JPH0259150B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0259150B2
JPH0259150B2 JP56081187A JP8118781A JPH0259150B2 JP H0259150 B2 JPH0259150 B2 JP H0259150B2 JP 56081187 A JP56081187 A JP 56081187A JP 8118781 A JP8118781 A JP 8118781A JP H0259150 B2 JPH0259150 B2 JP H0259150B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrid
methyl
het
mixture
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP56081187A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5742687A (en
Inventor
Aru Jannkuroodo
Bushiodon Jan
Fuaruju Danieru
Jeimusu Kuroodo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Industries SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Industries SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Industries SA filed Critical Rhone Poulenc Industries SA
Publication of JPS5742687A publication Critical patent/JPS5742687A/ja
Publication of JPH0259150B2 publication Critical patent/JPH0259150B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Lasers (AREA)
  • Instructional Devices (AREA)
  • Toys (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な治療学的に有用なチオホルマ
ミド誘導体およびその製造法に関する。 本発明のチオホルマミド誘導体は、一般式 〔式中、Ｒは水素原子或いは炭素数１〜４の直鎖
又は分岐鎖アルキルを表わし、及び (i) Hetはピリド―３―イル、ピリド―４―イ
ル、ピリダジニル、ピラジニル、及びキノリル
から選択される１個又は２個の窒素原子を含有
する芳香族性の複素環族基を表わし、Ｘおよび
Ｙの一方は硫黄原子を表わし、及び他方は硫黄
又は酸素原子、原子価結合或いはメチレン基を
表わすか又はＸ及びＹの一方は酸素原子を表わ
しそして他方は原子価結合の表わし、或いは (ii) Hetはピリド―２―イル基を表わし、Ｘおよ
びＹの一方は硫黄原子を表わし、及び他方は硫
黄又は酸素原子或いはメチレン基を表わすか、
或いは (iii) Hetはピリド―２―イル基を表わし、Ｘは酸
素原子を表わし、及びＹは原子価結合を表わ
す〕 の化合物である。 胃の分泌を禁止するチオアセトアミドの及びヘ
テロサイクリルアルカンチオカルボン酸の誘導体
は、中でも仏国特許願第2100970号及び第2258178
号、及び仏国特許願第2100970号に相当する英国
特許第1351024号にすでに開示されている。これ
らの特許文献のいずれもがＸ及びＹが上述の通り
である一般式の生成物を記述し或いは示唆して
いない。 本発明の特徴によれば、一般式のチオホルマ
ミド誘導体は、アンモニア又は一般式 Ｒ−NH2 〔式中、Ｒは前述と同義である〕 のアミンを、一般式 〔式中、Het、Ｘ及びＹは前述と同義であり、及
びR′は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル
基或いはベンジル又はカルボキシメチル基を表わ
す〕 のジチオエステルと反応させる方法によつて製造
される。 一般に、反応は溶媒なしに或いは有機溶媒、例
えば芳香族炭化水素、エーテル又は低分子量のア
ルコール、又はこれらの溶媒の混合物中におい
て、過剰量のアンモニア又は一般式のアミンを
20〜130℃の温度で且つ随時加圧下で用いること
により行なわれる。 一般式のジチオエステルは、有機リチウム誘
導体を一般式 〔式中、Het、Ｘ及びＹは前述と同義である〕 の複素環族化合物と反応させ、次いで得られる生
成物を二硫化炭素と及び次いで一般式 R′−Ｚ 〔式中、Ｒは前述と同義であり、及びＺはハロゲ
ン原子、好ましくは塩素、臭素又は沃素原子、或
いは反応性エステル基、好ましくはメシロキシ又
はトシロキシ基を表わす〕 の化合物と反応させることによつて製造すること
ができる。 反応は、一般に無水有機溶媒例えばヘキサメチ
レンホスホロトリアミドに、一般にはエーテル例
えばテトラヒドロフランを添加した溶媒中におい
て、−80〜−40℃の温度で行なわれる。 特に適当である有機リチウム誘導体は、好まし
くは不活性な溶媒例えばヘキサンに溶解したアル
キルリチウム化合物例えばブチルリチウム及びイ
ソプロピルリチウム又はフエニルリチウム、或い
はリチウムアミド例えばリチウムジエチルアミド
又はリチウムジイソプロピルアミドである。 一般式の複素環族化合物は、Ｘ及びＹの定義
に依存して次の如く製造することができる。： (a)(i) Hetが１個又は２個の窒素原子を含有し且
つピリド―３―イル、ピリド―４―イル、ピ
リダジニル、ピラジニルおよびキノリルから
選択される芳香族性の複素環族基を表わす基
Het1であり、ＸおよびＹの一方が硫黄原子
を表わしそして他方が原子価結合又はメチレ
ン基を表わす、 一般式の化合物、即ち一般式 【式】又は【式】 の化合物、或いは (ii) Hetがピリド―２―イル基を表わし、Ｘが
硫黄原子を表わし、及びＹがメチレン基を表
わす、 一般式の化合物、即ち式 の化合物、 は有機塩基例えばアルカル金属アルコキシド又
はアミドを用いることにより、一般式 Het2−CH2S（CH2）3−Ｙ−Z0 〔式中、Het2は上述の如き基Het1又はピリド
―２―イル基を表わし、Ｘ及びＹは上述と同義
であり、及びZ0はハロゲン原子好ましくは塩素
又は臭素原子、或いは反応性エステル基好まし
くはメシロキシ又はトシロキシ基を表わす〕 を、無水有機溶媒例えばテトラヒドロフラン又
はヘキサメチルホスホロトリアミド或いはこれ
らの溶媒の混合物中、−80〜＋25℃の温度で環
化させることによつて製造することができる。
カリウムtert―ブトキシド、リチウムジエチル
アミド又はリチウムジイソプロピルアミドは有
機塩基として特に有利に使用される。 一般式の複素環族誘導体は、（好ましくは
アルカル金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム
の水溶液を用いることにより）一般式 〔式中、Het2は前述と同義である〕 のイソチオ尿素の酸付加塩を50℃ないし反応混
合物の沸点の温度でアルカリ性加水分解し、次
いで一般式 Z′−（CH2）3−Ｙ−Z′ XI 〔式中、Ｙは前述の通りであり、及びZ′は同一
でも異なつてもよく且つ各々はハロゲン原子、
好ましくは塩素又は臭素原子、或いは反応性エ
ステル基、好ましくはメシロキシ又はトシロキ
シ基を表わす〕 の化合物と、アルカリ金属水酸化物例えば水酸
化ナトリウムの存在下に20℃の程度の温度で反
応させることによつて製造することができる。 一般式のイソチオ尿素のアルカリ性加水分
解に由来する一般式 Het2−CH2−SH XII 〔式中、Het2は前述と同義である〕 の複素環族誘導体を中間体として分離し、及び
次いでこのチオールを、アルカリ金属水酸化物
例えば水酸化ナトリウムの存在下に一般式XIの
化合物と反応させることは可能である。 酸付加塩、例えば塩酸塩の形の一般式のイ
ソチオ尿素は、チオ尿素を、随時酸付加塩例え
ば塩酸塩の形の一般式 Het2−CH2−Z″ 〔式中、Z″はハロゲン原子、好ましくは塩素
又は臭素原子を表わす〕 の複素環族誘導体と反応させることによつて製
造しうる。なおこの場合、反応は有機溶媒例え
ばアルコール（例えばエタノール）中において
反応混合物の還流温度で行なわれる。 一般式の複素環族誘導体は、選択した複
素環族化合物に従い、W.Mathes and H.
Schuly，Angew.Chem.Intern.Ed.２，144
（1963）の方法又はH.S.Mosher and J.E.
Tessieri，J.Amer.Chem.Soc.，73，4925
（1957）の方法、或いは更にK.Y.Novotskii et
al.，Khim.Geterotsikl.Soedin.，(3)，412
（1970）；C.A.，73，25385z（1970）又はA.
Hirschberg and P.E.Spoerri，J.Org.Chem.，
26 2356（1961）の方法を用いることによつて
製造できる。 (b) Hetが前述と同義であり、ＸおよびＹの一方
が硫黄原子と表わしてそして他方が酸素又は硫
黄原子を表わす一般式の化合物は、反応中に
生成する水を共沸蒸留によつて除去しうる溶媒
を用い、一般式 HX−（CH2）3−Ｙ−Ｈ 〔式中、Ｘ及びＹは上述した通りである〕 の化合物を、一般式 Het−CHO 〔式中、Hetは前述した通りである〕 のアルデヒドと反応させることによつて製造で
きる。実際上は、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン又は１，２―ジクロルエタンを溶媒として用
いることが好適である。 (c) Hetが前述と同義であり、Ｘが酸素原子を表
わし及びＹが原子価結合を表わす一般式の化
合物は、一般式 Het−CHOH（CH2）oＯ−R″ 〔式中、Hetは前述と同義であり、R″はアルコ
ール官能基を保護するための基例えばｔ―ブチ
ル、ｔ―フエニル又はテトラヒドロピラニル基
を表わし、及びｎは３を表わす〕 の化合物を環化させることによつて製造でき
る。反応は一般に有機溶媒例えばトルエン中、
ｐ―トルエンスルホン酸の存在下に還流させる
ことにより行なわれる。随時この処置に続い
て、ポリ燐酸中で50〜120℃の温度に加熱する
とよい。 一般式の化合物は、一般式 ＺMg−（CH2）oＯ−R″ 〔式中、R″及びｎは前述と同義であり、及び
Ｚはハロゲン原子例えば臭素又は沃素原子を
表わす〕 のマグネシウム誘導体を一般式のアルデヒ
ドと反応させることによつて製造できる。この
反応は、W.B.Renfrow，J.Org.Chem.26，935
（1961）に記述されている方法と同様にして行
なわれる。 本発明の方法の他の特徴によれば、Het、Ｘ
及びＹが前述と同義であり及び炭素数１〜４の
直鎖又は分岐鎖アルキル基である一般式のチ
オホルマミド誘導体は、有機リチウム誘導体を
一般式の複素環族化合物と反応させ、次いで
得られる化合物を一般式 Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ 〔式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖
アルキル基を表わす〕 のイソチオシアネートと反応させることを含ん
でなる方法によつて製造される。 特に適当である有機リチウム誘導体は、好ま
しくはアルキルリチウム化合物例えばブチルリ
チウム及びイソプロピルリチウム、又はヘキサ
ンの如き不活性な有機溶媒に溶解したフエニル
リチウム、或いはリチウムアミド例えばリチウ
ムジエチルアミド又はリチウムジイソプロピル
アミドである。 (a)において前述したように、一般式の複素環
族化合物を一般式の化合物及びアルカリ金属ア
ミドから製造する場合、それを化合物のイソ
チオシアネートと反応させる前に一般式の生成
物を分離することは必ずしも必要としない。この
場合、２当量のアミドを用いることで十分であ
る。 反応は、一般にエーテル例えばテトラヒドロフ
ランを添加した無水の有機溶媒例えばヘキサメチ
ルホスホロトリアミド中において−80〜−40℃の
温度で行なわれる。 前述した方法で製造される一般式のチオホル
マミド誘導体は、普通の物理的方法、特に結晶化
及びクロマトグラフイーによつて精製できる。 本発明のチオホルマミド誘導体は、特に有用な
薬理活性を、その低毒性と兼ね備えている。それ
らは抗潰瘍活性及び抗分泌活性を示す。これらの
性質は、特にRossiら、C.R.Soc.Biol.，150，
2124（1965）の技術及びShayら、
Gastroenterology，５，43（1945）の技術を用
い、ラツトに対して１〜100mg／体重Kgの投薬量
で経口投与したときに示すことができる。そのマ
ウスにおける致死量（LD50）は一般に経口投与
したとき300mg／体重Kg以上である。 更に特に抗潰瘍活性を有する一般式のチオホ
ルマミド誘導体は、Hetが１個又は２個の窒素原
子を含有し及びこの（又はこれらの１つの）窒素
原子に対してα―位において結合し且つピリダジ
ン―３―イル、ピラジニル又はキノル―２―イル
から選択される芳香族性の複素環族基を表わし、
ＸおよびＹの一方が硫黄原子を表わし及び他方が
硫黄又は酸素原子、原子価結合或いはメチレン基
表わすか、又はＸおよびＹの一方が酸素原子を表
わしそして他方が原子価結合を表わし、或いは Hetがピリド―２―イル基を表わし、Ｘおよび
Ｙの一方が硫黄原子を表わし、及び他方が硫黄又
は酸素原子或いはメチレン基を表わし、或いは Hetがピリド―２―イル基を表わし、Ｘが酸素
原子を表わし及びＹが原子価結合を表わす、 ものである。 抗潰瘍剤として更に特に有用である一般式の
チオホルマミド誘導体は、Hetが上述した通りで
あつてピリド―２―イル、キノル―２―イル又は
ピリダジン―３―イル基を表わすものである。 次の化合物は非常に特に有用である：Ｎ―メチ
ル―２―（キノル―２―イル）―テトラヒドロチ
オフエン―２―カルボチオアミド、Ｎ―メチル―
２―（ピリド―２―イル）―テトラヒドロチオピ
ラン―２―カルボチオアミド、Ｎ―メチル―２―
（ピリド―２―イル）―１，３―ジチアン―２―
カルボチオアミド、Ｎ―メチル―２―（ピリド―
２―イル）―テトラヒドロフラン―２―カルボチ
オアミド、２―（ピリド―２―イル）―１，３―
ジチアン―２―カルボチオアミド及びＮ―メチル
―２―（ピリダジン―３―イル）―テトラヒドロ
チオフエン―２―カルボチオアミド。 更に、Hetが１個又は２個の窒素原子を含有
し、及びこの（又はこれらの１つの）窒素原子に
対してβ―位において結合し且つピリド―３―イ
ル、ピリダジン―４―イルおよびキノル―３―イ
ル、から選択される芳香族性の複素環族基を表わ
し、Ｘ及びＹの一方が硫黄原子を表わしそして他
方が硫黄又は酸素原子、原子価結合或いはメチレ
ン基を表わす、一般式のチオホルマミド誘導体
は、心臓血管系の調節剤として、特に抗高血圧症
剤として特に活性である。0.1〜100mg／体重Kgの
