JPS6134433B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6134433B2 JPS6134433B2 JP55037653A JP3765380A JPS6134433B2 JP S6134433 B2 JPS6134433 B2 JP S6134433B2 JP 55037653 A JP55037653 A JP 55037653A JP 3765380 A JP3765380 A JP 3765380A JP S6134433 B2 JPS6134433 B2 JP S6134433B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrahydrothiophene
- alkyl group
- group
- pyrid
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な２−（ピリド−２−イル）テ
トラヒドロチオフエン誘導体、それらの製造法お
よびそれらを含有する製薬学的組成物に関する。 本発明の新規な２−（ピリド−２−イル）テト
ラヒドロチオフエン誘導体は、一般式 式中Ｒは水素原子または１〜４炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、そしてR1およびR2
は、同一であるか、あるいは異なつていてもよ
く、水素原子または１〜15炭素原子を含有するア
ルキル基を表わし、該アルキル基は(i)ヒドロキシ
基、(ii)アルキル基が１〜４炭素原子を含有するア
ルキルアミノ基、(iii)各アルキル基が１〜４炭素原
子を含有するジアルキルアミノ基、または(iv)フエ
ニル基で置換されていてもよく、あるいはR1お
よびR2はそれらが結合する窒素原子と一緒に５
員または６員の複素環式基を表わし、該複素環式
基は酸素、イオウおよび窒素から選ばれた異種原
子をさらに含有することができ、窒素原子の場
合、置換基として１〜４炭素原子を含有するアル
キル基を有することもできる、 の化合物、および、適当ならば、その塩である。
前述のアルキル基およびアルコキシ基は直鎖また
は分枝鎖を有することを理解すべきである。 記号R1および／またはR2で表わされるアルキ
ル基の例は、メチル、エチル、ブチル、ヘプルお
よびデシルである。R1および／またはR2で表わ
される基の例は、記号が(i)ヒドロキシ基で置換さ
れたアルキル基を表わすとき２−ヒドロキシエチ
ルであり、(ii)アルキルアミノ基のとき２−メチル
アミノエチルであり、(iii)ジアルキルアミノ基のと
き２−ジメチルアミノエチルであり、あるいは(iv)
フエニル基のときベンジルである。基−NR1R2で
表わされる複素環式基の例はピペリジノ、モルホ
リノ、およびピペラジン−１−イルであり、それ
らは４−位置の窒素原子において１〜４炭素原子
のアルキル基（好ましくはメチル）で置換されて
いてもよい。 本発明のひとつの面によれば、Ｒ、R1および
R2が前述の意味を有する一般式の化合物は、
一般式 式中R1およびR2は上に記載の意味をもつ のアンモニアまたはアミンを、一般式 式中Ｒは上に記載の意味をもち、そしてR3は
１〜４炭素原子を含有するアルキル基、ベンジル
基またはカルボキシメチル基を表わす、 のジチオ−エステルと反応させることを特徴とす
る方法によつて製造される。 一般に反応は一般式のアミンの過剰量を用い
て、溶媒の存在で、あるいは有機溶媒、たとえ
ば、芳香族炭化水素、エーテルまたは低分子量ア
ルコール、またはこのような溶媒の混合物中で、
20〜130℃の間の温度および必要に応じて加圧下
において実施する。 R1および／またはR2がアルキルアミノ基で置
換された１〜15炭素原子を表わすとき、アルキル
アミノ基中のアミノ基は有利には離脱可能な保護
基で前もつて保護し、次いで一般式のジチオ−
エステルとの反応後遊離する。アミン基のブロツ
クおよび遊離は既知の、分子の残部に影響を及ぼ
さない、方法のいずれによつても実施できる。述
べることができる例は、(a)ベンジルまたはベンジ
ルオキシカルボニル基でブロツクし、次いで木炭
担持パラジウムの存在下の水添分解により遊離す
る方法、あるいは(b)ｔ−ブトキシカルボニルまた
はトリチル基でブロツクし、次いで無水媒体中の
アシドリシスにより遊離する方法である。 一般式のジチオ−エステルは、有機リチウム
化合物を一般式 式中Ｒは上に記載の意味をもつ、 の２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン誘導体と反応させ、生ずる混合物を二硫化炭
素と、次いで一般式 R3−Ｙ 式中R3は上に記載の意味をもち、そしてＹは
ハロゲン原子あるいは他の反応性エステルの残
基、好ましくは塩素、臭素もしくはヨウ素原子ま
たはメシロキシもしくはトシロキシ基を表わす、 の化合物と反応させることによつて得ることがで
きる。反応はエーテル、たとえば、テトラヒドロ
フランを一般に加えてある無水有機溶媒、たとえ
ば、ヘキサメチルホスホロトリアミド中で−80〜
−40℃の間の温度において一般に実施する。 特に適当な有機リチウム化合物はアルキルリチ
ウム化合物、たとえば、ブチルリチウムおよびイ
ソプロピルリチウム、またはフエニルリチウムで
あり、これらはヘキサンのような不活性有機溶媒
に溶かす。 一般式の２−（ピリド−２−イル）テトラヒ
ドロチオフエン類は、次の方法のひとつに従つて
得ることができる： (1) 一般式 式中Ｒは上に定義したとおりであり、そして
Ｘはハロゲン原子あるいは反応性エステルの他
の残基、好ましくは塩素原子、臭素原子、メチ
ロキシまたはトシロキシ基を表わす、 のピリジン誘導体の有機塩基、たとえば、アル
キル金属アルコキシドによる環化。この反応温
度は無水有機溶媒、たとえば、テトラヒドロフ
ラン、ヘキサメチルホスホロトリアミドまたは
これらの溶媒の混合中で約25℃の温度において
実施する。カリウムｔ−ブトキシドはとくに有
機塩基として使用することが有利である。 一般式のピリジン誘導体は、一般式 式中Ｒは上に定義したとおりである、 のイソチオ尿素の酸付加塩を、好ましくは水酸
化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物の
水溶液により、50℃〜反応混合物の沸点の間の
温度においてアルカリ加水分解し、引き続いて
生ずる混合物を一般式 Ｘ−（CH2）3−Ｘ 式中記号Ｘは、同一であるか、あるいは異な
る意味をもち、おのおのはハロゲン原子あるい
は反応性エステルの他の残基、好ましくは塩素
原子、臭素原子、メシロキシまたはトシロキシ
基を表わす、 の化合物と約20℃の温度において、水酸化ナト
リウムのようなアルカリ金属水酸化物の存在で
反応させることによつて得ることができる。 一般式 Ｒは上に定義したとおりである、 のピリジン誘導体、すなわち、一般式のイソ
チオ尿素のアルカリ加水分解から生ずる該誘導
体を、中間体として、単離し、次いでこの誘導
体を一般式の化合物と水酸化ナトリウムのよ
うにアルカリ金属水酸化物の存在で反応させる
ことができる。 一般式のイソチオ尿素化合物は、二塩酸塩
のような酸付加塩の形で、チオ尿素を一般式 式中Ｒは上に定義したとおりであり、そして
X1はハロゲン原子、好ましくは塩素または臭
素原子を表わす、 の必要に応じてハロゲン化水素塩のような酸付
加塩の形の、ピリジン誘導体と反応させること
によつて得ることができ、反応はアルコール
（たとえば、エタノール）のような有機溶媒中
で反応混合物の還流温度において実施する。 一般式のピリジン誘導体は、W.Mathesお
よびH.Schvly、Angew.Chem.International
Edition、２、144（1963）の方法に従つて調製
できる。 (2) 一般式化合物と一般式のピリジン誘導体
との反応。反応は一般にテトラヒドロフランの
ようの無水有機溶媒中で、十分な量の有機リチ
ウム誘導体、たとえば、アルキルリチウムおよ
び／またはリチウムジアルキルアミドの存在
で、−80℃〜−40℃の間の温度において実施す
る。 本発明の他の面によれば、R2は水素原子を
表わし、そしてR1は１〜15炭素原子を含有す
るアルキルを表わし、該アルキルはヒドロキシ
基、アルキル基が１〜４炭素原子を含有するア
ルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、ま
たはフエニル基で置換されていてもよい、一般
式の化合物は、有機リチウム誘導体を一般式
（式中Ｒは上に定義したとおりである）の２
−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエ
ンと反応させ、そして生じた混合物を一般式 Ｒ1′−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ XI 式中Ｒ1′は１〜15炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、該アルキル基はヒドロキシ基、
アルキル基が１〜４炭素原子を含有するアルキ
ルアミノもしくはジアルキルアミノ基、または
フエニル基で置換されていてもよい、 のイソチオシアネートと反応させることによつ
て得られる。 反応は一般に、エーテル、たとえば、テトラ
ヒドロフランを一般に加えてある、無水有機溶
媒、たとえば、ヘキサメチルホスホロトリアミ
ド中で、−80〜−40℃の間の温度において一般
に実施する。 イソチオシアネート反応成分中のＲ1′がアル
キルアミノ基またはヒドロキシ基で置換された
１〜15炭素原子を含有するアルキル基を表わす
とき、アルキルアミノ基中のアミノ部分または
ヒドロキシ基は前もつて保護し、次いで一般式
のテトラヒドロチオフエンとの反応後遊離し
なくてはならない。このブロツキングと遊離
は、分子の残部に影響を及ぼさない、既知の方
法のいずれによつても実施できる。アミン部分
の場合に述べることができる例は、(a)ベンジル
またはベンジルオキシカルボニル基でブロツク
し、次いで木炭上担持パラジウムの存在下で水
添分解する方法、または(b)ｔ−ブトキシカルボ
ニルまたはトリチル基でブロツクし、次いで無
水媒体中のアシドリシスにより遊離する方法で
ある。 ヒドロキシ基の場合において述べることがで
きる一例はテトラヒドロピラニルまたはｔ−ブ
チル基でブロツクし、次いで水性媒体中のアシ
ドリシスにより遊離する方法である。 とくに適当な有機リチウム誘導体はアルキル
リチウム化合物、たとえば、ブチルリチウムお
よびイソプロピルリチウム、フエニルリチウ
ム、またはリチウムジアルキルアミド、たとえ
ば、リチウムジエチルアミドおよびリチウムジ
イソプロピルアミドである。 一般式の２−（ピリド−２−イル）テトラ
ヒドロチオフエンは、前述の方法のひとつに従
つて得ることができる。 そのようにして得られた一般式の生成物
は、既知の方法により、たとえば、結晶化、ク
ロマトグラフイーまたは酸性媒体中、次いで塩
基性媒体中の連続抽出により精製できる。 記号R1およびR2の少なくとも一方が(i)アル
キルアミノまたはジアルキルアミノ基により置
換されたアルキル基を表わす一般式の化合物
は、既知の方法により酸付加塩に変えることが
できる。それらは、有機溶媒、たとえば、アル
コール、ケトン、エーテルまたは塩素化炭化水
素中で酸と反応させることにより酸付加塩へ、
変えることができる。形成した値は、必要に応
じてその溶液を濃縮した後、沈殿する。それを
過またはデカンテーシヨンにより分離する。 一般式の新規な化合物、および、適当なら
ば、それらの塩は、とくに価値ある薬理学的性
と低毒性とを伴有する。それらは著しい抗潰瘍
および抗分泌活性を示し、これは、とくに
Rossi et al.、C.R.Soc.Biol.、150、2124
（1956）の技術およびShay et al.、
Gastroenterology、５、43（1945）の技術を用
いて、１〜100mg／Kg動物体重の投与量で経口
的に投与したときラツトについて説明された。 それらの毒性投与量（LD50）は、マウスにお
いて、一般に経口投与で300mg／Kg動物体重以
上である。 治療学的使用において、一般式の化合物
は、そのままで、あるいは、適当ならば、製薬
学的に許容しうる塩、すなわち、投与量で非毒
性である塩の形で使用できる。 製薬学的に許容できる塩の例は、適当なら
ば、次の通りである：アルカリ金属との塩（た
とえば、カリウム、ナトリウムまたはリチウム
の塩）またはアルカリ土類金属との塩、アンモ
ニウム塩、窒素含有塩基との塩（たとえば、エ
タノールアミンまたはリシンの塩）および無機
酸との酸付加塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩またはリン酸塩）または有機酸との酸付
加塩（たとえば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コ
ハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テ
オフイリン−酢酸塩、サリシル酸塩、フエノー
ルフタリン酸塩またはメチレン−ビス−β−オ
キシナフトン酸塩）。 一般式の好ましい化合物は、Ｒが上に定義
したとおりであり、R1が水素原子または１〜
４炭素原子の非置換アルキル基を表わし、そし
てR2が水素原子を表わすものであり、その例
は次の通りである：２−（ピリド−２−イル）
テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミ
ド、２−（６−メチルピリド−２−イル）テト
ラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド、
Ｎ−メチル−２−（６−メチルピリド−２−イ
ル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオ
アミド、Ｎ−エチル−２−（ピリド−２−イ
ル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオ
アミド、Ｎ−ｎ−ブチル−２−（ピリド−２−
イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチ
オアミド、Ｎ−メチル−２−（４−メチルピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−
カルボチオアミド、Ｎ−メチル−２−（５−メ
チルピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエ
ン−２−カルボチオアミド、および２−（４−
ｎ−ブチルピリド−２−イル）−２−メチルア
ミノカルボチオイル−テトラヒドロチオフエ
ン。 とくに興味あるものは、Ｒが上に定義したと
おりであり、R1がメチル基または水素原子を
表わし、そしてR2は水素原子を表わす一般式
の化合物、とくにＮ−メチル−２−（ピリド
−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボチオアミドである。 次の非制限的実施例は、本発明の２−（ピリド
−２−イル）テトラヒドロチオフエン誘導体の製
造を例示する。 実施例において、クロマトグラフイーは、言及
するとき、0.063〜0.20mmの粒度のシリカまたは
0.125〜0.15mmの粒度のアルミナを用いて実施し
た。 実施例 １ 無水アンモニアガスの流れを、浸漬管を経て、
無水ジエチルエーテルと無水エタノールとの混合
物（83：17体積；360c.c.）中のメチル２−（ピリド
−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カル
ボジチオエートの溶液中に５時間45分間25℃の温
度において導入する。反応混合物を引き続いて15
時間同じ温度でかきまぜ、次いでアンモニアガス
を再び７時間導入する。現われた結晶を過し、
ジエチルエーテル（25c.c.）で洗い、減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下で約20℃の温度で乾燥する。こ
うして生成物の第１フラクシヨン（12ｇ）がえら
れる。この混合物を15時間約20℃の温度で放置
し、次いで再びかきまぜ、アンモニアガスを６時
間約24℃の温度で導入する。現われた結晶を過
し、ジエチルエーテル（25c.c.）で洗い、減圧（20
mmHg；2.7KPa）下に約20℃の温度で乾燥する。
第１フラクシヨン（12ｇ）を生ずる生成物（５
ｇ）に加え、次いで全体を沸とうするアセトニト
リル（400c.c.）中に溶かし、この溶液を、脱色毛
木炭（0.3ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、
冷却後、約０℃の温度に１時間保持する。現われ
た結晶を過し、減圧（20mmHg：2.7KPa）下に
約20℃の温度で乾燥する。生ずる生成物（14.5
ｇ）を沸とうアセトニトリル（350c.c.）中に溶か
し、この溶液を熱時過し、次いで、冷却後、約
０℃の温度に１時間保持する。生ずる結晶を過
し、アセトニトリル（25c.c.）で洗い、減圧（１mm
Hg；0.13KPa）下に60℃で乾燥する。２−（ピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボチオアミド（12.8ｇ）、mp192℃、がこうし
てえられる。 メチル２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロ
チオフエン−２−カルボジオエートは、次の方法
で製造できる： 無水ヘキサメチルホスホロトリアミドと無水テ
トラヒドロフランとの混合物（47：53体積；32
c.c.）を、10分間にわたつて、ヘキサン（432c.c.）
中のｎ−ブチルリチウムの1.6モルの溶液に滴下
し、これはアルゴン雰囲気下に保持し、−65℃に
冷却されている。 次いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミドと
無水テトラヒドロフランとの混合物（47：53体
積；320c.c.）中の２−（ピリド−２−イル）テトラ
ヒドロチオフエン（66ｇ）の溶液を18分間にわた
り加える。−65℃で15分間かきまぜた後、無水ヘ
キサメチルホスホロトリアミドと無水テトラヒド
ロフランとの混合物（47：53体積；300c.c.）中の
二硫化炭素（53ｇ）の溶液を15分間かけて加え
