塩（Ｖｆ） ■ Ｐｈ５ＰＣＩ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ”−，２−１１１１
（Ｖ　ｆ　）（式中、Ｗ２．２．　Ｈａｌ、　Ｐｈおよ
びｎは前記と同義である） を、１当慣のｎ−ブチルリチウム等の塩基の存在下、例
えばテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、０℃〜室温
で反応させることによりイリド体（Ｖｄ）を得る。

化合物（Ｖｄ）は、単離あるいは単離することなく化合
物（ＩＩＩ）に対し１〜５当量用い、不活性溶媒、例え
ばテトラヒドロフラン中、０℃〜溶媒の沸点で反応させ
ることにより化合物（Ｉｄ）を得る。

方法４−２ 〔化合物（Ｉ　ｄ）の合成（その２）〕化合物（ＩＩＩ
）より次の反応工程に従って化合物（Ｉ　ｄ）を得るこ
ともできる。

（Ｉ［［） （Ｉ　ｄ） 義である） 反応はまず化合物（ＩＩＩ）に対し、１〜５当量のグリ
ニヤール試薬（Ｖｇ）を、例えばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等の不活性溶媒中、０℃〜室温で１〜
４８時間反応させることにより、アルコール体（ＩＸ）
を得る。

なお、化合物（Ｖｇ）は対応する化合物（Ｖｅ）を０．
５〜２当量のマグネシウムと必要ならば微量のヨウ素の
存在下テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活
性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点で０．５〜１２時間反応さ
せることにより生成させる。

通常、生成したグリニヤール試薬は単離することなく、
そのまま次の反応に用いられる。

このようにして得られる化合物（ＩＸ）は脱水反応に付
すことにより化合物（Ｉ　ｄ）を得ることができる。脱
水方法としては、例えばｐ−）ルエンスルホン酸等の酸
の存在下、ジオキサン等の不活性溶媒中、室温〜溶媒の
沸点で１〜１２時間反応させる方法、あるいは、ピリジ
ン等の有機塩基中、塩化チオニル等のハロゲン化剤と０
℃〜室温で１〜１２時間反応させる方法等が適用される
。

方法４−３ 〔化合物（ｒｄ）の合成（その３）〕 まず、化合物（１）のカルボニル基を次の反応工程に従
って化合物（■ｆ）へ変換する。

口 （ＩＩＩ） （■ｅ） （■「） す、Ｒ６は水酸基の保護基を表す） ここで水酸基の保護基としては、通常アルコール性水酸
基の保護基として用いられるものが使用できるが、例え
ばテトラヒドロピラニル基等が好適に用いられる。

反応はまず、水酸基を適当な保護基（例えば、テトラヒ
ドロピラニル基等）で保護したイリド（ＶＩ　Ｃ）を不
活性溶媒例えば、テトラヒドロフラン中で生成させる（
Ｊ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４４．３７６０（１９７９
）参照〕。

次いで、生成させたイリド（ＶＩＣ）に対し、０．２〜
１当量の化合物（Ｉ［Ｉ）と−７８℃〜溶媒の沸点で、
１〜４８時間反応させることにより化合物（■ｅ）を得
る。

化合物（■ｅ）は脱保護することにより化合物（■ｆ）
へ変埼することができる。脱保護は通常の方法通り実施
すればよいが、例えば保護基としてテトラヒドロピラニ
ル基を用いた場合、化合物（■ｅ）をｐ＝）ルエンスル
ホン酸あるいは塩酸等の酸触媒の存在下に適当な含水溶
媒、例えば含水ジオキサン、含水テトラヒドロフラン等
中、０℃〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させることに
より化合物（■ｆ）を得る。

化合物（■ｆ）は次の反応工程に従って化合物（■ｇ）
または（■ｈ）を経て、化合物（Ｉ　ｄ）へ導かれる。

方法４−４ （式中、ＸＩ　　Ｘ２、ＧＡ、　（：、Ｂ、　ＲＡ、　
ＲＢ、　ｐｊ２、Ｚ、　ｇＡ、およびｇＢは前記と同義
である〉 化合物（Ｉｄ−１）は次の反応工程に従って製造するこ
とができる。

（Ｉ　ｄ） 記と同義である） 反応は方法１−２に記載した化合物（■ａ）から化合物
（Ｉ　ａ）の合成法に準じて行うことができる。

（■ｆ−１） （■ｈ （■ｇ−１） （Ｉｄ−１） 同義であり、１１４ａは前記したＲ４の定義と同義であ
り、［ＣＩ（２０：］はホルムアルデヒドおよび／また
はその多量体を意味し、Ｒ７°およびＲ’Ｈ＋は同一ま
たは異なって低級アルキルであるかまたは隣接する窒素
原子と共に複素環を形成する基を表す）ここで、Ｒｌａ
およびＲ７ｂにおける低級アルキルは式（１）の低級ア
ルキルの定義と同義であり、Ｒ７゜およびＨｆｆｂで形
成される複素環としてはピロリジン、ピペリジン、Ｎ−
メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンふよび
Ｎ−メチルホモピペラジン等があげられる。

化合物（■ｈ−１）は、化合物（ｒＶｅ）と１〜ｌＯ当
量のホルムアルデヒドおよび／またはその多量体、例え
ばパラホルムアルデヒドとをハロケン化水素酸、好まし
くは塩酸中、または塩化水素を飽和させた例えば、ジオ
キサンのようなそれ自体不活性な溶媒中、もし必要なら
ば、硫酸またはトリフルオロ酢酸のような強酸の存在下
、室温〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させることによ
って得ることができる。

化合物（■ｆ−１）は、ハロゲン化水素酸を加えない以
外は上記と同様の条件下に実施することにより得ること
ができる。

また化合物（■ｈ−１）は、次のようにしても得ること
ができる。すなわち、化合物（ｌＶｅ）と１〜２当量の
ホルムアルデヒドおよび／またはその多量体、例えばパ
ラホルムアルデヒドおよび１〜３当量の２級アミン（Ｘ
）とトリフルオロ酢酸、もし必要ならば酢酸の共存下、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラ
クロロエタン等の不活性溶媒中、室温〜溶媒の沸点で、
１〜４８時間反応させることにより、化合物（■１−１
）またはその酸付加塩を得る。化合物（■１−１）は１
〜１０当量のハロゲン化炭酸エステル、より好ましくは
クロルギ酸エチルと、必要ならばトリエチルアミン、酢
酸ナトリウム等の塩基の存在下、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン、テトラクロロエタン等の不活
性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点で１〜４８時間反応させる
ことによって化合物（■ｈ−１）へ導かれる。

さらに化合物（■ｈ−１）は、次の反応工程に従って得
ることもできる。

（ＩＩ［）　　　　　　（ＶＴｆ）　　　　　　　　　
（■、−１）（■「−１） なって前記Ｒ４の定義と同義である） 化合物（１）と１〜１０当量のホーナーーエモンズ（ｌ
ｌｏｒｎｅｔ−４ｍｍｏｎｓ）試薬（Ｖｌ　ｆ　）とを
１〜１０当量の塩基、好ましくは水素化ナトリウム、カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の存在下、テトラヒドロ
フラン等の不活性な溶媒中、−７８℃〜溶媒の沸点で１
〜２４時間反応させることにより化合物（■ｎ１）を得
る。

次いで、得られた化合物（■ｎ−１）のアルコキシルカ
ルボニル基を適当な還元方法で選択的に還元することに
より化合物（■ｆ−１）を得ることができる。還元方法
としては、例えば化合物（■ｎ−１＞に対して還元剤と
して１〜１０当最の水素化リチウムアルミニウムを用い
、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中、−７８℃〜室温
で１０分〜２４時間反応させるか、または、還元剤とし
て１〜１０当量のジイソブチル水素化アルミニウムを用
い、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、−１００℃
〜室温でＩＯ分〜２４時間反応させるのが好適である。

このようにして得られた化合物（■ｆ−１）および（■
ｈ−１）は、方法４−３に記載した対応する化合物（■
ｒ）および（■ｈ）から化合物（Ｉ　ｄ）の合成法と同
様にして、化合物（Ｉｄｌ）へ導かれる。

方法５−１ （式中、ＸＩ　　Ｘ２、Ｇ’ＳＧ８、Ｒ’、Ｒ″、Ｗ２
、ｌ、　ｇＡ、ｇｌｌおよびｎは前記と同義である） 化合物（Ｉ　ｅ）は、次の反応工程に従い得られる。

（Ｉ　ｄ） （Ｉ　ｅ） である） ｌｖｌが＝ＣＨ−である化合物（Ｉ　ｄ）を適当な触媒
、例えば、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル
、ニッケルポライドまたはコバルトポライド等の存在下
、必要ならば塩酸等の酸を共存させエタノール、酢酸等
不活性な溶媒中、０℃〜溶媒の沸点で、常圧〜加圧下に
１〜４８時間水素添加することにより化合物（Ｉ　ｅ）
を得ることができる。

方法５−２ 〔化合物（Ｉｅ）の合成（その２）〕 化合物（Ｉ　ｅ）は、化合物（ＩＶ　Ｃ’）より次の反
応工程に従い得ることもできる。

（Ｉ　ｅ） （式中、　／ゝ）、Ｗ２、Ｚおよびｎは前記と同義であ
り、Ｈａｌ’およびＨａｌｂ　は同一または異なって前
記したＨａｌの定義と同義である） 反応は、方法４−２に記載した化合物（ＩＩ［）から化
合物（ＩＸ＞へのグリニヤール反応と同様の条件下に実
施される。

方法５−３ 〔化合物（Ｉ　ｅ）の合成（その３）〕まず、化合物（
ＩＶｃ）を次の反応工程に従い化合物（■ｋ）へ変換す
る。

（ＩＶ　ｃ　） （■ｊ） （■ｋ） （式中、　ど＞　、Ｈａｌ’、　Ｈａｌｂ、　Ｒ６およ
びｎは前記と同義である） 反応は水酸基を適当な保護基（例えば、テトラヒドロピ
ラニル基等）で保護したグリニヤール試薬（ＶＴ　ｄ　
）と０．１〜１当量の化合物（ＩＶｃ）とを、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中、−７
８℃〜溶媒の沸点で、１〜２４時間反応させることによ
り、化合物（■Ｊ）を得る。

なお、化合物（Ｖｌｄ）は対応する化合物（ＶＴｅ）Ｈ
ａｌ−ＣＨ２−（Ｃ１１２）　ｎ−ＯＲ’　　　（Ｖｌ
　ｅ　）（式中、Ｒ６，１（ａｌおよびｎは前記と同義
である）より、方法４−２に記載のグリニヤール試薬（
Ｖｇ）の調整法に準じて得ることができる。

化合物（■」）は通常の方法、例えば方法４−３に記載
の方法に準じて脱保護し化合物（■ｋ）を得る。

化合物（■ｋ）は次の反応工程に従って化合物（■ｌ）
または（■ｍ）を経て、化合物（Ｉ　ｅ）へ導びかれる
。

方法５−４ （式中、Ｘ’−Ｘ２、Ｇ’　、ＧＢＳＲＡ、　Ｒ１１、
Ｗ’　、Ｚ　。

ｇ＾およびｇｌｌは前記と同義である）化合物（１８−
１）は次の反応工程に従って製造することができる。

（Ｉ　ｅ） （■ｎ−１） （■に−１） 記と同義である） 反応は方法ｌ ら化合物（Ｉ　ａ） ができる。

２に記載した化合物（■ａ）か の合成法に準じて実施すること 方法４−４で得られる化合物（■ｎ−１）を還元するこ
とにより化合物（■に−１）を得る。還元方法としては
、例えば化合物（■ｎ−１）に対して還元剤として１〜
１０当量の水素化リチウムアルミニウムを用い、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中、０
℃〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させるか、あるいは
、ニッケルポライド、コバルトポライド等の触媒の存在
下に水素添加する等の方法が好適である。

このようにして得られた化合物（■に−１）は、方法５
−３に記載した化合物（■ｋ）から化合物（Ｉ　ｅ）の
合成法と同様にして、化合物（Ｉｅｌ）へ導かれる。

（式中、　−＝−、ＸＩ　　Ｘ２、Ｇ’５ＧＩＩ、　Ｒ
＾、ＲＢ、１１’、Ω１．０２．０３、ｇ　Ａ　Ｓｇ　
［１およびｎは前記と同１ｍである）化合物（１−１ａ
）Ｃ化合物（Ｉ−１）において、０１が水素原子の化合
物〕は、次の反応工程に従って得ることができる。

およびｎは前記と同義である） ここで、して表される保護基としては、アセチル、トリ
フルオロアセチル等のアシル基またはメタンスルホニル
、ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル基等が包含さ
れる。

反応はまず化合物（■−１）〔化合物（■ｂ）、（■Ｃ
）、（■ｄ）、（■ｇ）、（■ｈ）、（■１）、（■ｍ
）等〕と１〜１０当量の化合物（ＸＩ）とを、水素化ナ
トリウムあるいはトリエチルアミン等の塩基の存在下に
、テトラヒドロフランあるいはＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中−７８℃〜
用いた溶媒の沸点で１〜４８時間反応させることにより
化合物（ＸＩＩ）を得る。

このようにして得られた化合物（Ｘｌｌ）は、０−フェ
ニレンジアミン誘導体（ＸＩ［Ｉ＞を経て化合物（１−
１ａ）へ導びかれる。化合物（ＸＩＩＩ）は単離するこ
となく次の反応に供することも可能であり、またニトロ
基の還元および加水分解（保護基の除去）は同時にある
いはいずれを先に行なってもよく、また加水分解したの
ち、ニトロ基の還元と同時に環化反応を行ない化合物（
Ｉ−１ａ）を得ることも可能である。

化合物（ＸＩＩ）におけるニトロ基のアミン基への還元
は、パラジウム炭素等の触媒の存在下、エタノール等の
不活性溶媒中で、常圧〜加圧下に室温〜２００℃で水素
添加することにより行なうことができる。または、亜鉛
、錫、鉄などの金属あるいはそれらの塩と大過剰の塩酸
、硫酸などの酸を用い、室温〜用いた酸の沸点で１〜２
４時間反応させることによって行うこともできる。亜鉛
等を用いる還元は、酸に代え水酸化す）　ＩＪウム水溶
液等の塩基性条件下でも実施することができる。

また、あらかじめ加水分解により保護基の除去を行った
後に１当量〜大過剰のギ酸の共存下に該還元反応を行う
ことにより、同時に環化生成した化合物（Ｉ−１３）を
得ることもできる。

化合物（ＸＩＩ）における保護基りは、塩酸、硫酸、Ｉ
）−）ルエンスルホン酸等の酸の存在下、水または、含
水ジオキサン等の水を含む溶媒中で、室温〜溶媒の沸点
で、１〜２４時間反応させるか、あるいは水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、メタノール、
含水ジオキサン等の不活性溶媒中、室温〜用いた溶媒の
沸点で１〜２４時間反応させることにより除去すること
ができる。

また、Ｏ−フェニレンジアミン誘導体（ＸＩ）から化合
物（１−１ａ＞への環化反応は、１当量〜大過剰のギ酸
と、もし必要ならば塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、
ジオキサンのような不活性溶媒中あるいは無溶媒で、よ
り好ましくはギ酸と塩酸水溶液の混合溶媒中で、室温〜
用いた溶媒の沸点で１〜２４時間反応させることにより
行うことができる。

なお、該環化反応は化合物（’ｌ−１）で０１が水素原
子の化合物Ｎ−１８）の例であるが、Ｑｌが水素以外の
置換基を有する化合物についても、０フ工ニレンジアミ
ン誘導体からベンゾイミダゾール誘導体への変換の方法
〔例えば、ヘテロサイクリノクコンパウンズ、４０巻、
プレスト著、インターサイエンス社（１９８１年）参照
〕に準じて合成することができる。例えばＱｌとしてメ
チル基を所望の場合には、ギ酸に代え酢酸を用いること
により同様に実施することができる。

化合物（Ｉ−１）を得る方法として前述した方法１−２
．２−２．４−３．４−４または５−３等を適用する際
、次の反応式に示すように、非対称の置換ベンゾイミダ
ゾール（ＸＩＶ）を用いた場合、通常２つの位置異性体
（１−１−１）および（１−１−２）の混合物を与える
。

（式中、口は０２または０３で定義される水素以外の２
□。ｕ＊ｂ、）＞、−５６１，９，およ。０は前記と同
義である） これら異性体は、有機合成化学上通常用いられる方法、
例えば、再結晶、クロマトグラフィー等により分離され
る場合もあるが、分離が困難な場合もある。したがって
分離し難い場合あるいは一方を選択的に得ようとする場
合には、方法として必ずしも適切でない場合もあり、方
法６はこの様な場合の有効な手段を提供するものである
。