投薬量の場合、それらはオカモト（Okamoto）
―アオキ（Aoki）種の自発的な高血圧症のラツ
ト（SHR）の血圧を低下させる。抗高血圧症生
成物を研究するために自発的な高血圧症のラツト
を用いる方法は、J.L.Roba，Anim.Sci.，26，
305（1976）に記述されている。 抗高血症剤として更に特に有用な一般式のチ
オホルマミド誘導体は、Hetがピリド―３―イル
又はキノリル―３―イル基を表わすものである。 次のものは抗高血症剤として非常に特に有用で
ある：Ｎ―メチル―２―（ピリド―３―イル）―
テトラヒドロチオフエン―２―カルボチオアミ
ド、Ｎ―メチル―２―（ピリド―３―イル）―テ
トラヒドロチオピラン―２―カルボチオアミド、
Ｎ―メチル―２―（ピリド―３―イル）―１，３
―オキサチアン―２―カルボチオアミド及びＮ―
メチル―２―（キノル―３―イル）―テトラヒド
ロチオフエン―２―カルボチオアミド。 次の実施例は本発明のチオホルマミドの製造例
を示す。 実施例中、クロマトグラフイーは粒径0.063〜
0.20mmのシリカ或いは粒径0.125〜0.15mmのアルミ
ナを用いて行なつた。 実施例 １ 約20℃の温度に維持されたエタノール（50c.c.）
中メチル２―（ピリド―３―イル）―テトラヒド
ロチオフエン―２―カルボジチオエート（14.3
ｇ）の溶液に、エタノール（11c.c.）中メチルアミ
ンの33％（重量／容量）溶液を５分間に亘つて
滴々に添加した。続いてこの溶液を同一温度で５
時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。得られた
結晶を別し、エタノール（８c.c.）で及び次いで
ジイソプロピルエーテル（全量で20c.c.）で２回洗
浄し、及び減圧（20mmHg：2.7Kpa）下、20℃で
乾燥した。この結果得られる生成物（7.2ｇ）を
沸とうエタノール（35c.c.）中に溶解した。この溶
液に脱色炭（0.4ｇ）を添加し、これを熱時過
し、次いで液を約５℃の温度に１時間冷却し
た。得られた結晶を別し、エタノール（５c.c.）
で及びジイソプロピルエーテル（全量で14c.c.）で
２回洗浄し及び減圧（１mmHg；0.13KPa）下、
40℃で乾燥した。この結果、融点133℃のＮ―メ
チル―２―（ピリド―３―イル）―テトラヒドロ
チオフエン―２―カルボチオアミド（5.8ｇ）を
得た。 メチル２―（ピリド―３―イル）―テトラヒド
ロチオフエン―２―カルボチオエートは次の方法
で製造することができた： アルゴン雰囲気に維持され且つ−50℃に冷却さ
れたヘキサン（170c.c.）中ｎ―ブチルリチウムの
1.6M溶液に、無水ヘキサメチルホスホロトリア
ミド及び無水テトラヒドロフランの混合物（47／
53容量比；125c.c.）を15分間に亘つて滴々に添加
した。次いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミ
ド及び無水テトラヒドロフランの混合物（47／53
容量比；125c.c.）中２―（ピリド―３―イル）―
テトラヒドロチオフエン（30ｇ）の溶液を10分間
に亘り且つ−60℃で添加した。15分間−65℃で撹
拌した後、無水ヘキサメチルホスホロトリアミド
及び無水テトラヒドロフランの混合物（47／53容
量比；16.5c.c.）中二硫化炭素（20.7ｇ）の溶液を
15分間に亘つて添加した。５分間−65℃で撹拌し
た後、無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び
無水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量
比；125c.c.）中沃化メチル（38.6ｇ）の溶液を15
分間に亘り、−65℃で添加した。続いてこの反応
混合物をこれと同一の温度で45分間及び次いで温
度を徐々に０℃まで上昇させながら撹拌した。蒸
留水（1000c.c.）を添加した後、反応混合物を酢酸
エチル（全量で950c.c.）で２回抽出した。この有
機抽出物を併せ、及び蒸留水（全量で3000c.c.）で
３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し及び減圧（20mmHg；2.7KPa）下、60℃で乾
固するまで濃縮した後、褐色の油（56.9ｇ）を得
た。これを、直径5.4cmのカラムに含有される中
性シリカゲル（550ｇ）のクロマトグラフイーで
処理した。流出はシクロヘキサン／酢酸エチル混
合物（95／５容量比；18）を用いて行ない、
1000c.c.の画分を集めた。画分８〜18を併せ、減圧
（20mmHg；2.7KPa）下に70℃で乾固するまで濃
縮した。この結果、メチル２―（ピリド―３―イ
ル）―テトラヒドロチオフエン―２―カルボジチ
オエート（19.6ｇ）を透明な橙色油の形で得た。 〔Rf＝0.50；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル（50／
50容量比）〕。 ２―（ピリド―３―イル）―テトラヒドロチオ
フエンは次の方法で製造することができた： 無水ヘキサメチルホスホロトリアミド（77c.c.）
及び無水テトラヒドロフラン（410c.c.）の混合物
中カリウムtert―ブトキシド（50.8ｇ）の溶液に、
無水テトラヒドロフラン（75c.c.）中ピリド―３―
イル―メチル３―クロルプロピルスルフイド（59
ｇ）の溶液を、15分間に亘り及び温度を32℃以下
に保ち乍ら添加した。１時間約20℃の温度で撹拌
した巧、反応混合物を蒸留水（750c.c.）及びジエ
チルエーテル（420c.c.）の混合物に添加した。傾
斜後、水性相をジエチルエーテル（200c.c.）で再
抽出した。併せたエーテル相を蒸留水（全量で
2100c.c.）で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し及び過し、この液を減圧（20mmHg；
2.7KPa）下に45℃で乾固するまで濃縮した。こ
の結果、２―（ピリド―３―イル）―テトラヒド
ロチオフエン（30ｇ）を褐色の油の形で得た。 〔Rf＝0.36；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン（50／
50容量比）〕。 ピリド―３―イル―メチル３―クロルプロピル
スルフイドは次の方法で製造することができた： 12℃に冷却された蒸留水（250c.c.）中２―（ピ
リド―３―イル―メチル）―イソチオ尿素モノ塩
酸塩（100ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウムの
10N水溶液（50c.c.）を10分間に亘り且つ温度を14
℃まで上昇させ乍ら添加した。30分間100℃の温
度に加熱し及び次いで12℃まで冷却した後、水酸
化ナトリウムの10N水溶液（60c.c.）を10分間に亘
つて滴々に添加した。次いで１―ブロム―３―ク
ロルプロパン（82ｇ）を撹拌しながら添加し、撹
拌を約20℃の温度で20時間継続した。次いでこの
反応混合物を塩化メチレン（全量で430c.c.）で３
回抽出した。有機抽出物を併せ、蒸留水（250c.c.）
で洗浄し及び無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
過後、得られた溶液を、直径３cmのカラムに含
有される中性シリカゲル（100ｇ）上に注ぎ、次
いでこのカラムを塩化メチレン（2300c.c.）で流出
させた。第１の画分（700c.c.）を捨て、第２の画
分（1600c.c.）を併せ及び減圧（20mmHg；
2.7KPa）下に35℃で乾固するまで濃縮した。こ
の結果、ピリド―３―イル―メチル３―クロルプ
ロピルスルフイド（59ｇ）を黄色の油の形で得
た。 〔Rf＝0.33；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン（50／
50容量比）〕。 ２―（ピリド―３―イル―メチル）―イソチオ
尿素モノ塩酸塩は次の方法で製造することができ
た： 沸とうエタノール（310c.c.）中チオ尿素（55ｇ）
の懸濁液に、60℃のエタノール（310c.c.）中３―
クロルメチルピリロドン塩酸塩（100ｇ）の溶液
を15分間に亘つて滴々に添加した。この反応混合
物を１時間45分沸点で撹拌し、次いで30℃まで冷
却した。傾斜後、上澄液を捨てた。残りのゴム状
の固体にエタノール（400c.c.）を添加し、この混
合物を63時間約20℃の温度で撹拌した。得られた
結晶を別し、エタノール（全量で60c.c.）で２回
洗浄し、減圧（20mmHg；2.7KPa）下に約20℃の
温度で乾燥した。この結果、融点220℃の２―
（ピリド―３―イル―メチル）イソチオ尿素モノ
塩酸塩（100ｇ）を得た。 実施例 ２ 20℃に維持されたエタノール（35c.c.）中メチル
２―（ピリド―４―イル）―テトラヒドロチオフ
エン―２―カルボジチオエート（16ｇ）の溶液
に、エタノール（12c.c.）中メチルアミンの33％
（重量／容量）溶液を15分間に亘つて滴々に添加
した。続いてこの溶液を約20℃の温度で１時間撹
拌し、次いで０℃まで冷却した。得られる結晶を
別し、エタノール（全量で30c.c.）で２回洗浄
し、及び減圧（20mmHg；2.7KPa）下、20℃の温
度で乾燥した。この結果得られる粗結晶生成物
（11ｇ）を沸とうエタノール（100c.c.）中に溶解し
た。この溶液に脱色炭（0.3ｇ）を添加し、これ
を熱時過し、次いで液を約０℃の温度に１時
間冷却した。得られた結晶を別し、エタノール
（全量で20c.c.）で２回洗浄し及び減圧（20mmHg；
2.7KPa）下、約20℃の温度で乾燥した。このよ
うにして得た生成物（９ｇ）を、直径1.7cmのカ
ラムに含有される中性シリカゲル（20ｇ）のクロ
マトグラフイーで処理した。この流出を、塩化メ
チレン（1000c.c.）で及び次いで塩化メチレン／エ
タノール混合物（90／10容量比；250c.c.）で行な
い、250c.c.ずつ画分を集めた。画分１〜５を併せ、
減圧（20mmHg；2.7KPa）に、50℃で乾固するま
で濃縮した。このようにして得た生成物（８ｇ）
を沸とうエタノール（94c.c.）に溶解し、この溶液
に脱色炭（0.4ｇ）を添加し、これを熱時過し、
次いで液を15時間約５℃の温度に冷却した。得
られた結晶を別し、エタノール（全量で14c.c.）
で２回洗浄し、減圧（20mmHg；27KPa）に約20
℃の温度で製造した。このように製造した生成物
（6.9ｇ）を沸とうアセナニトリル（75c.c.）に溶解
し、これに脱色炭（0.2ｇ）を添加し、次いで熱
時過し、液を１時間０℃に冷却した。得られ
た結晶を別し、アセトニトリル（７c.c.）で洗浄
し、減圧（１mmHg；0.13KPa）下に60℃で乾燥
した。この結果、融点178℃のＮ―メチル―２―
（ピリド―４―イル）―テトラヒドロチオフエン
―２―カルボチオアミド（5.9ｇ）を得た。 メチル２―（ピリド―４―イル）―テトラヒド
ロチオフエン―２―カルボジチオエートは次の方
法で製造することができた： 窒素雰囲気に維持され且つ約−60℃に冷却され
たヘキサン（265c.c.）中ｎ―ブチルリチウムの
1.6M溶液に、無水ヘキサメチルホスホロトリア
ミド及び無水テトラヒドロフランの混合物（47／
53容量比；192c.c.）を15分間に亘つて滴々に添加
した。次いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミ
ド及び無水テトラヒドロフランの混合物（47／53
容量比；192c.c.）中２―（ピリド―４―イル）―
テトラヒドロチオフエン（46.7ｇ）の溶液を20分
間に亘り添加した。20分間同一温度で撹拌した
後、無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び無
水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量比；
192c.c.）中二硫化炭素（32ｇ）の溶液を20分間に
亘つて添加した。５分間同一温度で撹拌した後、
無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び無水テ
トラヒドロフランの混合物（47／53容量比；192
c.c.）中沃化メチル（60.5ｇ）の溶液を15分間に亘
り、添加した。続いてこの反応混合物を−60℃で
45分間及び次いで温度を徐々に５℃まで上昇させ
ながら25分間撹拌した。次いでこれを蒸留水
（1500c.c.）及び酢酸エチル（900c.c.）の混合物中に
導入した。傾斜後、水溶液を酢酸エチル（500c.c.）
で抽出した。有機相を併せ、蒸留水（全量で4500
c.c.）で３回及び次いで塩酸の2N水溶液（全量で
250c.c.）で２回洗浄した。有機抽出物を捨て、水
性抽出物を酢酸エチル（全量で300c.c.）で２回洗
浄し、次いで炭酸水素ナトリウムを添加してPH８
に中和し、それらを酢酸エチル（全量で600c.c.）
で３回抽出した。この新しい有機抽出物を併せ、
及び蒸留水（全量で600c.c.）で３回洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、過し及び減圧（200
mmHg；2.7KPa）下、50℃で乾固するまで濃縮し
た。得られた生成物（58ｇ）を直径５cmのカラム
に含有される中性シリカゲル（450ｇ）のクロマ
トグラフイーで処理した。流出を、シクロヘキサ
ン／酢酸エチル混合物（95／５容量比；1500c.c.）
で、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（90／10
容量比；4000c.c.）で、シクロヘキサン／酢酸エチ
ル混合物（85／15容量比；2000c.c.）で及びシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物（80／20容量比；
2500c.c.）で溶出させ、500c.c.ずつ画分を集めた。
画分10〜12を併せ、50℃で乾固（20mmHg；
2.7KPa）まで濃縮し、得られる部分的に結晶化
した生成物を別し、ジイソプロピルエーテル
（全量で30c.c.）で２回洗浄し、減圧（20mmHg；
2.7KPa）下に約20℃の温度で乾燥した。この結
果、生成物の第１バツチ（６ｇ）を得た。画分13
〜20を併せ、減圧（20mmHg；2.7KPa）下に50℃
で乾固するまで濃縮した。得られた第２のバツチ
（34ｇ）を第１のバツチ（６ｇ）と併せ、併せた
バツチを沸とうするジイソプロピルエーテル
（180c.c.）に溶解し、この溶液に脱色炭（0.4ｇ）
を添加し、これを熱時過し、次いで液を１時
間０℃に冷却した。得られる結晶を別し、ジイ
ソプロピルエーテル（全量で52c.c.）で２回洗浄
し、減圧（１mmHg；0.13KPa）下に35℃で乾燥
した。この結果、融点64℃のメチル２―（ピリド
―４―イル）―テトラヒドロチオフエン―２―カ
ルボジチオエート（28.3ｇ）を得た。 ２―（ピリド―４―イル）―テトラヒドロチオ
フエンは次の方法で製造することができた： 無水ヘキサメチルホスホロトリアミド（108c.c.）