る。−60℃で５分間かきまぜた後、無水ヘキサメ
チルホスホロトリアミドと無水テトラヒドロフラ
ンとの混合物（47：53体積；300c.c.）中のヨウ化
メチル（98.6ｇ）の溶液を約−60℃において30分
間かけて加える。反応混合物を引き続いて同じ温
度で１時間かきまぜ、次いで温度を徐々に＋150
℃に上げながら55分間かきまぜる。蒸留水（2000
c.c.）を加えた後、反応混合物を酢酸エチル（合計
1800c.c.）で２回抽出する。合わせた有機抽出液を
蒸留水（合計6000c.c.）で３回洗う。無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、過し、濃縮乾固した後、かつ
色油（145ｇ）が得られる。この油（135ｇ）を直
径6.5c.c.のカラムに含有された中性シリカゲル
（1100ｇ）でクロマトグラフ処理する。溶離は塩
化メチレン（3500c.c.）で行い、500c.c.のフラクシ
ヨンを集める。フラクシヨン６および７を合わ
せ、蒸発乾固する。生ずる残留物（38ｇ）を沸と
うジイソプロピルエーテル（150c.c.）に溶かし、
この溶液を、脱色用木炭（0.5ｇ）の添加後、熱
時過し、次いで、冷却後、約０℃の温度に１時
間保持する。現われた結晶を過し、ジイソプロ
ピルエーテル（12c.c.）で洗い、次いで石油エーテ
ル（合計24c.c.）で２回洗い、約20℃の温度で減圧
（20mmHg；2.7KPa）乾燥すると、30ｇの生成物
がえられる。その15ｇを沸とうジイソプロピルエ
ーテル（80c.c.）に溶かし、この溶液を、脱色用木
炭（0.3ｇ）の添加後、熱時過し、冷却後、約
０℃の温度に１時間保持する。生ずる結晶を過
し、ジイソプロピルエーテル（10c.c.）で洗い、次
いで石油エーテル（合計20c.c.）で２回洗い、約20
℃の温度で減圧（１mmHg；0.13KPa）乾燥す
る。メチル２−（ピリド−２−イル）テトラヒド
ロチオフエン−２−カルボジチオエート（12.4
ｇ）、mp64℃、がこうしてえられる。 ２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エンは、次の方法の１つに従つて製造できる： (a) 無水テトラヒドロフラン（400c.c.）中のピリ
ド−２−イルメチル３−クロロプロピルサルフ
アイド（330ｇ）の溶液を、20分間かけて、約
25℃の温度において、無水ヘキサメチルホスホ
ロトリアミド（428c.c.）と無水テトラヒドロフ
ラン（2300c.c.）との混合物中のカリウムｔ−ブ
チラート（283ｇ）の溶液に滴下する。１時間
かきまぜた後、反応混合物を蒸留水（4200c.c.）
とジエチルエーテル（2500c.c.）との混合物に加
える。デカンテーシヨン後、水相を再びジエチ
ルエーテル（1700c.c.）で抽出する。合わせたエ
ーテル抽出液を蒸留水（合計12600c.c.）で３回
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固
する。２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロ
チオフエン（189ｇ）がこうしてかつ色油の形
でえられる〔Rf＝0.56；シリカゲルの薄層クロ
マトグラフイ；溶媒：酢酸エチル−シクロヘキ
サン（50：50体積）〕。 (b) 無水テトラヒドロフラン（500c.c.）中のジイ
ソプロピルアミン（152ｇ）の溶液を、−50℃に
冷却したヘキサン（940c.c.）中のｎ−ブチルリ
チウムの1.6モルの溶液に、15分かけて滴下す
る。10分間かきまぜ、次いで−70℃に冷却した
後、無水テトラヒドロフラン（1000c.c.中に溶け
た、ピリド−２−イルメタンチオール（62.5
ｇ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（84
ｇ）の混合物を25分かけて滴下する。この反応
混合物を引き続いて−70℃において90分間かき
まぜ、次いで温度を−70℃から＋５℃に上げな
がら30分間かきまぜる。蒸留水（2500c.c.）を加
えた後、混合物をジエチルエーテル（合計2500
c.c.）で２回抽出する。合わせたエーテル抽出液
を蒸留水（合計7500c.c.）で３回洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発する。かつ色油
（75.5ｇ）がこうしてえられる。この油（68
ｇ）を直径4.6cmのカラムに含有される中性シ
リカゲル（350ｇ）でクロマトグラフ処理す
る。溶離を連続的に塩化メチレン（10000c.c.）、
塩化メチレン−酢酸エチル混合物（95：５体
積；2000c.c.）および塩化メチレン−酢酸エチル
混合物（90：10体積；1000c.c.）で実施し、溶出
液の引き続くフラクシヨンを連続的に集める：
1000c.c.(1)、330c.c.(2)、670c.c.(3)および11の1000c
.c.
のフラクシヨン（４〜14）。フラクシヨン３〜
14を合わせ、濃縮乾固する。２−（ピリド−２
−イル）テトラヒドロチオフエン（38ｇ）がこ
うして油の形で得られる。 ピリド−２−イルメタンチオールは、米国特許
2951848に記載される方法に従つて製造できる。。 ピリド−２−イルメチル３−クロロプロピルサ
ルフアイドは、次の方法の１つに従つて製造でき
る： (a) ピリド−２−イルメタンチオール（3.1ｇ）
を、約20℃の温度に保持した、蒸留水（10c.c.）
中の水酸化ナトリウムのペレツト（85％純度；
２ｇ）の溶液に、２分間かけて加える。10分間
かきまぜた後、１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン（3.95ｇ）を10分間かけて加える。反応混合
物を同じ温度で16時間かきまぜ、次いで塩化メ
チレン（50c.c.）を加える。有機相をデカンテー
シヨンにより分離し、次いで蒸留水（合計100
c.c.）で２回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮乾固する。赤かつ色の液体（4.3ｇ）
はこうしてえられ、これを直径1.4cmのカラム
中に含有される中性シリカゲル（11ｇ）でクラ
マトグラフ処理する。溶離は連続してシクロヘ
キサン（300c.c.）、シクロヘキサンと酢酸エチル
との混合物（99：１体積；100c.c.）およびシク
ロヘキサン−酢酸エチル（98：２体積；100
c.c.）で実施し、100c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン３〜５を合わせ、40℃で減圧
（20mmHg；2.7KPa）濃縮乾固する。不溶性物
質を含有する黄色液体（2.7ｇ）がこうして得
られる。ジエチルエーテル（25c.c.）を加えた
後、不溶性物質を過する。液を約20℃の温
度で減圧（20mmHg）濃縮する。ピリド−２−
イルメチル３−クロロプロピルサルフアイド
（2.3ｇ）がこうして鮮明な黄色液体の形で得ら
れる〔Rf＝0.51；シリカゲルの薄層クロマトグ
ラフイー；溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン
（50：50体積）〕。 (b) 蒸留水（342c.c.）中の水酸化ナトリウムのペ
レツト（151ｇ）の溶液を、蒸留水（840c.c.）中
の２−（ピリド−２−イルメチル）イソチオ尿
素二塩酸塩（453ｇ）の、はじめ５℃の、溶液
に、10℃を越えない温度で、５分間かけて加え
る。反応混合物を約70℃の温度で20分間加熱
し、次いで３℃に冷却した後、蒸留水（210
c.c.）中の水酸化ナトリウムのペレツト（92.5
ｇ）の溶液を３分間かけて滴下する。反応混合
物を10℃で５分間かきまぜた後、１−ブロモ−
３−クロロプロパン（303ｇ）を加える。次い
でかきまぜを約20℃の温度で20時間続ける。次
いで反応混合物を塩化メチレン（合計1100c.c.）
で４回抽出する。合わせた有機抽出液を蒸留水
（合計600c.c.）で３回洗い、次いで無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。過後、生ずる溶液を直径
６cmのカラム中に含有される中性シリカゲル
（380ｇ）上へ注ぎ、次いでこのカラムを塩化メ
チレン（2700c.c.）で洗う。溶出液の第１フラク
シヨンを廃棄し、次いで第２フラクシヨン
（3200c.c.）を集め、20℃で減圧（20mmHg）濃縮
乾固する。ピリド−２−イルメチル３−クロロ
プロピルサルフアイド（330ｇ）がこうして黄
色液体の形で得られる。 ２−（ピリド−２−イルメチル）イソチオ尿素
二塩酸塩は、次の方法で製造できる： 60℃のエタノール（100c.c.）中の２−クロロメ
チルピリジン塩酸塩（30ｇ）の溶液を、沸とうエ
タノール（100c.c.）中のチオ尿素（17.6ｇ）の懸
濁液へ、15分間かけて滴下する。沸とうを90分間
維持し、次いで、冷却後、現われた結晶を過
し、エタノール（合計100c.c.）で２回洗い、水酸
化カリウムの存在下に約20℃の温度で減圧（20mm
ｇ）乾燥する。２−（ピリド−２−イルメチル）
イソチオ尿素二塩酸塩（41.7ｇ）、mp220℃、は
こうしてえられる。 ２−クロロメチルピリジン塩酸塩は、ドイツ国
特許1204231に記載される方法に従つて製造でき
る。 実施例 ２ 実施例１の手順に従い、出発物質としてメチル
２−（６−メチルピリド−２−イル）テトラヒド
ロチオフエン−２−カルボジチオエート（13.5
ｇ）を使用することにより、結晶生成物の第１お
よび第２のフラクシヨン（それぞれ5.8ｇおよび
1.8ｇ）は過後えられ、そして残留物（5.1ｇ）
も液の濃縮乾固によりえられる。２つのフラク
シヨン（合計7.6ｇ）を合わせ、沸とうするエタ
ノール（140c.c.）に溶かす。この溶液を、脱色用
木炭の添加後、熱時過し、次いで、冷却後、約
０℃の温度に１時間保持する。現われた結晶を
過し、エタノール（合計10c.c.）で２回洗い、約20
℃の温度で減圧（20mmHg；2.7KPa）乾燥する。
結晶生成物（5.9ｇ）はこうしてえられる。残留
物（5.1ｇ）を沸とうエタノール（100c.c.）中に溶
かし、この溶液を、これに脱色用木炭を加え、熱
時過し、次いで、冷却後、約０℃の温度に１時
間保持する。現われた結晶を過し、エタノール
（合計10c.c.）で２回洗い、約20℃の温度で減圧
（20mmHg；2.7KPa）乾燥する。2.8ｇの結晶生成
物がこうして得られ、そして前にえられた5.9ｇ
をこれに加える。混合物を沸とうエタノール
（150c.c.）溶かし、この溶液を、脱色用木炭の添加
後、熱時過し、次いで、冷却後、約20℃の温度
に１時間保持する。現われた結晶を過し、エタ
ノール（合計20c.c.）で２回洗い、50℃で減圧（１
mmHg；0.13KPa）乾燥する。２−（６−メチルピ
リド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−
カルボチオアミド（7.4ｇ）、mp171℃、はこうし
て得られる。 メチル２−（６−メチルピリド−２−イル）テ
トラヒドロチオフエン−２−カルボジチオエート
は、次の方法で製造できる： メチル２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロ
チオフエン−２−カルボジチオエートの製造のた
めの実施例１に記載する手順に従うが、２−（６
−メチルピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン（32.8ｇ）およびヘキサン（171c.c.）中のｎ
−ブチルリチウムの1.6モル溶液を出発物質とし
て使用すると、粗生成物（73.4ｇ）がえられ、こ
れを直径5.6cmのカラム中に含有される中性シリ
カゲル（700ｇ）でクロマトグラフ処理する。溶
離はシクロヘキサン−酢酸エチル混合物（95：５
体積；3300c.c.）を用いて実施し、１つの1500c.c.の
フラクシヨンおよび６つの300c.c.のフラクシヨン
を集める。フラクシヨン３〜７を合わせ、40℃で
減圧（20mmHg；2.7KPa）濃縮乾固し、残留物
（39.3ｇ）をジイソプロピルエーテル（200c.c.）に
溶かす。冷却後、溶液を約０℃の温度に１時間保
持する。現われた結晶を過し、ジイソプロピル
エーテル（合計50c.c.）で２回洗い、50℃で減圧
（１mmHg；0.13KPa）乾燥する。メチル２−（６
−メチルピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン−２−カルボジチオエート（30.3ｇ）、mp80
℃、がこうしてえられる。 ２−（６−メチルピリド−２−イル）テトラヒ
ドロチオフエンは、次の方法で製造できる： 無水テトラヒドロフラン（380c.c.）中のジイソ
プロピルアミン（113ｇ）の溶液を、−60℃に冷却
したヘキサン（663c.c.）中のｎ−ブチルリチウム
の1.6モル溶液に、20分間かけて滴下する。５分
間かきまぜた後、無水テトラヒドロフラン（760
c.c.）中に溶けた、６−メチルピリド−２−イルメ
タンチオール（55.4ｇ）と１−ブロモ−３−クロ
ロプロパン（58ｇ）との混合物を、同じ温度にお
いて、16分間かけて滴下する。反応混合物を引き
続いて−70℃において90分間かきまぜ、次いで温
度を−70℃から約20℃に上昇させながら、90分間
かきまぜる。 蒸留水（1300c.c.）を加えた後、混合物を酢酸エ
チル（合計2600c.c.）で３回抽出する。合わせた有
機抽出液を蒸留水（合計1500c.c.）で３回洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。残留
物（66.3ｇ）を直径4.5cmのカラム中に含有され
た中性シリカゲル（330ｇ）でクロマトグラフ処
理する。溶離はシクロヘキサン（4500c.c.）、シク
ロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（98：２体
積；200c.c.）およびシクロヘキサンと酢酸エチル
との混合物（90：10体積、200c.c.）を用いて実施
し、500c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨ
ン５〜17を合わせ、40℃で減圧（20mmHg；
2.7KPa）蒸発乾固する。２−（６−メチルピリド
−２−イル）テトラヒドロチオフエン（33.3ｇ）
はこうして黄色油の形でえられる〔（Rf＝0.65；
シリカゲルの薄層クロマトグラフイー；溶媒：酢
酸エチル−シクロヘキサン（50：50体積）〕。 ６−メチルピリド−２−イルクタンチオール
は、次の方法で製造できる： 蒸留水（140c.c.）中の水酸化ナトリウムのペレ
ツト（37ｇ）の溶液を、蒸留水（280c.c.）中の２
−（５−メチルピリド−２−イルメチル）イソチ
オ尿素二塩酸塩（114.8ｇ）の、15℃に冷却し
た、溶液に、15分間かけて滴下する。反応混合物
を加熱沸とうさせ、次いで35分間かきまぜる。20
℃に冷却後、反応混合物をジエチルエーテル（合
計480c.c.）で３回抽出する。合わせた抽出液を蒸
留水（合計300c.c.）で３回洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、30℃で減圧（20mmHg）濃縮す
る。６−メチルピリド−６−イルメタンチオール
（55.4ｇ）はこうして黄色油の形でえられる。 ２−（６−メチルピリド−２−イルメチル）イ
ソチオ尿素二塩酸塩は、次の方法で製造できる： ２−クロロメチル−６−メチルピリジン塩酸塩
（89ｇ）を60℃でエタノール（300c.c.）に溶かし、
生ずる溶液を、沸とうエタノール（300c.c.）中の
チオ尿素（47.5ｇ）の懸濁液に、５分間かけて滴
下する。沸とうを90分間続け、次いで、５℃に冷
却した後、現われた結晶を過し、エタノール
（合計100c.c.）で２回、次いでジイソプロピルエー
テル（200c.c.）で洗う。約20℃の温度において、
水酸化カリウムのペレツトの存在下に、減圧（20
mmHg）乾燥後、２−（６−メチルピリド−２−イ
ルメチル）チオ尿素二塩酸塩（111.7ｇ）、mp222
℃、がえられる。 ２−クロロメチル−６−メチルピリジン塩酸塩
は、ドイツ国特許1204231に記載の方法に従つて
製造できる。 実施例 ３ エタノール（7.5c.c.）中のメチルアミンの33％
（重量／体積）溶液を、約20℃の温度に保持し
た、エタノール（25c.c.）中のメチル２−（ピリド
−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カル
ボジチオエート（10ｇ）の溶液に滴々加える。こ
の溶液は約20℃の温度に30分間保持する。結晶は
約０℃の温度で30分間冷却すると現われる。それ
らを過し、エタノール（合計20c.c.）で２回洗
い、20℃で減圧（20mmHg；2.7KPa）乾燥する。 こうして得られた生成物（8.7ｇ）を沸とうエ
タノール（55c.c.）に溶かし、この溶液を、脱色用
木炭（0.2ｇ）を加えた後、熱時過し、次い
で、冷却した後、約０℃の温度に30分間保持す
る。現われた結晶を過し、エタノール（合計20
c.c.）で２回洗い、減圧（20mmHg；2.7KPa）乾燥
する。Ｎ−メチル−２−（ピリド−２−イル）テ
トラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド
（7.4ｇ）、mp131℃、がこうしてえられる。 実施例 ４ エタノール（75c.c.）中のメチル２−（ピリド−
２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボ
ジチオエート（6.4ｇ）およびｎ−ヘプチルアミ
ン（2.9ｇ）の溶液を２時間30分間還流加熱す
る。反応混合物を40℃で濃縮乾固（20mmHg；
2.7kPa）する。同じ条件で製造した6.8ｇの生成
物を生ずる残留物（8.2ｇ）に加え、全体を直径
3.5mmのカラム中に含有される中性シリカゲル
（150ｇ）でクロマトグラフ処理する。溶離はシク
ロヘキサン−酢酸エチル混合物（98：２体積；
7300c.c.）で実施し、溶出液の引き続くフラクシヨ
ンを集める：フラクシヨン１：600c.c.、フラクシ
ヨン２〜８：各250c.c.およびフラクシヨン９〜
47：各100c.c.。フラクシヨン14〜40を集め、40℃
の温度で減圧（２mmHg；0.27kPa）濃縮乾固す