方法７ （式中、Ｚａは置換基ロ１，０２右よび／または口３が
一０Ｒ２１ＳＲ”　　−ＮＨＲ２ａまタハ−ＮＣＲ”）
２ｔ−アル基ヲ意ｎＪし、Ｒ２″は前記したＲ２の定義
の内、アルキルまたはヘンシルを表し、二、ＸＩ　　Ｘ
２、ＧＡ、　ＧＢＳＲＡ、　ＲＢ。

ＩＡＩ、Ｗ２、ｎ、　ｇＡおよびｇＩ′は前記と同義で
ある）化合物（１−２１）は次の反応工程に従い得るこ
とができる。

−７−＼ 一５Ｈまたｉ；！−Ｎ）１２である基を意味し、　　１
．′、ＩＶ’、ＩＡ２、ｌａ、　Ｒ２Ａ、Ｈａｌおよび
ｎｌｔ前記ト同ａ−ｃ−アル＞反応は、化合物（１−２
ｂ）　　〔化合物（１）において、２がｚｂである化合
物〕と１〜ｌＯ当量の化合物（ＸＶ）とを、必要ならば
ピリジン等の塩基の存在下、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド等の不活性溶媒中、あるいはピリジン等の有機塩
基そのものを溶媒として、０℃〜溶媒の沸点で１〜４８
時間反応させることにより化合物（１−２ａ＞を得る。

方法８−１ （式中、ｌｌＡｌおよびＲ”Ｉｔ、一方力−Ｙ−ＣＯＯ
Ｈヲ、他方が水素原子を表し、−１ｘ　’−ｘ　”、Ｇ
Ａ、　ＧＢ、　Ｗ’、ＩＩ”、ｉ、　ＹＳｇＡ、　ｇＢ
およびｎは前記と同義である）化合物（１−３）は次の
反応工程に従い得ることができる。

（式中、１ｌＡ２およＡＲ”は、一方力−Ｙ−［二００
１１’　ヲ、他方カ水素原子ヲ表シ、二、Ｘ’−Ｘ２、
ＧＡ、Ｇ［ｌ、１１’５ＩＩＩ２、ｌＳＹ、　ＲＡＩ、
　ＲＭＩ、ｇＡｌｇＢおよびｎは前記と同義であり、Ｒ
３は低級アルキルを表す） ここでＲ３で表される低級アルキルはＲｌａの定義にお
ける低級アルキルと同義である。

方法１〜７を適用することによって合成される化合物（
１−４）Ｃ化合物（Ｉ）において、ＲＡおよびＲ１１の
一方が−Ｙ−ＣＯＯＲ’で表されるカルボン酸エステル
である化合物〕を適当な加水分解法、例えばメタノール
、エタノール等の低級アルコールと水との混合溶媒中で
、当量〜過剰の水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウ
ム等と、室温〜溶媒の沸点で、１〜４８時間反応させる
ことによって化合物（Ｉ−３）を得ることができる。

方法８−２ （式中、１ｌＡｊおよびｌｌｌ′３は、一方が−ＣｏＯ
）１を、他方が水素原子を表シ、−１ＸＩ　　Ｘ２、Ｇ
Ａ、　Ｇ’、（す１、饗２、ｌ　、　ｇ　Ａ　Ｓｇ　１
１およびｎは前記と同義である）化合物（Ｉ−３ａ＞は
次の反応工程に従い得ることができる。

（ＸＩ （式中、ＨａｌＡおよびｔｌａｌＢは、一方が１１ａ１
を、他方が水素原子を表わし、＝、ｘ’−ｘ’、ＧＡ、
Ｇ−１、ｌ！１２、Ｚ、　ＲＡ３、ＲＢ３、）Ｉａｌ、
ｇＡ、ｇａおよびｎは前記と同義である） 化合物（１−３８）は、化合物（ＩＩＩ−１）Ｃ化１（
ｌＩ［）において、ベンゼン環に置換基として少くとも
１つのハロゲンを有する化合物〕より、方法１〜７に示
した製造法に準じて合成される化合物（ＸＶＩ）をカル
ボキシル化することにより得ることができる。

カルボキシル化は、例えば化合物（ＸＶＩ）と１当量の
金属化剤、例えばｎ−ブチルリチウムとをテトラヒドロ
フラン等の不活性溶媒中、−７８℃〜室温で１０分〜１
２時間反応させ、次いで１当量〜大過剰の二酸化炭素と
一り８℃〜室温で１０分〜１２時間反応させる。あるい
は、化合物（ＸＶＩ）とマグネシウムをジエチルエーテ
ル等の不活性溶媒中、方法４−２に記載した方法に準じ
て対応するグリニヤール試薬を調整し、これと二酸化炭
素を反応させる方法等でも得ることができる。

方法９ 方法１〜８に示した製造法において、化合物（１）で定
義した基が実施方法の条件下に変化するかまたは方法を
実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される
方法、例えば官能基の保護、脱保護等の手段〔例えば、
プロテクティブ・グループス・イン番オーガニック・シ
ンセンス、グリーン著、ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ・インコーポレイテノド（１９８１年）参照〕、酸
化、還元、加水分解反応等の方法〔例えば、新実験化学
講座、１４巻および１５巻、丸善（１９７７年）参照〕
に付すことにより容易に実施することができる。

例えば官能基Ｍとして−ＣＯＯＨを所望の場合、対応す
るエステルを加水分解する方法（前述した方法８−１参
照）、あるいはグリニヤール試薬を用いる反応（例えば
方法４−２．５−２および５３等）、還元反応を用いる
反応（例えば方法４−４．５−１および５−４等）また
は有機金属試薬を用いる反応（例えば方法１−２等）に
おいては−ＣＯＯＨの保護基として４．４−ジメチルオ
キサゾリン等が好ましく用いられる（例えば特開昭６３
−１０７８４号公報参照）。また、方法１〜７等に準じ
て得られるＲＡおよびＲＢの一方の基が−Ｙ′ＣＨ２０
Ｒ’　Ｃ式中、Ｙ′ハＹカラＣＨ２ヲ除イタ基を意味し
、Ｒ８は水酸基の保護基（例えばアセチル、テトラヒド
ロピラニル基等）を表す〕である化合物を加水分解（脱
保護）し、−Ｙ’−ＣＬＡＷとなし、該化合物を酸化す
ることによって所望の化合物を得ることもできる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は有機合
成化学で常用される精製法、例えば、ｐ過、抽出、洗浄
、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付
して単離精製することができる。また中間体においては
、特に精製することなく次の反応に供することも可能で
ある。

以上の製造法によって得られる化合物（Ｉ）において、
ｉｌ！’が−Ｃ）Ｉ−または−Ｎ−で表される化合物に
は立体化学に関しＥ体と２体の幾何異性体が存在し、上
記の製造法においては通常それらの混合物を与える場合
が多い。それらの混合物の分離は、有機合成化学におい
て通常行われる方法、例えば、カラムクロマトグラフィ
ー、再結晶等により可能である。

また中間体（■ｅ〜■ｌ）の段階で上記諸方法により異
性体の分離を行うことも可能である。

また、所望によりＥＳＺ体を互いに異性化させることが
可能であり、例えば酢酸還流中、ｐ−トルエンスルホン
酸などの適当な酸触媒の存在下、１〜２４時間処理する
ことにより異性化される。

なお、本発明は化合物（１）において、上記のＥ／Ｚ異
性体に限らず、すべての可能な立体異性体およびそれら
の混合物も包含される。

化合物（１）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩
の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、ま
た遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩を
形成させればよい。

また、化合物（１）およびその薬理上許容される塩は、
水または各種溶媒との付加物の形で存在することもある
が、これら付加物も本発明に包含される。

各製造法によって得られる化合物（１）の具体例を第１
表に示す。

なお、第１表および後記する第６表中の置換位置の番号
は必ずしも正式名に従わないもの〔下記（注）参照〕も
あるが、簡明にするため下記位置番号の例示に従い統一
して表記する。

（注）シクロヘプテン誘導体（Ｘ＝Ｘ２が−ＣＨ，ＣＨ
。

または−ＣＨ＝ＣＨ−の場合）では上図一般式における
位置番号と異なり、例えば上図２位の炭素に置換した置
換基は３位置換基として命名されるが、木表においては
上記一般式の位置番号に従い、例えば２位の炭素につい
た一ＣＯＯＩＩは２−ＣＯｏＨ（正式には３−ＣＯｏＨ
）と表記される。

第 表 このようにして製造される化合物（Ｉ）は、Ｔ、ＸＡｚ
生合成阻害作用および／またはＴＸＡ２受容体拮抗作用
を有するが、その好適な例を第２表に示す。

なお、第２表および実施例、参考例に記載の化合物塩は
正式名に従って表記する。

試験例 ６次に化合物（１）の薬理作用について説明する。

急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄ系雌雄マウス１群３匹用い、試験
化合物を経口（ｐＯ：　３００　ｍｇ／　ｋｇ）または
腹腔内（ｉｐ；　１００　ｍｇ／ｋｇ）で投与した。投
与後７日後の死亡状況を観察し最小死亡量（ＭＬＤ）値
を求めた。

その結果を第３表に示す。

抗血小板作用試験（ＴＸＡ２受容体拮抗試験）モルモッ
ト血小板を用い、ＴＸＡ２／プロスタグランデインＨ２
受容体１ＩｉＩＩｆＩｌ薬である［１−４６６１９（９
，１１＝ジデオキシ−９α、ｌ１ａ−メタノエポキシプ
ロスタグランデインＦ２α：Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａ社製）により惹起される血小板凝集反応に対し本発
明にかかわる化合物の影普を検討した。

雄性モルモット（ｔｌａｒｔｌｅｙ系、体重３００−６
００ｇ＞に３０ｍｇ／ｋｇのベンドパルビクールのナト
リウム塩を腹腔内投与することにより麻酔し、１／１０
容量の３．８％クエン酸３ナトリウムで腹部下行大動脈
より採血し、８００ｒｐｍ　　１５分間の遠心分離（Ｋ
Ｃ−７０：　ＫＵｂＯｔａ社製）により多血小板血漿（
ＰＲＰ）を採取した。Ｕ−４６６１９（０，５〜ｌμＭ
）により惹起される血小板凝集反応を光学法［Ｂｏｒｎ
、　Ｇ、Ｖ、Ｒ，ら、Ｎａｔｕｒｅ、虱９２７　（１９
６２））で測定した。試験化合物で３分間前処置して凝
集抑制能を観察し、血小板凝集を３０％以上抑制する最
小濃度を試験化合物の最小有効濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ　
Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；Ｍ
ＥＣ）として表示した。

その結果を第３表に示す。

ＴＸ八、生合成阻害試験 ラン血小板ミクロソーム７０ρ（４０■蛋白量、１００
ｍＭ　）　’Ｊスス−酸緩衝液　ｐＨ７，４）と試験化
合物溶液１０ｄ　（１０％メタノール含有１００ｍＢ４
　　）リス−塩酸緩衝液）を０℃下５分間静置後、基質
のプロスタグランジン＋１．溶液２０ＡＩ２　（０，ｌ
ｎｍｏｌ、２０％アセトン含有上記トリス−塩酸緩衝液
）を加えた。５分後、停止液２．９ｍｌ　Ｃ０ＫＹ−１
５８１；Ｔｒｏｍｂ、　Ｒｅｓ、、２３゜１４５（１９
８１）　０．１　ｔ−ｔＭ金含有１００ｍＭ　リン酸緩
衝液〕を加え、反応を停止させた。

反応液中の生成したトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）量
（ＴＸＡ２は緩衝液中不安定で、非酵素的にＴＸＢｚに
転換される）をラジオイムノアッセイ法〔Ｆ、＾、　Ｆ
ｉｔｚｐａｔｒｉｃｋら、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｅｎ
ｚｙｍｏｌｏｇｙ、　８６　、　２−８６（１９８２）
］で測定した。試験化合物の阻害率は次式より算出した
。

阻害率（％）＝ コントロールのＴ）ｔＢ、生成量とは試験化合物を含ま
ない溶媒を用いて同様の反応を行なった時の値である。

ブランクのＴＸＢ２生成量とは停止液を基質より先に加
えた系で反応を行なった場合の値である。

その結果を第３表に示す。

第 表 （特開昭６３−１０７８４号公報） ＊４化合物番号中の°は第１表および第２表中の対応す
る化合物の塩または溶媒付加物を、またＥはＥ体をＺは
２体を表す（以下の記載においても同様である）。

第３表に例証されるように、化合物（１）およびその薬
理上許容される塩は、ＴＸＡ２受容体拮抗作用またはＴ
ＸＡ、生合成阻害作用を有し、またあるものは、両作用
を併有する。

抗血栓作用 Ｓｍ１ｔｈ　らの方法ＣＢｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、、　７７、２９（１９Ｂ２）　）に準じて、麻酔
ラットの動・静脈体外循環路中に留置した木綿糸上に生
成する血栓重量におよぼす試験化合物の影響を検討した
。

Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット　（体重２５０−４００　ｇ
　）　に３０＋ｎｇ／ｋｇのベンドパルビクールのナト
リウム塩を腹腔内投与することにより麻酔し、右頚動脈
より左頚静脈に至る長さ３０ｃｍのポリエチレンチュー
ブ製体外循環路を作製した。循環路中に長さ５．５　ｃ
＋ｎの木綿糸（Ｎα３０〉を挿入し、１５分間の血液潅
流により木綿糸上に生成する血栓の重量を測定した。同
様の操作を再び行ない、２回の血液潅流により生成する
血栓の重量の合計を血栓重量として表示した。

試験化合物は、ラット体重１００　ｇあたり１ｍｌとな
るように、０．３％カルボキシメチルセルロースに懸濁
したものを実験開始２時間前に小動物用経口投与針を用
いてう７）に強制経口投与した。

その結果を第４表に示す。

第４表　ラットにおける抗血栓作用 ａ）平均値上標準誤差 本実験系は、血液体外循環の簡単な動物モデルと考えら
れている。したがって第４表に示される本発明にかかわ
る化合物の有効性は、例えば、血液透析（腎不全時）な
どにおいて問題となる血栓生成に対し有用な抑制剤（抗
血栓剤）となりうろことを示すものである。

ただし、本発明にかかわる化合物の有用性は上記病態に
限定されるものではない。

化合物（１）またはその薬理上許容される塩は、そのま
ま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬
製剤として提供するのが好ましい。

また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるも
のである。

本発明にかかわる医薬製剤は、活性成分として化合物（
Ｉ）またはその薬理上許容される塩を単独で、あるいは
随意に任意の他の治療のための有効成分との混合物とし
て含有することができる。

またそれら医薬製剤は、活性成分を薬理上許容される１
種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、薬学の技術
分野においてよく知られている任意の方法により製造さ
れる。

ここで、化合物（１）またはその薬理上許容される塩と
共に含まれる他の治療のための有効成分としては、例え
ば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、末梢性鎮痛
剤、ロイコトリエン拮抗剤、ロ、イコトリエン生合成阻
害剤、Ｈ２レセプター拮抗剤、抗ヒスタミン剤、ヒスタ
ミン遊離抑制剤、気管支拡張剤、アンギオテンシン転換
酵素阻害剤、トロンボキサンＡ２生合成阻害剤、Ｉｔ”
−に″ＡＴＰアーゼ阻害剤、冠血管拡張剤、カルシウム
拮抗剤、カリウムチャンネル作用剤、利尿剤、キサンチ
ンオキシダーゼ阻害剤、脳循環改善剤、脳代謝賦活剤、
脳保護剤、肝保護剤、抗血小板剤、血栓溶解剤、アドレ
ナリンα受容体拮抗剤、アドレナリンβ受容体作動剤、
アドレナリンβ受容体拮抗剤、セロトニン拮抗剤、血小
板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤、ホスホリパーゼＡ２阻
害剤、アデノシン受容体拮抗剤、アデノシン受容体拮抗
剤、抗高脂血症剤、コレステロール生合成阻害剤、免疫
賦活剤、免疫抑制剤、抗癌剤等が挙げられる。

また、投与経路は、治療に際しもっとも効果的なものを
利用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、局
所、鼻内、眼内、口腔内、皮下、筋肉内および静脈内等
の非経口を挙げることができる。

投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、
シロップ剤、乳剤、串刺、軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、ト
ローチ剤、エアゾール剤、注射剤等がある。

経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のよう
な液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット１．果糖など
の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ルなどのグリコール類、コマ油、オリーブ油、大豆油な
どの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防
腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフ
レーバー類などを使用して製造できる。またカプセル剤
、錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ショ
糖、マンニットなどの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソー
ダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクな
どの滑沢剤、ポリビニルアルコーノヘ　ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステ
ルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用
いて製造できる。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と
等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例
えば注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブド
ウ糖溶液の混合物から成る担体等を用いて注射用の溶液
を調製する。