及び無水テトラヒドロフラン（560c.c.）の混合物
中カリウムtert―ブトキシド（69.5ｇ）の溶液に、
無水テトラヒドロフラン（75c.c.）中ピリド―４―
イル―メチル３―クロルプロピルスルフイド（81
ｇ）の溶液を、20分間に亘り及び温度を33℃以下
に保ち乍ら添加した。１時間30分約20℃の温度で
撹拌した後、反応混合物を蒸留水（1000c.c.）及び
ジエチルエーテル（600c.c.）の混合物に添加した。
傾斜後、水性相をジエチルエーテル（全量で400
c.c.）で２回抽出した。併せたエーテル相を蒸留水
（全量で3000c.c.）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し及び過し、この液を減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下に40℃で乾固するまで濃縮し
た。この結果、２―（ピリド―４―イル）―テト
ラヒドロチオフエン（40.7ｇ）を褐色の油の形で
得た。 〔Rf＝0.35；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン（50／
50容量比）〕。 ピリド―４―イル―メチル３―クロルプロピル
スルフイドは次の方法で製造することができた： 蒸留水（240c.c.）中２―（ピリド―４―イル―
メチル）―イソチオ尿素ジ塩酸塩（116.5ｇ）の
溶液に、水酸化ナトリウムの10N水溶液（97c.c.）
を15分間に亘り且つ温度を14℃以下に保ち乍ら添
加した。20分間83℃の温度に加熱し及び次いで12
℃まで冷却した後、水酸化ナトリウムの10N水溶
液（60c.c.）及び次いで１―ブロム―３―クロルプ
ロパン（82ｇ）を撹拌しながら添加し、撹拌を約
20℃の温度で15時間継続した。次いでこの反応混
合物を塩化メチレン（全量で430c.c.）で３回抽出
した。有機抽出物を併せ、蒸留水（250c.c.）で洗
浄し及び無水硫酸ナトリウムで乾燥した。過
後、得られた溶液を、直径3.2cmのカラムに含有
される中性シリカゲル（125ｇ）上に注ぎ、次い
でこのカラムを塩化メチレン（1600c.c.）で流出さ
せた。第１の画分（400c.c.）を捨て、第２の画分
（1200c.c.）を集め及び減圧（20mmHg；2.7KPa）
下に40℃で乾固するまで濃縮した。この結果、ピ
リド―４―イル―メチル３―クロルプロピルスル
フイド（81ｇ）を褐色の油の形で得た。 〔Rf＝0.3；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン（50／
50容量比）〕。 ２―（ピリド―４―イル―メチル）―イソチオ
尿素ジ塩酸塩は次の方法で製造することができ
た： 沸とうエタノール（260c.c.）中チオ尿素（45.5
ｇ）の懸濁液に、穏やかに沸とうするエタノール
（260c.c.）中４―クロルメチルピリジン塩酸塩（82
ｇ）の懸濁液を30分間に亘つて滴々に添加した。
この反応混合物を１時間45分沸点で撹拌し、次い
で５℃まで冷却した。得られた結晶を別し、エ
タノール（全量で60c.c.）で２回洗浄し、減圧（20
mmHg；2.7KPa）下に約20℃の温度で乾燥した。
この結果、融点260℃の２―（ピリド―４―イル
―メチル）イソチオ尿素ジ塩酸塩（116ｇ）を得
た。 実施例 ３ 約20℃の温度に維持されたエタノール（42c.c.）
中メチル２―（キノル―２イル）―テトラヒドロ
チオフエン―２―カルボチオエート（20ｇ）の溶
液に、エタノール（13.5c.c.）中メチルアミンの33
％（重量／容量）溶液を10分間に亘つて滴々に添
加した。続いてこの溶液を約20℃の温度で15時間
撹拌した。得られる結晶を別し、エタノール
（全量で24c.c.）で２回洗浄し、及び減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下約20℃で乾燥した。この結果粗
結晶生成物（12.1ｇ）を得た。この生成物を沸と
うエタノール（75c.c.）中に再溶解した。この溶液
に脱色炭（0.6ｇ）を添加し、これを熱時過し、
次いで液を約５℃の温度に３時間冷却した。得
られた結晶を別し、エタノール（全量で24c.c.）
で２回洗浄し及び減圧（１mmHg；0.13KPa）下
60℃で乾燥した。この結果、融点124℃のＮ―メ
チル―２―（キノル―２―イル）―テトラヒドロ
チオフエン―２―カルボチオアミド（11ｇ）を得
た。 メチル２―（キノル―２―イル）―テトラヒド
ロチオフエン―２―カルボチオエートは次の方法
で製造することができた： アルゴン雰囲気に維持され且つ−60℃に冷却さ
れたヘキサン（138c.c.）中ｎ―ブチルリチウムの
1.6M溶液に、無水ヘキサメチルホスホロトリア
ミド及び無水テトラヒドロフランの混合物（47／
53容量比；100c.c.）を10分間に亘つて滴々に添加
した。次いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミ
ド及び無水テトラヒドロフランの混合物（（47／
53容量比；100c.c.）中２―（キノル―２―イル）
―テトラヒドロチオフエン（31ｇ）の溶液を15分
間に亘り添加した。５分間撹拌した後、無水ヘキ
サメチルホスホロトリアミド及び無水テトラヒド
ロフランの混合物（47／53容量比；100c.c.）中二
硫化炭素（17ｇ）の溶液を15分間に亘り且つ同一
の温度で添加した。５分間撹拌した後、無水ヘキ
サメチルホスホロトリアミド及び無水テトラヒド
ロフランの混合物（47／53容量比；100c.c.）中沃
化メチル（32ｇ）の溶液を25分間に亘り滴々に添
加した。続いてこの反応混合物を−65℃で45分間
及び次いで温度を徐々に20℃まで上昇させながら
45分間撹拌した。次いでこれを蒸留水（750c.c.）
及び酢酸エチル（450c.c.）の混合物中に入れた。
傾斜後、水性相を酢酸エチル（250c.c.）で抽出し
た。この有機抽出物を併せ、及び蒸留水（全量で
2251c.c.）で３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、過し及び減圧（20mmHg；2.7KPa）
下、70℃で乾固するまで濃縮した。得られた生成
物（57ｇ）を、直径5.2cmのカラムに含有される
中性シリカゲル（550ｇ）のクロマトグラフイー
で処理した。カラムをシクロヘキサン／酢酸エチ
ル混合物（95／５容量比；1000c.c.）で及び次いで
シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（90／10容量
比；1000c.c.）で流出させ、500c.c.ずつ画分を集め
た。画分１〜３を併せ、減圧（20mmHg；
2.7KPa）下に50℃で乾固するまで濃縮した。こ
の結果、粗生成物（36.6ｇ）を得た。この14ｇを
沸とうジイソプロピルエーテル（70c.c.）に溶解
し、この溶液に脱色炭（0.3ｇ）を添加し、熱時
過し、次いで液を約５℃の温度に２時間冷均
した。得られた結晶を別し、ジイソプロピルエ
ーテル（７c.c.）で及び石油エーテル（全量で30
c.c.）で２回洗浄した。減圧（１mmHg；0.13KPa）
下に45℃で乾燥した後、融点72℃のメチル２―
（キノル―２―イル）―テトラヒドロチオフエン
―２―カルボチオエート（8.9ｇ）を得た。 ２―（キノル―２―イル）―テトラヒドロチオ
フエンは次の方法で製造することができた： 無水ヘキサメチルホスホロトリアミド（85c.c.）
及び無水テトラヒドロフラン（455c.c.）の混合物
中カリウムtert―ブトキシド（56.5ｇ）の溶液に、
無水テトラヒドロフラン（100c.c.）中キノル―２
―イル―メチル３―クロルプロピルスルフイド
（82ｇ）の溶液を、35分間に亘り及び温度を33℃
以下に保ち乍ら添加した。次いでこれを１時間45
分間同一の温度で撹拌した後、反応混合物を蒸留
水（800c.c.）及びジエチルエーテル（500c.c.）の混
合物に添加した。傾斜後、水性相をジエチルエー
テル（全量で320c.c.）で２回抽出した。併せたエ
ーテル抽出物を蒸留水（全量で2400c.c.）で３回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し及び過し、
この液を減圧（20mmHg；2.7KPa）下に35℃で
乾固するまで濃縮した。得られた生成物（50ｇ）
を直径５cmのカラムに含有された中性シリカゲル
（500ｇ）のクロマトグラフイーで処理した。カラ
ムをシクロヘキサン／酢酸エチル混合物（95／５
容量比；2000c.c.）で及び次いでシクロヘキサン／
酢酸エチル混合物（90／10容量比；1000c.c.）で流
出させ、500c.c.ずつ画分を集めた。画分３及び４
を併せ、減圧（20mmHg；2.7KPa）下に40℃で乾
固するまで濃縮し、結晶生成物（31ｇ）を得た。
これをそのまま上述の反応に使用した。この生成
物を純粋な状態で同定するために、生成物（0.3
ｇ）を沸とうジイソプロピルエーテル（1.5c.c.）
に再溶解し、得られた溶液を30分間約０℃の温度
に冷却した。この結果の結果を別し、ジイソプ
ロピルエーテル（0.5c.c.）で洗浄し、減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下に20℃で乾燥した。このように
して融点63℃の２―（キノル―２―イル）―テト
ラヒドロチオフエン（0.2ｇ）を得た。 キノル―２―イル―メチル３―クロルプロピル
スルフイドは次の方法で製造することができた： 蒸留水（240c.c.）中２―（キノル―２―イル―
メチル）―イソチオ尿素ジ塩酸塩（141ｇ）の溶
液に、水酸化ナトリウムの10N水溶液（97c.c.）を
15分間に亘り且つ温度15℃で滴々に添加した。20
分間73℃の温度に加熱し及び次いで10℃まで冷却
した後、水酸化ナトリウムの10N水溶液（60c.c.）
及び次いで１―ブロム―３―クロルプロパン
（81.5ｇ）を撹拌しながら添加し、撹拌を約20℃
の温度で15時間継続した。次いでこの反応混合物
を塩化メチレン（全量で430c.c.）で３回抽出した。
有機抽出物を併せ、蒸留水（250c.c.）で洗浄し及
び無水硫酸ナトリウムで乾燥した。過後、得ら
れた溶液を、直径4.3cmのカラムに含有される中
性シリカゲル（250ｇ）上に注ぎ、次いでこのカ
ラムを酸化メチレン（1180c.c.）で流出させた。第
１の画分（700c.c.）を捨て、第２の画分（480c.c.）
を集め及び減圧（20mmHg；2.7KPa）下に35℃で
乾固するまで濃縮した。この結果、キノル―２―
イル―メチル３―クロルプロピルスルフイド（82
ｇ）を橙色の油の形で得た。 〔Rf＝0.3；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン（50／
50容量比）〕。 ２―（キノル―２―イル―メチル）―イソチオ
尿素ジ塩酸塩は次の方法で製造することができ
た： 沸とうエタノール（260c.c.）中チオ尿素（45.5
ｇ）の懸濁液に、70℃に保つたエタノール（450
c.c.）中２―クロルメチルピリジン塩酸塩（107ｇ）
の溶液を15分間に亘つて滴々に添加した。この反
応混合物を１時間30分沸点で撹拌し、次いで20℃
まで冷却した。得られた結晶を別し、エタノー
ル（全量で100c.c.）で２回洗浄し、減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下に約20℃の温度で乾燥した。こ
の結果、融点250℃の２ー（キノル―２―イル―
メチル）イソチオ尿素ジ塩酸塩（141ｇ）を得た。 実施例 ４ 約20℃の温度に維持されたエタノール（60c.c.）
中メチル２―（ピリド―２―イル）―テトラヒド
ロチオピラン―２―カルボジチオエート（９ｇ）
の溶液に、エタノール（7.5c.c.）中メチルアミン
の33％（重量／容量）溶液を15分間に亘つて滴々
に添加した。得られる結晶を別し、エタノール
（全量で20c.c.）で２回洗浄し、及び減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下、約20℃で乾燥した。この結果
得られる結晶生成物（7.8ｇ）を沸とうエタノー
ル（96c.c.）中に再溶解した。この溶液に脱色炭
（0.4ｇ）を添加し、これを熱時過し、次いで
液を約０℃の温度に30分間冷却した。得られた結
晶を別し、エタノール（全量で20c.c.）で２回洗
浄し及び減圧（１mmHg；0.13KPa）下、45℃で
乾燥した。この結果、融点153℃のＮ―メチル―
２―（ピリド―２―イル）―テトラヒドロチオピ
ラン―２―カルボチオアミド（6.3ｇ）を得た。 メチル２―（ピリド―２―イル）―テトラヒド
ロチオピラン―２―カルボチオエートは次の方法
で製造することができた： アルゴン雰囲気に維持され且つ−60℃に冷却さ
れたヘキサン（265c.c.）中ｎ―ブチルリチウムの
1.6M溶液に、無水ヘキサメチルホスホロトリア
ミド及び無水テトラヒドロフランの混合物（47／
53容量比；192c.c.）を10分間に亘つて滴々に添加
した。次いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミ
ド及び無水テトラヒドロフランの混合物（47／53
容量比；192c.c.）中２―（ピリド―２―イル）―
テトラヒドロチオフエン（50.6ｇ）の溶液を同一
の温度で15分間に亘り添加した。５分間撹拌した
後、無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び無
水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量比；
192c.c.）中二硫化炭素（32ｇ）の溶液を13分間に
亘つて添加した。次いで無水ヘキサメチルホスホ
ロトリアミド及び無水テトラヒドロフランの混合
物（47／53容量比；192c.c.）中沃化メチル（60.5
ｇ）の溶液を15分間に亘り添加した。続いてこの
反応混合物を−65℃で45分間及び次いで温度を
徐々に５℃まで上昇させながら２時間撹拌した。
次いでこれを蒸留水（1500c.c.）及び酢酸エチル
（900c.c.）の混合物中に入れた。傾斜後、水性相を
酢酸エチル（500c.c.）で抽出した。この有機抽出
物を併せ、及び蒸留水（全量で4500c.c.）で３回洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し及
び減圧（20mmHg；2.7KPa）下、70℃で乾固する
まで濃縮した。得られた生成物（87ｇ）を直径６
cmのカラムに含有される中性シリカゲル（800ｇ）
のクロマトグラフイーで処理した。カラムをシク
ロヘキサン／酢酸エチル混合物（95／５容量比；
570c.c.）で流出させ、１つの1000c.c.画分、１つの
800c.c.画分及び１つの3000c.c.画分を集めた。最後
の画分を減圧（２mmHg；2.7KPa）下に50℃で乾
固するまで濃縮した。得られた生成物（24ｇ）を
沸とうジイソプロピルエーテル（100c.c.）に溶解
した。この溶液に脱色炭（0.4ｇ）を添加し、こ