る。Ｎ−ｎ−ヘプチル−２−（ピリド−２−イ
ル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオア
ミド（8.3ｇ）がこうして鮮明な黄色液体の形で
えられる〔Rf＝0.40；シリカゲルの薄層クロマト
グラフイー；溶媒：シクロヘキサン−酢酸エチル
（80：20体積）〕。 実施例 ５ ｎ−ドデシルアミン（15ｇ）中のメチル−（ピ
リド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−
カルボジチオエート（10ｇ）の溶液を110℃で50
分間加熱する。反応混合物を直径3.7cmのカラム
中に含まれるシリカゲル（200ｇ）でクロマトグ
ラフ処理する。溶離はシクロヘキサン−酢酸エチ
ル混合物（90：10体積；1800c.c.）を用いて実施
し、１つの300c.c.のフラクシヨンと３つの500c.c.の
フラクシヨンを集める。フラクシヨン２〜４を合
わせ、40℃で濃縮乾固（20mmHg；2.7kPa）す
る。残留物（14.2ｇ）をエタノール（75c.c.）に溶
かす。この溶液を、脱色用木炭（0.3ｇ）を加え
た後、熱時過し、次いで冷却後、約０℃の温度
に30分間保持する。現われた結晶を過し、エタ
ノール（合計40c.c.）で２回洗い、約20℃の温度で
減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。生ずる生成
物（11.5ｇ）を沸とうエタノール（75c.c.）に溶か
し、この溶液を、脱色用木炭（0.3ｇ）を加えた
後、熱時過し、次いで、冷却後、約０℃の温度
に30分間保持する。現われた結晶を過し、エタ
ノール（合計50c.c.）で２回洗い、35℃で減圧（１
mmHg；0.13kPa）乾燥する。Ｎ−ｎ−ドデシル−
２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエ
ン−２−カルボチオアミド（10.2ｇ）、mp60℃、
がこうしてえられる。 実施例 ６ ベンジルアミン（100c.c.）中のメチル２−（ピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボジチオエート（10ｇ）の溶液を110℃で45分
間加熱する。反応混合物を濃縮乾固した後、残留
物（17.2ｇ）がえられ、これを直径3.7cmのカラ
ム中に含有されるシリカゲル（150ｇ）クロマト
グラフ処理する。溶離はシクロヘキサン−酢酸エ
チル混合物（90：10体積；1500c.c.）を用いて実施
し、250c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨ
ン３〜６を合わせ、40℃で濃縮乾固（20mmHg；
2.7kPa）する。残留物（10.5ｇ）を沸とうエタノ
ール（50c.c.）に溶かし、この溶液を、脱色用木炭
（0.2ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷却
後、約５℃の温度において15時間保持する。現わ
れた結晶を過し、エタノール（合計20c.c.）で２
回洗い、約40℃の温度で減圧（１mmHg；
0.13kPa）乾燥する。Ｎ−ベンジル−２−（ピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボチオアミド（8.1ｇ）、mp71℃、はこうして
えられる。 実施例 ７ エタノール（150c.c.）中のメチル２−（ピリド−
２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボ
ジチオエート（12.8ｇ）およびエタノールアミン
（３ｇ）の溶液を、１時間30分間還流加熱する。
反応混合物を50℃で濃縮乾固（20mmHg；
2.7kPa）した後、生ずる残留物（14.8ｇ）を沸と
うエタノール（80c.c.）に溶かし、この溶液を、脱
色用木炭（0.3ｇ）の添加後、熱時過し、次い
で、冷却後、約０℃の温度に１時間保持する。現
われた結晶を過し、エタノール（合計30c.c.）で
２回洗い、50℃で減圧（１mmHg；0.13kPa）乾燥
する。Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボチオアミド（11.4ｇ）、mp132℃、はこうし
てえられる。 実施例 ８ Ｎ・Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（20.7ｇ）
中のメチル２−（ピリド−２−イル）テトラヒド
ロチオフエン−２−カーボジチオエート（15ｇ）
の溶液を、約105℃の温度に55分間加熱する。60
℃で反応混合物を濃縮乾固（２mmHg；0.27kPa）
した後、残留物（18.4ｇ）エタノール（70c.c.）に
溶かし、この溶液を、メタンスルホン酸（４c.c.）
の添加後、50℃で濃縮乾固（20mmHg；2.7kPa）
する。残留物を蒸留水（250c.c.）中に溶かし、こ
の溶液を、水酸化ナトリウムの2N水溶液（35
c.c.）の添加によりPH８のアルカリ性とした後、ジ
エチルエーテル（合計450c.c.）で３回抽出する。
合わせた有機抽出液を蒸留水（合計100c.c.）で２
回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。脱色用
木炭（0.5ｇ）をこれに加え、抽出液を過し、
40℃で濃縮乾固（20mmHg；2.7kPa）する。残留
物（16ｇ）を直径2.7cmのカラム中に含有された
アルミナ（160ｇ）でクロマトグラフ処理する。
溶離はシクロヘキサン−酢酸エチル混合物（90：
10体積；1500c.c.）を用いて実施し、１×500c.c.の
フラクシヨンと10×100c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン２〜10を合わせ、40℃で濃縮乾
固（20mmHg；2.7kPa）する。残留物（11.6ｇ）
をエタノール（200c.c.）に溶かし、この溶液を、
メタンスルホン酸（3.8ｇ）の添加後、約20℃の
温度に２時間保持する。現われた結晶を過し、
エタノール（合計40c.c.）で２回洗い、55℃で減圧
（１mmHg；0.13kPa）乾燥する。Ｎ−（２−Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノエチル）−２−（ピリド−２−イ
ル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオア
ミドメタンスルホネート（7.2ｇ）、mp138℃、は
こうしてえられる。 実施例 ９ ジメチルアミン（100c.c.）中のメチル２−（ピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボジチオエート（20ｇ）の溶液を、オートクレ
ーブ中で、３時間40分間徐々に約125℃の温度ま
で加熱する。約20℃の温度に冷却した後、オート
クレーブを空にし、塩化メチレン（200c.c.）で洗
浄し、これを反応混合物に加える。この溶液を40
℃で濃縮乾固（20mmHg；2.7kPa）する。生ずる
残留物（20.7ｇ）を沸とうエタノール（50c.c.）に
溶かし、この溶液を、脱色用木炭（0.5ｇ）の添
加後、熱時過し、次いで、冷却後、約０℃の温
度に１時間保持する。現われた結晶を過し、エ
タノール（合計20c.c.）で２回洗い、約20℃の温度
で減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。生ずる生
成物（14.1ｇ）を沸とうエタノール（45c.c.）中に
溶かし、この溶液を、脱色用木炭（0.5ｇ）の添
加後、熱時過し、次いで、冷却後、０℃の温度
に１時間保持する。現われた結晶を過し、エタ
ノール（合計20c.c.）で２回洗い、45℃で減圧（１
mmHg；0.13kPa）乾燥する。Ｎ・Ｎ−ジメチル−
２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエ
ン−２−カルボチオアミド（11.8ｇ）、mp100
℃、はこうしてえられる。 実施例 10 モルホリン（280c.c.）中のメチル２−（ピリド−
２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボ
ジチオエート（19ｇ）の溶液を、２時間還流す
る。この反応混合物を90℃で濃縮乾固（２mm
Hg；0.27kPa）した後、残留物（23ｇ）がえられ
る。これを沸とうエタノール（200c.c.）に溶か
し、この溶液を、脱色用木炭（0.2ｇ）の添加
後、熱時過し、次いで、冷却後、約０℃の温度
に１時間保持する。現われた結晶を過し、エタ
ノール（20c.c.）で洗い、約20℃の温度で減圧（20
mmHg；2.7kPa）乾燥する。こうしてえられた生
成物を沸とうエタノール（145c.c.）中に溶かし、
この溶液を、脱色用木炭（0.2ｇ）の添加後、熱
時過し、次いで、冷却後、約０℃の温度に１時
間30分保持する。生ずる結晶を過し、エタノー
ル（15c.c.）で洗い、次いでジイソプロピルエーテ
ル（15c.c.）で洗う。55℃で減圧（１mmHg；
0.13kPa）乾燥後、２−モルホリノカルボチオイ
ル−２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオ
フエン（12.5ｇ）、mp139℃、がえられる。 実施例 11 ピペリジン（100c.c.）中のメチル２−（ピリド−
２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボ
ジチオエート（20ｇ）の溶液を、約100℃の温度
で１時間加熱する。この反応混合物を60℃で濃縮
乾固（２mmHg；0.27kPa）した後、かつ色油
（26.1ｇ）がえられ、これを直径４cmのカラム中
に含有される中性シリカゲル（260ｇ）でクロマ
トグラフ処理する。溶離は連続的にシクロヘキサ
ン（1250c.c.）、シクロヘキサン−酢酸エチル混合
物（99：１体積；1250c.c.）、シクロヘキサン−酢
酸エチル混合物（98：２体積；1250c.c.）、シクロ
ヘキサン−酢酸エチル混合物（97：３体積；3250
c.c.）およびシクロヘキサン−酢酸エチル混合物
（95：５体積；4250c.c.）を用いて実施し、250c.c.の
フラクシヨンを集める。フラクシヨン29〜46を合
わせ、40℃で濃縮乾固（20mmHg；2.7kPa）す
る。生ずる生成物（10.5ｇ）を沸とうイソプロパ
ノール（55c.c.）に溶かし、この溶液を、脱色用木
炭（0.2ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷
却後、約０℃の温度に１時間保持する。現われた
結晶を過し、イソプロパノール（合計20c.c.）で
２回洗浄し、50℃で減圧（１mmHg；0.13kPa）乾
燥する。２−ピペリジノカルボチオイル−２−
（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエン
（5.4ｇ）、mp90℃、がこうしてえられる。 実施例 12 Ｎ−メチルピペラジン（35c.c.）中のメチル２−
（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−
２−カルボジチオエート（20ｇ）の溶液を、110
℃で１時間15分間加熱する。反応混合物を70℃で
濃縮乾固（２mmHg；0.27kPa）した後、残留物
（26.7ｇ）がえられ、これを直径3.4cmのカラム中
に含有されたアルミナ（270ｇ）でクロマトグラ
フ処理する。溶離はシクロヘキサン−酢酸エチル
混合物（80：20体積；1900c.c.）を用いて実施し、
100c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン５
〜14を合わせ、40℃で濃縮乾固（20mmHg；
2.7kPa）する。残留物（20.4ｇ）を沸とうエタノ
ール（45c.c.）に溶かし、この溶液を、脱色用木炭
（0.4ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷却
後、０℃程度の温度に１時間保持する現われた結
晶を過し、ジイソプロピルエーテル（20c.c.）で
２回洗い、約20℃の温度で減圧（20mmHg；
2.7kPa）乾燥する。結晶生成物（5.4ｇ）をこの
ようにしてえ、液を40℃で濃縮乾固（20mm
Hg；2.7kPa）した後、残留物（13.5ｇ）がえら
れる。後者を直径2.7cmのカラム中に含有される
アルミナ（135ｇ）でクロマトグラフ処理する。
溶離は連続してシクロヘキサン（1000c.c.）、シク
ロヘキサン−酢酸エチル混合物（99：１体積；
200c.c.）、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物
（98：２体積；1800c.c.）およびシクロヘキサン−
酢酸エチル（96：４体積；200c.c.）を用いて実施
し、100c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨ
ン13〜50を合わせ、40℃で濃縮乾固（20mmHg；
2.7kPa）する。生ずる残留物（6.2ｇ）を沸とう
ジイソプロピルエーテル（40c.c.）に溶かし、この
溶液を、冷却後、約０℃の温度に１時間保持す
る。現われた結晶を過し、ジイソプロピルエー
テル（合計４c.c.）で２回洗い、約20℃の温度で減
圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。前に単離した
フラクシヨン（5.4ｇ）を生ずる生成物（1.9ｇ）
に加え、次いで全体を沸とうエタノール（35c.c.）
に溶かし、この溶液を、脱色用木炭（0.2ｇ）の
添加後、熱時過し、次いで、冷却後、約０℃の
温度で１時間保持する。生ずる結晶を過し、エ
タノール（合計10c.c.）で２回洗い、40℃で減圧
（１mmHg；0.13kPa）乾燥する。２〔（４−メチル
ピペラジン−１−イル）カルボチオイル〕−２−
（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエン
（5.3ｇ）、mp124℃、がこうしてえられる。 実施例 13 無水ヘキサメチルホスホロトリアミドと無水テ
トラヒドロフランとの混合物（47：53体積；182
c.c.）中のジイソプロピルアミン（22.5ｇ）の溶液
を、−55℃に冷却したヘキサン（142c.c.）中のｎ−
ブチルリチウムの1.6モル溶液に、14分間にわた
り、滴下する。この混合物を約−60℃の温度で５
時間かきまぜ、無水ヘキサメチルホスホロトリア
ミドと無水テトラヒドロフランとの混合物（47：
53体積；182c.c.）中の２−（ピリド−２−イル）テ
トラヒドロチオフエン（30ｇ）の溶液を13分間に
わたり加える。−65℃で７分間かきまぜた後、無
水ヘキサメチルホスホロトリアミドと無水テトラ
ヒドロフランとの混合物（47：53体積；90c.c.）中
のメチルイソチオシアネート（16.8ｇ）の溶液を
−60℃程度の温度において13分間かけて加える。
この反応混合物を引き続いて同じ温度で１時間か
きまぜ、次いで温度を徐々に＋５℃に上昇させな
がら１時間かきまぜる。蒸留水（900c.c.）を加え
た後、反応混合物を酢酸エチル（合計900c.c.）で
２回抽出する。合わせた有機抽出液を蒸留水（合
計2700c.c.）で３回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮乾固する。残留物（43ｇ）を沸とうエ
タノール（180c.c.）中に溶かす。熱時過し、溶
液約４℃の温度に24時間保持する。現われた結晶
を過し、エタノール（10c.c.）で洗い、次いでジ
イソプロピルエーテル（合計30c.c.）で２回洗い、
約20℃の温度において水酸化カリウムのペレツト
の存在で減圧（20mmHg）乾燥する。同じ条件下
で製造した1.9ｇの生成物をこうしてえられた生
成物（12.5ｇ）に加え、次いで全体を沸とうエタ
ノール（95c.c.）に溶かし、この溶液を、脱色用木
炭（１ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷却
後、約５℃の温度に１時間保持する。現われた結
晶を過し、エタノール（10c.c.）で洗い、次いで
ジイソプロピルエーテル（合計30c.c.）で２回洗
う。55℃で減圧乾燥後、Ｎ−メチル−２−（ピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボチオアミド（12.5ｇ）、mp131℃、がえられ
る。 実施例 14 リチウム（1.75ｇ）を、窒素雰囲気を維持しな
がら、無水トルエン（62.5c.c.）と無水ヘキサメチ
ルホスホロトリアミド（50c.c.）との混合物に加
え、次いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミド
（12.5ｇ）中のジエチルアミン（18.2ｇ）溶液を
生ずる混合物に、温度を22℃に保持しながら、滴
下する。この混合物を約20℃の温度で16時間かき
まぜる。深赤色の溶液（146c.c.）がこうしてえら
れる。この溶液の14.6c.c.を−55℃に冷却する。無
水ヘキサメチルホスホロトリアミドと無水テトラ
ヒドロフランとの混合物（47：53体積；20c.c.）中
の２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン（3.3ｇ）の溶液を、10分間にわたりそれに
滴下する。この反応混合物を10分間かきまぜ、次
いでヘキサメチルホスホロトリアミドとテトラヒ
ドロフランとの同じ混合物（10c.c.）中のメチルイ
ソチオシアネート（3.3ｇ）の溶液を、−60℃で10
分間かけて滴下する。−60℃で１時間かきまぜ、
次いで温度を徐々に＋５℃に上昇させながら１時
間かきまぜた後、蒸留水（100c.c.）を注意して反
応混合物に加え、次いで抽出を酢酸エチル（合計
100c.c.）で２回実施する。合わせて有機抽出液を
蒸留水（合計300c.c.）で３回洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮乾固する。残留物（６ｇ）
を沸とうエタノール（25c.c.）に溶かし、生ずる溶
液を約５℃の温度に16時間保持する。現われた結