微噴霧製剤は、防腐剤および等張化剤を有する活性化合
物の精製水溶液からなる。そのような製剤は、鼻粘膜と
相容性のｐＨおよび等張状態に調節される。

眼科製剤は、ｐＨおよび等張因子が眼のそれに適合する
ように調節されることを除いては、鼻噴霧剤と同様の方
法により製造される。

局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質
、例えば鉱油、石油、多価アルコールまたは局所医薬製
剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁して調製さ
れる。

腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂
、水素化脂肪または水素化脂肪カルボン酸等での串刺と
して提供される。

また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希
釈剤、香料、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊
剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択
される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加すること
もできる。

化合物（１）もしくはその薬理上許容される塩の有効用
債および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治
療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通
常投与量は１日当り、０．Ｏ１〜１０００ｍｇ／人であ
り、投与回数は１日１回または分割して投与するのが好
ましい。

以下に実施例、参考例および製剤例を示す。

なお、以下の実施例中に記載した第５−１表〜第５−１
８表の記載において化合物番号中の”および°°゛　は
前記した′と同様に、対応する化合物の塩または溶媒付
加物を表し、再結晶溶媒中の＊はトリチュレーションに
より固体化させたことを意味する。

実施例１゜ １１−Ｃ（３−ピリジル）メチルコアミノ−６゜１１−
ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カル
ボン酸エチルエステル（化合物９ａ）参考例３で得られ
る１１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸エチルエステル
（化合物ｃ）６．０ｇを１００ｍｌの塩化メチレンに懸
濁し、水冷下塩化チオニル３ｍｌを滴下し、さらに室温
で１時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、油状の１１−ク
ロロ−６゜１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキ
セピン２−カルボン酸エチルエステルヲ得た。

このものは、単離精製することなく　２０ｍｌの塩化メ
チレンに溶解し、水冷下、３−アミノメチルピリジン３
ｍｌおよびＮ、Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン５ｍ
ｌを溶解した１　００ｍｌの塩化メチレン溶液中に滴下
した。滴下後さらに室温で１２時間攪拌した。減圧下溶
媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：トリエチ
ルアミン＝１０：１０：２）に付し、粗生成物３．９ｇ
を得た。

得られた粗生成物をヘキサンから再結晶することにより
、目的生成物２．３ｇを得た。

実施例２゜ １１−　［（３−ピリジル）メチルコアミノ６、　ｌ　
ｌ−ジヒドロジベンゾ［：ｂ、　　ｅ］オキセピン２−
カルボン酸ブチルエステル（化合物９ｂ）参考例４で得
られる１１−ヒドロキン−６、ｌ　１ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ：オキセピン−２カルボン酸ブチルエステ
ル（化合物ｄ）と３−アミノメチルピリジンより実施例
１と同様の方法で製造した。

実施例３゜ １１−　Ｃ（３−ピリジル）メチルコアミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン２−カル
ボン酸ブチルエステル・２塩酸塩・ｌ水和物（化合物９
ｂ°） 実施例２で得られる化合物９ｂ１．７ｇを１００ｍ１の
インプロパツールに溶解し、７規定塩酸／イソプロパツ
一ル溶液２ｍｌを加え攪拌したのち水冷した。析出する
固体を戸数し、さらにエーテルで洗浄し、目的生成物１
．０　ｇを得た。

実施例４゜ １ｌ−（３−ピリジル）アミノ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸エチ
ルエステル（化合物！ａ） 実施例５ １１−（３−ピリジル）アミノ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ（：ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−酢酸メチルエ
ステル（化合物２ａ） 実施例６゜ １ｌ−（４−ピリジル）アミノ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸エチ
ルエステル（化合物７ａ＞ 実施例７゜ １１−　（（３−ピリジル）メチルコアミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ）オキセピン２−酢酸
メチルエステル（化合物１０ａ）実施例８゜ １１−　Ｃ（４−ピリジル）メチルコアミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン２−カル
ボン酸エチルエステル（化合物１ｌａ）実施例９゜ ２−メチル−２−［１１−（３−ピリジル）アミノ−６
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ”Ｊオキセピ：／−
２１ル〕フロピオン酸メチルエステル（化合物４ａ） 実施例４〜９は対応する１１−ヒドロキシ−６゜１１−
ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン誘導体（化
合物Ｃ１「またはｇ）と３−または４アミ／メチルビリ
ジンより実施例１と同様の方法により目的化合物を製造
した。

実施例１０゜ １１−　Ｃ（４−ピリジル）メチルコアミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン２−カル
ボン酸エチルエステル−０，５７マル酸塩−０，２水和
物（化合物１１ａ’） 実施例８で得られる化合物１１ａ２．５ｇを１００１１
のインプロパツールに溶解し、フマル酸０．８ｇを加え
、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、得られた
粗生成物をアセトニトリル−エタノールから再結晶する
ことにより、目的生成物０．９ｇを得た。

実施例１１゜ １１　Ｃ（２−ピリジル）メチルコアミノ−６゜ｔｔ−
ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ〕オキセピン２−カルボン酸
エチルエステル（化合物１２ａ）実施例１２゜ １１−ベンジルアミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（
ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸エチルエステ
ル（化合物１３ａ） 実施例１３． １１−（２−ベンゾイミダゾリル）メチルアミノ−６，
１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２
−カルボン酸メチルエステル（化合物１２８ａ） 実施例１１−１３は対応する１１−ヒドロキシ−６，１
１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅｅｌオキセピン誘導
体く化合物すまたはＣ）とアミノ化合物より実施例１と
同様の方法により目的化合物を製造した。

実施例１〜１３で得られた化合物の物理化学的性質を第
５−１表に示す。

実施例１４゜ １　ｌ−（（３−ピリジル）メチルコアミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン２−カル
ボン酸（化合物９ｃ） 実施例１で得られる化合物９ａ３．９ｇを２００ｍ１の
メタノール、５０ｍ１の水および１０規定水酸化す）　
ＩＪウム水溶液Ｉ　Ｑｍｌの混合溶媒中で、１時間加熱
還流した。減圧下溶媒留去し、４規定塩酸水溶液を加え
ｐＨ７に調整した。減圧下濃縮し、残渣をハイポーラス
ポリマー（ＨＰ−１０；三菱化成社製）カラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒↓メタノール）に付し、粗生成物
２．５ｇを得た。

得られた粗生成物を水から再結晶することにより、目的
生成物２．０ｇを得た。

実施例１５゜ １ｌ−（３−ピリジル）アミノ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸（化
合物１ｂ） 実施例４で得られる化合物１ａ２．０ｇを用い、実施例
１４と同様の方法で加水分解した。反応終７後、減圧下
溶媒留去し、水で希釈したのち、４規定塩酸水溶液を加
え、ｐ　Ｈ７，０に調整した。析出した固体を戸数し、
エーテルで洗浄することにより目的生成物１．７ｇを得
た。

実施例１６゜ １１−（３−ピリジル）アミノ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−酢酸（化合物２
ｂ） 実施例１７゜ ２−メチル−２−（１１−（３−ピリジル）アミノ−６
，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−
２−イル〕プロピオン酸・０．１イソプロピルエーテル
（化合物４ｂ°） 実施例１８゜ １１−（４−ピリジル）アミノ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸・０
．５水和物（化合物７ｂ°） 実施例１９゜ １１−　Ｃ（３−ピリジル）メチルコアミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン２−酢酸
（化合物１０ｂ） 実施例２０゜ １１−　Ｃ（２−ピリジル）メチルコアミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン２−カル
ボン酸・０．５水和物（化合物１２ｂ”）実施例２１゜ １１−ベンジルアミノ−６、ｌ　１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ、　　ｅｅｌオキセピン−２−カルボン酸く化合物
１３　ｂ　） 実施例２２゜ １ｌ−（２−ベンゾイミダゾリル）メチルアミノ−６，
１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２
−カルボン酸・ｌ水和物（化合物１２８ｂ’）実施例１
６〜２２は対応するオキセピン誘導体のエステル類を実
施例１４または１５と同様の方法により加水分解し、目
的化合物を製造した。

実施例１４〜２２で得られた化合物の物理化学的性質を
第５−２表に示す。

実施例２３゜ （Ｚ、Ｅ）−１１−［２−（１−イミダゾリル）エチリ
デン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］オキセ
ピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３７ａ） 参考例８に準じて得られる（Ｚ、　Ｅ）　−１１−（２
−クロロエチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステ
ル（化合物ｈ　；　Ｚ／Ｅ＝１／９）５、Ｏｇとイミダ
ゾール４．８ｇとを２３　Ｑｍｌのトルエンおよび３　
ＱｍｌのＮ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶
媒中で６時間加熱還流し、放冷後、減圧下溶媒留去した
。得られた残渣を５０　Ｑｍｌの塩化メチレンで抽出し
、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メ
タノール：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１：１０：
１）に付し目的生成物（Ｚ／Ｅ＝１／９）５．８ｇを得
た。

実施例２４゜ （Ｅ）−１１−［２−（１−ベンゾイミダゾリル）エチ
リデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ。

ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物Ｅ−４１ａ） 参考例８で得られる（Ｅ）−１１−（２−クロロエチリ
デン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］オキセ
ピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物ｈ）４．
０ｇとベンゾイミダゾール６、Ｏｇを用い実施例２３と
同様の方法で目的生成物４．１　ｇを得た。

実施例２５゜ （Ｅ）−１１−［２−（５−ニトロ−１−ベンゾイミダ
ゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステ
ル（化合物Ｅ−５５ａ＞および（Ｅ）　−１１−［２−
（６−ニトロ−１−ベンゾイミダゾリル）エチリテン］
−６．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ。

ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物Ｅ〜５６ａ） 化合物ｈ　２．　Ｏｇと５−二トロペンゾイミダゾール
５．２ｇを用い実施例２３と同様の方法で化合物Ｅ−５
５ａとＥ−５６ａとの１：ｌの混合物を得た。混合物は
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０：１０：
ｌ）で分離精製し、（Ｅ）　−１１［２−（５−ニトロ
−１−ベンゾイミダゾリル）エチリデン］−６．１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ。

ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル〈化合
物Ｅ−５５ａ）　１．１　ｇおよび（Ｅ）−１１−［２
−（６−ニトロ−１−ベンゾイミダゾリル）エチリデン
］−６．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅｌオキセピン
−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ−５６ａ）
　０．７　ｇを得た。

実施例２６゜ （Ｅ）−１１−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾイミ
ダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル（化合物Ｅ　−６１ａ　）および（Ｅ）−１１−［
２−（６−メドキシー１−ペンゾイミダゾリル）エチリ
デン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オ
キセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ　
−６２２） 化合物ｈ　２．９　ｇと５−メトキシベンゾイミダゾー
ル４．２ｇを用い、実施例２３と同様の方法で化合物Ｅ
−（ｉｌａとＥ−６２ａとのｌ：１の混合物を得た。

混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０
：１０：ｌ）で分離精製しくＥ）　−１１−［２−（５
−メトキシ−１−ベンゾイミダゾリル）エチリデン］−
６．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］オキセピン−２
−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ−６１ａ）０．
８ｇと（Ｅ）−１１−［２−（６メトキシー１−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル（化合物Ｅ−６２ａ）　０．５　ｇおよび化合物Ｅ
　−５１ａとＥ−６２ａとの混合物２．３ｇを得た。

実施例２７゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（４−フェニルイミダゾリル）エ
チリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ。

ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物Ｅ　−３８３） 実施例２８゜ （Ｅ）−１１−［２−（５−フルオロ−１−ベンゾイミ
ダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ、、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステ
ル〈化合物Ｅ　−４９ａ　）および（Ｅ）−１１−Ｃ２
−（６−フルオロ−１−ベンゾイミダゾリル）エチ’Ｊ
ｆン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オ
キキモピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ
　−５０ａ　） 実施例２９゜ （Ｅ）−１１−（２−（５−トリフルオロメチル−１−
ベンゾイミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（化合物Ｅ−５１ａ）および（Ｅ）−１１−
Ｃ２−（６−）リフルオロメチル−１−ベンゾイミダゾ
リル）エチリデン〕−６゜１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
（化合物Ｅ　−５２ａ　）実施例３０゜ （Ｅ）−１１−［２−（５−クロロ−１−ベンゾイミダ
ゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステ
ル（化合物Ｅ　−５３８）および（Ｅ）−１１（２−（
６−クロロ−１−ベンゾイミダゾリル）エチリデン）−
６，１１−ジヒドロジベンゾＣｂ、ｅ）オキセピン−２
−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ　−５４ａ　） 実施例３１゜ （Ｅ）−１１−［２−（５−（１−フェニル−１ヒドロ
キシ）メチル−１−ベンゾイミダゾリル〕エチリデン］
−６，１１−ジヒドロジベ７／（ｂ、ｅ）オキセピン−
２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ−８１１）お
よび（Ｅ）−１１−Ｃ２−Ｃ６−（１−フェニル−１−
ヒドロキシ）メチル−１−ベンゾイミダゾリル〕エチリ
デン］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オ
キセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ　
−８２３）実施例３２゜ （Ｅ）−１１［２−（５−メトキシカルボニル−１−ベ
ンゾイミダゾリル）エチリデン）−６，１１ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（化合物Ｅ　−８３ａ　）および（Ｅ）−１
１−Ｃ２−（６−メドキシカルボニルー１−ベンゾイミ
ダゾリル）エチリデン）−６，１１ジヒドロジベンゾ［
ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２カルボン酸メチルエステル
（化合物Ｅ　−８４ａ　）実施例２７〜３２は化合物り
と対応するベンゾイミダゾール誘導体等を用い、実施例
２６と同様の方法により目的化合物を製造した。

実施例３３゜ （Ｅ）−１１−（２−（５−メチル−１−ベンゾイミダ
ゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステ
ル（化合物Ｅ　−４７ａ　）と（Ｅ）−１１−Ｃ２−（
６−メチル−１−ベンゾイミダゾリル）エチリデン）−
６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ〕オキセピン−２
−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ　−４８ａ　）
との１；１の混合物。

実施例３４゜ （Ｅ）−１１−（２−（５−［Ｎ−（１−ヘキシル）カ
ルバモイル〕−１−ベンゾイミダゾリル〕エチリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−
２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ　−８５ａ　
）と（Ｅ）　−１１−Ｃ２−Ｃ６−（Ｎ−（１−ヘキシ
ル）カルバモイル］−１−ベンゾイミダゾリル〕エチリ
デン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オ
キセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ　
−８６ａ　）とのｔｉｔの混合物。

実施例３５゜ （Ｅ）−１１−（２−（５−（Ｎ−ベンジルカルバモイ
ル）−１−ベンゾイミダゾリル〕エチリデン）−６，１
１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カル
ボン酸メチルエステル（化合物Ｅ−８７３）と（Ｅ）−
１１Ｃ２−（６−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−１−
ペンゾイミダソリル〕エチリデン）−６，１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ、ｅ：］］オキセピンー２−カルボン酸
メチルエステル化合物Ｅ　−８８３）との１＝１の混合
物。

実施例３３〜３５は化合物りと対応するベンゾイミダゾ
ール誘導体を用い、実施例２６と同様の方法により目的
化合物を製造したが、位置異性体の分離は行なわなかっ
た。

実施例３６゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（４，５−ジメチル−１−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル
エステル（化合物Ｅ　−９６ａ　）実施例３７゜ （Ｅ）−１１−（２−（４，６−ジメチル−ｌ−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル
エステル（化合物Ｅ　−９９ａ　）実施例３８゜ （Ｅ）　−１１−（２−（４，６−ジメトキシ−ｌ−ベ
ンゾイミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メ
チルエステル（化合物Ｅ　−１０６ａ）実施例３９゜ （Ｅ）−１１（２−（５，７−ジメトキシ−１ベンゾイ
ミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエ
ステル（化合物Ｅ　−１０７ａ）実施例３６〜３９は化
合物りと対応するベンゾイミダゾール誘導体を用い、実
施例２６と同様の方法により目的化合物を製造した。

実施例４０゜ （Ｅ）−１１−（２−（５，６−シメチルー１−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル（化合物Ｅ　−８９ａ　）実施例４１゜ （Ｅ）−１１−（２−（５，６−メチレンジオキシ−ｔ
−ベンゾイミダゾリル）エチリデン）−６，１１ジヒド
ロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸
メチルエステル（化合物Ｅ−１００ａ）実施例４２゜ （Ｅ）−１１−〔２−（５，６−ジメトキシ−１ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル
エステル（化合物Ｅ　−１０１ａ）実施例４３゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（５，６−ジクロロ−１−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベ
ンソ〔ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル（化合物Ｅ　＝　１０８ａ）実施例４４゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（１−ナフト［２，３−ｄ）イミ
ダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル（化合物Ｅ　−１０９ａ）実施例４５゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（４−アザ−１−ベンゾイミダゾ
リル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
（化合物Ｅ−１１０ａ） 実施例４６゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（２−メチルチオ−１−ベンゾイ
ミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステ
ル（化合物Ｅ−１１３８）実施例４７゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（２−メチル−１−ベンゾイミダ
ゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ（
ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステ
ル〈化合物Ｅ−１１４ａ） 実施例４８゜ （Ｅ）−１１−（２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチ
リデン：］−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ
）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物
Ｅ−１１８ａ） 実施例４９゜ （Ｅ）−１ｉ　（２−（７−アザ−１−インドリル）エ
チリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ。

ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物Ｅ−１２１＆） 実施例４０〜４９は化合物りと対応するベンゾイミダゾ
ールまたはインドール誘導体等を用い実施例２３と同様
の方法により目的化合物を製造した。

実施例５０゜ （Ｚ、Ｅ）−９−ブロモ−１１−（２−（１−ベンゾイ
ミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ、ｅｅｌオキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル（化合物４３ａ） 参考例１１で得られる（Ｚ、Ｅ）−９−ブロモ１ｌ−（
２−クロロエチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル（化合物ｋ　：　Ｚ／Ｅ＝１／２）１゜５ｇとベン
ゾイミダゾール１．１　ｇを用い、実施例２３と同様の
方法により目的化合物（Ｚ／Ｅ＝１／２）を製造した。

実施例５１゜ （Ｚ）−１１−Ｃ２−（５，６−ジｙ’ｆルー１−’＜
ンゾイミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メ
チルエステル（化合物Ｚ　−８９ａ　）参考例８に準じ
て得られる（Ｚ、Ｅ）−１１（２−クロロエチリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅｌオキセピン−
２−カルボン酸メチルエステル（化合物ｈ　；Ｚ／Ｅ＝
１／１）１．１ｇと５．６−シメチルベンゾイミダゾー
ル０．６１ｇをテトラヒドロ７ラン５０ｎｔｅ中で、６
０％油性水素化す）　ＩＪウム０．１７　ｇの存在下に
室温で一夜反応させた。３００艷の酢酸エチルで抽出し
、飽和重曹水、飽和塩素・水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル；トリエチルアミン＝２０：２０
：１）　に付し、目的生成物（２体）３００ｍｇを得た
。

実施例５２゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（５，６−シメチルー１−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、　　ｅ：］］オキセピンー２−酢酸メチルエ
ステル化合物Ｅ　−９０１） 実施例５３６ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（５，６−シメチルー１−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［：ｂ、　　ｅ）オキセピン−３−カルボン酸メチ
ルエステル（化合物Ｅ　−９３ａ）実施例５４゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（５，６−シメチルー１−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（：ｂ、　　ｅ〕オキセピン−９−カルボン酸メチ
ルエステル（化合物Ｅ　−９４ａ）実施例５２〜５４は
参考例１２，９またはＩＯで得られる化合物ｌ、ｌまた
はＪと５．６−ジメチルベンゾイミダゾールを用い実施
例２３と同様の方法により目的化合物を製造した。

実施例５５゜ （Ｚ、Ｅ）−５−（２−（１−ベンゾイミダゾリル）エ
チリデン）　−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈジベンゾ［
：ａ、ｄ］シクロへブテン−３−カルボン酸メチルエス
テル（化合物１７２ａ　；　Ｚ／Ｅ＝　７／　３）実施
例５６゜ （Ｚ、Ｅ）−５−（２−（５，６−シメチルー１−ベン
ゾイミダゾリル）エチリデン）−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ、ｄ）シクロへブテン−３−カル
ボン酸メチルエステル（化合物１７３ａ　；　Ｚ／Ｅ＝
　７／　３） 実施例５７゜ （Ｚ、Ｅ）−５−（２〜（１−ベンゾイミダゾリル）エ
チリデンツー５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン
−３−カルボン酸メチルエステル（化合物１７７ａ　；
　Ｚ／Ｅ＝　１／　１　）実施例５８゜ （Ｚ、Ｅ）−５−（２−（５，６−シメチルー■ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン）−５８−ジベンゾＩ：ａ、
ｄ）シクロへブテン−３−カルボン酸メチルエステル（
化合物１７８ａ　；　Ｚ／Ｅ＝　１／　１）実施例５９
゜ （Ｚ、Ｅ）−５−（２−（５，６−ジメチル−１ベンゾ
イミダゾリル）エチリデンツー５Ｈ−ジベンゾ〔ａ、ｄ
）シクロへブテン−３＝酢酸メチルエステル（化合物１
７９ａ　；　Ｚ　／　Ｅ　＝１１／　９　）実施例５５
〜５９は参考例１８．２０または２１で得られる化合物
ｒ、　　ｔまたはＵと対応するベンゾイミダゾール誘導
体より実施例２３と同様の方法により目的化合物を製造
した。

実施例２３〜５９で得られた化合物の物理化学的性質を
第５−３表に示す。

実施例６０゜ （Ｚ）−１１−［２−（’ｌ−イミダゾリル）エチリデ
ン］−６．１１〜ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］オキセピ
ン−２−カルボン酸（化合物Ｚ　−３７ｂ　”）および
（Ｅ）−１１−［２−（１−イミダゾリル）エチリデン
］−６．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセ
ピン−２−カルボン酸・０．２永和物（化合物Ｅ−３７
ｂ’） 実施例２３で得られる化合物３７ａ５．９ｇを実施例１
４と同様の方法で加水分解し、粗製の化合物Ｚ３７ｂと
Ｅ−３７ｂとの混合物（Ｚ／Ｅ＝１／９）を得た。

この混合物を熱メタノールで洗浄をくり返すことにより
、　（Ｅ）−１１−［２−（１−イミダゾリル）エチリ
テン］−６．１１−ジヒドロジベン７’［ｂ。

ｅ］オキセピン−２−カルボン酸・０．２水和物（化合
物Ｅ−３７ｂ’　０．７　ｇを得た。

また、洗液は濃縮後室温に放置した。析出した結晶を戸
数することにより、（Ｚ）−１１−［２−イミダゾリル
）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　
　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸（化合物Ｚ−３７ｂ
）０．１　ｇを得た。

実施例６１゜ （Ｅ）−１１−［２−（１−ベンゾイミダゾリル）エチ
リデン］−６．ＩＩ−ジヒドロジベンゾしす。

ｅ］オキセピン−２−カルボン酸く化合物Ｅ−４１ｂ） 実施例２４で得られる化合物Ｅ−４１ａ　１２．９　ｇ
を用い、実施例１５と同様の方法で加水分解し、粗製の
目的物を得た。

得られた粗生成物をインプロパツールから再結晶し、さ
らに熱メタノールで洗浄することにより、目的生成物１
０．０　ｇを得た。

実施例６２゜ （Ｅ）−１１−［２−（１−ベンゾイミダゾリル）エチ
リデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ。

ｅ］オキセピン−２−カルボン酸・ナトリウム塩・０．
６エタノール・０．６水和物（化合物Ｅ−４１ｂ’）実
施例６１で得られる化合物Ｅ−４１ｂ５９．４ｇを１、
！Ｍのメタノールに懸濁し、２８％ナトリウムメトキシ
ド／メタノール溶液２９．９　ｇを加え、室温で２時間
攪拌した。減圧下溶媒留去し、得られた残渣を３Ｑｍｌ
の水および１．２１のアセトンから結晶化させ、戸数す
ることにより粗製の目的物を得た。

これを１．５１の熱エタノールで洗浄し、目的生成物６
４．５　ｇを得た。

実施例６３゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（４−フェニル−■−イミダゾリ
ル）エチリデン：ｌ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［：
ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸（化合物Ｅ　
−３８ｂ　） 実施例６４゜ （Ｚ、　Ｅ＞−９−ブロモ−１１−［２−（１−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸・ｌ水
和物（化合物４３ｂ’　　；　Ｚ／Ｅ＝　１／２）実施
例６５゜ （Ｅ）−１１−［２−（５−フルオロ−■−ベンゾイミ
ダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合物Ｅ
−４９ｂ） 実施例６６゜ （Ｅ）−１１−［２−（６−フルオロ−１−ベンゾイミ
ダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸く化合物Ｅ
　−５０ｂ　） 実施例６７゜ （Ｅ）−１１−（２−（５−）リフルオロメチル−１−
ベンゾイミダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸
・０．５インプロパツール（化合物Ｅ−５１ｂ’） 実施例６８゜ （Ｅ）−１１−（２−（６−）リフルオロメチルｌ−ベ
ンゾイミダゾリル）エチリデン）−６，１１ジヒドロジ
ベンゾＣｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸く化合物
Ｅ　−５２ｂ　） 実施例６９゜ （Ｅ）−１１−（２−（５−クロロ−１−ベンゾイミダ
ゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔
ｂ、　　ｅ、］］オキセピンー２−カルボン酸０．５永
和物（化合物Ｅ−５３ｂ″） 実施例７０゜ （Ｅ）−１１−（２−（６−クロロ−１−ベンゾイミダ
ゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ（
ｂ、ｅｌオキセピン−２−カルボン酸・０．２５水和物
（化合物Ｅ−５４ｂ’　）実施例７１゜ （Ｅ）−１１−［２−（５−ニトロ−１−ベンゾイミダ
ゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸・０．２水和
物（化合物Ｅ−５５ｂ’） 実施例７２゜ （Ｅ）−１１−［２−（６−ニトロ−１−ベンゾイミダ
ゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベン／［
ｂ、ｅ１オキセピン−２−カルボン酸（化合物Ｅ　−５
６ｂ　） 実施例７３゜ （Ｅ）−１１−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾイミ
ダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジペンゾ
［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸（化合物Ｅ
−６１ｂ） 実施例７４゜ （Ｅ）−１１−［２−（６−ノドキシ−ｌ−ベンゾイミ
ダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸く化合物Ｅ
−６２ｂ） 実施例７５゜ （Ｅ）−１１−（２−（５−（１−フェニル−１−ヒド
ロキシ）メチル−１−ベンゾイミダゾリル〕エチリデン
Ｅ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］オキセピン
−２−カルボン酸・１水和物（化合物Ｅ−８１ｂ’　） 実施例７６゜ （Ｅ）−１１−（２−（６−（１−フェニル−ｌヒドロ
キシ）メチル−１−ベンゾイミダゾリル〕エチリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピ
ン−２−カルボン酸・１．５水和物（化合物Ｅ−８２ｂ
’　） 実施例７７゜ （Ｅ）−１１−（２−（５−カルボキシ−１−ベンゾイ
ミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸・０．２
５永和物（化合物Ｅ−８３ｂ″）実施例７８゜ （Ｅ）−１１−（２−（６−カルボキシ−１−ペンシイ
ミグゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合物
Ｅ　−８４ｂ　） 実施例７９゜ （Ｅ）〜１１−　［２−（５，６−シメチルー１−ベン
ゾイミダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸・０
．２５水和物（化合物Ｅ−８９ｂ’）実施例６３〜７９
は対応するオキセピン誘導体のエステル類を実施例１４
または１５と同様の方法により加水分解し目的化合物を
製造した。

実施例８０゜ （Ｅ）　−１１−［２−（５，６−シメチルー１−ベン
ゾイミダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸・１
塩酸塩・１イソプロパツール（Ｅ−８９ｂ”）実施例７
９で得られる化合物Ｅ−８９ｂ’　０．５ｇを用い、実
施例３と同様の方法により目的化合物０．５ｇを製造し
た。

実施例８１゜ （Ｅ）−１１−［２−（５，６−シメチルー１−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸・ナト
リウム塩・ｌ水和物（Ｅ　−８９ｂ”’）実施例７９で
得られる化合物Ｅ〜８９ｂ’０．５ｇを用い、実施例６
２と同様の方法により目的化合物０．３ｇを製造した。

実施例８２゜ （Ｚ）−１１−Ｃ２−（５，６−シメチルー１−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合
物Ｚ　−８９ｂ　） 実施例８３゜ （Ｅ）−１１（２−（５，６−シメチルー１−ベンゾイ
ミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、　　ｅ〕ｌオキセピン２−酢酸（化合物Ｅ　−
９０ｂ　） 実施例８４゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（５，６−ジメチル−ｌ−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［：ｂ、ｅ］オキセピン−３−カルボン酸・０．５
インプロパツール（化合物Ｅ−９３ｂ’）実施例８５゜ （Ｅ）−１ｉ　Ｃ２−（５，６−シメチルー１−ベンゾ
イミダゾリル〉エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−９−カルボン酸・０．
２５水和物（化合物Ｅ−９４ｂ’　）実施例８６゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（４，５−ジメチル−１−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベ
ン／（ｂ、ｅ：ｌオキセピン−２−カルボン酸（化合物
Ｅ　−９６ｂ　） 実施例８７゜ （Ｅ）−１１−（２−（４，６−シメチルー１−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン）−６，ＩＩ−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸・０．
３インプロパツールく化合物Ｅ−９９ｂ’　）実施例８
８゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（５，６−メチレンジオキシ−１
−ベンゾイミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ〕ｌオキセピン２カルボン酸
・０．５水和物（化合物Ｅ−１００ｂ’　）実施例８９
゜ （Ｅ）−１１Ｃ２−（５，６−ジメトキシ・＝ｌベンゾ
イミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸（化合
物Ｅ−１０１ｂ） 実施例９０゜ （Ｅ）−１１（２−（４，６−シメトキシー１−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸・０．２
５永和物（化合物Ｅ−１０６ｂ’　）実施例９１゜ （Ｅ）−１１−Ｃ’２−　（５，７−ジメトキシ−１−
ペンゾイミダゾリル）エチリデン’］−６．１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン
酸（化合物Ｅ　−１０７ｂ　） 実施例９２゜ （Ｅ）　−１１［２−（５，６−ジクロロ−１−ベンゾ
イミダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸・０，
５アセトニ）ＩＪル・０．２５水和物（化合物Ｅ−１０
８ｂ’　） 実施例９３゜ （Ｅ）−１１−［２−（１−ナフト［２，３−ｄｌイミ
ダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸・０．５Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド・０．２５水和物（化合物
Ｅ−１０９ｂ’　） 実施例９４゜ （Ｅ）−１１−［２−（４−アザ−１−ベンゾイミダゾ
リル）エチリデン］−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸（化合物Ｅ−１
１０ｂ） 実施例９５゜ （Ｅ）−１１−［２−（２−メチルチオ−１−ベンゾイ
ミダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸・０．２
５水和物（化合物Ｅ−１１３ｂ’　）実施例９６゜ （Ｅ）−１１−［２−（２−メチル−１−ベンゾイミダ
ゾリル）エチリデン］−６．１１−ジピドロジベンソ［
ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸（化合物Ｅ−１１
４ｂ） 実施例９７゜ （Ｅ）−１１−［２−（１−ベンゾトリアゾリル）エチ
リデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ。

ｅ］オキセピン−２−カルボン酸（化合物Ｅ−１１８ｂ
）実施例９８゜ （Ｅ）−１１−［２−（７−アザ−１−インドリル）エ
チリデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ。

ｅ］オキセピン−２−カルボン酸・１．４水和物（化合
物Ｅ−１２１ｂ’　） 実施例８２〜９８は対応するオキセピン誘導体のエステ
ル類を実施例１４または１５と同様の方法により加水分
解し、目的化合物を製造した。

実施例９９゜ （Ｅ＞−１１−（２−（５−メチル−１−ベンゾイミダ
ゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ（
ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合物Ｅ−
４７ｂ　）と（Ｅ’）　−１１−（２−（６メチルー１
−ベンゾイミダゾリル）エチリデンクー６．１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−カルボン
酸（化合物Ｅ−４８ｂ）との１：１の混合物 実施例１００゜ （Ｅ）−１１Ｃ２−（５−（Ｎ−（１−ヘキシル）カル
バモイル）−１−ペンゾイミタソリル〕エチリデン）−
６，１１−ジヒドロジベンゾ（：ｂ、ｅ）オキセピン−
２−カルボン酸く化合物Ｅ−８５ｂ’　”）と（Ｅ）−
１１−（２−Ｃ６−（Ｎ−（１−ヘキシル）カルバモイ
ル］−１−ベンゾイミダゾリル〕エチリデン）−６，１
１−ジヒドロジベンゾ［：ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カ
ルボン酸（化合物Ｅ−８６ｂ’）との８１　：　１９の
混合物・０．６インブロパノ一ル実施例１０１゜ （Ｅ）　　１１　１’２−（５（Ｎ−ベンジルカルバモ
イル）−１−ベンゾイミダゾリル〕エチリデン］−６，
１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カ
ルボン酸（化合物Ｅ−８７ｂ）と（Ｅ）−１１−（２−
［６−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）−１−ベンゾイミ
ダゾリル〕エチリデン：ｌ−６，１１ジヒドロジベンゾ
［ｂ、　　ｅ）オキセピン−２カルボン酸（化合物Ｅ　
−８８ｂ　）との５７：４３の混合物 実施例９９〜１０１は、対応する位置異性体の混合物で
あるオキセピン誘導体のエステル類を実施例１４または
実施例１５と同様の方法により加水分解し、目的化合物
を製造した。