れを熱時過し、次いで液を１時間０℃に冷却
した。得られた結晶を別し、ジイソプロピルエ
ーテル（全量で30c.c.）で２回洗浄し、減圧（１mm
Hg；0.13KPa）下に35℃で乾燥した。この結果、
融点79℃のメチル２―（ピリド―２―イル）―テ
トラヒドロチオピラン―２―カルボジチオエート
（14.5ｇ）を得た。 ２―（ピリド―２―イル）―テトラヒドロチオ
ピランは次の方法で製造することができた： 無水ヘキサメチルホスホロトリアミド（100c.c.）
及び無水テトラヒドロフラン（530c.c.）の混合物
中カリウムtert―ブトキシド（66ｇ）の溶液に、
無水テトラヒドロフラン（100c.c.）中ピリド―２
―イル―メチル３―クロルブチルスルフイド（82
ｇ）の溶液を、15分間に亘り及び温度を30℃以下
に保ち乍ら添加した。１時間約20℃の温度で撹拌
した後、カリウムtert―ブトキシド（20ｇ）を添
加し、同一温度で45分間撹拌を続けた。反応混合
物を蒸留水（1000c.c.）及びジエチルエーテル
（600c.c.）の混合物に添加した。傾斜後、水性相を
ジエチルエーテル（全量で400c.c.）で２回抽出し
た。併せたエーテル相を蒸留水（全量で3000c.c.）
で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し及び
過し、この液を減圧（20mmHg；2.7KPa）下
に35℃で乾固するまで濃縮した。この結果、２―
（ピリド―２―イル）―テトラヒドロチオピラン
（50.6ｇ）を褐色の油の形で得た。 〔Rf＝0.7；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン（50／
50容量比）〕。 ピリド―２―イル―メチル４―クロルブチルス
ルフイドは次の方法で製造することができた： 13℃に冷却された蒸留水（250c.c.）中２―（ピ
リド―２―イル―メチル）―イソチオ尿素ジ塩酸
塩（120ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウムの10N
水溶液（100c.c.）を20分間に亘り且つ温度を15℃
以下に維持し乍ら添加した。20分間73℃の温度に
加熱し及び次いで13℃まで冷却した後、水酸化ナ
トリウムの10N水溶液（60c.c.）及び次いで１―ブ
ロム―３―クロルブタン（85ｇ）を撹拌しながら
添加し、撹拌を約20℃の温度で15時間継続した。
次いでこの反応混合物を塩化メチレン（全量で
430c.c.）で３回抽出した。有機抽出物を併せ、蒸
留水（300c.c.）で洗浄し及び無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。過後、得られた溶液を、直径３cm
のカラムに含有される中性シリカゲル（100ｇ）
上に注ぎ、次いでこのカラムを塩化メチレン
（3700c.c.）で流出された。第１の画分（700c.c.）を
捨て、第２の画分（2000c.c.）を減圧（20mmHg；
2.7KPa）下に35℃で固定するまで濃縮した。こ
の結果、ピリド―２―イル―メチル３―クロルブ
チルスルフイド（82ｇ）を得た。 〔Rf＝0.60；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン（50／
50容量比）〕。 ２―（ピリド―２―イル―メチル）―イソチオ
尿素ジ／塩酸塩は次の方法で製造することができ
た： 沸とうエタノール（100c.c.）中チオ尿素（17.6
ｇ）の懸濁液に、60℃のエタノール（100c.c.）中
３―クロルメチルピリジン塩酸塩（30ｇ）の溶液
を15分間に亘つて滴々に添加した。90分間沸とう
させ、次いで冷却した後、得られた結晶を別
し、エタノール（全量で100c.c.）で２回洗浄し、
減圧（20mmHg；2.7KPa）下及び水酸化カリウム
ペツトの存在下に約20℃の温度で乾燥した。この
結果、融点220℃の２―（ピリド―２―イル―メ
チル）イソチオ尿素ジ塩酸塩（41.7ｇ）を得た。 ２―クロルメチルピリジン塩酸塩は独国特許願
1204231号に記述される方法に従つて製造するこ
とができた。 実施例 ５ 無水ジエチルエーテル及び無水エタノールの混
合物（75／25容量比；690c.c.）中メチル２―（ピ
リド―２―イル）―１，３―ジチアン―２―カル
ボチオエート（10.4ｇ）を、20℃程度の温度で45
分間無水アンモニアガス流で飽和した。同一の温
度で16時間撹拌した後、飽和が達成されるまで更
なるアンモニアガスを導入した。得られた結晶を
別し、無水ジエチルエーテル（全量で30c.c.）で
２回洗浄し、減圧（20mmHg；2.7KPa）下に約20
℃の温度で乾燥した。この結果生成物の第１画分
（6.2ｇ）を得た。一方液を減圧（20mmHg；
2.7KPa）下に50℃で濃縮した。冷却後、無水ジ
エチルエーテル（100c.c.）を得られた残渣に添加
した。得られた結晶を別し、無水ジエチルエー
テル（全量で30c.c.）で２回洗浄し、減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下に約20℃の温度で乾燥した。得
られた生成物（0.5ｇ）を沸とうアセトニトリル
（30c.c.）に溶解し、この溶液を熱時過し、次い
で液を約０℃の温度に冷却した。この結果の結
晶を別し、アセトニトリル（３c.c.）で洗浄し、
減圧（20mmHg；2.7KPa）下に約20℃の温度で乾
燥した。このようにして第２の画分（0.4ｇ）を
得た。２つの画分（6.2ｇ及び0.4ｇ）を一緒に
し、沸とうアセトニトリル（400c.c.）に溶解した。
この溶液に脱色炭（0.1ｇ）を添加し、これを熱
時過し、次いで液を約０℃の温度に30分間冷
却した。得られた結晶を別し、アセトニトリル
（全量で40c.c.）で２回洗浄し及び減圧（１mmHg；
0.13KPa）下、55℃で乾燥した。この結果、融点
214℃の２―（ピリド―２―イル）―１，３―ジ
チアン―２―カルボチオアミド（5.5ｇ）を得た。 メチル２―（ピリド―２―イル）―１，３―ジ
チアン―２―カルボチオエートは次の方法で製造
することができた： 窒素雰囲気に維持され且つ−60℃に冷却された
ヘキサン（140c.c.）中ｎ―ブチルリチウムの1.6M
溶液に、無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及
び無水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量
比；140c.c.）を10分間に亘つて滴々に添加した。
次いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び
無水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量
比；140c.c.）中２―（ピリド―２―イル）―１，
３―ジチアン（36ｇ）の溶液を20分間に亘つて同
一の温度で添加した。15分間撹拌した後、無水ヘ
キサメチルホスホロトリアミド及び無水テトラヒ
ドロフランの混合物（47／53容量比；70c.c.）中二
硫化炭素（17ｇ）の溶液を10分間に亘つて添加し
た。５分間−60℃で撹拌した後、無水ヘキサメチ
ルホスホロトリアミド及び無水テトラヒドロフラ
ンの混合物（47／53容量比；70c.c.）中沃化メチル
（32ｇ）の溶液を10分間に亘つて添加した。約−
40℃の温度で１時間30分撹拌した後、蒸留水
（500c.c.）を添加した。次いで混合物を酢酸エチル
（全量で1100c.c.）で４回抽出した。この有機抽出
物を併せ、及び蒸留水（全量で1200c.c.）で３回洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し及
び液を減圧（20mmHg；2.7KPa）下、40℃で乾
固するまで濃縮した。得られた生成物（57ｇ）
を、直径5.2cmのカラムに含有される中性アルミ
ナ（1080ｇ）のクロマトグラフイーで処理した。
流出をシクロヘキサン（6000c.c.）で行なつて1000
c.c.ずつ画分を集め、次いでシクロヘキサン／酢酸
エチル混合物（99／１容量比；250c.c.）で行なつ
て500c.c.ずつ画分を集めた。画分７〜11を併せ、
減圧（20mmHg；2.7KPa）下に40℃で乾固するま
で濃縮した。得られた生成物（15ｇ）を沸とうエ
タノール（30c.c.）に溶解し、この溶液を１時間０
℃に冷却した。得られた結晶を別し、エタノー
ル（全量で20c.c.）で２回洗浄し、減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下に約20℃の温度で乾燥した。こ
のようにして、融点91℃のメチル２―（ピリド―
２―イル）―１，３―ジチアン―２―カルボジチ
オエート（7.7ｇ）を得た。 ２―（ピリド―２―イル）―１，３―ジチアン
は次の方法で製造することができた： 生成する水が共に共沸蒸留によつて除去できる
ように、１，２―ジクロルエタン（2500c.c.）中ピ
リジン―２―カルボキサルデヒド（26.7ｇ）、プ
ロパン―１，３―ジチオール（9.44ｇ）及びｐ―
トルエンスルホン酸（3.7ｇ）の溶液を20時間沸
点に保つた。５℃まで冷却後、反応混合物を水酸
化カリウムの約7Nの水溶液（全量で540c.c.）で２
回及び次いで蒸留水（全量で1400c.c.）で４回洗浄
した。この有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、液を減圧（20mmHg；2.7KPa）下
に40℃で濃縮した。この結果、２―（ピリド―２
―イル）―１，３―ジチアン（41.9ｇ）を得た。 〔Rf＝0.6；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル（50／
50容量比）〕。 実施例 ６ エタノール（60c.c.）中メチル２―（ピリド―２
―イル）―１，３―オキサチアン―２―カルボチ
オエート（17.5ｇ）の溶液に、エタノール（6.5
c.c.）中メチルアミンの33％（重量／容量）溶液を
34〜37℃の温度で10分間に亘つて滴々に添加し
た。続いてこの溶液を２℃で30分間撹拌した。得
られた結晶を別し、石油エーテル（全量で40
c.c.）で２回洗浄し、及び減圧（20mmHg；
2.7KPa）下に約20℃で乾燥した。この結果得ら
れた生成物（13.4ｇ）を沸とうエタノール（80
c.c.）中に溶解した。この溶液に脱色炭（0.2ｇ）
を添加し、これを熱時過し、次いで液を約０
℃の温度に１時間冷却した。得られた結晶を別
し、エタノール（全量で20c.c.）で２回洗浄し及び
減圧（１mmHg；0.13KPa）下、50℃で乾燥した。
この結果、融点157℃のＮ―メチル―２―（ピリ
ド―２―イル）―１，３―オキサチアン―２―カ
ルボチオアミド（12ｇ）を得た。 メチル２―（ピリド―２―イル）―１，３―オ
キサチアン―２―カルボチオエートは次の方法で
製造することができた： 窒素雰囲気に維持され且つ−60℃に冷却された
ヘキサン（212c.c.）中ｎ―ブチルリチウムの1.6M
溶液に、無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及
び無水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量
比；153c.c.）を15分間に亘つて滴々に添加した。
次いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び
無水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量
比；153c.c.）中２―（ピリド―２―イル）―１，
３―オキサチアン（34.4ｇ）の溶液を25分間に亘
り且つ同一の温度で添加した。15分間撹拌した
後、無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び無
水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量比；
153c.c.）中二硫化炭素（23.3ｇ）の溶液を15分間
に亘つて添加した。５分間−70℃で撹拌した後、
無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び無水テ
トラヒドロフランの混合物（47／53容量比；153
c.c.）中沃化メチル（43.4ｇ）の溶液を10分間に亘
つて添加した。続いてこの反応混合物を−70℃で
45分間及び次いで温度を徐々に約20℃まで上昇さ
せながら１時間撹拌した。この反応混合物を蒸留
水（1200c.c.）及び酢酸エチル（800c.c.）の混合物
中に導入した。傾斜後、水性相を酢酸エチル（全
量で1200c.c.）で２回抽出した。この有機抽出物を
併せ、及び蒸留水（全量で1500c.c.）で３回洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し及び減
圧（20mmHg；2.7KPa）下、45℃で乾固するまで
濃縮した。得られた生成物（69.3ｇ）を、直径
5.4cmのカラムに含有される中性シリカゲル（700
ｇ）のクロマトグラフイーで処理した。流出を、
シクロヘキサン（2300c.c.）、シクロヘキサン／酢
酸エチル混合物（95／５容量比；7000c.c.）及びシ
クロヘキサン／酢酸エチル混合物（90／10容量
比；3000c.c.）で連続的に行ない、第１の2300c.c.の
画分及び次いで14の1000c.c.の画分を集めた。画分
11〜15を併せ、減圧（20mmHg；2.7KPa）下に45
℃で乾固するまで濃縮した。この結果融点116℃
の粗メチル２―（ピリド―２―イル）―１，３―
オキサチアン―２―カルボチオエート（17.5ｇ）
を得た。 ２―（ピリド―２―イル）―１，３―オキサチ
アンは次の方法で製造することができた： 生成する水が共沸蒸留によつて除去できるよう
に、１，２―ジクロルエタン（2500c.c.）中ピリジ
ン―２―カルボキサルデヒド（26.7ｇ）、３―メ
ルカプトプロパン―１―オール（81.1ｇ）及びｐ
―トルエンスルホン酸（3.7ｇ）の溶液を15時間
沸点に保つた。約20℃の温度まで冷却した後、反
応混合物を、水酸化ナトリウムの5N水溶液（全
量で1200c.c.）で３回及び次いで蒸留水（全量で
2400c.c.）で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、別し、液を減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下に50℃で濃縮した。この結果２
―（ピリド―２―イル）―１，３―オキサチアン
（36.6ｇ）を明褐色の油の形で得た。 〔Rf＝0.45；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；シクロヘキサン／酢酸エチル（50／50容量
比）〕。 ３―メルカプトプロパン―１―オールは文献に
記述されているように製造することができる
〔R.O.Clinton et al.，J.Amer.Chem.Soc.，67，