晶を過し、エタノール（2.5c.c.）で洗い、次い
でジイソプロピルエーテル（合計10c.c.）で２回洗
う。約20℃の温度で水酸化カリウムのペレツトの
存在下に減圧（20mmHg）乾燥後、Ｎ−メチル−
２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエ
ン−２−カルボチオアミド（2.1ｇ）、mp131℃、
がえられる。 実施例 15 無水ヘキサメチルホスホロトリアミドと無水テ
トラヒドロフランとの混合物（47：53体積；135
c.c.）中のジシソプロピルアミン（23.5ｇ）の溶液
を、−60℃に冷却してある。ヘキサン（145c.c.）中
のｎ−ブチルリチウムの1.6モル溶液に、15分間
かけて滴下する。この混合物を約−60℃の温度で
５分間かきまぜ、次いで無水ヘキサメチルホスホ
ロトリアミドと無水テトラヒドロフランとの混合
物（47：53体積；135c.c.）中の２−（６−メチルピ
リド−２−イル）テトラヒドロチオフエン（33.3
ｇ）の溶液を15分間かけて加える。約−65℃の温
度において15分間かきまぜた後、無水ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドと無水テトラヒドロフラン
との混合物（47：53体積；135c.c.）中のメチルイ
ソチオシアネート（20.2ｇ）の溶液を同じ温度で
30分間かけて加える。この反応混合物を引き続い
て−78℃で45分間かきまぜ、次いで温度を０℃に
上昇させながら１時間かきまぜる。この反応混合
物を蒸留水（650c.c.）に注入し、次いで抽出を酢
酸エチル（合計650c.c.）で２回実施する。合わせ
た有機抽出液を蒸留水（合計600c.c.）で３回洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固す
る。残留物（42.5ｇ）を直径５cmのカラム中に含
有される中性シリカゲル（425ｇ）でクロマトグ
ラフ処理する。溶離は連続的にシクロヘキサン
（1000c.c.）、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合
物（98：２体積；1000c.c.）、シクロヘキサンと酢
酸エチルとの混合物（96：４体積；1000c.c.）、シ
クロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（94：６体
積；4000c.c.）およびシクロヘキサンと酢酸エチル
との混合物（90：10体積；6000c.c.）を用いて実施
し、1000c.c.のフラクシヨンを集める。 フラクシヨン10〜12を合わせ、濃縮乾固する。
粗生成物（17.6ｇ）がこうしてえられる。フラク
シヨン９〜13をまた合わせ、蒸発し、生ずる残留
物を、ジエチルエーテル（合計20c.c.）で２回洗
い、約20℃の温度で減圧（20mmHg）乾燥する
と、2.3ｇの生成物を回収することができ、これ
を前にえられた17.6ｇに加える。この混合物を塩
化メチレン（70c.c.）に溶かす。ジエチルエーテル
（350c.c.）に加え、次いでこの混合物を約５℃の温
度に１時間保持する。現われた結晶を過し、ジ
エチルエーテル（10c.c.）で洗い、約20℃の温度で
減圧（20mmHg）乾燥する。精製された生成物
（11.2ｇ）がこうしてえられる。液を40℃にお
いて減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固し、残留
物を塩化メチレン（20c.c.）に40c.c.で溶かす。ジエ
チルエーテル（120c.c.）をこの溶液に加え、次い
で約５℃の温度で16時間冷却した後、現われた結
晶を過し、ジエチルエーテル（10c.c.）で洗い、
約20℃の温度で減圧（20mmHg）乾燥する。3.7ｇ
の生成物がこうしてえられ、これを前に単離した
11.2ｇに加える。この混合物を１・２−ジクロロ
エタンとジエチルエーテルとの沸とう混合物
（12：88体積；70c.c.）に溶解し、液を５℃程度
の温度に１時間保持する。現われた結晶を過
し、１・２−ジクロロエタンとジエチルエーテル
との混合物（12：88体積；15c.c.）で洗い、ジイソ
プロピルエーテル（合計30c.c.）で２回洗う。60℃
で減圧（１mmHg）乾燥後、Ｎ−メチル−２−（６
−メチルピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン−２−カルボチオアミド（12ｇ）、mp121
℃、がえられる。 実施例 16 無水ヘキサメチルホスホロトリアミドと無水テ
トラヒドロフランとの混合物（47：53体積；270
c.c.）中のジイソプロピルアミン（33.7ｇ）の溶液
を、アルゴン雰囲気のもとに保持しかつ−50℃に
冷却した、ヘキサン（213c.c.）中のｎ−ブチルリ
チウムの1.6モル溶液に滴下する。無水ヘキサメ
チルホスホロトリアミドと無水テトラヒドロフラ
ンとの混合物（47：53体積；270c.c.）中の２−（ピ
リド−２−イル）テトラヒドロチオフエン（45
ｇ）の溶液を、次に、−50℃〜−55℃の間の温度
で24分間にわたり加える。同じ温度で15分間かき
まぜた後、無水ヘキサメチルホスホロトリアミド
と無水テトラヒドロフランとの混合物（47：53体
積；270c.c.）中のエチルイソチオシアネート
（59.1ｇ）の溶液を−50℃において25分間かけて
加える。この反応混合物を引き続いて−55℃で１
時間かきまぜ、次いで温度を約20℃に徐々に上昇
させながら１時間かきまぜる。反応混合物を引き
続いて蒸留水（1350c.c.）に注入し、次いで抽出を
酢酸エチル（合計1250c.c.）で２回実施する。有機
抽出液を合わせ、蒸留水（合計3000c.c.）で３回洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、70℃で減圧
（１mmHg；0.13kPa）濃縮乾固する。残留物（99
ｇ）を沸とうエタノール（250c.c.）に溶かし、こ
の溶液を、熱時過し、次いで冷却した後、約５
℃の温度に２時間保持する。現われた結晶を過
し、エタノール（合計30c.c.）で２回洗浄する。約
20℃の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥後、
生成物（22.1ｇ）がえられ、これを沸とうエタノ
ール（120c.c.）に溶かす。この溶液を、脱色用木
炭（0.5ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷
却後、約５℃の温度に２時間30分保持する。現わ
れた結晶を過し、エタノール（合計12c.c.）で２
回洗う。約20℃の温度で減圧で減圧（20mmHg；
2.7kPa）乾燥後、生成物（17.7ｇ）がえられ、こ
れを沸とうエタノール（83c.c.）に溶かす。この溶
液を、脱色用木炭（0.5ｇ）の添加後、熱時過
し、次いで、冷却後、約５℃の温度で２時間30分
間保持する。生ずる結晶を過し、エタノール
（合計10c.c.）で２回洗う。60℃で減圧（１mmHg；
0.13kPa）乾燥後、Ｎ−エチル−２−（ピリド−
２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボ
チオアミド（13.9ｇ）、mp96℃、がえられる。 実施例 17 実施例16の手順に従うが、２−（ピリド−２−
イル）テトラヒドロチオフエン（45ｇ）とｎ−ブ
チルイソチオシアネート（78ｇ）を出発物質とし
て使用すると、粗生成物（120ｇ）がえられる。
後者を2N塩酸（700c.c.）に溶かし、酢酸エチル
（合計400c.c.）で２回抽出する。水溶液を重炭酸ナ
トリウムの添加により中和し、次いで酢酸エチル
（合計400c.c.）で２回抽出する。有機抽出液を合わ
せ、蒸留水（合計480c.c.）で３回洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、70℃で減圧（20mmHg；
2.7kPa）濃縮乾固する。残留物（56ｇ）を直径
5.2cmのカラムに含有される中性シリカゲル（560
ｇ）でクロマトグラフ処理する。溶離は連続的に
シクロヘキサン（1000c.c.）、シクロヘキサン−酢
酸エチル混合物（98：２体積；500c.c.）、シクロヘ
キサン−酢酸エチル混合物（96：４体積；500
c.c.）、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（90：
10体積；1000c.c.）およびシクロヘキサン−酢酸エ
チル混合物（85：15体積；4000c.c.）を用いて実施
し、３×1000c.c.のフラクシヨン、２×500c.c.のフ
ラクシヨンおよび３×1000c.c.のフラクシヨンを集
める。フラクシヨン４〜６を合わせ、40℃で減圧
（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。残留物（43.4
ｇ）を減圧（0.8〜1.1mmHg；0.11〜0.14kPa）蒸
留し、180℃〜191℃の間で沸とうするフラクシヨ
ンを単離する。油（37.7ｇ）がこうしてえられ、
これを直径5.7cmのカラムに含有される中性シリ
カゲル（770ｇ）でクロマトグラフ処理する。溶
離は連続的にシクロヘキサン（16）およびシク
ロヘキサン−酢酸エチル混合物（95：５体積；７
）を用いて実施し、23×1000c.c.のフラクシヨン
を集める。フラクシヨン21〜33を合わせ、70℃で
減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。残留物
（11ｇ）減圧（0.6mmHg；0.08kPa）蒸留すると、
Ｎ−ｎ−ブチル−２−（ピリド−２−イル）テト
ラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド
（7.7ｇ）、bp178〜183℃、がこうしてえられる。 実施例 18 無水ヘキサメチルホスホロトリアミドと無水テ
トラヒドロフランとの混合物（47：53体積；145
c.c.）を、窒素雰囲気のもとに保持しかつ−60℃に
冷却してある、ヘキサン（170c.c.）中のｎ−ブチ
ルリチウムの1.6モル溶液に、15分間かけて滴下
する。次いで、無水ヘキサメチルホスホロトリア
ミドと無水テトラヒドロフランとの混合物（47：
53体積；145c.c.）中の２−（４−メチルピリド−２
−イル）テトラヒドロチオフエン（45.5ｇ）の溶
液を15分間かけて加える。−60℃で15分間かきま
ぜた後、無水ヘキサメチルホスホロトリアミドと
無水テトラヒドロフランとの混合物（47：53体
積；145c.c.）中のメチルイソチオシアネートの溶
液を20分間かけて約−60℃の温度において加え
る。この反応混合物を引き続いて約−65℃の温度
で１時間かきまぜ、次いで温度を徐々に＋５℃に
上昇させながら45分間かきまぜる。次いでそれを
蒸留水（730c.c.）に注入し、酢酸エチル（合計
1430c.c.）で３回抽出する。有機抽出液を合わせ、
蒸留水（合計2250c.c.）で３回洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、70℃で減圧（20mmHg；
2.7kPa）濃縮乾固する。残留物（40.8ｇ）を沸と
うエタノール（400c.c.）に溶かし、この溶液を、
脱色木炭（0.5ｇ）の添加後、熱時過し、次い
で、冷却後、約０℃の温度に１時間30分間保持す
る。現われた結晶を過し、エタノール（15c.c.）
で洗い、次いでジイソプロピルエーテル（合計60
c.c.）で２回洗う。 約20℃の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥
後、生成物（14ｇ）がえられ、これをエタノール
とアセトニトリルとの沸とう混合物（94：６体
積；480c.c.）に溶かす。この溶液を、脱色用木炭
（0.5ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷却
後、約５℃の温度に２時間保持する。現われた結
晶を過し、エタノール（15c.c.）で洗い、次いで
ジイソプロピルエーテル（合計30c.c.）で２回洗
う。60℃の温度で減圧（１mmHg；0.13kPa）乾燥
後、Ｎ−メチル−２−（４−メチルピリド−２−
イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオ
アミド（12.3ｇ）、mp181℃、がえられる。 ２−（４−メチルピリド−２−イル）テトラヒ
ドロチオフエンは、２−（ピリド−２−イル）テ
トラヒドロチオフエンの製造について実施例１に
記載の方法に従つて製造できる。（４−メチルピ
リド−２−イル）メチル３−クロロプロピルサル
フアイド（293ｇ）とカリウムｔ−ブチラート
（234ｇ）を出発物質として使用すると、２−（４
−メチルピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン（177ｇ）がかつ色油の形でえられる〔Rf＝
0.66；シリカゲルの薄層クロマトグラフイー；溶
媒：酢酸エチル−シクロヘキサン（50：50体
積）〕。 （４−メチルピリド−２−イル）メチル３−ク
ロロプロピルサルフアイドは、ピリド−２−イル
−メチル３−クロロプロピルサルフアイドの製造
について実施例１において説明した方法に従つて
製造できる。２−（４−メチルピリド−２−イル
メチル）イソチオ尿素二塩酸塩（411ｇ）と１−
ブロモ−３−クロロプロパン（271ｇ）を出発物
質として使用すると、（４−メチルピリド−２−
イル）メチル３−クロロプロピルサルフアイド
（293ｇ）が黄色油の形でえられる〔Rf＝0.60；シ
リカゲルの薄層クロマトグラフイー；溶媒：酢酸
エチル−シクロヘキサン（50：50体積）〕。 ２−（４−メチルピリド−２−イルメチル）イ
ソチオ尿素二塩酸塩は、２−（ピリド−２−イル
メチル）イソチオ尿素二塩酸塩の製造について実
施例１に記載した方法に従つて製造できる。２−
クロロメチル−４−メチルピリジン塩酸塩（376
ｇ）とチオ尿素（185ｇ）を出発物質として使用
すると、２−（４−メチルピリド−２−イルメチ
ル）イソチオ尿素二塩酸塩（411ｇ）、mp220℃、
がえられる。 ２−クロロメチル−４−メチルピリジン塩酸塩
は、W.MathesおよびH.Sch〓ly、Angew、
Chem.International Edition、２、144（1963）
の方法に従つて製造できる。 実施例 19 実施例18の手順に従うが、２−（５−メチルピ
リド−２−イル）テトラヒドロチオフエン（26
ｇ）およびメチルイソチオシアネート（11.4ｇ）
を出発物質として使用すると、部分的に結晶性の
粗生成物（33ｇ）がえられ、これをイソプロピル
エーテル（合計300c.c.）で２回洗う。常圧で約20
℃の温度で乾燥後、生成物（19ｇ）がえられ、こ
れを沸とうエタノール（120c.c.）に溶かす。熱時
過後、溶液を約20℃に15時間保持し、次いで約
０℃の温度に１時間保持する。現われた結晶を
過し、エタノール（15c.c.）で洗い、次いでジイソ
プロピルエーテル（合計60c.c.）で２回洗い、約20
℃の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。
生ずる生成物（8.4ｇ）を直径３cmのカラムに含
有するシリカ（88ｇ）でクロマトグラフ処理す
る。溶離は連続的にシクロヘキサン−酢酸エチル
混合物（95：５体積；300c.c.）、シクロヘキサン−
酢酸エチル混合物（90：10体積；300c.c.）、シクロ
ヘキサン−酢酸混合物（85：15体積；300c.c.）、シ
クロヘキサン−酢酸エチル混合物（80：20体積；
300c.c.）および次いでシクロヘキサン−酢酸エチ
ル混合物（75：25体積；1500c.c.）で実施し、300
c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン５〜９
を合わせ、40℃で減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮
乾固する。生ずる残留物（7.8ｇ）を沸とうエタ
ノール（32c.c.）に溶かし、溶液を、脱色用木炭
（0.1ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷却
後、約５℃の温度に保持する。現われた結晶を
過し、エタノール（合計４c.c.）で２回洗う。55℃
で減圧（１mmHg；0.13kPa）乾燥後、Ｎ−メチル
−２−（５−メチルピリド−２−イル）テトラヒ
ドロチオフエン−２−カルボチオアミド（6.2
ｇ）、mp134℃、がえられる。 ２−（５−メチルピリド−２−イル）テトラヒ
ドロチオフエンは、２−（ピリド−２−イル）テ
トラヒドロチオフエンの製造について実施例１に
記載する方法に従つて製造できる。（５−メチル
ピリド−２−イル）メチル３−クロロプロピルサ
ルフアイド（110.3ｇ）とカリウムｔ−ブチラー
ト（89ｇ）を出発物質として使用すると、２−
（５−メチルピリド−２−イル）テトラヒドロチ
オフエン（74.7ｇ）はかつ色油の形でえられる
〔Rf＝0.65；シリカゲルの薄層クロマトグラフイ
ー；溶媒：酢酸エチル−シクロヘキサン（50：50
体積）〕。 （５−メチルピリド−２−イル）メチル３−ク
ロロプロピルサルフアイドは、ピリド−２−イル
−メチル３−クロロプロピルサルフアイドの製造
について実施例１に記載される方法に従つて製造
できる。２−（５−メチルピリド−２−イルメチ
ル）イソチオ尿素二塩酸塩（160ｇ）および１−
ブロモ−３−クロロプロパン（106ｇ）を出発物
質として使用すると、（５−メチルピリド−２−
イル）メチル３−クロロプロピルサルフアイド
（110.3ｇ）が黄色油の形でえられる〔Rf＝0.60；
溶媒：酢酸エチル−シクロヘキサン（50：50体
積）〕。 ２−（５−メチルピリド−２−イルメチル）イ
ソチオ尿素二塩酸塩は、２−（ピリド−２−イル
メチル）イソチオ尿素二塩酸塩の製造について実
施例１に記載する方法に従つて製造できる。２−
クロロメチル−５−メチルピリジン塩酸塩（170
ｇ）および尿素（86ｇ）を出発物質として使用す
ると、２−（５−メチルピリド−２−イルメチ
ル）イソチオ尿素二塩酸塩（160ｇ）がえられ
る。 ２−クロロメチル−５−メチルピリジン塩酸塩
は、R.NicolettiおよびM.L.Forcellese、Gazz.