実施例１０２゜ （Ｚ）−５−Ｃ２−（１−ベンゾイミダゾリル）エチリ
デン］　−１０，１１−ジヒドロ−５日−ジベンゾ（ａ
、ｄ、：ｌ　シクロへブテン−３−カルボン酸（化合物
Ｚ−１７２ｂ） 実施例１０３゜ （Ｅ）−５−Ｃ２−（５，６−シメチルー１−ベンゾイ
ミダゾリル）エチリデン］　−１０，１１−ジヒドロ−
５８−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘフテン３−カルボン
酸（化合物Ｅ−１７３ｂ）および（Ｚ）−５−（２−（
５，６−シメチルー１−ベンゾイミダゾリル）エチリデ
ン］　−１０，１１−ジヒドロ−５８−ジベンゾ［ａ、
ｄ）シクロヘプテン３−カルボン酸く化合物Ｚ−１７３
ｂ）実施例１０４゜ （Ｚ、Ｅ）−５−Ｃ２−（１−ベンゾイミダゾリル）エ
チリデン〕−５Ｈ−ジベンゾ〔ａｌ　ｄ〕ンクロへブテ
ン−３−カルボン酸（化合物１７７ｂ；　Ｚ／Ｅ＝　１
／１） 実施例１０５゜ （Ｅ）−５−Ｃ２−（５，６−シメチルー１−ベンゾイ
ミダゾリル）エチリデン〕−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ、ｄ〕
シクロへブテン−３−カルボン酸・０．３インプロパツ
ール（化合物Ｅ−１７８ｂ’　）実施例１０６゜ （Ｅ＞−５−Ｃ２−（５，６−シメチルー１−ベンゾイ
ミダゾリル）エチリデン〕−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）
シクロヘプテン−３−酢酸・０，２水和物（化合物Ｅ−
１７９ｂ’　） 実施例１０２〜１０６は、対応するシクロヘプテン誘導
体のエステル類を実施例１４または１５と同様の方法に
より加水分解し、さらに可能な場合は再結晶により２体
とＥ体の異性体を分離することにより、目的化合物を製
造した。

実施例６０〜１０６で得られた化合物の物理化学的性質
を第５−４表に示す。

実施例１０７゜ ５−（２−（５，６−シメチルー１−ベンゾイミダゾリ
ル）エチル）　−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈジベンゾ
（ａ、ｄ）シクロヘプテン−３−カルボン酸・０．１水
和物（化合物１７４ｂ’　）参考例１９で得られる５−
（２−ヒドロキシエチル）−３−（４，４−ジメチル−
２−オキサゾリン−２−イル）　−１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）’ｙシクロヘプテン化合
物ｓ）０．３２ｇを塩化メチレン９．６−に溶解し、ト
リエチルアミン３．２ｍｉ’次いでメタンスルホニルク
ロリド０．２ｄを順次加え、室温で１．５時間攪拌した
。１００−の塩化メチレンで抽出し、ｌ規定塩酸水溶液
、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、減圧下に溶解留去することにより対応
するメタンスルホニルオキシ体の粗生成物を得た。この
ものはさらに精製することなく次の反応に供した。

５．６−シメチルベンゾイミダゾール０．２１ｇおよび
水素化ナトリウム（油性６０％）６２ｍｇをテトラヒド
ロフラン１５−およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２
．５ｒｒＩＩ！中で混合した溶液に、ｌＯｍｊのテトラ
ヒドロフランに溶解した粗製のメタンスルホニルオキシ
体を滴下後４時間加熱還流した。

１００ｍ１の酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
下に溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：トリエチル
アミン＝１０：ｌ）に付し、微黄色油状の５−［２−（
５，６−ジメチル−１ベンゾイミダゾリル）エチル〕−
３−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル
）−１０，１１ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ）シ
クロヘプテン０．４７　ｇを得た。

上記化合物０．３６　ｇをジオキサン１８ｍ１および水
１８−に溶解し、濃硫酸０．３６ｍｊ！を加え６０〜８
０℃で１．５時間攪拌した。水を加えエーテルで洗浄後
１０規定水酸化す）　ＩＪウム水溶液でｐＨ６に調整し
、析出した固体を戸数することにより目的生成物０．１
９　ｇを得た。

実施例１０８゜ ５−［２−（５，６−シメチルー１−ベンゾイミダゾリ
ル）エチルツー５Ｈ−ジベンゾ（ａ、　　ｄ）シクロへ
ブテン−３−カルボン酸・０．８インプロパツール・１
水和物（化合物１０８ｂ’　）参考例２２で得られる化
合物Ｖを用い、実施例１０７と同様の方法により目的化
合物を製造した。

実施例１０７および１０８で得られた化合物の物理化学
的性質を第５−５°表に示す。

実施例１０９゜ １　ｋ　（４−ピリジル）チオ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（化合物８ａ） 参考例２で得られる１１−ヒドロキシ−６，１ｉジヒド
ロジベンゾ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（化合物ｂ）４゜Ｏｇを２０　Ｑｍｌの塩化
メチレンに溶解し、無水トリフルオロ酢酸２，５１１１
１を加え、室温で１時間攪拌した。

さらに４−メルカプトピリジン２．５ｇと三フッ化ホウ
素ジエチルエーテル錯体１ｍｌを加え室温で２時間攪拌
した。次いで、細氷片を加え１時間攪拌したのち、減圧
下溶媒留去した。水層は３０　Ｑｍｌの酢酸エチルで抽
出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
；ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０：ｔ
ｏ：１）に付し目的生成物　２．９ｇを得た。

実施例１１０゜ １ｌ−（４−ピリジル）チオ−６，１１−ジヒドロジベ
ン／［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル・ｌフマル酸塩（化合物８ａ°）実施例１０９で得
られる化合物３ａ１．２ｇを用い、実施例１Ｏと同様の
方法により目的化合物１．２ｇを製造した。

実施例１１１゜ １１−［（３−ピリジル）メチルコチオ−６，１１ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メ
チルエステル〈化合物１４ａ）実施例１１２゜ １１−［（３−ピリジル）メチルコチオ−６，１１ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−３カルボン酸
メチルエステル（化合物１５ａ）実施例１１３゜ １１−（ベンジル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル（化合物１９　ａ　） 実施例１１４゜ １１−（ベンジル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−酢酸メチルエステル（
化合物２０ａ） 実施例１１５゜ １ｌ−（２−ベンゾチアゾリル）チオ−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−酢酸メチ
ルエステル（化合物１２６　ａ　）実施例１１６゜ １１−　［２−（２−ベンゾイミダゾリル）エチルコチ
オ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅコオキセ
ピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１２９　
ａ　） 実施例１１７゜ １ｌ−（２−（１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル）
エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ：
ｌオキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物
１３０ａ） 実施例１１８゜ １ｌ−（２−ＣＩ−（４−メトキシ）ベンジルー２−ベ
ンゾイミダゾリル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ、ｅ：ｌオキセピン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（化合物１３２ａ）実施例１１９゜ １ｌ−（５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオ−６、ｌ　１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
（化合物１５３　ａ） 実施例１１１〜１１９は対応する１１−ヒドロキシ−ま
たは１１−メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
、　　ｅ］オキセピン誘導体（化合物す、　　ｆおよび
ｐ）とチオール化合物より実施例１０９と同様の方法に
より、目的化合物を製造した。

実施例１２０゜ １１−　（５−オクタデシルチオ−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエ
ステル（化合物１５４　ａ） 実施例１１９で得られる化合物１５３ａ　　２．０ｇ。

オクタデシルプロミド２ｍｌおよび炭酸カリウム２．０
ｇの混合物を含む５ＱｍｌのＮ、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド溶液を８０℃で１．５時間攪拌後減圧下溶媒留去
した。水層は、２０　Ｑｍｌの塩化メチレンで抽出し、
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下
溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１５
：ｉ）に付し目的生成物０．８ｇを得た。

実施例１２１゜ １１−フェニルスルホニル−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエ
ステル（化合物１５７　ａ） 化合物ｂ　　１０ｇ、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム
・２水和物１５ｇおよび無水トリフルオロ酢酸２５ｍ１
を用い、実施例１０９と同様の方法により目的化合物１
４．３　ｇを製造した。

実施例１２２゜ １１−　（（３−ピリジル）メチルコチオ−６，１１ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チエピン−２−カルボン酸メ
チルエステル（化合物１６６ａ）参考例１７で得られる
化合物ｑと（３−メチルビリジル）メチルチオールより
実施例１０９と同様の方法により目的化合物を製造した
。

実施例１０９〜１２２で得られた化合物の物理化学的性
質を第５−６表に示す。

実施例１２３゜ １ｌ−（４−ピリジル）チオ−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合
物８ｂ） 実施例１２４゜ １１［：（３−ピリジル）メチルコチオ−６，１１ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸（
化合物１４　ｂ） 実施例１２５゜ １ｌ−（（３−ピリジル）メチルコチオ−６，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［：ｂ、ｅ］オキセピン−３−カルボン
酸（化合物１５ｂ） 実施例１２６゜ １１−［、（３−ピリジル）メチルコチオ−６，１１ジ
ヒドロジベンゾ［’ｂ、ｅ］オキセピンー３−カルボン
酸・す）　ＩＪウム塩（化合物１５ｂ’）実施例１２７
゜ １１−（ベンジル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸（化合物１
９ｂ） 実施例１２８゜ １１−（ベンジル）チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−酢酸（化合物２０ｂ）
実施例１２９゜ １１−　Ｃ２−＜２−ベンゾイミダゾリル）エチルコチ
オ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセ
ピン−２−カルボン酸・１．５水和物（化合物１２９ｂ
’）実施例１３０゜ １１−　（２−（１−メチル−２−ベンゾイミダゾリル
）エチルコチオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　
　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合物１３０ｂ） 実施例１３１゜ １１−フェニルスルホニル−６、ｎ−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅｅｌオキセピン−２−カルボン酸（化合物
１５７　ｂ） 実施例１３２゜ １１−〔（３−ピリジル）メチルコチオ−６，１１−ジ
ヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）チエピン−２−カルボン酸（
化合物１６６　ｂ） 実施例１２３〜１３２は対応するオキセピン誘導体ある
いはチエピン誘導体のエステル類を実施例１４または１
５と同様の方法により加水分解し、目的化合物を製造し
た。

また、実施例１２６の化合物１５ｂ°は実施例６２と同
様の方法を用いることにより、目的物はナトリウム塩と
して得た。

実施例１２３〜１３２で得られた化合物の物理化学的性
質を第５−７表に示す。

実施例１３３゜ （Ｅ）−１１−［２−（（２−ピリジル〉チオ〕エチリ
デン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ〕オキセ
ピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ−１３
８ａ＞ 参考例８で得られる（Ｅ）　−１１−（２−クロロエチ
リデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）オキ
セピン−２−カルボン酸メチルエステル〈化合物ｈ）２
．０ｇと２−メルカプトピリジン１．１ｇとを、１００
ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド中で６０℃で１
．５時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、得られた残渣を
２００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下溶媒留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル−５：１）に付し目的
生成物２．４ｇを得た。

実施例１３４゜ （Ｅ）−１１−［２−Ｃ（２−ピリミジル）チオ〕エチ
リデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物Ｅ−１３９ａ） 実施例１３５゜ （Ｅ）−１１−［２−〔（２−キノリル）チオ〕エチリ
デン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オ
キセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ−
１４０ａ） 実施例１３６゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（（３−ヒドロキシ−２ピリジル
）チオ〕エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ［
：ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル（化合物Ｅ−１４１ａ＞実施例１３７゜ （Ｅ）−１１−［２−（（４−メチル−４８−１゜２、
４−）リアゾール−３−イル）チオ〕エチリデン〕６．
１１−ジヒドロジベンゾ［：ｂ、、’ｅ）オキセピン２
−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ−１５６ａ＞実
施例１３４〜１３７は化合物りと対応するチオール化合
物を用い、実施例１３３と同様の方法により目的化合物
を製造した。

実施例１３３〜１３７で得られた化合物の物理化学的性
質を第５−８表に示す。

実施例１３８゜ （Ｅ）−１１−［２−、［（２−ピリジル）チオ］エチ
リデン］−６．１１−ジヒドロジペンゾ（ｂ、　　ｅ）
オキセピン−２−カルボン酸（化合物Ｅ−１３８ｂ）実
施例１３９゜ （Ｅ）−１１−［２−Ｃ（２−ピリミジル）チオ〕エチ
リデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）
オキセピン−２−カルボン酸（化合物Ｅ−１３９ｂ）実
施例１４０゜ （Ｅ）−１１−［２−（（２−キノリル）チオ〕エチリ
デン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オ
キセピン−２−カルボン酸（化合物Ｅ−１４０ｂ）実施
例１４１゜ （Ｅ）−１１−（２−（（３−ヒドロキシ−２−ピリジ
ル）チオ〕エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸（化合物Ｅ
−１４１ｂ） 実施例１４２゜ （Ｅ）−１１−［２−［（４−メチル−４Ｈ−１゜２．
４−トリアゾール−３−イル）チオ〕エチリデン］−６
．１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−
２−カルボン酸（化合物Ｅ−１５６ｂ）実施例１３８〜
１４２は対応するオキセピン誘導体のエステル類を実施
例１４または１５と同様の方法により加水分解し、目的
化合物を製造した。

実施例１３８〜１４２で得られた化合物の物理化学的性
質を第５−９表に示す。

実施例１４３゜ １１−　［２−（１−ベンゾイミダゾリル）エチルコチ
オ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセ
ピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物４５ａ） 参考例１４で得られる１ｌ−（２−ヨードエチル）チオ
−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−
２−カルボン酸メチルエステル（化合物ｎ）１．６ｇと
ベンゾイミダゾール１．４ｇを用い、実施例２３と同様
の方法により目的化合物を製造した。

実施例１４４゜ １１−　［２−ｍ、２．３．４−テトラヒドロイソキノ
リン）−２−イル〕エチル］チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル
エステル（化合物１５８ａ）化合物ｎ６．０ｇおよび１
．２．３．４−テトラヒドロイソキノリンｌＱｍｌを２
０　Ｑｍｌのエタノールと５　Ｑｍｌのジオキサンの混
合溶媒中４．５時間加熱還流し、放冷後、減圧下溶媒留
去した。得られた残渣を５０　Ｑｍｌの塩化メチレンで
抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；ヘキサン−酢酸二チル；トリエチルアミン＝５０：
１０：５）で精製し目的生成物５．２ｇを得た。

実施例１４５゜ １１−　［２−Ｃ（６，７−シメトキシー１．２．３．
４テトラヒドロイソキノリン）−２−イル〕エチル］チ
オ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセ
ピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１６１ａ
） 化合物ｎと対応するインキノリン誘導体を用い、実施例
１４４と同様の方法により目的化合物を製造した。

実施例１４６゜ （Ｚ、　Ｅ）−１１−［３−Ｃ（１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン）−２−イル〕プロピリデン］６
．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ：］］オキセピ
ンー２−カルボン酸メチルエステル化合物１６２　ａ　
）化合物ｍと対応するインキノリン誘導体を用い、実施
例１４４と同様の方法により目的化合物（Ｚ／Ｅ７／３
）を製造した。

実施例１４３〜１４６で得られた化合物の物理化学的性
質を第５−１Ｏ表に示す。

実施例１４７゜ ｉ　ｔ−〔２−（ｔ−ペンソイミタソリル）エチル〕チ
オ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセ
ピン−２−カルボン酸・１塩酸塩（化合物４５　ｂ’）
実施例１４３で得られる化合物４５ａ　　０．８５ｇを
用い実施例１５と同様の方法で加水分解を行った。ｐＨ
を１．８に調整し、目的物の塩酸塩を析出させ取得した
。

実施例１４８゜ １１−　［２−’［（１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン）−２−イル］エチル］チオ−６，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボ
ン酸・１．８水和物（化合物１５８　ｂ’）実施例１４
９゜ １１−　［２−１：（６，７−シメトキシー１．２．３
．４−テトラヒドロイソキノリン）−２−イル〕エチル
］チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］オキセ
ピン−２−カルボン酸・１．５水和物（化合物１６　ｌ
　ｂ’） 実施例１４８および１４９は対応するオキセピン誘導体
のエステル類より実施例１４または１５と同様の方法に
より加水分解し、目的化合物を製造した。

実施例１５０゜ （Ｚ、　　Ｅ）−１１−［３−（（１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン）−２−イル〕プロピリデン］
６．１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン
２−カルボン酸・１塩酸塩（化合物１６２　ｂ’）実施
例１４６で得られる化合物１６２ａ（Ｚ／Ｅ−７／３）
２．１ｇを用い、実施例１５と同様の方法で加水分解を
行った。ｐＨを１．０に調整し目的物を塩酸塩として析
出させ戸数した。粗生成物をイソプロパツールより２回
再結晶することにより、目的生成物（Ｚ／Ｅ＝９／１）
０．９ｇを得た。