594（1945）〕。 実施例 ７ アルゴン雰囲気下に且つ約−90℃の温度に維持
されたヘキサン（300c.c.）中ｎ―ブチルリチウム
1.6M溶液に、無水ヘキサメチルホスホロトリア
ミド及び無水テトラヒドロフランの混合物（47／
53容量比；225c.c.）を22分間に亘つて滴々に添加
した。次いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミ
ド及び無水テトラヒドロフランの混合物（47／53
容量比；225c.c.）中２―（ピリド―２―イル）―
１，３―ジチアン（56ｇ）の溶液を30分間に亘つ
て添加した。15分間撹拌した後、無水ヘキサメチ
ルホスホロトリアミド及び無水テトラヒドロフラ
ンの混合物（47／53容量比；225c.c.）中メチルイ
ソチオシアネート（31ｇ）の溶液を15分間に亘つ
て添加した。続いて反応混合物を１時間−65℃で
及び次いで１時間温度を徐々に約20℃まで上昇さ
せながら撹拌した。次いでこれを酢酸エチル
（1500c.c.）及び蒸留水（1500c.c.）の混合物中に導
入した。傾斜後、水溶液を酢酸エチル（全量で
2500c.c.）で２回抽出した。この有機抽出物を併
せ、蒸留水（全量で4500c.c.）で３回洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、過を減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下に50℃で濃縮した。得られた生
成物（90ｇ）を沸とうエタノール（600c.c.）に溶
解し、溶液を約５℃の温度で30分間冷却した。得
られた結晶を別し、エタノール（20c.c.）で及び
次いでジイソプロピルエーテル（全量で40c.c.）で
２回洗浄し、及び減圧（20mmHg；2.7KPa）下に
約20℃で乾燥した。この結果得られる生成物
（23.7ｇ）を、他の同一のの条件下における操作
で製造した生成物（0.7ｇ）と一縮にし、併せた
生成物を沸とうエタノール（780c.c.）中に溶解し
た。この溶液に脱色炭（2.5ｇ）を添加し、これ
を熱時過し、次いで液を約５℃の温度に１時
間冷却した。得られた結晶を別し、エタノール
（全量で50c.c.）で２回及びジイソプロピルエーテ
ル（2.5c.c.）で洗浄し及び減圧（１mmHg；
0.13KPa）下、20℃で乾燥した。この結果得られ
る生成物（19ｇ）を沸とうエタノール（600c.c.）
中に溶解した。この溶液に脱色炭（５ｇ）を添加
し、これを熱時過し、次い液を約５℃の温度
に15時間冷却した。得られた結晶を別し、エタ
ノール（全量で50c.c.）で２回及びジイソプロピル
エーテル（25c.c.）で洗浄し及び減圧（１mmHg；
0.13KPa）下、55℃で乾燥した。この結果、融点
159℃のＮ―メチル―２―（ピリド―２―イル）
―１，３―ジチアン―２―カルボチオアミド
（15.9ｇ）を得た。 実施例 ８ 窒素雰囲気下に且つ約−60℃の温度に維持され
たヘキサン（119c.c.）中ｎ―ブチルリチウム1.6M
溶液に、無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及
び無水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量
比；70c.c.）を15分間に亘つて滴々に添加した。次
いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び無
水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量比；
70c.c.）中２―ピラジニルテトラヒドロチオフエン
（19.5）の溶液を15分間に亘つて添加した。15分
間撹拌した後、無水ヘキサメチルホスホロトリア
ミド及び無水テトラヒドロフランの混合物（47／
53容量比；1530c.c.）中メチルイソチオシアネート
（12.7ｇ）の溶液を15分間に亘つて添加した。続
いて反応混合物を45分間−65℃で及び次いで１時
間温度を徐々に約20℃まで上昇させながら撹拌し
た。次いでこれを酢酸エチル（300c.c.）及び蒸留
水（500c.c.）の混合物中に導入した。傾斜後、水
溶液を酢酸エチル（全量で400c.c.）で２回抽出し
た。この有機抽出物を併せ、蒸留水（全量で1500
c.c.）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、過し、液を減圧（20mmHg；2.7KPa）下
に70℃で濃縮した。得られた生成物（33.3ｇ）
を、直径4.2cmのカラムに含有される中性シリカ
ゲル（330ｇ）のクロマトグラフイーで処理した。
この流出を、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物
（90／10容量比；4000c.c.）で及び次いでシクロヘ
キサン／酢酸エチル混合物（80／20容量比；7000
c.c.）で連続的に行ない、500c.c.ずつの画分を集め
た。画分13〜22を併せ、減圧（20mmHg；
2.7KPa）下に60℃で乾固するまで濃縮した。得
られた生成物（11ｇ）をプロパノール及びジイソ
プロピルエーテルの沸とう混合物（75／25容量
比；48c.c.）に溶解し、脱色炭（0.2ｇ）をこの溶
液に添加し、これを熱時過し、次いで液を18
時間５℃に冷却した。得られた結晶を別し、プ
ロパノール／ジイソプロピルエーテル混合物
（75／25容量比；10c.c.）で洗浄し、減圧（１mm
Hg；0.13KPa）下に45℃で乾燥した。この結果、
融点127℃のＮ―メチル―２―ピラジニルテトラ
ヒドロチオフエン―２―カルボチオアミド（4.9
ｇ）を得た。 ２―ピラジニルテトラヒドロチオフエンは次の
方法で製造することができた： 無水ヘキサメチルホスホロトリアミド（75c.c.）
及び無水テトラヒドロフラン（400c.c.）の混合物
中カリウムtert―ブトキシ（51ｇ）の溶液に、無
水テトラヒドロフラン（75c.c.）中ピラジニルメチ
ル３―クロルプロピルスルフイド（59ｇ）の溶液
を、15分間に亘り及び温度を30℃以下に保ち乍ら
滴々に添加した。30分間この温度で撹拌した後、
カリウムtert―ブトキシド（10ｇ）を添加し、撹
拌を30分間継続した。次いでこの反応混合物を蒸
留水（800c.c.）及びジエチルエーテル（400c.c.）の
混合物中へ導入した。傾斜後、水性相をジエチル
エーテル（全量で300c.c.）で２回抽出した。有機
抽出物を併せ、蒸留水（全量で2400c.c.）で３回洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、
液を減圧（20mmHg；2.7KPa）下に35℃で乾固
するまで濃縮した。得られた生成物（30ｇ）を、
直径３cmのカラムに含有された中性シリカゲル
（100ｇ）でのクロマトグラフイーで処理した。カ
ラムを、シクロヘキサン（750c.c.）、シクロヘキサ
ン／酢酸エチル混合物（90／10容量比；2500c.c.）
及び酢酸エチル（500c.c.）で流出させ、250c.c.ずつ
画分を集めた。画分４〜15を併せ、減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下に35℃で乾固するまで濃縮し
た。この結果２―ピラジニルテトラヒドロチオフ
エン（19.5ｇ）を褐色の油の形で得た。 〔Rf＝0.25；シリカゲルの薄層クロマトグラフイ
ー；溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル（50／50
容量比）〕。 ピラジニルメチル３―クロルプロピルスルフイ
ドは次の方法で製造することできた： 蒸留水（250c.c.）中２―（ピラジニルメチル）
―イソチオ尿素モノ塩酸塩（77.6ｇ）の溶液に、
水酸化ナトリウムの10N水溶液（39c.c.）を15分間
に亘り且つ約10℃の温度で滴々に添加した。30分
間70℃に加熱し及び次いで15℃まで冷却した後、
水酸化ナトリウムの10N水溶液（47c.c.）及び次い
で１―ブロム―３―クロルプロパン（66.5ｇ）を
添加し、撹拌を約20℃の温度で15時間続けた。次
いでこの反応混合物を塩化メチレン（全量で280
c.c.）で３回抽出した。この有機抽出物を併せ、蒸
留水（全量で200c.c.）で２回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過した。得られた溶液を、
直径2.7cmのカラムに含有される中性シリカゲル
（80ｇ）上に注ぎ、次いでカラムを塩化メチレン
（900c.c.）で流出させ、第１の画分（300ｇ）を捨
て、第２の画分（600c.c.）を集め、減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下に35℃で乾固するまで濃縮し
た。この結果、ピラジニルメチル３―クロルプロ
ピルスルフイド（59ｇ）を黄橙色の油の形で得
た。 〔Rf＝0.47；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル（50／
50容量比）〕。 ２―（ピラジニルメチル）―イソチオ尿素塩酸
塩は次の方法で製造することができた： 沸とうエタノール（370c.c.）中チオ尿素（68ｇ）
の懸濁液に、エタノール（200c.c.）中クロルメチ
ルピラジン（88ｇ）の溶液を15分間に亘つて滴々
に添加した。１時間30分沸点で撹拌した後、反応
混合物と15時間約５℃に冷却した。得られた結果
を別し、エタノール（120c.c.）で２回洗浄し、
減圧（20mmHg；2.7KPa）下に約20℃の温度で乾
燥した。この結果融点183℃の２―（ピラジニル
メチル）―イソチオ尿素塩酸塩（74ｇ）を得た。 クロルメチルピラジンは文献に記述されるよう
に製造した〔A.Hirschbert and P.Spoerri，J.
Org.Chem.，26，2356（1961）〕。 実施例 ９ 窒素雰囲気下に且つ約−60℃の温度に維持され
たヘキサン（75c.c.）中ｎ―ブチルリチウム1.6M
溶液に、無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及
び無水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量
比；80c.c.）を15分間に亘つて滴々に添加した。次
いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び無
水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量比；
80c.c.）中２―（ピリド―２―イル）―テトラヒド
ロフラン（15ｇ）の溶液を20分間に亘つて添加し
た。同一の温度で30分間撹拌した後、無水ヘキサ
メチルホスホロトリアミド及び無水テトラヒドロ
フランの混合物（47／53容量比；80c.c.）中メチル
イソチオシアネート（8.8ｇ）の溶液を20分間に
亘つて添加した。続いて反応混合物を45分間約−
60℃で及び次いで１時間温度を徐々に約20℃まで
上昇させながら撹拌した。次いでこれを酢酸エチ
ル（400c.c.）及び蒸留水（600c.c.）の混合物中に導
入した。傾斜後、水溶液を酢酸エチル（全量で
800c.c.）で２回抽出した。この有機抽出物を併せ、
蒸留水（全量で1500c.c.）で３回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、液を減圧（20mmHg；
2.7KPa）下に45℃で濃縮した。得られた生成物
（6.6ｇ）を沸とうジイソプロピルエーテル（350
c.c.）に溶解し、この溶液に脱色炭（0.5ｇ）を添
加し、これを熱時過し、次いで液を30分間０
℃に冷却した。得られた結晶を別し、ジイソプ
ロピルエーテル（全量で10c.c.）で２回洗浄し、減
圧（20mmHg；2.7KPa）下に約20℃の温度で乾燥
した。得られた生成物（7.7ｇ）を同一条件下に
製造した生成物（0.8ｇ）と併せ、この併せた生
成物を沸とうエタノール（30c.c.）に溶解した。脱
色炭（0.2ｇ）をこの溶液に添加し、これを熱時
過し、次いで液を１時間０℃に冷却した。得
られた結晶を別し、エタノール（全量で10c.c.）
２回洗浄し、減圧（１mmHg；0.13KPa）下に45
℃で乾燥した。この結果、融点115℃のＮ―メチ
ル―２―（ピリド―２―イル）―テトラヒドロフ
ラン―２―カルボチオアミド（６ｇ）を得た。 ２―（ピリド―２―イル）―テトラヒドロフラ
ンは次の方法で製造することができた： 生成する水が共沸蒸留によつて除去できるよう
に、トルエン（1000c.c.）中４―（１，１―ジメチ
ルプロポキシ）―１―（ピリド―２―イル）―ブ
タン―１―オール（122ｇ）及びｐ―トルエンス
ルホン酸（107.4ｇ）の溶液を28時間沸点に保つ
た。約20℃の温度まで冷却した後、蒸留水（250
c.c.）を添加した。有機相を傾斜し、蒸留水（50
c.c.）で洗浄した。水性相を併せ、炭酸水素ナトリ
ウム（49ｇ）の添加によつて中和した。この混合
物を酢酸エチル（全量で1500c.c.）で３回抽出し
た。有機抽出物を併せ、過し、液を減圧（20
mmHg；2.7KPa）下に40℃で濃縮した。この結果
第１の油状画分（30.8ｇ）を得た。一方予じめ得
た水性相を塩化メチレン（全量で2500c.c.）で５回
再抽出した。この有機抽出物を併せ、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、液を減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下に35℃で乾固するまで濃縮し
た。この結果第２の油状画分（11.2ｇ）を得た。
２つの画分（30.8ｇ及び11.2ｇ）を併せ、80℃下
に30分間に亘つてポリ燐酸（200ｇ）中へ導入し
た。同一の温度で10分間撹拌し、次いで約20℃の
温度まで冷却した後、反応混合物を蒸留水（400
c.c.）中へ導入した。次いで温度を20℃以下に保ち
乍ら水酸化ナトリウムの10N水溶液（450c.c.）を
添加した。得られた結晶を過し、酢酸エチル
（500c.c.）で洗浄した。液を傾斜によつて分離し
た後、水性相を酢酸エチル（全量で1500c.c.）で３
回抽出した。この有機抽出物を併せ、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、液を減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下に40℃で濃縮した。このように
して２―（ピリド―２―イル）―テトラヒドロフ
ラン（26ｇ）を得た。 〔Rf＝0.57；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：酢酸エチル〕。 ４―（１，１―ジメチルプロポキシ）―１―
（ピリド―２―イル）―ブタン―１―オールは４
―（１，１―ジメチルプロポキシ）―１―フエニ
ル―ブタン―１―オールに関して文献に記述され
ている方法に従つて製造することができる〔W.