Chim.Ital.、97、148（1967）に記載される方法
に従つて製造できる。 実施例 20 実施例18の手順に従うが、２−（４−ｎ−ブチ
ルピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエン
（14.4ｇ）およびヘキサン（65c.c.）中のｎ−ブチ
ルリチウムの1.6モル溶液を出発物質として使用
すると、粗生成物（24ｇ）がえられ、これを直径
４cmのカラム中に含有される中性シリカゲル
（250ｇ）でクロマトグラフ処理する。溶離は連続
的にシクロヘキサン（600c.c.）、シクロヘキサン−
酢酸エチル混合物（97：３体積；1500c.c.）、シク
ロヘキサン−酢酸エチル混合物（95：５体積；
1000c.c.）、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物
（92：８体積；500c.c.）およびシクロヘキサン−酢
酸エチル混合物（90：10体積；8000c.c.）で実施す
ると、１×600c.c.のフラクシヨンおよび22×500c.c.
のフラクシヨンを集める。フラクシヨン16〜23を
合わせ、70℃で減圧（20mmHg、2.7kPa）濃縮乾
固する。生ずる残留物（9.7ｇ）を沸とうエタノ
ール（45c.c.）中に溶解し、この溶液を、脱色用木
炭（0.1ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷
却後、約０℃の温度で１時間保持する。現われた
結晶を過し、エタノール（５c.c.）で洗い、約20
℃で減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。生ずる
生成物（6.3ｇ）を沸とうエタノール（25c.c.）に
溶かし、この溶液を、脱色用木炭（0.1ｇ）の添
加後、熱時過し、次いで、冷却後、約０℃に１
時間保持する。現われた結晶を過し、エタノー
ル（３c.c.）で洗い、約20℃の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）乾燥する。生ずる生成物（5.4ｇ）
を沸とうジイソプロピルエーテル（85c.c.）に溶か
し、この溶液を、脱色用木炭（0.1ｇ）の添加
後、熱時過し、次いで、冷却後、約５℃の温度
に35分間保持する。現われた結晶を過し、ジイ
ソプロピルエーテル（合計24c.c.）で２回洗浄し、
45℃で減圧（１mmHg；0.13kPa）乾燥する。２−
（４−ｎ−ブチルピリド−２−イル）−２−メチル
アミノカルボチオイル−テトラヒドロチオフエン
（4.2ｇ）、mp102℃、がこうしてえられる。 ２−（４−ｎ−ブチルピリド−２−イル）テト
ラヒドロチオフエンは、２−（ピリド−２−イ
ル）テトラヒドロチオフエンの製造について実施
例１に記載した方法に従い製造できる。（４−ｎ
−ブチルピリド−２−イル）メチル３−クロロプ
ロピルサルフアイド（22.9ｇ）を出発物質として
使用すると、２−（４−ｎ−ブチルピリド−２−
イル）テトラヒドロチオフエン（14.4ｇ）がかつ
色油〔Rf＝0.64；シリカゲルの薄層クロマトグラ
フイー；溶媒：酢酸エチル−シクロヘキサン
（50：50体積）〕。 （４−ｎ−ブチルピリド−２−イル）メチル３
−クロロプロピルサルフアイドは、ピリド−２−
イルメチル３−クロロプロピルサルフアイドの製
造について実施例１に記載する方法に従つて製造
できる。２−（４−ｎ−ブチルピリド−２−イル
メチル）イソチオ尿素二塩酸塩（28.3ｇ）および
１−ブロモ−３−クロロプロパン（16.1ｇ）を出
発物質として使用すると、（４−ｎ−ブチルピリ
ド−２−イル）メチル３−クロロプロピルサルフ
アイド（22.9ｇ）は黄色液体の形でえられる〔Rf
＝0.60；シリカゲルの薄層クロマトグラフイー；
溶融：酢酸エチル−シクロヘキサン（50：50体
積）〕。 ２−（４−ｎ−ブチルピリド−２−イルメチ
ル）イソチオ尿素二塩酸塩は、２−（ピリド−２
−イルメチル）イソチオ尿素二塩酸塩の製造につ
いて実施例１に記載の方法に従つて製造できる。
４−ｎ−ブチル−２−クロロメチルピリジン塩酸
塩（26.9ｇ）および尿素（11.3ｇ）を出発物質と
して使用すると、２−（４−ｎ−ブチルピリド−
２−イルメチル）イソチオ尿素二塩酸塩（26.4
ｇ）、mp209℃、がえられる。 ４−ｎ−ブチル−２−クロロメチルピリジン塩
酸塩は、次の方法で製造できる： ４−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシメチルピリジ
ン（28.9ｇ）を、塩化チオニル（64ｇ）に、温度
を65℃に徐々に上昇させながら、12分間かけて滴
下する。この反応混合物を引き続いて還流下に４
時間かきまぜ、次いで75℃で減圧（20mmHg；
2.7kPa）濃縮乾固する。生ずる残留物（45ｇ）
を蒸留水（350c.c.）中に注意して取り、ジエチル
エーテル（合計250c.c.）で２回抽出する。水溶液
を2N水酸ナトリウム溶液（135c.c.）でアルカリ性
とし、ジエチルエーテル（200c.c.）で抽出する。
エーテル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、エタノール（100c.c.）中の塩化水素の3N溶
液を加え、この混合物を70℃で減圧（20mmHg；
2.7kPa）で濃縮乾固する。４−ｎ−ブチル−２
−クロロメチルピリジン塩酸塩（26.9ｇ）、mp95
℃、がこうしてえられる。 ４−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシメチルピリジ
ンは、F.Arena et al.、Il Farmaco Ed.Sc.、33
(5)、324（1978）の方法に従つて製造できる。 本発明は、活性成分として、一般式の化合
物、あるいは、適当ならば、その非毒性の製薬学
的に許容しうる塩、の少なくとも１種と、適合性
の製薬的に許容しうる担体、助剤、または薬理学
的に活性な生成物とからなる製薬学的組成物を、
その範囲内に包含する。本発明は、ことに、経口
的、非経口的または経直腸的投与のためにつくつ
たこのような製剤を包含する。 経口投与のための固体組成物は錠剤、丸剤、粉
剤および粒剤を包含する。このような固体組成物
において、活性化合物を少なくとも１種の不活性
希釈剤、たとえば、スクロース、ラクトースまた
はでんぷんと混合する。組成物はまた、通常行わ
れているように、不活性希釈剤以外の追加の物
質、たとえば、潤滑剤、例、ステアリン酸マンガ
ンを含むことができる。経口的投与のための液体
組成物は、この分野において常用されている不活
性希釈剤、たとえば、水または液状パラフインを
含有する。製薬学的に許容しうる乳濁液、溶液、
懸濁液、シロツプおよびエリキシリルを包含す
る。不活性希釈剤のほかに、このような組成物は
また助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤および懸濁
剤、および甘味剤、香味剤および芳香剤を含むこ
とができる。本発明による組成物は、経口的投与
のため、また、活性物質を必要に応じて希釈剤ま
たは賦形剤と一緒に、たとえば、粉末の形で含有
するカプセルまたは吸収性物質（好ましくはゼラ
チン）を包含する。 非経口的投与のための本発明による製剤は、滅
菌した水性または非水性の溶液、懸濁液または乳
濁液を包含する。非水性溶媒または賦形剤の例は
プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、植物油、たとえばオリーブ油、および注射可
能な有機エステル、たとえば、オレイン酸エチル
である。これらの組成物はまた助剤、たとえば、
防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有でき
る。それらは、たとえば、バクテリア保持フイル
ターを通す過により、組成物に滅菌剤を加える
ことにより、照射により、あるいは加熱により滅
菌できる。それらはまた滅菌した固体組成物の形
でつくることができ、これらの組成物は使用直前
に滅菌した水または他の滅菌し注射可能な媒体中
に溶かすことができる。 経直腸的投与のための組成物は、活性成分に加
えて、カカオ脂または適当なろう基材のような賦
形剤を含有する坐薬である。 人間の治療において、本発明の２−（ピリド−
２−イル）テトラヒドロチオフエン誘導体は胃腸
管の潰瘍の処置にとくに有用である。これらの投
与量は処置の望む効果および期間に依存する。大
人について、それらは一般に50〜1000mg／日であ
り、１または２以上の投与で経口的に投与する。 一般に、医者は年令、体重および処置すべき患
者に固有のすべての他の因子を考慮して、適切と
考える薬量を決定するであろう。 次の実施例は、本発明による製薬学的組成物を
例示する。 実施例 21 50mgの投与量の活性化合物を含有し、かつ次の
組成を有する錠剤を通常の技術に従つて製造す
る： Ｎ−メチル−２−（ピリド−２−イル）テトラヒ
ドロチオフエン−２−カルボチオアミド 50 mg でんぷん 15 mg コロイド状シリカ 9.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
トラヒドロチオフエン誘導体、それらの製造法お
よびそれらを含有する製薬学的組成物に関する。 本発明の新規な２−（ピリド−２−イル）テト
ラヒドロチオフエン誘導体は、一般式 式中Ｒは水素原子または１〜４炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、そしてR1およびR2
は、同一であるか、あるいは異なつていてもよ
く、水素原子または１〜15炭素原子を含有するア
ルキル基を表わし、該アルキル基は(i)ヒドロキシ
基、(ii)アルキル基が１〜４炭素原子を含有するア
ルキルアミノ基、(iii)各アルキル基が１〜４炭素原
子を含有するジアルキルアミノ基、または(iv)フエ
ニル基で置換されていてもよく、あるいはR1お
よびR2はそれらが結合する窒素原子と一緒に５
員または６員の複素環式基を表わし、該複素環式
基は酸素、イオウおよび窒素から選ばれた異種原
子をさらに含有することができ、窒素原子の場
合、置換基として１〜４炭素原子を含有するアル
キル基を有することもできる、 の化合物、および、適当ならば、その塩である。
前述のアルキル基およびアルコキシ基は直鎖また
は分枝鎖を有することを理解すべきである。 記号R1および／またはR2で表わされるアルキ
ル基の例は、メチル、エチル、ブチル、ヘプルお
よびデシルである。R1および／またはR2で表わ
される基の例は、記号が(i)ヒドロキシ基で置換さ
れたアルキル基を表わすとき２−ヒドロキシエチ
ルであり、(ii)アルキルアミノ基のとき２−メチル
アミノエチルであり、(iii)ジアルキルアミノ基のと
き２−ジメチルアミノエチルであり、あるいは(iv)
フエニル基のときベンジルである。基−NR1R2で
表わされる複素環式基の例はピペリジノ、モルホ
リノ、およびピペラジン−１−イルであり、それ
らは４−位置の窒素原子において１〜４炭素原子
のアルキル基（好ましくはメチル）で置換されて
いてもよい。 本発明のひとつの面によれば、Ｒ、R1および
R2が前述の意味を有する一般式の化合物は、
一般式 式中R1およびR2は上に記載の意味をもつ のアンモニアまたはアミンを、一般式 式中Ｒは上に記載の意味をもち、そしてR3は
１〜４炭素原子を含有するアルキル基、ベンジル
基またはカルボキシメチル基を表わす、 のジチオ−エステルと反応させることを特徴とす
る方法によつて製造される。 一般に反応は一般式のアミンの過剰量を用い
て、溶媒の存在で、あるいは有機溶媒、たとえ
ば、芳香族炭化水素、エーテルまたは低分子量ア
ルコール、またはこのような溶媒の混合物中で、
20〜130℃の間の温度および必要に応じて加圧下
において実施する。 R1および／またはR2がアルキルアミノ基で置
換された１〜15炭素原子を表わすとき、アルキル
アミノ基中のアミノ基は有利には離脱可能な保護
基で前もつて保護し、次いで一般式のジチオ−
エステルとの反応後遊離する。アミン基のブロツ
クおよび遊離は既知の、分子の残部に影響を及ぼ
さない、方法のいずれによつても実施できる。述
べることができる例は、(a)ベンジルまたはベンジ
ルオキシカルボニル基でブロツクし、次いで木炭
担持パラジウムの存在下の水添分解により遊離す
る方法、あるいは(b)ｔ−ブトキシカルボニルまた
はトリチル基でブロツクし、次いで無水媒体中の
アシドリシスにより遊離する方法である。 一般式のジチオ−エステルは、有機リチウム
化合物を一般式 式中Ｒは上に記載の意味をもつ、 の２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン誘導体と反応させ、生ずる混合物を二硫化炭
素と、次いで一般式 R3−Ｙ 式中R3は上に記載の意味をもち、そしてＹは
ハロゲン原子あるいは他の反応性エステルの残
基、好ましくは塩素、臭素もしくはヨウ素原子ま
たはメシロキシもしくはトシロキシ基を表わす、 の化合物と反応させることによつて得ることがで
きる。反応はエーテル、たとえば、テトラヒドロ
フランを一般に加えてある無水有機溶媒、たとえ
ば、ヘキサメチルホスホロトリアミド中で−80〜
−40℃の間の温度において一般に実施する。 特に適当な有機リチウム化合物はアルキルリチ
ウム化合物、たとえば、ブチルリチウムおよびイ
ソプロピルリチウム、またはフエニルリチウムで
あり、これらはヘキサンのような不活性有機溶媒
に溶かす。 一般式の２−（ピリド−２−イル）テトラヒ
ドロチオフエン類は、次の方法のひとつに従つて
得ることができる： (1) 一般式 式中Ｒは上に定義したとおりであり、そして
Ｘはハロゲン原子あるいは反応性エステルの他
の残基、好ましくは塩素原子、臭素原子、メチ
ロキシまたはトシロキシ基を表わす、 のピリジン誘導体の有機塩基、たとえば、アル
キル金属アルコキシドによる環化。この反応温
度は無水有機溶媒、たとえば、テトラヒドロフ
ラン、ヘキサメチルホスホロトリアミドまたは
これらの溶媒の混合中で約25℃の温度において
実施する。カリウムｔ−ブトキシドはとくに有
機塩基として使用することが有利である。 一般式のピリジン誘導体は、一般式 式中Ｒは上に定義したとおりである、 のイソチオ尿素の酸付加塩を、好ましくは水酸
化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物の
水溶液により、50℃〜反応混合物の沸点の間の
温度においてアルカリ加水分解し、引き続いて
生ずる混合物を一般式 Ｘ−（CH2）3−Ｘ 式中記号Ｘは、同一であるか、あるいは異な
る意味をもち、おのおのはハロゲン原子あるい
は反応性エステルの他の残基、好ましくは塩素
原子、臭素原子、メシロキシまたはトシロキシ
基を表わす、 の化合物と約20℃の温度において、水酸化ナト
リウムのようなアルカリ金属水酸化物の存在で
反応させることによつて得ることができる。 一般式 Ｒは上に定義したとおりである、 のピリジン誘導体、すなわち、一般式のイソ
チオ尿素のアルカリ加水分解から生ずる該誘導
体を、中間体として、単離し、次いでこの誘導
体を一般式の化合物と水酸化ナトリウムのよ
うにアルカリ金属水酸化物の存在で反応させる
ことができる。 一般式のイソチオ尿素化合物は、二塩酸塩
のような酸付加塩の形で、チオ尿素を一般式 式中Ｒは上に定義したとおりであり、そして
X1はハロゲン原子、好ましくは塩素または臭
素原子を表わす、 の必要に応じてハロゲン化水素塩のような酸付
加塩の形の、ピリジン誘導体と反応させること
によつて得ることができ、反応はアルコール
（たとえば、エタノール）のような有機溶媒中