実施例１４７〜１５０で得られた化合物の物理化学的性
質を第５−１１表に示す。

実施例１５１゜ １１−　（（３−ピリジル）メチル〕オキシ−６，１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２カル
ボン酸メチルエステル（化合物２１ａ）実施例１５２゜ １ｌ−（（３−ピリジル）エチル〕オキシ−６，１１−
ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２カルボ
ン酸メチルエステル（化合物２２ａ）実施例１５３゜ １１−　［２−［（２−ヒドロキシ）フェニル〕エチル
］オキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物１６５ａ） 実施例１５１〜１５３は参考例２で得られる１１〜ヒド
ロキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ａ）オキセ
ピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物ｂ）と対
応するアルコール化合物を用い、実施例１と同様の方法
により目的化合物を製造した。

実施例１５１〜１５３で得られた化合物の物理化学的性
質を第５−１２表に示す。

実施例１５４゜ １ｌ−（（３−ピリジル）メチル〕オキシ−６，１１−
ジヒドロジベンゾ〔ｂ、　　ｅｅｌオキセピン−２−カ
ルボン酸・２水和物（化合物２１ｂ’）実施例１５５゜ １ｌ−（（３−ピリジル）エチル〕オキシ−６，１１−
ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カル
ボン酸・ナトリウム塩引水和物（化合物２２ｂ’）実施
例１５６゜ １１−［２−（（２−ヒドロキシ）フェニル〕エチルコ
オキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸・０．２イソプロピル
エーテル（化合物１６５　ｂ’） 実施例１５４〜１５６は対応するオキセピン誘導体のエ
ステル類を実施例１４または１５と同様の方法により加
水分解し、目的化合物を製造した。

なお、実施例１５５の化合物２２ｂ゛では、実施例６２
と同様の方法を用いることにより、目的物はナトリウム
塩として得た。

実施例１５４〜１５６で得られた化合物の物理化学的性
質を第５ １３表に示す。

実施例１５７゜ １ｌ−（（３−ピリジル）メチルコイミノ−６，１１−
ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カル
ボン酸メチルエステル（化合物２５ａ）参考例１で得ら
れる１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、
ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物ａ）５．０ｇ、３−アミノメチルビリジン１３ｍ１お
よびジシクロヘキシルメチルアミン１５．８ｍｌの混合
物を含む１５　Ｑｍｌの乾燥ベンゼン溶液に、四塩化チ
タン４，１ｍｌを含む５０ｍ１の乾燥ベンゼン溶液を滴
下した。３．５時間加熱還流したのち、飽和重曹水を加
え攪拌した。不溶物を沢去し、ｐ液を３０　Ｑｍｌの酢
酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し
た。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝
１０：５：１）に付し粗生成物１．７ｇを得た。得られ
た粗生成物をイソプロピルエーテルから再結晶すること
により、目的生成物１．３ｇを得た。

実施例１５８゜ １１−（３−ピリジル）イミノ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（化合物２３ａ） 実施例１５９゜ １１−（３−ピリジル）イミノ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ、ｅｌオキセピン−２−酢酸メチルエステル
（化合物２４ａ） 実施例１６０゜ １１−　Ｃ２−（２−ピリジル）エチルコイミノ−６，
１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン２−
カルボン酸メチルエステル（化合物２８ａ）実施例１６
１゜ １１−　［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチ
ルコイミノ−６，１１〜ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物２９ａ） 実施例１５８〜１６１は対応する１１−オキソ−６゜１
１〜ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅｅｌオキセピン誘導
体く化合物ａおよびｅ）とアミノ化合物を用い、実施例
１５７と同様の方法により目的化合物を製造した。

実施例１５７〜１６１で得られた化合物の物理化学的性
質を第５−１４表に示す。

実施例１６２゜ １ｌ−（（３−ピリジル）メチルコイミノ−６，１１−
ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カル
ボン酸（化合物２５ｂ） 実施例１６３゜ １ｌ−（３−ピリジル〉イミノ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸（化合物
２３ｂ） 実施例１６４゜ １’１−（３−ピリジル）イミノ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２＝酢酸・ｌ水和
物（化合物２４　ｂ’） 実施例１６５゜ １１−　［２−（２−ピリジル）エチルコイミノ−６゜
１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ、　　ｅ）オキセピン−２
＝カルボン酸く化合物２８ｂ） 実施例１６６゜ １１−［２−（２−ピリジル）エチルコイミノ−６゜１
１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２カ
ルボン酸・０．５フマル酸塩（化合物２８　ｂ’）実施
例１６７゜ １１−　［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチ
ルコイミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）オ
キセピン−２−カルボン酸（化合物２９ｂ）実施例１６
２〜１６７は対応するオキセピン誘導体のエステル類を
用い、実施例１４または１５と同様の方法により加水分
解し、目的化合物を製造した。

なお実施例１６６の化合物２８ｂ′では、実施例１０と
同様の方法を用いることにより目的物はフマル酸塩とし
て得た。

実施例１６２〜１６７で得られた化合物の物理化学的性
質を第５−１５表に示す。

実施例１６８゜ １ｌ−（３−ピリジン）カルボキサミド−６，１１ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メ
チルエステル（化合物３０　ａ）参考例１５で得られる
１１−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）
オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物ｏ
）４．０ｇを２００ｍ１の塩化メチレンに懸濁し、ニコ
チン酸クロリド７．０ｇ、次いでトリエチルアミン５０
ｍ１を加え、室温モ１日攪拌した。さらに水を加え２時
間攪拌したのち、２００ｍ１の塩化メチレンで抽出し、
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸
エチル：トリエチルアミン＝１０：１）に付し目的生成
物２．０ｇを得た。

実施例１６９゜ １ｌ−（１−イミダゾリル）アセタミド−６，１１−ジ
ヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸
メチルエステル（化合物３３ａ）化合物ｏ　　１０．Ｏ
ｇを２０　Ｑｍｌの塩化メチレンとトリエチルアミン５
．２ｍｌの混合溶媒に懸濁し、クロロ酢酸クロリド３ｍ
ｌを含む２０ｍ１の塩化メチレン溶液を滴下し、さらに
室温で２時間攪拌した。

減圧下溶媒留去し、１１−クロロアセタミド−６゜１１
−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−カ
ルボン酸メチルエステルを得た。このものはさらに精製
することなく次の反応に用いた。

粗１１−クロロアセタミド−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエ
ステル３．０ｇをイミダゾール０．９ｇと共に１０　Ｑ
ｍｌのトルエン中で４時間加熱還流した。放冷後、減圧
下溶媒留去し得られた残渣を３０　Ｑｍｌの塩化メチレ
ンで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール−１０：１）に付し目
的生成物１．６ｇを得た。

実施例１７０゜ １ｌ−（３−ピリジン）カルボキサミド−６、１１−ジ
ヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸
・ナトリウム塩・３水和物（化合物３０　ｂ’）実施例
１７１゜ １ｌ−（１−イミダゾリル）アセタミド−６，１１−ジ
ヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸
（化合物３３ｂ） 実施例１７０および１７１は対応するオキセピン誘導体
のエステル類を実施例１４または１５と同様の方法によ
り加水分解し、目的化合物を製造した。

なお、実施例１７０の化合物３０ｂ°は、実施例６２と
同様の方法を用いることにより、目的物はナトリウム塩
として得た。

実施例１６８〜１７１で得られた化合物の物理化学的性
質を第５−１６表に示す。

実施例１７２゜ （Ｅ）−１１−［２−（３−オキソ−１−イミダゾール
）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　
　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化
合物Ｅ−１２５ａ） 参考例８で得られる（Ｅ）−１１−＜２−クロロエチリ
デン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ）オキセ
ピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物ｈ）２．
０ｇ、３−イミダゾリルン４．３ｇおよびトリトン８１
４ｍ１を１０　Ｑｍｌのジオキサン中で５時間加熱還流
し、放冷後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を２０
　Ｑｍｌの酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下溶媒留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝
５０：１０１）に付し目的生成物０．５ｇを得た。

実施例１７３゜ （Ｅ）−１１−１：２−　［（２Ｈ−１，４−ペンゾチ
アジン−３（４Ｈ）−オン）−４−イル〕エチリデン］
−６．１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ−１６３
ａ） ２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン２．
６ｇを水素化ナトリウム（６０％油性）０．６ｇととも
に２０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で
２時間攪拌した。次いで化合物ｈ１、Ｏｇを加え、さら
に室温で一夜攪拌した。

２０３ｍｌの酢酸エチルで抽出し、１規定塩酸水溶液、
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝５　：　１）に付し
粗生成物０．８　ｇを得た。

実施例１７４゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（１，１，３−）ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２−イ
ル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、
ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物Ｅ−１６４ａ） 実施例１７３の２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４
Ｈ）−オンに代えてサッカリンを用いて実施例１７３と
同様の方法により目的化合物を製造した。

実施例１７５゜ （Ｅ）−１１−［２−（２−ヒドロキシ−１−ベンゾイ
ミダゾリル）エチリデン］−６．１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエ
ステル（化合物Ｅ−１１５ａ）化合物ｈ　２．　Ｏｇと
２−ヒドロキシベンゾイミダゾール４．３ｇを用い、実
施例１７３と同様の方法により目的化合物０．３ｇを製
造した。

実施例１７６６ （Ｅ）−１１−（２−（３−インドリル）エチリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ−１２２
ａ） インドール１．１ｇを４０ｍ１のテトラヒドロフランに
溶解し、水冷下１規定エチルマグネシウムプロミド９．
５ｍｌを滴下し、さらに室温で２時間攪拌した。次いで
、化合物ｈ２．Ｏｇを含む３０ｍ１のテトラヒドロフラ
ン溶液を水冷下漬下した。室温で２時間攪拌したのち、
ｌＱｍｌの塩化アンモニウム水溶液を加え、３０分攪拌
した。３　Ｇ　Ｏｍｌの酢酸エチルで抽出し、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル；トリエチルアミン＝５０：１０：１）に付し
、目的生成物０．７ｇを得た。

実施例１７７、 （Ｅ）−１１−（２−（３−ピリジル）エチリデン）−
６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ〕オキセピン−２
−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｅピリジン５０−
に水素化リチウムアルミニウム２．０ｇを加え、室温で
一夜攪拌した。次いで化合物ｈ　５．　Ｏｇを含む９０
−のテトラヒドロフラン溶液を水冷下に滴下した。室温
で５時間攪拌したのち減圧下に溶媒留去した。残渣をテ
トラヒドロフランで洗浄し、洗液は減圧下濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝Ｉ
Ｑ：１０：１）に付し、目的生成物１．７ｇを得た。

実施例１７２〜１７７で得られた化合物の物理化学的性
質を第５−１７表に示す。

実施例１７８゜ （Ｅ）−１１−［２−（３−オキソ−１−イミダゾリル
）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾＣｂ、ｅ
）オキセピン−２−カルボン酸・０．２５水和物（化合
物Ｅ−１２５ｂ“） 実施例１７９゜ （Ｅ）−１１−［２−（（２Ｈ−１，４−ベンゾチアジ
ン−３（４Ｈ）−オン）−４−イル〕エチリデン］−６
．１１−ジヒドロジベンゾ［：ｂ、　　ｅ〕オキセピン
−２−カルボン酸（化合物Ｅ−１６３ｂ）実施例１８０
゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（１，１，３−）ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１，２−ベンゾイソチアゾール−２−イ
ル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸・０．８イソプロピル
エーテル・１水和物（化合物Ｅ−１６４ｂ’　）実施例
１８１゜ （Ｅ）−１１−（２−（２−ヒドロキシ−１−ベンゾイ
ミダゾリル）エチリデン）−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸く化合物Ｅ−
１１５ｂ） 実施例１８２゜ （Ｅ）−１１−（２−（３−インドリル）エチリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピ
ン−２−カルボン酸・０．２水和物（化合物Ｅ１２２　
ｂ’） 実施例１８３゜ （Ｅ）−１１［２−（３−ピリジル）エチリデン）−６
，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ）オキセピン−２−
カルボン酸・０．４イソプロパツール（化合物Ｅ−３５
ｂ”） 実施例１７８〜１８３は対応するオキセピン誘導体のエ
ステル類を実施例１４または１５と同様の方法により加
水分解し、目的化合物を製造した。

実施例１７８〜１８３で得られた化合物の物理化学的性
質を第５−１８表に示す。

以下の参考例で得られる中間体の構造を第６表に示す。

第 表 参考例１゜ １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物ａ） ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルのナトリウム塩
３４８．９ｇ、　フタリド４０２．４　ｇおよび塩化す
）ＩＪウム２００ｇの混合物を１５０℃で６時間攪拌し
た。反応終了後、室温まで冷却し、１０％酢酸水溶液４
１を加え、室温で一夜放置した。室温で３時間攪拌した
後結晶を戸別し、結晶に水６１を加え、室温で３０分間
攪拌した後、結晶を戸別した。結晶にトルエン３Ｉｌを
加え室温で１時間攪拌を行い、結晶をｐ別後、減圧加熱
乾燥することにより、２−　（４−メトキシカルボニル
フェノキシ）メチル安息香酸３９３．９　ｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、　ｃｒ　’　）　　：　３４００．
１７００．１６１０゜１２６０、１２３５ このようにして得られた上記フェノキシ体３９２、７　
ｇを５．Ｏｆｌの塩化メチレンに懸濁させ、無水トリフ
ルオロ酢酸２６６．０　ｇを加え、室温で１時間攪拌し
た後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１９．４　
ｇを加え室温で２時間攪拌した。

反応液を氷水中に注ぎ、分液後、有機層を希苛性ソーダ
水溶液、水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下に濃縮し目的生成物３３５．３ｇを白色結晶（
イソプロピルエーテルより再結晶）として得た。

融点：１２．８〜１２９℃ 元素分析：Ｃ＋ｅＨ＋ａＣＬ　として ＣＨ 実測値（％）　　７１．５５　　　４．４８計算値（％
）　　　？１．６３　　　４．５１ＮＭＲ（ＣＤ（１３
，δ、　９１１ｍ　）：　３．８４（ｓ、３Ｈ）。

５、１４　（ｓ、　２Ｈ）　、　６．８７−８．９３　
（ｍ、　７Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、　ａｍ−’）　：　
１７１０．１６５０．１６１０゜１２５０、１０１０ 参考例２゜ １１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、
ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物ｂ） 参考例１で得られる化合物ａ　　５０ｇを３００ｍ１の
メタノールに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム６．３ｇ
を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、酢酸１０
ｍ１と水３００１１１１を加え、３０分間攪拌した。不
溶物を戸数し、メタノール次いで水で洗浄した。減圧加
熱乾燥することにより目的生成物４０ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！　３．δ、ｐｐｍ＞：２．１
６　（ｓ、　６Ｈ）　。

２ＪＯ−２，７６（ｍ、４）１）、　３．８３（ｓ、３
Ｈ）、　４．８３および６．４０（八ＢＱ、　　Ｊ＝１
２．６Ｈｚ、２Ｈ）、　　５．０１（ｓ、１）１）、　
　６．７９−７、９３　（ｍ、　７Ｈ） ＩＲＣ液膜、　　ｃｏ＋−’）　：　２９５０．　１７
１０．　１２４０．　１０１５参考例３゜ １１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、
ｅ〕、ｇキセピン−２−カルボン酸エチルエステル（化
合物Ｃ） 対応する原料化合物を用い、参考例１および参考例２と
同様の方法により無色油状の目的生成物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３．δ、　ｐｐｍ　）：　１．３１
（ｔ、Ｊ＝７）１ｚ、３Ｈ）。

３．６０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、ＩＨ）、　４．２５（ｑ、
Ｊ＝７１（ｚ、２Ｈ）、　４．９１および５．９５　（
ＡＢＱ、　Ｊ４２．５Ｈｚ、　２１（＞　、　５．６１
　（ｄ、　Ｊ＝３１（ｚ、　ＩＨ）　、　　６．６９−
８．１２　（ｍ、　７）１）ＩＲ（液膜、　　ｃｒ’）
　：　３４３０．　１６７５．　１６１０．　１４８０
゜参考例４゜ １１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、
　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸ｎ−ブチルエステ
ル（化合物ｄ） 対応する原料化合物を用い、参考例１および２と同様の
方法により白色結晶（イソプロピルエーテルより再結晶
）の目的生成物を得た。

融点：１０８〜１１０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｆ１．、δ、　ｐｐｍ　）　：　０．７
−２．０（ｍ、　７１１）。

３．２１（ｂｓ、ＬＨ＞、　４．２３（ｔ、Ｊ＝６．３
Ｈｚ、２Ｈ）、　４．９４および５．９８（ＡＢＱ、Ｊ
＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、　　５．６２（ｓ、ＩＨ）、
　　６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１８）、　７．２
−７．４（ｍ、４Ｈ）、　７．７７（ｃｌｄ、Ｊ＝２、
３．８．４Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．９９（ｄ、　Ｊ＝２
．３Ｈｚ、　Ｉｔ（）参考例５゜ １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