B.Renfrow etal.，J.Org.Chem.，26，935
（1961）〕。 実施例 10 窒素雰囲気下に且つ約−60℃の温度に維持され
たヘキサン（55c.c.）中ｎ―ブチルリチウム1.6M
溶液に、無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及
び無水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量
比；36c.c.）を15分間に亘つて滴々に添加した。次
いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び無
水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量比；
36c.c.）中２―（ピリダジン―３―イル）―テトラ
ヒドロチオフエン（9.7ｇ）の溶液を20分間に亘
つて添加した。同一の温度で15分間撹拌した後、
無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び無水テ
トラヒドロフランの混合物（47／53容量比；36
c.c.）中メチルイソチオシアネート（6.4ｇ）の溶
液を15分間に亘つて添加した。続いて反応混合物
を１時間−65℃で及び次いで１時間温度を徐々に
−10℃まで上昇させながら撹拌した。次いでこれ
を酢酸エチル（300c.c.）及び蒸留水（350c.c.）の混
合物中に導入した。傾斜後、水溶液を酢酸エチル
（200c.c.）で抽出した。この有機抽出物を併せ、蒸
留水（全量で900c.c.）で３回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過し、液を減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下に550℃で濃縮した。得られた
生成物（12.4ｇ）を同一条件下に製造した生成物
（１ｇ）と併せ、この生成物を直径3.2cmのカラム
に含有される中性シリカゲル（154ｇ）のクロマ
トグラフイーで処理した。この流出を、シクロヘ
キサン／酢酸エチル混合物（90／10容量比；500
c.c.）、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（80／
20容量比；1000c.c.）、シクロヘキサン／酢酸エチ
ル混合物（70／30容量比；2250c.c.）及びシクロヘ
キサン／酢酸エチル混合物（50／50容量比；2500
c.c.）で行ない、250c.c.ずつ画分を集めた。混合物
（80／20容量比；7000c.c.）で連続的に行ない、500
c.c.ずつ画分を集めた。画分19〜25を併せ、減圧
（20mmHg；2.7KPa）下に55℃で乾固するまで濃
縮した。得られた生成物（2.4ｇ）を沸とうエタ
ノール（50c.c.）に溶解し、脱色炭（0.15ｇ）をこ
の溶液に添加し、これを熱時過し、次いで液
を30分間０℃に冷却した。得られた結晶を別
し、エタノール（２c.c.）で及び次いでジイソプロ
ピルエーテル（全量で６c.c.）で２回洗常し、減圧
（１mmHg；0.13KPa）下に60℃で乾燥した。この
結果、融点199℃のＮ―メチル―２―（ピリダジ
ン―２―イル）―テトラヒドロチオフエン―２―
カルボチオアミド（0.8ｇ）を得た。 ２―（ピリダジン―３―イル）―テトラヒドロ
チオフエンは次の方法で製造することができた： 無水ヘキサメチルホスホロトリアミド（35c.c.）
及び無水テトラヒドロフラン（190c.c.）の混合物
中カリウムtert―ブトキシド（24ｇ）の溶液に、
無水テトラヒドロフラン（35c.c.）中ピリダジン―
３―イルメチル３―クロルプロピルスルフイド
（28.2ｇ）の溶液を、15分間に亘り及び温度を20
℃以下に保ち乍ら滴々に添加した。続いて反応混
合物を−40℃で１時間撹拌し、次いで０℃におい
て蒸留水（500c.c.）及びジエチルエーテル（500
c.c.）の混合物中へ導入した。傾斜後、水性相をジ
エチルエーテル（250c.c.）で抽出した。有機抽出
物を併せ、蒸留水（全量で1500c.c.）で３回洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、液
を減圧（20mmHg；2.7KPa）下に30℃で乾固する
まで濃縮した。この結果、２―（ピリダジン―３
―イル）―テトラヒドロチオフエン（10.5ｇ）を
褐色の油の形で得た。 〔Rf＝0.4；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：酢酸エチル〕。 ピリダジン―３―イルメチル３―クロルプロピ
ルスルフイドは次の方法で製造することができ
た： 蒸留水（220c.c.）中２―（ピリダジン―３―イ
ルメチル）―イソチオ尿素ジ塩酸塩（106ｇ）の
溶液に、水酸化ナトリウムの10N水溶液（84c.c.）
を10分間に亘り且つ温度を18℃以下に保ち乍ら
滴々に添加した20分間75℃に加熱し及び次いで10
℃まで冷却した後、水酸化ナトリウムの10N水溶
液（50c.c.）及び次いで１―ブロム―３―クロルプ
ロパン（69ｇ）を添加し、撹拌を20℃の温度で15
時間続けた。次いでこの反応混合物を塩化メチレ
ン（全量で430c.c.）で３回抽出した。この有機抽
出物を併せ、蒸留水（250c.c.）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。過後に得られる溶液
を、直径2.7cmのカラムに含有される中性シリカ
ゲル（80ｇ）上に注ぎ、次いでカラムを塩化メチ
レン（700c.c.）で流出させた。第１の画分（200
c.c.）を捨てた。第２の画分（500c.c.）を集め、減
圧（20mmHg；2.7KPa）下に35℃で乾固するまで
濃縮した。この結果、ピリダジン―３―イルメチ
ル３―クロルプロピルスルフイド（60ｇ）を赤色
の油の形で得た。 〔Rf＝0.1；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル（50／
50容量比）〕。 ２―（ピリダジン―３―イルメチル）―イソチ
オ尿素ジ塩酸塩は文献に記述されているように製
造することができた〔K.YU.Novitskii et al.，
Khim.Geterotsikl.Soedin.，(3)412（1970）；C.A.，
73，25385z（1970）〕。 実施例 11 窒素雰囲気下に且つ約−70℃の温度に維持され
たヘキサン（44c.c.）中ｎ―ブチルリチウム1.6M
溶液に、無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及
び無水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量
比；50c.c.）を10分間に亘つて滴々に添加した。次
いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び無
水テトラヒドロフランの混合物（47／53容量比；
50c.c.）中２―（ピリド―３―イル）―１，３―オ
キサチアン（8.5ｇ）の溶液を同一の温度で25分
間に亘つて添加した。15分間撹拌した後、無水ヘ
キサメチルホスホロトリアミド及び無水テトラヒ
ドロフランの混合物（47／53容量比；50c.c.）中メ
チルイソチオシアネート（5.4ｇ）の溶液を15分
間に亘つて添加した。続いて反応混合物を45分間
−70℃で及び次いで１時間温度を徐々に約20℃ま
で上昇させながら撹拌した。次いでこれを酢酸エ
チル（240c.c.）及び蒸留水（300c.c.）の混合物中に
導入した。傾斜後、水溶液を酢酸エチル（全量で
400c.c.）で２回抽出した。この有機抽出物を併せ、
蒸留水（全量で600c.c.）で３回洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、過し、液を減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下に50℃で濃縮した。得られた生
成物に、ジイソプロピルエーテル及び酢酸エチル
の混合物（90／10容量比；70c.c.）を添加し、20℃
で10分間撹拌した。得られた結晶を別し、ジイ
ソプロピルエーテル（全量で20c.c.）で２回洗浄
し、減圧（20mmHg；2.7KPa）下に約20℃の温度
で乾燥した。得られた生成物（4.4ｇ）を、直径
2.6cmのカラムに含有される中性シリカゲルでの
クロマトグラフイーで処理した。流出をシクロヘ
キサン／酢酸エチル混合物（40／60容量比；2000
c.c.）で及び次いで酢酸エチル（800c.c.）で行ない
200c.c.ずつ画分を集めた。画分を４〜14を併せ、
減圧（20mmHg；2.7KPa）に50℃で乾固するまで
蒸発させた。得られた生成物（3.9ｇ）を沸をう
アセトニトリル（45c.c.）に溶解した。この溶液に
脱色炭（0.2ｇ）を添加し、これを熱時過し、
液を１時間０℃に保つた得られた結晶を別
し、これをアセトニトリル（全量で10c.c.）で２回
洗浄し、減圧（１mmHg；0.13KPa）下に60℃で
乾燥した。この結果融点194℃のＮ―メチル―２
―（ピリド―３―イル）―１，３―オキサチアン
―２―カルボチオアミド（2.9ｇ）を得た。 ２―（ピリド―３―イル）―１，３―オキサチ
アンは次の方法で製造することができた： 生成する水が共沸蒸留によつて除去べきるよう
に、１，２―ジクロルエタン（1500c.c.）中ピリジ
ン―３―カルボキサルデヒド（16ｇ）、３―メル
カプトプロパン―１―オール（48ｇ）及びｐ―ト
ルエンスルホン酸（2.25ｇ）の溶液を15時間沸点
に保つた。約20℃の温度まで冷却した後、反応混
合物を、水酸化ナトリウムの5N水溶液（全量で
750c.c.）で３回及び次いで蒸留水（全量で1500c.c.）
で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、過し、液を減圧（20mmHg；
2.7KPa）下に50℃で乾固するまで濃縮した。得
られた生成物（15.6ｇ）を、直径3.7cmに含有さ
れる中性シリカゲル（200ｇ）のクロマトグラフ
イーで処理した。流出をシクロヘキサン／酢酸エ
チル混合物（80／20容量比；600c.c.）及びシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物（70／30容量比；
2700c.c.）で連続的に行ない、300c.c.ずつ画分を集
めた。画分５〜11を併せ、減圧（20mmHg；
2.7KPa）下に50℃で乾固するまで濃縮した。こ
の結果、２―（ピリド―３―イル）―１，３―オ
キサチアン（8.6ｇ）を黄色の油の形で得た。 〔Rf＝0.6；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：酢酸エチル〕。 ３―メルカプトプロパン―１―オールは文献に
記載されている如く製造することができた〔R.