で反応混合物の還流温度において実施する。 一般式のピリジン誘導体は、W.Mathesお
よびH.Schvly、Angew.Chem.International
Edition、２、144（1963）の方法に従つて調製
できる。 (2) 一般式化合物と一般式のピリジン誘導体
との反応。反応は一般にテトラヒドロフランの
ようの無水有機溶媒中で、十分な量の有機リチ
ウム誘導体、たとえば、アルキルリチウムおよ
び／またはリチウムジアルキルアミドの存在
で、−80℃〜−40℃の間の温度において実施す
る。 本発明の他の面によれば、R2は水素原子を
表わし、そしてR1は１〜15炭素原子を含有す
るアルキルを表わし、該アルキルはヒドロキシ
基、アルキル基が１〜４炭素原子を含有するア
ルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基、ま
たはフエニル基で置換されていてもよい、一般
式の化合物は、有機リチウム誘導体を一般式
（式中Ｒは上に定義したとおりである）の２
−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエ
ンと反応させ、そして生じた混合物を一般式 Ｒ1′−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ XI 式中Ｒ1′は１〜15炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、該アルキル基はヒドロキシ基、
アルキル基が１〜４炭素原子を含有するアルキ
ルアミノもしくはジアルキルアミノ基、または
フエニル基で置換されていてもよい、 のイソチオシアネートと反応させることによつ
て得られる。 反応は一般に、エーテル、たとえば、テトラ
ヒドロフランを一般に加えてある、無水有機溶
媒、たとえば、ヘキサメチルホスホロトリアミ
ド中で、−80〜−40℃の間の温度において一般
に実施する。 イソチオシアネート反応成分中のＲ1′がアル
キルアミノ基またはヒドロキシ基で置換された
１〜15炭素原子を含有するアルキル基を表わす
とき、アルキルアミノ基中のアミノ部分または
ヒドロキシ基は前もつて保護し、次いで一般式
のテトラヒドロチオフエンとの反応後遊離し
なくてはならない。このブロツキングと遊離
は、分子の残部に影響を及ぼさない、既知の方
法のいずれによつても実施できる。アミン部分
の場合に述べることができる例は、(a)ベンジル
またはベンジルオキシカルボニル基でブロツク
し、次いで木炭上担持パラジウムの存在下で水
添分解する方法、または(b)ｔ−ブトキシカルボ
ニルまたはトリチル基でブロツクし、次いで無
水媒体中のアシドリシスにより遊離する方法で
ある。 ヒドロキシ基の場合において述べることがで
きる一例はテトラヒドロピラニルまたはｔ−ブ
チル基でブロツクし、次いで水性媒体中のアシ
ドリシスにより遊離する方法である。 とくに適当な有機リチウム誘導体はアルキル
リチウム化合物、たとえば、ブチルリチウムお
よびイソプロピルリチウム、フエニルリチウ
ム、またはリチウムジアルキルアミド、たとえ
ば、リチウムジエチルアミドおよびリチウムジ
イソプロピルアミドである。 一般式の２−（ピリド−２−イル）テトラ
ヒドロチオフエンは、前述の方法のひとつに従
つて得ることができる。 そのようにして得られた一般式の生成物
は、既知の方法により、たとえば、結晶化、ク
ロマトグラフイーまたは酸性媒体中、次いで塩
基性媒体中の連続抽出により精製できる。 記号R1およびR2の少なくとも一方が(i)アル
キルアミノまたはジアルキルアミノ基により置
換されたアルキル基を表わす一般式の化合物
は、既知の方法により酸付加塩に変えることが
できる。それらは、有機溶媒、たとえば、アル
コール、ケトン、エーテルまたは塩素化炭化水
素中で酸と反応させることにより酸付加塩へ、
変えることができる。形成した値は、必要に応
じてその溶液を濃縮した後、沈殿する。それを
過またはデカンテーシヨンにより分離する。 一般式の新規な化合物、および、適当なら
ば、それらの塩は、とくに価値ある薬理学的性
と低毒性とを伴有する。それらは著しい抗潰瘍
および抗分泌活性を示し、これは、とくに
Rossi et al.、C.R.Soc.Biol.、150、2124
（1956）の技術およびShay et al.、
Gastroenterology、５、43（1945）の技術を用
いて、１〜100mg／Kg動物体重の投与量で経口
的に投与したときラツトについて説明された。 それらの毒性投与量（LD50）は、マウスにお
いて、一般に経口投与で300mg／Kg動物体重以
上である。 治療学的使用において、一般式の化合物
は、そのままで、あるいは、適当ならば、製薬
学的に許容しうる塩、すなわち、投与量で非毒
性である塩の形で使用できる。 製薬学的に許容できる塩の例は、適当なら
ば、次の通りである：アルカリ金属との塩（た
とえば、カリウム、ナトリウムまたはリチウム
の塩）またはアルカリ土類金属との塩、アンモ
ニウム塩、窒素含有塩基との塩（たとえば、エ
タノールアミンまたはリシンの塩）および無機
酸との酸付加塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩、
硝酸塩またはリン酸塩）または有機酸との酸付
加塩（たとえば、酢酸塩、プロピオン酸塩、コ
ハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テ
オフイリン−酢酸塩、サリシル酸塩、フエノー
ルフタリン酸塩またはメチレン−ビス−β−オ
キシナフトン酸塩）。 一般式の好ましい化合物は、Ｒが上に定義
したとおりであり、R1が水素原子または１〜
４炭素原子の非置換アルキル基を表わし、そし
てR2が水素原子を表わすものであり、その例
は次の通りである：２−（ピリド−２−イル）
テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミ
ド、２−（６−メチルピリド−２−イル）テト
ラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド、
Ｎ−メチル−２−（６−メチルピリド−２−イ
ル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオ
アミド、Ｎ−エチル−２−（ピリド−２−イ
ル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオ
アミド、Ｎ−ｎ−ブチル−２−（ピリド−２−
イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチ
オアミド、Ｎ−メチル−２−（４−メチルピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−
カルボチオアミド、Ｎ−メチル−２−（５−メ
チルピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエ
ン−２−カルボチオアミド、および２−（４−
ｎ−ブチルピリド−２−イル）−２−メチルア
ミノカルボチオイル−テトラヒドロチオフエ
ン。 とくに興味あるものは、Ｒが上に定義したと
おりであり、R1がメチル基または水素原子を
表わし、そしてR2は水素原子を表わす一般式
の化合物、とくにＮ−メチル−２−（ピリド
−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボチオアミドである。 次の非制限的実施例は、本発明の２−（ピリド
−２−イル）テトラヒドロチオフエン誘導体の製
造を例示する。 実施例において、クロマトグラフイーは、言及
するとき、0.063〜0.20mmの粒度のシリカまたは
0.125〜0.15mmの粒度のアルミナを用いて実施し
た。 実施例 １ 無水アンモニアガスの流れを、浸漬管を経て、
無水ジエチルエーテルと無水エタノールとの混合
物（83：17体積；360c.c.）中のメチル２−（ピリド
−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カル
ボジチオエートの溶液中に５時間45分間25℃の温
度において導入する。反応混合物を引き続いて15
時間同じ温度でかきまぜ、次いでアンモニアガス
を再び７時間導入する。現われた結晶を過し、
ジエチルエーテル（25c.c.）で洗い、減圧（20mm
Hg；2.7KPa）下で約20℃の温度で乾燥する。こ
うして生成物の第１フラクシヨン（12ｇ）がえら
れる。この混合物を15時間約20℃の温度で放置
し、次いで再びかきまぜ、アンモニアガスを６時
間約24℃の温度で導入する。現われた結晶を過
し、ジエチルエーテル（25c.c.）で洗い、減圧（20
mmHg；2.7KPa）下に約20℃の温度で乾燥する。
第１フラクシヨン（12ｇ）を生ずる生成物（５
ｇ）に加え、次いで全体を沸とうするアセトニト
リル（400c.c.）中に溶かし、この溶液を、脱色毛
木炭（0.3ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、
冷却後、約０℃の温度に１時間保持する。現われ
た結晶を過し、減圧（20mmHg：2.7KPa）下に
約20℃の温度で乾燥する。生ずる生成物（14.5
ｇ）を沸とうアセトニトリル（350c.c.）中に溶か
し、この溶液を熱時過し、次いで、冷却後、約
０℃の温度に１時間保持する。生ずる結晶を過
し、アセトニトリル（25c.c.）で洗い、減圧（１mm
Hg；0.13KPa）下に60℃で乾燥する。２−（ピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボチオアミド（12.8ｇ）、mp192℃、がこうし
てえられる。 メチル２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロ
チオフエン−２−カルボジオエートは、次の方法
で製造できる： 無水ヘキサメチルホスホロトリアミドと無水テ
トラヒドロフランとの混合物（47：53体積；32
c.c.）を、10分間にわたつて、ヘキサン（432c.c.）
中のｎ−ブチルリチウムの1.6モルの溶液に滴下
し、これはアルゴン雰囲気下に保持し、−65℃に
冷却されている。 次いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミドと
無水テトラヒドロフランとの混合物（47：53体
積；320c.c.）中の２−（ピリド−２−イル）テトラ
ヒドロチオフエン（66ｇ）の溶液を18分間にわた
り加える。−65℃で15分間かきまぜた後、無水ヘ
キサメチルホスホロトリアミドと無水テトラヒド
ロフランとの混合物（47：53体積；300c.c.）中の
二硫化炭素（53ｇ）の溶液を15分間かけて加え
る。−60℃で５分間かきまぜた後、無水ヘキサメ
チルホスホロトリアミドと無水テトラヒドロフラ
ンとの混合物（47：53体積；300c.c.）中のヨウ化
メチル（98.6ｇ）の溶液を約−60℃において30分
間かけて加える。反応混合物を引き続いて同じ温
度で１時間かきまぜ、次いで温度を徐々に＋150
℃に上げながら55分間かきまぜる。蒸留水（2000
c.c.）を加えた後、反応混合物を酢酸エチル（合計
1800c.c.）で２回抽出する。合わせた有機抽出液を
蒸留水（合計6000c.c.）で３回洗う。無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、過し、濃縮乾固した後、かつ
色油（145ｇ）が得られる。この油（135ｇ）を直
径6.5c.c.のカラムに含有された中性シリカゲル
（1100ｇ）でクロマトグラフ処理する。溶離は塩
化メチレン（3500c.c.）で行い、500c.c.のフラクシ
ヨンを集める。フラクシヨン６および７を合わ
せ、蒸発乾固する。生ずる残留物（38ｇ）を沸と
うジイソプロピルエーテル（150c.c.）に溶かし、
この溶液を、脱色用木炭（0.5ｇ）の添加後、熱
時過し、次いで、冷却後、約０℃の温度に１時
間保持する。現われた結晶を過し、ジイソプロ
ピルエーテル（12c.c.）で洗い、次いで石油エーテ
ル（合計24c.c.）で２回洗い、約20℃の温度で減圧
（20mmHg；2.7KPa）乾燥すると、30ｇの生成物
がえられる。その15ｇを沸とうジイソプロピルエ
ーテル（80c.c.）に溶かし、この溶液を、脱色用木
炭（0.3ｇ）の添加後、熱時過し、冷却後、約
０℃の温度に１時間保持する。生ずる結晶を過
し、ジイソプロピルエーテル（10c.c.）で洗い、次
いで石油エーテル（合計20c.c.）で２回洗い、約20
℃の温度で減圧（１mmHg；0.13KPa）乾燥す
る。メチル２−（ピリド−２−イル）テトラヒド
ロチオフエン−２−カルボジチオエート（12.4
ｇ）、mp64℃、がこうしてえられる。 ２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エンは、次の方法の１つに従つて製造できる： (a) 無水テトラヒドロフラン（400c.c.）中のピリ
ド−２−イルメチル３−クロロプロピルサルフ
アイド（330ｇ）の溶液を、20分間かけて、約
25℃の温度において、無水ヘキサメチルホスホ
ロトリアミド（428c.c.）と無水テトラヒドロフ
ラン（2300c.c.）との混合物中のカリウムｔ−ブ
チラート（283ｇ）の溶液に滴下する。１時間
かきまぜた後、反応混合物を蒸留水（4200c.c.）
とジエチルエーテル（2500c.c.）との混合物に加
える。デカンテーシヨン後、水相を再びジエチ
ルエーテル（1700c.c.）で抽出する。合わせたエ
ーテル抽出液を蒸留水（合計12600c.c.）で３回
洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固
する。２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロ
チオフエン（189ｇ）がこうしてかつ色油の形
でえられる〔Rf＝0.56；シリカゲルの薄層クロ
マトグラフイ；溶媒：酢酸エチル−シクロヘキ
サン（50：50体積）〕。 (b) 無水テトラヒドロフラン（500c.c.）中のジイ
ソプロピルアミン（152ｇ）の溶液を、−50℃に
冷却したヘキサン（940c.c.）中のｎ−ブチルリ
チウムの1.6モルの溶液に、15分かけて滴下す
る。10分間かきまぜ、次いで−70℃に冷却した
後、無水テトラヒドロフラン（1000c.c.中に溶け
た、ピリド−２−イルメタンチオール（62.5
ｇ）と１−ブロモ−３−クロロプロパン（84
ｇ）の混合物を25分かけて滴下する。この反応
混合物を引き続いて−70℃において90分間かき
まぜ、次いで温度を−70℃から＋５℃に上げな
がら30分間かきまぜる。蒸留水（2500c.c.）を加
えた後、混合物をジエチルエーテル（合計2500
c.c.）で２回抽出する。合わせたエーテル抽出液
を蒸留水（合計7500c.c.）で３回洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発する。かつ色油
（75.5ｇ）がこうしてえられる。この油（68
ｇ）を直径4.6cmのカラムに含有される中性シ
リカゲル（350ｇ）でクロマトグラフ処理す
る。溶離を連続的に塩化メチレン（10000c.c.）、
塩化メチレン−酢酸エチル混合物（95：５体
積；2000c.c.）および塩化メチレン−酢酸エチル
混合物（90：10体積；1000c.c.）で実施し、溶出
液の引き続くフラクシヨンを連続的に集める：
1000c.c.(1)、330c.c.(2)、670c.c.(3)および11の1000c
.c.