Ｃ〕オキセピン−２−酢酸メチルエステルく化合物ｅ） 対応する原料化合物を用い、参考例１と同様の方法によ
り微黄色結晶（メタノールより再結晶）の目的生成物を
得た。

融点ニア５〜７６℃ 参考例６゜ １１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、
　　ｅ）オキセピン−２−酢酸メチルエステル（化合物
ｆ） 参考例５で得られる化合物ｅより参考例２と同様の方法
により微黄色結晶（ジエチルエーテルより再結晶）の目
的生成物を得た。

融点＝８５〜８７℃ ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、、δ、　ｐｐｍ　）：　２．０８（
ｓ、３Ｈ）。

３．４９（ｓ、２Ｈ）、　３．５９（ｓ、３８）、　４
．８９および５．７５　（ＡＢｑ。

Ｊ＝１３）１ｚ、２Ｈ）、　５．５４（ｂｓ、ＬＨ）、
　６．７−７．４（ｍ、７Ｈ）参考例７゜ ２−（１１−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ
（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−イル）−２−メチルプ
ロピオン酸メチルエステル（化合物ｇ）対応する原料化
合物を用い、参考例１および参考例２と同様の方法によ
り無色油状の目的生成物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣβ４．δ、　ｐｐｒｎ＞　：　　１
．５６（ｓ、　６）１）、　３．６２（Ｓ、　３１（）
、　４．９７および５．９０（ＡＢｑ、　Ｊ＝１３．１
）１ｚ、　２Ｈ）。

５．６Ｈｓ、　１）１）、　６．８７（ｄ、　Ｊ＝８．
３Ｈｚ、　１ｔｌ）、　７．０５−７．４０（ｍ、　６
Ｈ） ＩＲ（液膜、　ｃｍ−’）　　：　３４１８．１７０８
．１６１０．１２３１゜参考例８゜ （Ｅ）−１１−（２−クロロエチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ’ｌオキセピン−２−カルボ
ン酸メチルエステル（化合物ｈ）■−メチルピペラジン
３０ｍ１およびパラホルムアルデヒド７４ｇを、２１の
テトラクロロエタンに溶解し、トリフルオロ酢酸１０　
Ｑｍｌを滴下した。

６０℃で２時間攪拌したのち、１１−メチレン６．１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン２−カル
ボン酸メチルエステル３６ｇをテトラクロロエタン６０
　Ｑｍｌに溶解した溶液を滴下し、さらに９０℃で３時
間攪拌した。減圧下濃縮乾固し、残渣に４規定塩酸水溶
液を加えｐＨ１に調整し、ジエチルエーテルで洗浄した
。次いで１０規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１
３に調整した。

３Ｉ！の塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝５：
５：１）に付し無色油状の１１−　（２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）エチリデン）−６，１１−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチ
ルエステル４４ｇを得た。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　３７８　（Ｍａ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３．δ、　ｐｐｍ　）：　２．２４
（ｓ、３）１）。

２．４５（ｓ、８８）、　２．９４−３．３２（ｍ、２
ｆｔ）、　３．８４（ｓ、３！（）。

５．２２　（ｂｓ、２８）、　　５．８５ｔよび６．２
２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＩＮ）。

６、６６−８．０７　（＋ｙ＋、　７Ｈ）上記Ｚ／Ｅ混
合物より常法により単離したＥ体２１、５　ｇおよび酢
酸ナトリウム２３．５　ｇを２５０ｍ１のジクロロエタ
ンに懸濁し、クロロギ酸エチル２７．１１１１１を滴下
した。滴下終了後、室温で１時間攪拌し、減圧下溶媒留
去した。４０　Ｑｍｌの酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留
去し、得られた粗生成物をインプロパツールから再結晶
することにより、白色結晶の目的生成物１４．３　ｇを
得た。

融点：１３４〜１３５℃ 計算値（％）　　　６８．６８　　　４．８ＯＮＭＲ（
ＣＤＣｊ！、、δ、　ｐｐｍ　）：　３．９０（Ｓ、３
Ｎ＞。

４．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、　　４．８８
（ｂｓ、１８）、　　５．５７（ｂｓ。

Ｉｆｔ）、　　６．３１（ｔ、ＪＪ、ＩＨｚ、ＩＨ）、
　　６．７９−８．０４（ｍ、７Ｎ）参考例９゜ （Ｅ）−１１−（２−クロロエチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピン−３−カル
ボン酸メチルエステル（化合物ｉ）対応する原料化合物
を用い、参考例８と同様の方法により、白色固体の目的
生成物を得た。

融点＝１０２〜１０４℃ 元素分析：　Ｃ＋ｓＨ＋ｓＣＩ　Ｏ，としてＣＨ 実測値（％）　　６８．５０　　４．７１計算値（％）
６８．６８　　４．８Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３．δ、　ｐｐｍ　）：　３．８７
（ｓ、　３ｔｌ）。

４．１４（ｄ、　Ｊ＝８．０）１ｚ、　２Ｈ）、　５．
２２（ｂｓ、　２Ｈ）、　６．２９（ｔ、　Ｊ＝８．０
Ｈｚ、　Ｅ）、　７．２６−７．６１（ｍ、　７Ｈ）Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ錠剤、　ｃｍ−’）　　：　　１７１８．１
５５８．１２９３゜１２３５、１０９５．１０２８ 参考例１０゜ （Ｅ）−１１−（２−クロロエチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）、オキセピン−９−カルボ
ン酸メチルエステル（化合物ｊ）対応する原料化合物を
用い、参考例８と同様の方法により、白色固体の目的生
成物を得た。

融点＝８３〜８５℃ 元素分析：Ｃ３ｅＨ＋５ＣＩ１０３　としてＣＨ 実測値（％）　　６８．４９　　４．８１計算値（％ン
　　６８．６８　　４．８ＯＮＭＲ（ＣＤ（１，、δ、
　ｐｐｍ　）：　３．９２（ｓ、　　２Ｈ）。

４．１２（ｃｌ、　　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　　２Ｈ）、　
　５．２Ｈｂｓ、　　２）１）、　　６．２７（ｔ、　
　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　６．７〜８．１（
ｍ、　　７Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、　ａｍ−’）　　：
　　１６９６．１２９０．１２６２゜１２２２、１１０
１．１００８ 参考例１１゜ ９−ブロモ−１１−（２−クロロエｆ　’）　ｆ”　ン
）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］オキセピン
−２−カルボン酸メチルエステル（化合物ｋ）対応する
原料化合物を用い、参考例８と同様の方法により微黄色
油状の目的生成物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、、δ、　ｐｐｍ　）：　３．８Ｂ
（ｓ、３Ｈ）。

４、１３　（ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　２Ｎ）　、　４
．７−５．６　（ｍ、　２Ｈ）　、　６．３６　（ｔ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ、　１）１）、　６．８−８．２（ｍ、
　６）１）参考例１２゜ （Ｅ）−１１−（２−クロロエチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンゾ〔ｂ、ｅ）オキセピン−２酢酸メチル
エステル（化合物β） 対応する原料化合物を用い、参考例８と同様の方法によ
り白色結晶（インプロパツールより再結晶）の目的生成
物を得た。

融点：１２７〜１２８℃ 元素分析：　Ｃ＋ｓＨ＋ｙＣｌ　ｏ、としてＣＨ 実測値（％）　　　６９．２１　　５．３５計算値（％
）　　　６９．４１　　５．２１ＮＭＲ（ＣＤＣ／！、
、δ、　ｐｐｍ　）：　３．５５（ｓ、　２Ｈ）。

３．６９（ｓ、　３ｔｌ）、　４．１４（ｄ、　Ｊ＝８
．１）１ｚ、　２ｔｌ）、　４．７〜５．４（ｍ、　２
）１）、　６．２３（ｔ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　ＩＨ）
、　６．７４（ｄ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　ＩＨ）、　６
．９５〜７．４０（ｍ、　６Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、　
ａｍ−’）　　：　　１７３４．１４８９．１２８４゜
１２５７、１２２７．１１３８．１００４参考例１３゜ （Ｚ、Ｅ）−１１−（３−（（メチルスルホニル）オキ
シ〕プロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ
、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル
（化合物ｍ） Ｃ３−Ｃ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オ
キシ〕プロピル〕トリフェニルスホスニウムブロミド４
０．　Ｏｇを２５０−のテトラヒドロフランに懸濁し、
窒素雰囲気下氷冷し、１．６規定ｎ−ブチルリチウム／
ヘキサン溶液５ＱｍＩを滴下した。室温でさらに１時間
攪拌した後、参考例１で得られる化合物ａ１５．０ｇを
加え、室温で１２時間攪拌した。水５０ｍ１を加え、１
βの酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で３回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒留去し
た。得られた残渣をジオキサン５０３ｍｌに溶解し、こ
れに水２００＋ｎｌとｐ＝）ルエンスルホン酸１．０ｇ
を加え、１時間加熱還流した。減圧下濃縮し、得られた
残渣を１１の酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；トルエン：酢酸エチル＝
１１）に付し、　（Ｚ、　　Ｅ）−１１−（３−ヒドロ
キシ）プロピリデン−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（Ｚ
／Ｅ＝７／３）９．８ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！ｓ、δ、　ｐｐｍ　）　：　２．１
？−２，７２（ｍ、　２８）。

３Ｊ７−３．７６（ｍ、２Ｈ）、　３．７７（Ｓ、３Ｈ
）、　４．６８−５．４３（ｍ。

１）１）、　　５．７０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、０．９
）１；２体）、　６．４０　（ｔ、　Ｊ＝６、９Ｈｚ、
　２．　ＩＨＨＢ体）、　　６．５２−８．１２　（ｍ
、　７Ｈ）このようにして得られた上記ヒギロキシ体３
．５ｇを５Ｑｍｌのピリジンに溶解し、氷冷下メタンス
ルホニルクロリドｌ、７ｍｌを滴下した。水冷下さらに
１時間攪拌したのち、減圧下溶媒留去した。

残渣を２０　Ｑｍｌの酢酸エチルで抽出し、１規定塩酸
水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒留去することによ
り、無色油状の目的生成物（Ｚ／Ｅ＝７／３）４．３ｇ
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ、δ、　ｐｆｌｍ　）：　２．５−
３．０（ｍ、２Ｎ＞。

３．００（ｓ、３Ｈ）、　３．８６（ｓ、３Ｈ）、　４
．３７（ｔ、Ｊ＝６ＪＨｚ、２ｆｌ）。

５．２６（ｂｓ、１Ｍ＞、　　５．７４　　ｂよぴ　６
．０９（そｈぞｉｔ、Ｊ＝７．５８２゜１Ｈ）　、　６
．７−８．１　（ｍ、　７日）参考例１４゜ １ｌ−（２−ヨードエチル〉チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベン７’（ｂ、ｅ：］］オキセピンー２−カルボン酸
メチルエステル化合物ｎ） 参考例２で得られる化合物ｂ４０．Ｏｇを４００ｍ１の
塩化メチレンに懸濁し、無水トリフルオロ酢酸２１．Ｑ
ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。次いで、２−メル
カプトエタノール１０．７ｍｌを加え、さらに４時間攪
拌した。反応液に１０　Ｑｍｌの塩化メチレンを加え、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物をトルエンから
再結晶して白色結晶の１１−（２−ヒドロキシエチル）
チオ−６，１１ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン
−２−カルボン酸メチルエステル３７．６　ｇを得た。

融点：１２８〜１３０℃ 元素分析　：ｃ、ｅＨ，ｓｏ＜ＳとしてＣＨ 実測値（％）　　　　６５．２６　　　５．５５計算値
（％）　　　　６５．４３　　　５．４９ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌｘ、δ、　ｐｐｍ　）　：　２．６６（ｄｔ、　Ｊ
＝２．１゜６．０Ｈｚ、２Ｈ）、　３．６９（ｔ、Ｊ＝
５．９Ｈｚ、２）１）、　３．８９（ｓ、３Ｈ）。

４．９１ｔよぴ　６．４３　（ＡＢｑ、Ｊ＝１２．７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、　　５．０９　（ｓ、１ｔｌ）。

６、８２−７．９８　（ｍ、　７Ｂ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、　ｃｒ’）　：　３４２０．１７０
８．１６８３゜１６１０、　１４３７．　１３１８．　
１００８このようにして得られた上記ヒドロキシエチル
体２０．０　ｇを２０　Ｑｍｌのジメチルポルムアミド
に溶解し、２．４．６−コリジン１２ｍ１および塩化リ
チウム４．Ｏｇを加え、さらに水冷下、メタンスルホニ
ルクロリド５．４ｍｌを滴下した。室温で一夜攪拌した
のち、減圧下溶媒留去した。酢酸エチルで抽出し、１規
定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：ｌ）に付し、さらにヘキサン
より結晶化し１ｌ−（２−クロロエチル）チオ−６，１
１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−
カルボン酸メチルエステル２０．８　ｇを得た。

融点：１００〜１０２℃ 元素分析　：　Ｃ１ｅＨ＋ｔＣｊ！０３ＳとしてＣＨ 実測値（％）　　　　６１．７７　　　４．８０計算値
（％）　　　　６１．９７　　　４．９１ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｊ！３．δ、　ｐｐｍ　）　：　２．５４−３．６２
（ｍ、　４８）。

３．８４（ｓ、３）り、　　５．０４（ｓ、ＩＨ）、　
　４．８７　　Ｊｌよび　６．３７　（ＡＢＣＩ。

Ｊ＝１３．２）１ｚ、　２Ｈ）、　６．７６−８．１２
（ｍ、　７ｆｌ）このようにして得られた上記クロロエ
チル体１０、１　ｇを１５　Ｑｍｌのアセトニトリルに
溶解し、ヨウ化す）　ＩＪウム１４．６　ｇを加え、５
時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下に溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０
：１）に付し、さらにヘキサンで固体化させ、白色固体
の目的生成物３．１ｇを得た。

融点：１１１〜１１３℃ 元素分析　：Ｃ，、Ｈ，、ｌ０３ＳとしてＣＨ 実測値（％）　　　　４９．０８　　　３．７１計算値
（％）　　　　４９．１０　　　３．８９ＨＭＲ＜ＣＤ
Ｃ１，、δ、　ｐｐｍ　）：　２．６８−３．２２（ｍ
、４ｕ）。

３．８８（ｓ、３Ｈ）、　　５．０９（ｓ、ＩＨ）、　
　４．９１　　右よσ　６．３７　（ＡＢｑ。

Ｊ＝１３．２ｆｌｚ、　２Ｈ）、　６．７８−８．０８
　（ｍ、　７Ｈ）参考例１５゜ １１−アミノ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物０） 特開昭５８−２１６７９号公報の実施例３２に記載の方
法に準じて合成し、白色固体の目的生成物を得た。

融点：９９〜１００℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３．δ、　ｐｐｍ　）：　３．８２
（ｓ、３Ｎ）、　４．９５力よぴ　６．２Ｈ＾Ｂｑ、Ｊ
＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、　　５．１４（ｓ、１ｔｌ）
、　　６．８０（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、ＬＨ）、　　７
．０−７．３（α１４Ｈ）、　　７．７４（ｄｄ、Ｊ：
２．０゜９、０１ｌｚ、　１）Ｉ）、　７．９３　（ｄ
、　Ｊ＝２．０Ｈｚ、　１）１）参考例１６゜ １１−メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ。

ｅ〕オキセピン−３−カルボン酸メチルエステル（化合
物ｐ） ３−ブロモー１１−メトキシ−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ（ｂ、　　ｅ〕オキセピン３０ｇを５０　Ｑｍｌの
テトラヒドロフランに溶解した。−７８℃に冷却し、窒
素雰囲気下この溶液に、１．６規定ｎ−ブチルリチウム
／ヘキサン溶液５５ｍ１を滴下し、さらに−７８℃で４
０分間攪拌した。反応溶液を１００ｇのドライアイス上
に滴下し、放置することにより室温まで昇温させた。減
圧下溶媒留去し、得られた残渣に、メタノール５０　Ｑ
ｍｌと、濃硫酸ｌ　Ｑｍｌを加え２時間加熱還流した。

放冷後、減圧下溶媒留去し、得られた残渣を５０　Ｑｍ
ｌの酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）に付し微黄色油状の目的生成物１９．３
　ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３．δ、　Ｉ］ｐｍ　）：　３．３
４（ｓ、３Ｈ）。

３．８６（ｓ、３Ｈ）、　　４．９３　　右よσ　５，
９９　（ＡＢｑ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）。

５．０７（ｓ、ＩＨ）、　７．２４−７．６２（ｍ、７
Ｈ）参考例１７゜ １１−メトキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ。