O.Clinton et al.，J.Amer.Chem.Soc.，67，594
（1945）〕。 実施例 12 窒素雰囲気下に維持され且つ−60℃まで冷却さ
れたヘキサン（625c.c.）中ｎ―ブチルリチウムの
1.6M溶液に、無水ヘキサメチルホスホロトリア
ミド及び無水テトラヒドロフランの混合物（47／
53容量比；225c.c.）中ジイソプロピルアミン（101
ｇ）の溶液を10分間に亘つて滴々に添加した。10
分間撹拌した後、無水ヘキサメチルホスホロトリ
アミド及び無水テトラヒドロフランの混合物
（47／53容量比；300c.c.）中ピリド―３―イルメチ
ル４―クロルブチルスルフイド（84ｇ）の溶液を
30分間に亘つて同一の温度で添加した。この反応
混合物を１時間約−95℃の温度で撹拌し、次いで
無水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び無水テ
トラヒドロフランの混合物（47／53容量比；255
c.c.）中メチルイソチオシアネート（117ｇ）の溶
液を20分間に亘つてこの温度で導入した。続いて
この混合物を30分間−60℃で撹拌し、次いで１時
間温度を10℃まで徐々に上昇させながら撹拌し
た。蒸留水（１）を添加した後、混合物を酢酸
エチル（全量で５）で６回抽出した。有機抽出
物を併せ、蒸留水（全量で５）で５回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過し、及び液
を減圧（30mmHg；4KPa）下に40℃で乾固するま
で濃縮した。得られた生成物（167ｇ）を、直径
7.4cmのカラムに含有された中性シリカゲル
（1500ｇ）のクロマトグラフイーで処理した。 シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（約50
）の混合物で流出させることによつて不純物を
除去した。この場合には、混合物の酢酸エチル含
量を０から30℃まで漸次変化させた。次いで流出
を純枠な酢酸エチルで行ない、３つの１の画分
及び次いで８つの0.7の画分を集めた。これら
の最後の８つの画分を併せ、減圧（20mmHg；
2.7KPa）下に60℃で乾固するまで濃縮させた。
得られた生成物（20ｇ）をジイソプロピルエーテ
ル（80c.c.）及びエタノール（40c.c.）の沸とう混合
物に溶解した。１時間０℃に冷却した後、得られ
た結晶を別し、ジイソプロピルエーテル（25
c.c.）で洗浄し、減圧（20mmHg；2.7KPa）下に20
℃の温度で乾燥した。この生成物（14.2ｇ）を沸
とうアセトニトリル（43c.c.）に溶解し、この溶液
に脱色炭（0.8ｇ）を添加し、これを熱時過し、
液を冷却後45分間約５℃の温度に維持した。得
られた結晶を別し、アセトニトリル（４c.c.）で
及びジイソプロピルエーテル（全量で８c.c.）で２
回洗浄した。減圧（１mmHg；0.13KPa）下に60
℃で乾燥した後、融点131℃のＮ―メチル―２―
（ピリド―３―イル）―テトラヒドロチオピラン
―２―カルボチオアミド（10.6ｇ）を得た。 ピリド―３―イルメチル４―クロルブチルスル
フイドは次の方法で製造することができた： ４℃に冷却した蒸留水（330c.c.）中２―（ピリ
ド―３―イルメチル）―イソチオ尿素ジ塩酸塩
（173ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウムの10N水溶
液（144c.c.）を25分間に亘り及び温度を12℃以下
に維持しながら滴々に添加した。25分間70℃に加
熱し及び次いで11℃まで冷却した後、水酸化ナト
リウムの10N水溶液（89c.c.）及び次いで１―ブロ
ム―４―クロルブタン（123.5ｇ）を撹拌しなが
ら添加し、撹拌を15時間約20℃の温度で継続し
た。次いで反応混合物を塩化メチレン（全量で
560c.c.）で４回抽出した。有機抽出物を併せ、蒸
留水（全量で800c.c.）で２回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、過した。この溶液を直径
3.7cmに含有された中性のシリカゲル（150ｇ）を
導入し、カラムを塩化メチレン（2500c.c.）で流出
させた。第１の画分（600c.c.）を捨てた。第２の
画分（2500c.c.）を減圧（25mmHg；3.4KPa）下に
30℃を越えさせずに乾固するまで濃縮した。この
結果ピリド―３―イルメチル４―クロルブチルス
ルフイド（110ｇ）を得た。 〔Rf＝0.31；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチル（50／
50容量比）〕。 ２―（ピリド―３―イルメチル）―イソチオ尿
素ジ塩酸塩は次の方法で製造することができた： 沸とうエタノール（510c.c.）中チオ尿素（91ｇ）
の溶液に、エタノール（510c.c.）中３―クロルメ
チルピリジン塩酸塩（164ｇ）の溶液を50℃で20
分間に亘り、滴々に添加した。反応混合物を３時
間50分沸点で撹拌し、次いで26℃まで冷却した。
得られた結晶を別し、エタノール（全量で400
c.c.）で２回洗浄し、減圧（25mmHg；2.7KPa）下
に約20℃の温度で乾燥した。この結果、融点212
℃の２―（ピリド―３―イルメチル）―イソチオ
尿素ジ塩酸塩（173ｇ）を得た。 実施例 13 窒素雰囲気下に維持され且つ−50℃まで冷却さ
れたヘキサン（59c.c.）中ｎ―ブチルリチウムの
1.6M溶液に、無水ヘキサメチルホスホロトリア
ミド及び無水テトラヒドロフランの混合物（47／
53容量比；22c.c.）中ジイソプロピルアミン（9.6
ｇ）の溶液を11分間に亘つて滴々に添加した。無
水ヘキサメチルホスホロトリアミド及び無水テト
ラヒドロフランの混合物（47／53容量比；28c.c.）
中キノル―３―イルメチル４―クロルブチルスル
フイド（9.2ｇ）の溶液を20分間に亘つて約−60
℃の温度で滴々に添加した。この反応混合物を30
分間同一の温度で撹拌し、次いで無水ヘキサメチ
ルホスホロトリアミド及び無水テトラヒドロフラ
ンの混合物（47／53容量比；22c.c.）中メチルイソ
チオシアネート（11.1ｇ）の溶液を15分間に亘つ
て導入した。続いてこの混合物を25分間−65℃で
撹拌し、次いで30分間温度を10℃まで徐々に上昇
させながら撹拌した。蒸留水（100c.c.）を添加し
た後、混合物を酢酸エチル（全量で300c.c.）で３
回抽出した。有機抽出物を併せ、蒸留水（全量で
500c.c.）で５回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、過し、及び液を減圧（30mmHg；
2.7KPa）下に60℃で乾固するまで濃縮した。得
られた生成物（20ｇ）を、直径3.8cmのカラムに
含有された中性シリカゲル（30ｇ）のクロマトグ
ラフイーで処理した。 流出を、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合
物（1200c.c.）を用いて且つその酢酸エチルの含量
を０〜10％まで漸増させた溶媒で、シクロヘキサ
ン／酢酸エチル混合物（90／10容量比；2400c.c.）
で、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（85／15
容量比；1080c.c.）で、シクロヘキサン／酢酸エチ
ル混合物（80／20容量比；1080c.c.）で及びシクロ
ヘキサン／酢酸エチル混合物（70／30容量比；
1440c.c.）で連続式に行ない、120c.c.ずつ画分を集
めた。画分51、52及び53を併せ、減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下に55℃で乾固するまで濃縮し
た。この生成物（1.3ｇ）を沸とうエタノール
（17c.c.）に溶解し、この溶液に脱色炭（0.4ｇ）を
添加し、これを熱時過し、液を冷却後３時間
約５℃の温度に維持した。得られた結晶を別
し、エタノール（１c.c.）で及びジイソプロピルエ
ーテル（全量で２c.c.）で２回洗浄した。減圧（１
mmHg；0.13KPa）下に40℃で乾燥した後、融点
159℃のＮ―メチル―２―（キノル―３―イル）
―テトラヒドロチオピラン―２―カルボチオアミ
ド（0.8ｇ）を得た。 キノル―３―イルメチル４―クロルブチルスル
フイドは次の方法で製造することができた： １℃に冷却した蒸留水（100c.c.）中２―（キノ
ル―３―イルメチル）―イソチオ尿素ジ塩酸塩
（59.2ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウムの10N水
溶液（40.8c.c.）を９分間に亘り及び温度を10℃ま
で上昇させながら滴々に添加した。20分間70℃に
加熱し及び12℃まで冷却した後、水酸化ナトリウ
ムの10N水溶液（25c.c.）を５分間に亘つて滴々に
添加した。次いで１―ブロム―４―クロルブタン
（33.6ｇ）を添加し、撹拌を20時間約20℃の温度
で継続した。次いで反応混合物を塩化メチレン
（全量で400c.c.）で３回抽出した。有機抽出物を併
せ、蒸留水（100c.c.）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧（20mmHg；2.7KPa）下に35
℃で濃縮し、容量を約100c.c.にした。得られた溶
液を直径3.8cmに含有された中性シリカゲル（250
ｇ）のクロマトグラフイーで処理した。流出を塩
化メチレン（1500c.c.）で行ない、１つの600c.c.の
画分及び１つの900c.c.の画分を集めた。後者の画
分を減圧（20mmHg；2.7KPa）下に35℃で乾固す
るまで濃縮した。この結果、キノル―３―イルメ
チル３―クロルプロピルスルフイド（9.2ｇ）を
黄色の油の形で得た。 〔Rf＝0.6；シリカゲルでの薄層クロマトグラフ
イー；溶媒：酢酸エチル〕。 ２―（キノル―３―イルメチル）―イソチオ尿
素ジ塩酸塩は次の方法で製造することができた： 沸とうエタノール（110c.c.）中チオ尿素（19.7
ｇ）の懸濁液に、エタノール（160c.c.）中３―ク
ロルメチルキノリン塩酸塩（46.4ｇ）の溶液を70
℃で10分間に亘り、滴々に添加した。反応混合物
を１時間30分沸点で撹拌し、次いで10℃まで冷却
した。得られた結晶を別し、エタノール（全量
で100c.c.）で２回洗浄し、減圧（20mmHg；
2.7KPa）下に約20℃の温度で乾燥した。この結
果、融点226〜228℃の２―（キノル―３―イルメ
チル）―イソチオ尿素ジ塩酸塩（59.3ｇ）を得
た。 ３―クロルメチルキノリン塩酸塩は、J.Kotler
―Brajtburg，Aota.Pol.Pharm.，25(4)，383
（1968）；C.A.70，87518sに記述されている方法に
従つて製造することができた。 本発明は、一般式のチオホルマミド誘導体の
少くとも１種を活性成分とし、適合しうる及び製
薬学的に許容しうる担体又は助剤１種又はそれ以
上と組合せて含んでなる製薬学的組成物をその範
囲内に包含する。この担体又は助剤はそれ自体生
理学的に活性であつてもよい。本発明は、特に経
口、非経口又は直腸的投与のために作られた調製
剤を含む。 錠剤、丸剤、粉剤（特にゼラチンカプセル剤中
又はカシユー剤中）或いは顆粒剤は、経口投与の
ための固体組成物に使用することができる。これ
らの組成物において、本発明による活性化合物は
１種又はそれ以上の不活性な稀釈剤例えば殿粉、
セルロース、スクローズ、ラクトース又はシリカ
と混合される。これらの組成物は、稀釈剤以外の
物質、例えば１種又はそれ以上の滑剤例えばステ
アリン酸マグネシウム又はタルク、着色剤、被覆
剤（例えば被覆された錠剤用）或いはワニスも包
含することができる。 不活性な稀釈剤例えば水、エタノール、グリセ
ロール、植物油又はパラフイン油を含有する液
剤、懸濁剤、乳剤、シロツプ剤及び製薬学的に許
容しうるエリキサー剤は、経口投与のための液体
組成物として使用することができる。これらの組
成物は稀釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味
剤、増粘剤、風味剤又は安定剤も包含することが
できる。 非経口投与のための無菌組成物は、好ましくは
懸濁剤、乳剤或いは水性又は非水性液剤である。
水、プロピレングリコール、植物油、特にオリー
ブ油、注射しうる有機エステル例えばオレフイン
酸エチル、又は他の適当な有機溶媒は、溶剤又は
伸展剤として使用することができる。これらの組
成物は、助剤、特に湿潤剤、調和剤、乳化剤、分
散剤及び安定剤も含有しうる。無菌化はいつくか
の方法で、例えば無菌過により、殺菌剤を組成
物に混入することにより、照射により或いは加熱
により行なえる。また組成物は、使用直前に注射
しうる液体無菌媒体に溶解することのできる無菌
の固体組成物の形で調製することもできる。 直腸的に投与するための組成物は、活性化合物
の他に賦形剤例えばカカオバター、半合成グリセ
リド又はポリエチレングリコールを含有する坐薬
又は直腸用カプセル剤である。 人間の治療において、本発明のチオホルマミド
誘導体は、前述したHetの定義に依存して、胃腸
の潰瘍の処置に及び高血圧の処置に特に有用であ
る。投薬量は期待する効果に及び処置の期間に依
存する。成人に対しては、それらは一般に１日当
り25〜1000mgが１回で又は数回に分けて経口投与
される。 一般に、医師は、年令、体重及び処置すべき患
者に固有のすべての他の因子を考慮して最も適当
であると考えられる量を決定するであろう。 次の実施例は、本発明による製薬学的組成物を
例示する。 実施例 14 活性生成物を50mg投薬量で含有し及び次の組成
を有する錠剤を普通の技法に従つて製造した： Ｎ―メチル―２―（ピリド―２―イル）―１，
３―ジチアン―２―カルボチオアミド 50mg 殿 粉 60mg ラクトース 50mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 実施例 15 活性生成物を25mg投薬量で含有し及び次の組成
を有する錠剤を普通の技法に従つて製造した： Ｎ―メチル―２―（ピリド―３―イル）―テト
ラヒドロチオピラン―２―カルボチオアミド
25mg 殿 粉 60mg コロイド状シリカ 50mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 実施例 16 (A) 毒性 マウスに経口的に投与してマウスの50％の死
を引き起こす化合物の用量（LD50）を決定し
た。 (B) ラツトにおける抗高血圧活性 オカモト―アオキ系統、IFFA―CREDOの
意識のある自然発症高血圧ラツト（SHR）に
おいて抗高血圧活性を決定した。 血圧測定法を使用して、意識のある動物にお
いて尾部で無血法（bloodless method）によ
り、心収縮期動脈圧の測定を行つた。 検討中の化合物［水性溶液として又はアラビ
アゴムの水性溶液（10℃）中の懸濁液として］
を経口的に投与した。各化合物は、投与量につ
き４―８匹を使用して、２、３又は４の投与量
で検討した。 ラツトの各々の動脈圧を、処理の前及び試験
化合物を投与して１，３及び６時間の後に測定
した。 活然用量（AD30）は、初期値に対して心収
縮期動脈圧の30mmHgの減少（効果のピーク時
における）を引き起こす用量としてグラフによ
り決定された。 (C) 抗潰瘍活性［シエイ法（SHAY
TECHNIQUE）：17時間］ 約170ｇの平均体重の雌のラツトを融離し、
24時間断食節食させ（飲料水は自由に摂取でき
る）、30mg／Kgの用量で試験化合物を経口的に
投与した。化合物を投与して１時間の後、エー
テル麻酔下に幽門を結紮した。 幽門を結紮して17時間の後、上記動物を殺し
そしてそれらの胃を取り出した。処理した動物
及び対照動物の起こりうる胃の潰瘍化を観察し
た。 試験化合物の投与量当たり８匹のラツトを使
用した。処理された群において、少なくとも１
匹の動物が胃の潰瘍化の出現を防止されるなら
ば、化合物は活性であるとみなした。 結果を第１表に示した。 【表】 【表】 らの動物は全て胃の潰瘍化を起し
た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｒは水素原子或いは炭素数１〜４の直鎖
    又は分岐鎖アルキルを表わし、及び (i) Hetはピリド―３―イル、ピリド―４―イ
    ル、ピリダジニル、ピラジニルおよびキノリル
    から選択される１個又は２個の窒素原子を含有
    する芳香族性の複素環族基を表わし、Ｘおよび
    Ｙの一方は硫黄原子を表わし、及び他方は硫黄
    又は酸素原子、原子価結合或いはメチレン基を
    表わすか、又はＸおよびＹの一方は酸素原子を
    表わしそして他方は原子価結合を表わし、或い
    は (ii) Hetはピリド―２―イル基を表わし、Ｘおよ
    びＹの一方は硫黄原子を表わし、及び他方は硫
    黄又は酸素原子或いはメチレン基を表わすか、
    或いは (iii) Hetはピリド―２―イル基を表わし、Ｘは酸
    素原子を表わし、及びＹは原子価結合を表わ
    す」 のチオホルマミド誘導体。 ２ Hetが１個又は２個の窒素原子を含有し及び
    この（又はこれらの１つの）窒素原子に対してα
    ―位において結合しており、そしてピリダジン―
    ３―イル、ピラジニル又はキノル―２―イルから
    選択される芳香族性の複素環族基を表わし、Ｘお
    よびＹの一方が硫黄原子を表わし及び他方が硫黄
    又は酸素原子、原子価結合或いはメチレン基を表
    わすか、又はＸおよびＹの一方が酸素原子を表わ
    しそして他方が原子価結合を表わし、或いはHet
    がピリド―２―イル基を表わし、ＸおよびＹの一
    方が硫黄原子を表わし、及び他方が硫黄又は酸素
    原子或いはメチレン基を表わすか、或いはHetが
    ピリド―２―イル基を表わし、Ｘが酸素原子を表
    わし及びＹが原子価結合を表わす、 特許請求の範囲第１項記載のチオホルマミド誘
    導体。 ３ Hetがピリド―２―イル、キノル―２―イル
    又はピリダジン―３―イルを表わす特許請求の範
    囲第２項記載のチオホルマミド誘導体。 ４ Hetが１個又は２個の窒素原子を含有し及び
    この（又はこれらの１つの）窒素原子に対してβ
    ―位において結合しており、そしてピリド―３―