のフラクシヨン（４〜14）。フラクシヨン３〜
14を合わせ、濃縮乾固する。２−（ピリド−２
−イル）テトラヒドロチオフエン（38ｇ）がこ
うして油の形で得られる。 ピリド−２−イルメタンチオールは、米国特許
2951848に記載される方法に従つて製造できる。。 ピリド−２−イルメチル３−クロロプロピルサ
ルフアイドは、次の方法の１つに従つて製造でき
る： (a) ピリド−２−イルメタンチオール（3.1ｇ）
を、約20℃の温度に保持した、蒸留水（10c.c.）
中の水酸化ナトリウムのペレツト（85％純度；
２ｇ）の溶液に、２分間かけて加える。10分間
かきまぜた後、１−ブロモ−３−クロロプロパ
ン（3.95ｇ）を10分間かけて加える。反応混合
物を同じ温度で16時間かきまぜ、次いで塩化メ
チレン（50c.c.）を加える。有機相をデカンテー
シヨンにより分離し、次いで蒸留水（合計100
c.c.）で２回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮乾固する。赤かつ色の液体（4.3ｇ）
はこうしてえられ、これを直径1.4cmのカラム
中に含有される中性シリカゲル（11ｇ）でクラ
マトグラフ処理する。溶離は連続してシクロヘ
キサン（300c.c.）、シクロヘキサンと酢酸エチル
との混合物（99：１体積；100c.c.）およびシク
ロヘキサン−酢酸エチル（98：２体積；100
c.c.）で実施し、100c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン３〜５を合わせ、40℃で減圧
（20mmHg；2.7KPa）濃縮乾固する。不溶性物
質を含有する黄色液体（2.7ｇ）がこうして得
られる。ジエチルエーテル（25c.c.）を加えた
後、不溶性物質を過する。液を約20℃の温
度で減圧（20mmHg）濃縮する。ピリド−２−
イルメチル３−クロロプロピルサルフアイド
（2.3ｇ）がこうして鮮明な黄色液体の形で得ら
れる〔Rf＝0.51；シリカゲルの薄層クロマトグ
ラフイー；溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン
（50：50体積）〕。 (b) 蒸留水（342c.c.）中の水酸化ナトリウムのペ
レツト（151ｇ）の溶液を、蒸留水（840c.c.）中
の２−（ピリド−２−イルメチル）イソチオ尿
素二塩酸塩（453ｇ）の、はじめ５℃の、溶液
に、10℃を越えない温度で、５分間かけて加え
る。反応混合物を約70℃の温度で20分間加熱
し、次いで３℃に冷却した後、蒸留水（210
c.c.）中の水酸化ナトリウムのペレツト（92.5
ｇ）の溶液を３分間かけて滴下する。反応混合
物を10℃で５分間かきまぜた後、１−ブロモ−
３−クロロプロパン（303ｇ）を加える。次い
でかきまぜを約20℃の温度で20時間続ける。次
いで反応混合物を塩化メチレン（合計1100c.c.）
で４回抽出する。合わせた有機抽出液を蒸留水
（合計600c.c.）で３回洗い、次いで無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。過後、生ずる溶液を直径
６cmのカラム中に含有される中性シリカゲル
（380ｇ）上へ注ぎ、次いでこのカラムを塩化メ
チレン（2700c.c.）で洗う。溶出液の第１フラク
シヨンを廃棄し、次いで第２フラクシヨン
（3200c.c.）を集め、20℃で減圧（20mmHg）濃縮
乾固する。ピリド−２−イルメチル３−クロロ
プロピルサルフアイド（330ｇ）がこうして黄
色液体の形で得られる。 ２−（ピリド−２−イルメチル）イソチオ尿素
二塩酸塩は、次の方法で製造できる： 60℃のエタノール（100c.c.）中の２−クロロメ
チルピリジン塩酸塩（30ｇ）の溶液を、沸とうエ
タノール（100c.c.）中のチオ尿素（17.6ｇ）の懸
濁液へ、15分間かけて滴下する。沸とうを90分間
維持し、次いで、冷却後、現われた結晶を過
し、エタノール（合計100c.c.）で２回洗い、水酸
化カリウムの存在下に約20℃の温度で減圧（20mm
ｇ）乾燥する。２−（ピリド−２−イルメチル）
イソチオ尿素二塩酸塩（41.7ｇ）、mp220℃、は
こうしてえられる。 ２−クロロメチルピリジン塩酸塩は、ドイツ国
特許1204231に記載される方法に従つて製造でき
る。 実施例 ２ 実施例１の手順に従い、出発物質としてメチル
２−（６−メチルピリド−２−イル）テトラヒド
ロチオフエン−２−カルボジチオエート（13.5
ｇ）を使用することにより、結晶生成物の第１お
よび第２のフラクシヨン（それぞれ5.8ｇおよび
1.8ｇ）は過後えられ、そして残留物（5.1ｇ）
も液の濃縮乾固によりえられる。２つのフラク
シヨン（合計7.6ｇ）を合わせ、沸とうするエタ
ノール（140c.c.）に溶かす。この溶液を、脱色用
木炭の添加後、熱時過し、次いで、冷却後、約
０℃の温度に１時間保持する。現われた結晶を
過し、エタノール（合計10c.c.）で２回洗い、約20
℃の温度で減圧（20mmHg；2.7KPa）乾燥する。
結晶生成物（5.9ｇ）はこうしてえられる。残留
物（5.1ｇ）を沸とうエタノール（100c.c.）中に溶
かし、この溶液を、これに脱色用木炭を加え、熱
時過し、次いで、冷却後、約０℃の温度に１時
間保持する。現われた結晶を過し、エタノール
（合計10c.c.）で２回洗い、約20℃の温度で減圧
（20mmHg；2.7KPa）乾燥する。2.8ｇの結晶生成
物がこうして得られ、そして前にえられた5.9ｇ
をこれに加える。混合物を沸とうエタノール
（150c.c.）溶かし、この溶液を、脱色用木炭の添加
後、熱時過し、次いで、冷却後、約20℃の温度
に１時間保持する。現われた結晶を過し、エタ
ノール（合計20c.c.）で２回洗い、50℃で減圧（１
mmHg；0.13KPa）乾燥する。２−（６−メチルピ
リド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−
カルボチオアミド（7.4ｇ）、mp171℃、はこうし
て得られる。 メチル２−（６−メチルピリド−２−イル）テ
トラヒドロチオフエン−２−カルボジチオエート
は、次の方法で製造できる： メチル２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロ
チオフエン−２−カルボジチオエートの製造のた
めの実施例１に記載する手順に従うが、２−（６
−メチルピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン（32.8ｇ）およびヘキサン（171c.c.）中のｎ
−ブチルリチウムの1.6モル溶液を出発物質とし
て使用すると、粗生成物（73.4ｇ）がえられ、こ
れを直径5.6cmのカラム中に含有される中性シリ
カゲル（700ｇ）でクロマトグラフ処理する。溶
離はシクロヘキサン−酢酸エチル混合物（95：５
体積；3300c.c.）を用いて実施し、１つの1500c.c.の
フラクシヨンおよび６つの300c.c.のフラクシヨン
を集める。フラクシヨン３〜７を合わせ、40℃で
減圧（20mmHg；2.7KPa）濃縮乾固し、残留物
（39.3ｇ）をジイソプロピルエーテル（200c.c.）に
溶かす。冷却後、溶液を約０℃の温度に１時間保
持する。現われた結晶を過し、ジイソプロピル
エーテル（合計50c.c.）で２回洗い、50℃で減圧
（１mmHg；0.13KPa）乾燥する。メチル２−（６
−メチルピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン−２−カルボジチオエート（30.3ｇ）、mp80
℃、がこうしてえられる。 ２−（６−メチルピリド−２−イル）テトラヒ
ドロチオフエンは、次の方法で製造できる： 無水テトラヒドロフラン（380c.c.）中のジイソ
プロピルアミン（113ｇ）の溶液を、−60℃に冷却
したヘキサン（663c.c.）中のｎ−ブチルリチウム
の1.6モル溶液に、20分間かけて滴下する。５分
間かきまぜた後、無水テトラヒドロフラン（760
c.c.）中に溶けた、６−メチルピリド−２−イルメ
タンチオール（55.4ｇ）と１−ブロモ−３−クロ
ロプロパン（58ｇ）との混合物を、同じ温度にお
いて、16分間かけて滴下する。反応混合物を引き
続いて−70℃において90分間かきまぜ、次いで温
度を−70℃から約20℃に上昇させながら、90分間
かきまぜる。 蒸留水（1300c.c.）を加えた後、混合物を酢酸エ
チル（合計2600c.c.）で３回抽出する。合わせた有
機抽出液を蒸留水（合計1500c.c.）で３回洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する。残留
物（66.3ｇ）を直径4.5cmのカラム中に含有され
た中性シリカゲル（330ｇ）でクロマトグラフ処
理する。溶離はシクロヘキサン（4500c.c.）、シク
ロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（98：２体
積；200c.c.）およびシクロヘキサンと酢酸エチル
との混合物（90：10体積、200c.c.）を用いて実施
し、500c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨ
ン５〜17を合わせ、40℃で減圧（20mmHg；
2.7KPa）蒸発乾固する。２−（６−メチルピリド
−２−イル）テトラヒドロチオフエン（33.3ｇ）
はこうして黄色油の形でえられる〔（Rf＝0.65；
シリカゲルの薄層クロマトグラフイー；溶媒：酢
酸エチル−シクロヘキサン（50：50体積）〕。 ６−メチルピリド−２−イルクタンチオール
は、次の方法で製造できる： 蒸留水（140c.c.）中の水酸化ナトリウムのペレ
ツト（37ｇ）の溶液を、蒸留水（280c.c.）中の２
−（５−メチルピリド−２−イルメチル）イソチ
オ尿素二塩酸塩（114.8ｇ）の、15℃に冷却し
た、溶液に、15分間かけて滴下する。反応混合物
を加熱沸とうさせ、次いで35分間かきまぜる。20
℃に冷却後、反応混合物をジエチルエーテル（合
計480c.c.）で３回抽出する。合わせた抽出液を蒸
留水（合計300c.c.）で３回洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、30℃で減圧（20mmHg）濃縮す
る。６−メチルピリド−６−イルメタンチオール
（55.4ｇ）はこうして黄色油の形でえられる。 ２−（６−メチルピリド−２−イルメチル）イ
ソチオ尿素二塩酸塩は、次の方法で製造できる： ２−クロロメチル−６−メチルピリジン塩酸塩
（89ｇ）を60℃でエタノール（300c.c.）に溶かし、
生ずる溶液を、沸とうエタノール（300c.c.）中の
チオ尿素（47.5ｇ）の懸濁液に、５分間かけて滴
下する。沸とうを90分間続け、次いで、５℃に冷
却した後、現われた結晶を過し、エタノール
（合計100c.c.）で２回、次いでジイソプロピルエー
テル（200c.c.）で洗う。約20℃の温度において、
水酸化カリウムのペレツトの存在下に、減圧（20
mmHg）乾燥後、２−（６−メチルピリド−２−イ
ルメチル）チオ尿素二塩酸塩（111.7ｇ）、mp222
℃、がえられる。 ２−クロロメチル−６−メチルピリジン塩酸塩
は、ドイツ国特許1204231に記載の方法に従つて
製造できる。 実施例 ３ エタノール（7.5c.c.）中のメチルアミンの33％
（重量／体積）溶液を、約20℃の温度に保持し
た、エタノール（25c.c.）中のメチル２−（ピリド
−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カル
ボジチオエート（10ｇ）の溶液に滴々加える。こ
の溶液は約20℃の温度に30分間保持する。結晶は
約０℃の温度で30分間冷却すると現われる。それ
らを過し、エタノール（合計20c.c.）で２回洗
い、20℃で減圧（20mmHg；2.7KPa）乾燥する。 こうして得られた生成物（8.7ｇ）を沸とうエ
タノール（55c.c.）に溶かし、この溶液を、脱色用
木炭（0.2ｇ）を加えた後、熱時過し、次い
で、冷却した後、約０℃の温度に30分間保持す
る。現われた結晶を過し、エタノール（合計20
c.c.）で２回洗い、減圧（20mmHg；2.7KPa）乾燥
する。Ｎ−メチル−２−（ピリド−２−イル）テ
トラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド
（7.4ｇ）、mp131℃、がこうしてえられる。 実施例 ４ エタノール（75c.c.）中のメチル２−（ピリド−
２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボ
ジチオエート（6.4ｇ）およびｎ−ヘプチルアミ
ン（2.9ｇ）の溶液を２時間30分間還流加熱す
る。反応混合物を40℃で濃縮乾固（20mmHg；
2.7kPa）する。同じ条件で製造した6.8ｇの生成
物を生ずる残留物（8.2ｇ）に加え、全体を直径
3.5mmのカラム中に含有される中性シリカゲル
（150ｇ）でクロマトグラフ処理する。溶離はシク
ロヘキサン−酢酸エチル混合物（98：２体積；
7300c.c.）で実施し、溶出液の引き続くフラクシヨ
ンを集める：フラクシヨン１：600c.c.、フラクシ
ヨン２〜８：各250c.c.およびフラクシヨン９〜
47：各100c.c.。フラクシヨン14〜40を集め、40℃
の温度で減圧（２mmHg；0.27kPa）濃縮乾固す
る。Ｎ−ｎ−ヘプチル−２−（ピリド−２−イ
ル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオア
ミド（8.3ｇ）がこうして鮮明な黄色液体の形で
えられる〔Rf＝0.40；シリカゲルの薄層クロマト
グラフイー；溶媒：シクロヘキサン−酢酸エチル
（80：20体積）〕。 実施例 ５ ｎ−ドデシルアミン（15ｇ）中のメチル−（ピ
リド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−
カルボジチオエート（10ｇ）の溶液を110℃で50
分間加熱する。反応混合物を直径3.7cmのカラム
中に含まれるシリカゲル（200ｇ）でクロマトグ
ラフ処理する。溶離はシクロヘキサン−酢酸エチ
ル混合物（90：10体積；1800c.c.）を用いて実施
し、１つの300c.c.のフラクシヨンと３つの500c.c.の
フラクシヨンを集める。フラクシヨン２〜４を合
わせ、40℃で濃縮乾固（20mmHg；2.7kPa）す
る。残留物（14.2ｇ）をエタノール（75c.c.）に溶
かす。この溶液を、脱色用木炭（0.3ｇ）を加え
た後、熱時過し、次いで冷却後、約０℃の温度
に30分間保持する。現われた結晶を過し、エタ
ノール（合計40c.c.）で２回洗い、約20℃の温度で
減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。生ずる生成
物（11.5ｇ）を沸とうエタノール（75c.c.）に溶か
し、この溶液を、脱色用木炭（0.3ｇ）を加えた
後、熱時過し、次いで、冷却後、約０℃の温度
に30分間保持する。現われた結晶を過し、エタ
ノール（合計50c.c.）で２回洗い、35℃で減圧（１
mmHg；0.13kPa）乾燥する。Ｎ−ｎ−ドデシル−
２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエ
ン−２−カルボチオアミド（10.2ｇ）、mp60℃、
がこうしてえられる。 実施例 ６ ベンジルアミン（100c.c.）中のメチル２−（ピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボジチオエート（10ｇ）の溶液を110℃で45分
間加熱する。反応混合物を濃縮乾固した後、残留
物（17.2ｇ）がえられ、これを直径3.7cmのカラ