ｅ）チエビン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物
ｑ） ｐ−ブロモチオフェノール５０．０　ｇをｌ　５　Ｑｍ
ｌのメタノールに懸濁し、ナトリウムメトキシド１４、
９　ｇを加え、５０℃で１時間攪拌した。減圧下溶媒留
去し、残渣にフタリド３５．５　ｇを加え１８０℃で３
時間攪拌した。室温まで放冷し、水２０　Ｑｍｌを加え
、加熱溶解した。放冷したのち、濃塩酸を用いｐ　Ｈ１
，５に調整した。析出した粗生成物を戸数し、乾燥後さ
らにトルエンから再結晶することにより、２−　（（４
−ブロモフェニル）チオラメチル安息香酸５６．３　ｇ
を得た。

融点＝１３９〜１４０℃ 上記化合物１２．０　ｇをポリＩＪン酸１２０．０ｇと
ともに９０℃で１０時間攪拌した。反応液を１１の氷に
注ぎ、さらに１時間攪拌し、析出した粗生成物を戸数し
た。乾燥後、トルエンから再結晶することにより、２−
ブロモ−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（
ｂ、　　ｅ）チエピン９．０ｇを得た。

融点＝１５１〜１５２℃ 上記化合物２０．０　ｇを５０　Ｑｍｌのメタノールお
よび３０　Ｑｍｌのテトラヒドロフランの混合溶媒に懸
濁し、水素化ホウ素ナトリウム４．５ｇを加え、室温で
１時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、得られた残渣をメ
タノールから再結晶することにより、２−ブロモ−１１
−ヒドロキシ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　
ｅ〕チエピン１２．０　ｇを得た。

融点：１６９〜１７０℃ 上記化合物８．６ｇを１８　Ｑｍｌのメタノールに懸濁
し、ｐ−トルエンスルホン酸０．５ｇを加え、１時間加
熱還流した。減圧下溶媒留去し、残渣を２０　Ｑｍｌの
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水、飽和重曹水で順次洗
浄した。無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧下溶媒
留去し、得られた粗生成物をヘキサンから再結晶するこ
とにより、２〜プロモー１１−メトキシ−６，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ〕チエピン７．８ｇを得た
。

融点＝６８〜７１℃ 上記化合物１９．０　ｇとシアン化第−銅８．０ｇとを
ｔ　ｏ　ＱｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、
８時間加熱還流した。放冷後、エチレンジアミン２５ｍ
１を加え６０℃で３０分攪拌し、さらに水１００ｍ１を
加え６０℃で３０分攪拌した。放冷後、５００ｍ１の酢
酸エチルで抽出し、不溶物を戸去し、さらに飽和食塩水
で３回洗浄した。無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥後減圧下
溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１
）に付し、さらにエタノールから再結晶することにより
、１１−メトキシ−２−シアノ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ、　　ｅ）チエピン１１．３ｇを得た。

融点：１１７〜１１８℃ 上記化合物７．３ｇを３０　Ｑｍｌの濃塩酸右よび２０
　Ｑｍｌの酢酸の混合溶媒中で８時間加熱還流した。減
圧下溶媒留去し、得られた残渣にメタノール２０　Ｑｍ
ｌと、ｐ−）ルエンスルホン酸０．５ｇを加え、３時間
加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒留去し得られた残渣
を５０　Ｑｍｌの酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水、
飽和重曹水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル−５：ｌ）に付し、微黄色不定形状の目的生成物４．
５ｇを得た。

ＩＲ（ＣＨＣｊ２．、ｃｍ−’）　　：２９９４．２９
５２．１７１５゜１４３？、　１３０１．１１２０ 参考例１８、 （Ｚ、Ｅ）−５−（２−クロロエチリデン）−１０、１
１−ジヒドｏ−５）（−ジベンゾ（ａ、ｄ）’ｙクロロ
プテンー３−カルボン酸メチルエステル（化合物ｒ） 対応する原料化合物を用い、参考例８と同様の方法によ
り微黄色油状の目的生成物（Ｚ／Ｅ＝７／３）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，、δ、　ｐｐｍ）　：　２．８−３
．４（ｍ、　４ｔｌ）。

３．８７（ｓ、　２Ｍ）、　３．８９（ｓ、　ＩＨ）、
　　４．０〜４．３（ｍ、　２）１）。

６．０９（ｔ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　０．７８　　ＨＺ
体）、６゜１１（ｔ、　Ｊ＝７．６）１ｚ、　０．３）
１　　；　Ｅ体）　、　　７．００−７Ｊ（、５Ｎ）。

７、７〜８．０　（ｍ、　２Ｈ） 参考例１９゜ ５−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４，４−ジメチ
ル−２−オキサゾリン−２−イル）−１Ｑ、１１−ジヒ
ドロ−５８−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン（化合
物Ｓ） ジエチルスホスホノ酢酸エチル２２ｒｎｉのテトラヒド
ロフラン溶液１００ｍ１！に水素化ナトリウム４．９ｇ
を加え、室温で１５分間攪拌した。次いで、５−オキソ
−３−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イ
ル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）
シクロヘプテン６．８ｇのテトラヒドロフラン溶液１０
０ｄを滴下し、１時間加熱還流した。反応液に氷水３０
−を加え、酢酸エチル３００ｍｆで抽出した。ｌ規定塩
酸水溶液、飽和重そう水、飽和食塩水で順次洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３　：　１）に付し、
微黄色油状の（Ｚ、Ｅ）−５−（エトキシカルボニルメ
チレン）−３−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン
−２−イル）　−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ（ａ、ｄ）シクロヘプテン２．１ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、、　　δ、　　Ｉ）ｐｍ）　　：
　　１．１１（ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　３Ｎ）、　１
．３８（ｓ、　６Ｎ）、　２．９４−３．３６（ｍ、　
４Ｈ）。

４．０５（Ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．０
９（Ｓ、　２Ｈ）、　６．２９（ｓ。

ＩＨ）、　７．０６−７．２９（＋ｎ、　５Ｈ）、　７
．７５（ｄｄ、　Ｊ＝１．８＋　７．９Ｈｚ、　ＩＨ）
、　７．９４（ｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ、　１８）上記化
合物１．６ｇのテトラヒドロフラン溶液５０艷に、水冷
下、水素化リチウムアルミニウム０．７ｇを加え、室温
で３０分間攪拌した。次いで、メタノール、水、１規定
塩酸水を順次滴下した後、無機残渣を戸去した。ｐ液に
酢酸エチル２０〇−を加え、飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去すること
により微黄色油状の目的生成物０．３６　ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　、　　δ、ｐｐｍ）：　
　１Ｊ５（ｓ。

６Ｎ）、　２．２２−２．４５（ｍ、　３Ｈ）、　２．
９４−３．５８（ｍ、　４Ｈ）。

３．５８（ｔ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　２Ｈ）、　４．０
６（ｓ、　２Ｈ）、　４．２９（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ
、　ＩＨ）、　７．０８−７．２６（ｍ、　５Ｈ）、　
７．６５（ｄｄ、　Ｊ＝１．５．７．８Ｈｚ、　１８）
、　７．８２（ｄ、　Ｊ＝１．５Ｈｚ。

ＩＨ） 参考例２０゜ （Ｚ、Ｅ）−５−（２−クロロエチリデン）−５Ｈ−ジ
ベンゾ（ａ、ｄ〕シクロへブテン−３−カルポン酸メチ
ルエステル（化合物ｔ）対応する原料化合物を用い、参
考例８と同様の方法により微黄色油状の目的生成物（Ｚ
／Ｅ＝１／１）を得た。

ＮＭＲ＜ＣＤＣＲ５、δ、［）ｍ）　　：　３．９２（
ｓ、　３）１）。

４．０３（ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．０
５（ｄ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　ＩＨ）。

５．８Ｈｔ、　Ｊ＝７．９）１ｚ、　０．５ＨＨＺ体）
　、　５．８２（ｔ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　０．５１４
　　；　Ｅ体）　、　６．９０（ｓ、　ＬＨ）、　６．
９２（ｓ。

１）１）、　７．１−７．５（ｍ、　５）１）、　７．
８−８．Ｈｍ、　２Ｈ）参考例２１゜ （Ｚ、Ｅ）−５−（２−クロロエチリデン）−５Ｈ−ジ
ベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−３−酢酸メチルエス
テル（化合物Ｕ） 対応する原料化合物を用い、参考例８と同様の方法によ
り微黄色油状の目的生成物（Ｚ／Ｅ＝１／１）を得た。

ＮＭＲ（ｃＤ（ｕｓ　、　　δ、　　ｌ）ｐｍ）　　：
　３．６２（ｓ、　２Ｈ）。

３６４および３．６５（ふのおのｓ、　３Ｈ）、　４．
００および４．ＯＮおのおのｄ、　Ｊ＝８．１）１ｚ、
　２１＋）、　５．７５および５．７６（おのおのｔ、
　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　１ｔｌ）、　６．８０（ｓ。

２）１）、　７．１１−７．３８（ｍ、　７Ｈ）参考例
２２゜ ５−（２−ヒドロキシエチル）−３−（４，４ジメチル
−２−オキサゾリン−２−イル）−５Ｈジベンゾ［ａ、
ｄ：］　シクロヘプテン（化合物Ｖ）対応する原料化合
物を用い、参考例１９と同様の方法により微黄色油状の
目的生成物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３　、　　δ、　　ｐｐｍ）　　：
　　１．２９（ｓ、　６Ｈ）。

１．８２−２．０５（ｍ、　２８）、　３．２９（ｔ、
　Ｊ＝６．３Ｈｚ、　２Ｈ）。

３．４４−３．７９（ｍ、　　１）Ｉ）、　　４．０２
（ｓ、　　２ｆｌ）、　　４．２９（ｔ、　　Ｊ＝７．
７Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　６．８２（ｓ、　　ＬＨ）、
　　６．８３（ｓ、　　ＩＩ（）、　　７．０００−７
Ｊ３（、５Ｈ）、　　７．２７（ｄｄ、　　Ｊ＝１．６
．　８．０ｆｌｚ、　　ＩＨ）。

７．９２（ｄ、　　Ｊ＝１．８１（ｚ、　　ＬＨ）製剤
例１．　　錠　剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。

化合物Ｅ−８９ｂ’　　　　　　１００ｍｇ乳　　糖　
　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ馬鈴薯でんぷん　　
　　　　　３０ｍｇポリビニルアルコール　　　　　２
ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　１＋ｎｇタール色
素　　　　　　　　　　微量 製剤例２．　　散　　剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。

化合物Ｅ−６２ｂ　　　　　　　　２０ｍｇ乳　　糖　
　　　　　　　　　　　　３００＋ｎｇ製剤例３．　　
シロップ剤 常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成する。

化合物Ｅ−４１ｂ’　　　　　　　１００ｍｇ精製白糖
　　　　　３０ｍｇ ｐ−ヒドロキシ　安息香酸エチルエステル　　　　　４
０ｍｇｐ−ヒドロキシ　安息香酸プロピルエステル　　
　　１０ｍｇストロベリーフレーバー　　　　　０．１
ｃｃこれに水を加えて、全１ｔ１００ｃｃとする。

製剤例４．　　カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。

化合物Ｅ−６２ｂ　　　　　　　　２０ｍｇ乳　　　糖
　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　　　　５ｍｇこれを混合し、ゼラチンカプ
セルに充填する。

製剤例５．　　注射剤 常法により、次の組成からなる注射剤を作成する。

化合物Ｅ−６２ｂ　　　　　　　　２０ｍｇ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　４５ｍｇこれに注射用水を加えて
、全量５ｍ１（１アンプル当りの量）とする。溶液を濾
過し、オートクレーブ滅菌する。

発明の効果 本発明によれば、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容さ
れる塩は、ＴＸＡ２の生合成阻害作用および／またはＴ
　Ｘ　Ａ　２受容体拮抗作用を有し、広範囲な患者に対
し、予防および治療効果を有すると期待される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ■は、 （ａ）単結合または （ｂ）二重結合を表し、 Ｘ＾１−Ｘ＾２は、 （ａ）−ＣＨ＿２−Ｏ−、 （ｂ）−ＣＨ＿２−Ｓ−、 （ｃ）−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−および （ｄ）−ＣＨ＝ＣＨ−から選ばれる基を表し、Ｇ＾Ａお
   よびＧ＾Ｂは同一または異なって、 （ａ）低級アルキル、 （ｂ）ハロゲンおよび （ｃ）−ＯＲ＾１ （式中、 Ｒ＾１は、（ａ）′水素原子および （ｂ）′低級アルキルから選ばれる基を表す）から選ば
   れる基を表し、 ｇ＾Ａおよびｇ＾Ｂは同一または異なって、０、１、２
   または３であり、 Ｒ＾ＡおよびＲ＾Ｂは、 一方が（ａ）水素原子を、 他方が（ｂ）−Ｙ−ＣＯＯＲ＾１＾ａ 〔式中、 Ｒ＾１＾ａは、前記Ｒ＾１の定義と同義であり、Ｙは、 （ａ）′単結合、 （ｂ）′−ＣＲ＾１＾ｂＲ＾１＾ｃ−（ＣＨ＿２）＿ｍ
   −および （ｃ）′−ＣＲ＾１＾ｂ＝ＣＲ＾１＾ｃ−（ＣＨ＿２）
   ＿ｍ− （式中、 Ｒ＾１＾ｂおよびＲ＾１＾ｃは同一または異なって、前
   記Ｒ＾１の定義と同義であり、 ｍは０、１、２、３または４である） から選ばれる基を表し、 ここで（ｂ）′および（ｃ）′は式の左側が母核に結合
   しているものとする〕 を表し、 Ｗ＾１は、（ａ）−Ｓ−、 （ｂ）−ＳＯ＿２−、 （ｃ）−Ｏ−、 （ｄ）−ＮＲ＾１＾ｄ−（式中、Ｒ＾１＾ｄは前記Ｒ＾
   １の定義と同義である）、 （ｅ）−ＮＨＣＯ−、 （ｆ）＝Ｎ−、 （ｇ）＝ＣＨ−および （ｈ）−ＣＨ＿２− から選ばれる基を表し、 ここで（ｅ）〜（ｇ）は式の左側が母核に結合している
   ものとし、 ｎは、０、１、２、３または４であり、 Ｗ＾２は、（ａ）単結合、 （ｂ）−Ｓ−および （ｃ）−ＮＲ＾１＾ｅ−（式中、Ｒ＾１＾ｅは前記Ｒ＾
   １の定義と同義である） から選ばれる基を表し、 Ｚは、（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼および （ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ａ、ａ＾１、ａ＾２、ａ＾３およびａ＾４は同一または
   異なって （ａ）′−ＣＨ＿２−、 （ｂ）′−ＮＨ−、 （ｃ）′−Ｏ−、 （ｄ）′−Ｓ−および （ｅ）′−ＳＯ＿２−から選ばれる基を表し、ｂ、ｃ、
   ｄ、ｄ＾１、ｄ＾２、ｄ＾３およびｄ＾４は同一または
   異なって （ａ）′＝ＣＨ−および （ｂ）′＝Ｎ−から選ばれる基を表し、 Ｑ＾１、Ｑ＾２およびＱ＾３４は同一または異なって、 （ａ）′水素原子、 （ｂ）′低級アルキル、 （ｃ）′ベンジル、 （ｄ）′置換ベンジル、 〔置換ベンジルのフェニルへの置換基は、 同一または異なって置換数１〜３の （ａ）″ハロゲンおよび （ｂ）″−ＯＲ＾１＾ｆ（式中、Ｒ＾１＾ｆは前記Ｒ＾
   １の定義と同義である） から選ばれる基を、 メチレンへの置換基は、置換数１の （ｃ）″−ＯＲ＾１＾ｇ（式中、Ｒ＾１＾ｇは前記Ｒの
   定義と同義である） から選ばれる基を意味する〕 （ｅ）′フェニル、 （ｆ）′ハロゲン、 （ｇ）′−ＣＦ＿３、 （ｈ）′ニトロ、 （ｉ）′−ＣＮ （ｊ）′−Ｎ＿３ （ｋ）′−ＣＯＯＲ＾２、 （ｌ）′−ＯＲ＾２、 （ｍ）′−ＯＣＯＲ＾２、 （ｎ）′−ＳＲ＾２、 （ｏ）′−ＣＯＲ＾２、 （ｐ）′−ＣＯＮＲ＾２＾ａＲ＾２＾ｂ（式中、Ｒ＾２
   ＾ａびＲ＾２＾ｂは同一または異なってＲ＾２を表わす
   ）（式中、 Ｒ＾２は、 （ａ）″水素原子、 （ｂ）″炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル
   、 （ｃ）″ベンジルおよび （ｄ）″フェニルから選ばれる基を表す） （ｑ）′オルト位と一緒になって形成されるメチレンジ
   オキシ、 Ｚの定義中の（ｅ）および（ｈ）の飽和の炭素原子（メ
   チレン）上での （ｒ）′＝Ｏおよび （ｓ）′＝Ｓ から選ばれる基を表す〕 から選ばれる芳香環基を表わす） で表される三環式化合物および薬理上許容される塩。