    イル、ピリダジン―４―イル、およびキノル―３
    ―イルから選択される芳香族性の複素環族基を表
    わし、ＸおよびＹの一方が硫黄原子を表わし、及
    び他方が硫黄又は酸素原子、原子価結合或いはメ
    チレン基表わすか或いはＸおよびＹの一方が酸素
    原子を表わしそして他方が原子価結合を表わす、
    特許請求の範囲第１項記載のチオホルマミド誘導
    体。 ５ Hetがピリド―３―イル又はキノル―３―イ
    ルを表わす特許請求の範囲第４項記載のチオホル
    マミド誘導体。 ６ Ｒがメチル基を表わす特許請求の範囲第１項
    〜第５項のいずれかに記載のチオホルマミド誘導
    体。 ７ Ｎ―メチル―２―（ピリド―３―イル）―テ
    トラヒドロチオフエン―２―カルボチオアミドで
    ある特許請求の範囲第１項に記載のチオホルマミ
    ド誘導体。 ８ Ｎ―メチル―２―（ピリド―４―イル）―テ
    トラヒドロチオフエン―２―カルボチオアミドで
    ある特許請求の範囲第１項に記載のチオホルマミ
    ド誘導体。 ９ Ｎ―メチル―２―（キノル―２―イル）―テ
    トラヒドロチオフエン―２―カルボチオアミドで
    ある特許請求の範囲第１項に記載のチオホルマミ
    ド誘導体。 １０ Ｎ―メチル―２―（ピリド―２―イル）―
    テトラヒドロチオピラン―２―カルボチオアミド
    である特許請求の範囲第１項に記載のチオホルマ
    ミド誘導体。 １１ ２―（ピリド―２―イル）―１，３―ジチ
    アン―２―カルボチオアミドである特許請求の範
    囲第１項に記載のチオホルマミド誘導体。 １２ Ｎ―メチル―２―（ピリド―２―イル）―
    １，３―オキサチアン―２―カルボチオアミドで
    ある特許請求の範囲第１項に記載のチオホルマミ
    ド誘導体。 １３ Ｎ―メチル―２―（ピリド―２―イル）―
    １，３―ジチアン―２―カルボチオアミドである
    特許請求の範囲第１項に記載のチオホルマミド誘
    導体。 １４ Ｎ―メチル―２―ピラジニルテトラヒドロ
    チオフエン―２―カルボチオアミドである特許請
    求の範囲第１項に記載のチオホルマミド誘導体。 １５ Ｎ―メチル―２―（ピリド―２―イル）―
    テトラヒドロフラン―２―カルボチオアミドであ
    る特許請求の範囲第１項に記載のチオホルマミド
    誘導体。 １６ Ｎ―メチル―２―（ピリダジン―３―イ
    ル）―テトラヒドロチオフエン―２―カルボチオ
    アミドである特許請求の範囲第１項に記載のチオ
    ホルマミド誘導体。 １７ Ｎ―メチル―２―（ピリド―３―イル）―
    １，３―オキサチアン―２―カルボチオアミドで
    ある特許請求の範囲第１項に記載のチオホルマミ
    ド誘導体。 １８ Ｎ―メチル―２―（ピリド―３―イル）―
    テトラヒドロチオピラン―２―カルボチオアミド
    である特許請求の範囲第１項に記載のチオホルマ
    ミド誘導体。 １９ Ｎ―メチル―２―（キノル―３―イル）―
    テトラヒドロチオフエン―２―カルボチオアミド
    である特許請求の範囲第１項に記載のチオホルマ
    ミド誘導体。 ２０ 一般式 ［式中、Ｒは水素原子或いは炭素数１〜４の直鎖
    又は分岐鎖アルキルを表わし、及び (i) Hetはピリド―３―イル、ピリド―４―イ
    ル、ピリダジニル、ピラジニルおよびキノリル
    から選択される１個又は２個の窒素原子を含有
    する芳香族性の複素環族基を表わし、Ｘおよび
    Ｙの一方は硫黄原子を表わし、及び他方は硫黄
    又は酸素原子、原子価結合或いはメチレン基を
    表わすか、又はＸおよびＹの一方は酸素原子を
    表わしそして他方は原子価結合を表わし、或い
    は (ii) Hetはピリド―２―イル基を表わし、Ｘおよ
    びＹの一方は硫黄原子を表わし、及び他方は硫
    黄又は酸素原子或いはメチレン基を表わすか、
    或いは (iii) Hetはピリド―２―イル基を表わし、Ｘは酸
    素原子を表わし、及びＹは原子価結合を表わ
    す」 のチオホルマミド誘導体を製造する方法であつ
    て、アンモニア又は一般式 Ｒ−NH2 ［式中、Ｒは上記と同義である］ のアミンを、一般式 ［式中、Het、Ｘ及びＹは上記と同義であり、及
    びR′は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル
    基或いはベンジル又はカルボキシメチル基を表わ
    す」 のジチオエステルと反応させ、及び次いでこのよ
    うにして製造した生成物を分離することを特徴と
    する方法。 ２１ 一般式 ［式中、Ｒは水素原子或いは炭素数１〜４の直鎖
    又は分岐鎖アルキルを表わし、及び (i) Hetはピリド―３―イル、ピリド―４―イ
    ル、ピリダジニル、ピラジニルおよびキノリル
    から選択される１個又は２個の窒素原子を含有
    する芳香族性の複素環族基を表わし、Ｘおよび
    Ｙの一方は硫黄原子を表わし、及び他方は硫黄
    又は酸素原子、原子価結合或いはメチレン基を
    表わすか、又はＸおよびＹの一方は酸素原子を
    表わしそして他方は原子価結合を表わし、或い
    は (ii) Hetはピリド―２―イル基を表わし、Ｘおよ
    びＹの一方は硫黄原子を表わし、及び他方は硫
    黄又は酸素原子或いはメチレン基を表わすか、
    或いは (iii) Hetはピリド―２―イル基を表わし、Ｘは酸
    素原子を表わし、及びＹは原子価結合を表わ
    す」 のチオホルマミド誘導体を製造する方法であつ
    て、有機リチウム誘導体を一般式 ［式中、Het、Ｘ及びＹは上記と同義である］ の化合物と反応させ、次いで得られる化合物を一
    般式 Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ ［式中、Ｒは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖ア
    ルキル基を表わす」 のイソチオシアネートと反応させ、及び次いでこ
    のようにして製造した生成物を分離することを特
    徴とする方法。
JP56081187A 1980-08-18 1981-05-29 Thioformamide derivative, manufacture and use as medicine Granted JPS5742687A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8018035A FR2488609A1 (fr) 1980-08-18 1980-08-18 Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5742687A JPS5742687A (en) 1982-03-10
JPH0259150B2 true JPH0259150B2 (ja) 1990-12-11

Family

ID=9245232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56081187A Granted JPS5742687A (en) 1980-08-18 1981-05-29 Thioformamide derivative, manufacture and use as medicine

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4379154A (ja)
EP (2) EP0077083B1 (ja)
JP (1) JPS5742687A (ja)
KR (1) KR850001043B1 (ja)
AT (1) ATE14730T1 (ja)
CA (1) CA1161039A (ja)
DE (1) DE3161861D1 (ja)
DK (1) DK158735C (ja)
ES (2) ES501060A0 (ja)
FI (1) FI810835L (ja)
FR (1) FR2488609A1 (ja)
GR (1) GR72767B (ja)
HU (1) HU187325B (ja)
IE (1) IE51263B1 (ja)
IL (1) IL62380A (ja)
MA (1) MA19106A1 (ja)
NO (1) NO810962L (ja)
NZ (1) NZ197071A (ja)
OA (1) OA06767A (ja)
PH (1) PH16520A (ja)
PL (2) PL130679B1 (ja)
PT (1) PT72718B (ja)
SU (2) SU1093248A3 (ja)
ZA (1) ZA813159B (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2511371A1 (fr) * 1981-08-11 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux nitriles heterocycliques, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments
FR2528849B1 (fr) * 1982-06-17 1985-06-21 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2573428B1 (fr) * 1984-11-20 1987-01-30 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
GB8907306D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
FR2653770B1 (fr) * 1989-10-31 1992-01-03 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de (pyridyl-3)-2 tetrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r), les (pyridyl-3)-2 tetrhydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1r,2r) ainsi obtenus et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH04211048A (ja) * 1990-03-05 1992-08-03 Mitsubishi Kasei Corp チオカルバモイルアセトニトリル誘導体
EP0609442A4 (en) * 1991-10-14 1995-02-08 Eisai Co Ltd THIOFORMAMIDE DERIVATIVE.
US5625068A (en) * 1995-06-05 1997-04-29 American Cyanamid Company Substituted quinoline herbicide intermediates and process

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6134433A (ja) * 1984-08-31 1986-02-18 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> ｘｙ平面位置決め用アクチユエ−タ装置

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1056205B (it) * 1970-07-30 1982-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Composto a paste di derivati tioa cetammidici e loro sali procedimento per il suo ottenimento e composizioni che lo contengono
DK627174A (ja) * 1974-01-17 1975-09-08 Ciba Geigy Ag
IE49570B1 (en) * 1979-03-30 1985-10-30 Rhone Poulenc Ind 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives
FR2452488A1 (fr) * 1979-03-30 1980-10-24 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6134433A (ja) * 1984-08-31 1986-02-18 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> ｘｙ平面位置決め用アクチユエ−タ装置

Also Published As

Publication number Publication date
MA19106A1 (fr) 1981-10-01
KR830006277A (ko) 1983-09-20
FR2488609B1 (ja) 1984-05-04
ZA813159B (en) 1983-07-27
EP0046417B1 (fr) 1984-01-11
ATE14730T1 (de) 1985-08-15
IL62380A (en) 1984-11-30
IE811036L (en) 1982-02-18
FR2488609A1 (fr) 1982-02-19
IL62380A0 (en) 1981-05-20
PT72718B (fr) 1982-03-24
PL130679B1 (en) 1984-08-31
PL130530B1 (en) 1984-08-31
KR850001043B1 (ko) 1985-07-19
NO810962L (no) 1982-02-19
ES503727A0 (es) 1982-12-01
SU1209029A3 (ru) 1986-01-30
SU1093248A3 (ru) 1984-05-15
HU187325B (en) 1985-12-28
PL230552A1 (ja) 1982-03-01
DE3161861D1 (en) 1984-02-16
FI810835L (fi) 1982-02-19
ES8202819A1 (es) 1982-02-01
PT72718A (fr) 1981-04-01
EP0077083B1 (fr) 1985-08-07
CA1161039A (fr) 1984-01-24
GR72767B (ja) 1983-12-02
EP0077083A1 (fr) 1983-04-20
US4379154A (en) 1983-04-05
DK158735B (da) 1990-07-09
DK158735C (da) 1990-12-03
IE51263B1 (en) 1986-11-26
JPS5742687A (en) 1982-03-10
OA06767A (fr) 1982-12-31
DK130781A (da) 1982-02-19
ES501060A0 (es) 1982-02-01
PH16520A (en) 1983-11-10
EP0046417A1 (fr) 1982-02-24
NZ197071A (en) 1983-07-15
ES8301475A1 (es) 1982-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2517725B2 (ja) １Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾ−ル誘導体、その製造法および薬としての用途
AU758325B2 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
CN101304981A (zh) P2x7受体拮抗剂及使用方法
JPS5822119B2 (ja) ジチオ−ル誘導体
JPH0259150B2 (ja)
JPS63239281A (ja) イミダゾリジノン誘導体
JPS6328424B2 (ja)
JPS625912B2 (ja)
JPH0576479B2 (ja)
WO1996002542A1 (en) Tricyclic compounds, their production and use
JPH0545592B2 (ja)
IE49570B1 (en) 2-(pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives
WO2017161145A1 (en) Triazolopyridine inhibitors of myeloperoxidase and/or epx
JPS61100579A (ja) ピリジン誘導体
JPS6134433B2 (ja)
JP2008517034A (ja) シアノチオフェン、その製造及び薬物としての使用
JPS6152153B2 (ja)
JPH01104053A (ja) ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑製剤としての置換ピリジン類
JP3985121B2 (ja) ジヒドロキノリン誘導体
WO2009131814A2 (en) 1,5-diphenyl-pyrrolidin-2-one compounds as cb-1 ligands
JPS5815967A (ja) アミドベンズアミド化合物並びにその塩類、その製造法、及びそれ等を含んだ医薬組成物
JP2021514362A (ja) 受容体阻害剤、同阻害剤を含む医薬組成物及びその使用
US20020147218A1 (en) Ethanolates of sodium-hydrogen exchanger type-1 inhibitor
GB2034712A (en) 4-substituted-4-hydroxy-3-pyridyl-thiazolidine-2-thione derivatives
JPH03232853A (ja) チオカルバモイルスルホキシド誘導体