ム中に含有されるシリカゲル（150ｇ）クロマト
グラフ処理する。溶離はシクロヘキサン−酢酸エ
チル混合物（90：10体積；1500c.c.）を用いて実施
し、250c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨ
ン３〜６を合わせ、40℃で濃縮乾固（20mmHg；
2.7kPa）する。残留物（10.5ｇ）を沸とうエタノ
ール（50c.c.）に溶かし、この溶液を、脱色用木炭
（0.2ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷却
後、約５℃の温度において15時間保持する。現わ
れた結晶を過し、エタノール（合計20c.c.）で２
回洗い、約40℃の温度で減圧（１mmHg；
0.13kPa）乾燥する。Ｎ−ベンジル−２−（ピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボチオアミド（8.1ｇ）、mp71℃、はこうして
えられる。 実施例 ７ エタノール（150c.c.）中のメチル２−（ピリド−
２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボ
ジチオエート（12.8ｇ）およびエタノールアミン
（３ｇ）の溶液を、１時間30分間還流加熱する。
反応混合物を50℃で濃縮乾固（20mmHg；
2.7kPa）した後、生ずる残留物（14.8ｇ）を沸と
うエタノール（80c.c.）に溶かし、この溶液を、脱
色用木炭（0.3ｇ）の添加後、熱時過し、次い
で、冷却後、約０℃の温度に１時間保持する。現
われた結晶を過し、エタノール（合計30c.c.）で
２回洗い、50℃で減圧（１mmHg；0.13kPa）乾燥
する。Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボチオアミド（11.4ｇ）、mp132℃、はこうし
てえられる。 実施例 ８ Ｎ・Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（20.7ｇ）
中のメチル２−（ピリド−２−イル）テトラヒド
ロチオフエン−２−カーボジチオエート（15ｇ）
の溶液を、約105℃の温度に55分間加熱する。60
℃で反応混合物を濃縮乾固（２mmHg；0.27kPa）
した後、残留物（18.4ｇ）エタノール（70c.c.）に
溶かし、この溶液を、メタンスルホン酸（４c.c.）
の添加後、50℃で濃縮乾固（20mmHg；2.7kPa）
する。残留物を蒸留水（250c.c.）中に溶かし、こ
の溶液を、水酸化ナトリウムの2N水溶液（35
c.c.）の添加によりPH８のアルカリ性とした後、ジ
エチルエーテル（合計450c.c.）で３回抽出する。
合わせた有機抽出液を蒸留水（合計100c.c.）で２
回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。脱色用
木炭（0.5ｇ）をこれに加え、抽出液を過し、
40℃で濃縮乾固（20mmHg；2.7kPa）する。残留
物（16ｇ）を直径2.7cmのカラム中に含有された
アルミナ（160ｇ）でクロマトグラフ処理する。
溶離はシクロヘキサン−酢酸エチル混合物（90：
10体積；1500c.c.）を用いて実施し、１×500c.c.の
フラクシヨンと10×100c.c.のフラクシヨンを集め
る。フラクシヨン２〜10を合わせ、40℃で濃縮乾
固（20mmHg；2.7kPa）する。残留物（11.6ｇ）
をエタノール（200c.c.）に溶かし、この溶液を、
メタンスルホン酸（3.8ｇ）の添加後、約20℃の
温度に２時間保持する。現われた結晶を過し、
エタノール（合計40c.c.）で２回洗い、55℃で減圧
（１mmHg；0.13kPa）乾燥する。Ｎ−（２−Ｎ・Ｎ
−ジメチルアミノエチル）−２−（ピリド−２−イ
ル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオア
ミドメタンスルホネート（7.2ｇ）、mp138℃、は
こうしてえられる。 実施例 ９ ジメチルアミン（100c.c.）中のメチル２−（ピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボジチオエート（20ｇ）の溶液を、オートクレ
ーブ中で、３時間40分間徐々に約125℃の温度ま
で加熱する。約20℃の温度に冷却した後、オート
クレーブを空にし、塩化メチレン（200c.c.）で洗
浄し、これを反応混合物に加える。この溶液を40
℃で濃縮乾固（20mmHg；2.7kPa）する。生ずる
残留物（20.7ｇ）を沸とうエタノール（50c.c.）に
溶かし、この溶液を、脱色用木炭（0.5ｇ）の添
加後、熱時過し、次いで、冷却後、約０℃の温
度に１時間保持する。現われた結晶を過し、エ
タノール（合計20c.c.）で２回洗い、約20℃の温度
で減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。生ずる生
成物（14.1ｇ）を沸とうエタノール（45c.c.）中に
溶かし、この溶液を、脱色用木炭（0.5ｇ）の添
加後、熱時過し、次いで、冷却後、０℃の温度
に１時間保持する。現われた結晶を過し、エタ
ノール（合計20c.c.）で２回洗い、45℃で減圧（１
mmHg；0.13kPa）乾燥する。Ｎ・Ｎ−ジメチル−
２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエ
ン−２−カルボチオアミド（11.8ｇ）、mp100
℃、はこうしてえられる。 実施例 10 モルホリン（280c.c.）中のメチル２−（ピリド−
２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボ
ジチオエート（19ｇ）の溶液を、２時間還流す
る。この反応混合物を90℃で濃縮乾固（２mm
Hg；0.27kPa）した後、残留物（23ｇ）がえられ
る。これを沸とうエタノール（200c.c.）に溶か
し、この溶液を、脱色用木炭（0.2ｇ）の添加
後、熱時過し、次いで、冷却後、約０℃の温度
に１時間保持する。現われた結晶を過し、エタ
ノール（20c.c.）で洗い、約20℃の温度で減圧（20
mmHg；2.7kPa）乾燥する。こうしてえられた生
成物を沸とうエタノール（145c.c.）中に溶かし、
この溶液を、脱色用木炭（0.2ｇ）の添加後、熱
時過し、次いで、冷却後、約０℃の温度に１時
間30分保持する。生ずる結晶を過し、エタノー
ル（15c.c.）で洗い、次いでジイソプロピルエーテ
ル（15c.c.）で洗う。55℃で減圧（１mmHg；
0.13kPa）乾燥後、２−モルホリノカルボチオイ
ル−２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオ
フエン（12.5ｇ）、mp139℃、がえられる。 実施例 11 ピペリジン（100c.c.）中のメチル２−（ピリド−
２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボ
ジチオエート（20ｇ）の溶液を、約100℃の温度
で１時間加熱する。この反応混合物を60℃で濃縮
乾固（２mmHg；0.27kPa）した後、かつ色油
（26.1ｇ）がえられ、これを直径４cmのカラム中
に含有される中性シリカゲル（260ｇ）でクロマ
トグラフ処理する。溶離は連続的にシクロヘキサ
ン（1250c.c.）、シクロヘキサン−酢酸エチル混合
物（99：１体積；1250c.c.）、シクロヘキサン−酢
酸エチル混合物（98：２体積；1250c.c.）、シクロ
ヘキサン−酢酸エチル混合物（97：３体積；3250
c.c.）およびシクロヘキサン−酢酸エチル混合物
（95：５体積；4250c.c.）を用いて実施し、250c.c.の
フラクシヨンを集める。フラクシヨン29〜46を合
わせ、40℃で濃縮乾固（20mmHg；2.7kPa）す
る。生ずる生成物（10.5ｇ）を沸とうイソプロパ
ノール（55c.c.）に溶かし、この溶液を、脱色用木
炭（0.2ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷
却後、約０℃の温度に１時間保持する。現われた
結晶を過し、イソプロパノール（合計20c.c.）で
２回洗浄し、50℃で減圧（１mmHg；0.13kPa）乾
燥する。２−ピペリジノカルボチオイル−２−
（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエン
（5.4ｇ）、mp90℃、がこうしてえられる。 実施例 12 Ｎ−メチルピペラジン（35c.c.）中のメチル２−
（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−
２−カルボジチオエート（20ｇ）の溶液を、110
℃で１時間15分間加熱する。反応混合物を70℃で
濃縮乾固（２mmHg；0.27kPa）した後、残留物
（26.7ｇ）がえられ、これを直径3.4cmのカラム中
に含有されたアルミナ（270ｇ）でクロマトグラ
フ処理する。溶離はシクロヘキサン−酢酸エチル
混合物（80：20体積；1900c.c.）を用いて実施し、
100c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン５
〜14を合わせ、40℃で濃縮乾固（20mmHg；
2.7kPa）する。残留物（20.4ｇ）を沸とうエタノ
ール（45c.c.）に溶かし、この溶液を、脱色用木炭
（0.4ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷却
後、０℃程度の温度に１時間保持する現われた結
晶を過し、ジイソプロピルエーテル（20c.c.）で
２回洗い、約20℃の温度で減圧（20mmHg；
2.7kPa）乾燥する。結晶生成物（5.4ｇ）をこの
ようにしてえ、液を40℃で濃縮乾固（20mm
Hg；2.7kPa）した後、残留物（13.5ｇ）がえら
れる。後者を直径2.7cmのカラム中に含有される
アルミナ（135ｇ）でクロマトグラフ処理する。
溶離は連続してシクロヘキサン（1000c.c.）、シク
ロヘキサン−酢酸エチル混合物（99：１体積；
200c.c.）、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物
（98：２体積；1800c.c.）およびシクロヘキサン−
酢酸エチル（96：４体積；200c.c.）を用いて実施
し、100c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨ
ン13〜50を合わせ、40℃で濃縮乾固（20mmHg；
2.7kPa）する。生ずる残留物（6.2ｇ）を沸とう
ジイソプロピルエーテル（40c.c.）に溶かし、この
溶液を、冷却後、約０℃の温度に１時間保持す
る。現われた結晶を過し、ジイソプロピルエー
テル（合計４c.c.）で２回洗い、約20℃の温度で減
圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。前に単離した
フラクシヨン（5.4ｇ）を生ずる生成物（1.9ｇ）
に加え、次いで全体を沸とうエタノール（35c.c.）
に溶かし、この溶液を、脱色用木炭（0.2ｇ）の
添加後、熱時過し、次いで、冷却後、約０℃の
温度で１時間保持する。生ずる結晶を過し、エ
タノール（合計10c.c.）で２回洗い、40℃で減圧
（１mmHg；0.13kPa）乾燥する。２〔（４−メチル
ピペラジン−１−イル）カルボチオイル〕−２−
（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエン
（5.3ｇ）、mp124℃、がこうしてえられる。 実施例 13 無水ヘキサメチルホスホロトリアミドと無水テ
トラヒドロフランとの混合物（47：53体積；182
c.c.）中のジイソプロピルアミン（22.5ｇ）の溶液
を、−55℃に冷却したヘキサン（142c.c.）中のｎ−
ブチルリチウムの1.6モル溶液に、14分間にわた
り、滴下する。この混合物を約−60℃の温度で５
時間かきまぜ、無水ヘキサメチルホスホロトリア
ミドと無水テトラヒドロフランとの混合物（47：
53体積；182c.c.）中の２−（ピリド−２−イル）テ
トラヒドロチオフエン（30ｇ）の溶液を13分間に
わたり加える。−65℃で７分間かきまぜた後、無
水ヘキサメチルホスホロトリアミドと無水テトラ
ヒドロフランとの混合物（47：53体積；90c.c.）中
のメチルイソチオシアネート（16.8ｇ）の溶液を
−60℃程度の温度において13分間かけて加える。
この反応混合物を引き続いて同じ温度で１時間か
きまぜ、次いで温度を徐々に＋５℃に上昇させな
がら１時間かきまぜる。蒸留水（900c.c.）を加え
た後、反応混合物を酢酸エチル（合計900c.c.）で
２回抽出する。合わせた有機抽出液を蒸留水（合
計2700c.c.）で３回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮乾固する。残留物（43ｇ）を沸とうエ
タノール（180c.c.）中に溶かす。熱時過し、溶
液約４℃の温度に24時間保持する。現われた結晶
を過し、エタノール（10c.c.）で洗い、次いでジ
イソプロピルエーテル（合計30c.c.）で２回洗い、
約20℃の温度において水酸化カリウムのペレツト
の存在で減圧（20mmHg）乾燥する。同じ条件下
で製造した1.9ｇの生成物をこうしてえられた生
成物（12.5ｇ）に加え、次いで全体を沸とうエタ
ノール（95c.c.）に溶かし、この溶液を、脱色用木
炭（１ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷却
後、約５℃の温度に１時間保持する。現われた結
晶を過し、エタノール（10c.c.）で洗い、次いで
ジイソプロピルエーテル（合計30c.c.）で２回洗
う。55℃で減圧乾燥後、Ｎ−メチル−２−（ピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボチオアミド（12.5ｇ）、mp131℃、がえられ
る。 実施例 14 リチウム（1.75ｇ）を、窒素雰囲気を維持しな
がら、無水トルエン（62.5c.c.）と無水ヘキサメチ
ルホスホロトリアミド（50c.c.）との混合物に加
え、次いで無水ヘキサメチルホスホロトリアミド
（12.5ｇ）中のジエチルアミン（18.2ｇ）溶液を
生ずる混合物に、温度を22℃に保持しながら、滴
下する。この混合物を約20℃の温度で16時間かき
まぜる。深赤色の溶液（146c.c.）がこうしてえら
れる。この溶液の14.6c.c.を−55℃に冷却する。無
水ヘキサメチルホスホロトリアミドと無水テトラ
ヒドロフランとの混合物（47：53体積；20c.c.）中
の２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン（3.3ｇ）の溶液を、10分間にわたりそれに
滴下する。この反応混合物を10分間かきまぜ、次
いでヘキサメチルホスホロトリアミドとテトラヒ
ドロフランとの同じ混合物（10c.c.）中のメチルイ
ソチオシアネート（3.3ｇ）の溶液を、−60℃で10
分間かけて滴下する。−60℃で１時間かきまぜ、
次いで温度を徐々に＋５℃に上昇させながら１時
間かきまぜた後、蒸留水（100c.c.）を注意して反
応混合物に加え、次いで抽出を酢酸エチル（合計
100c.c.）で２回実施する。合わせて有機抽出液を
蒸留水（合計300c.c.）で３回洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮乾固する。残留物（６ｇ）
を沸とうエタノール（25c.c.）に溶かし、生ずる溶
液を約５℃の温度に16時間保持する。現われた結
晶を過し、エタノール（2.5c.c.）で洗い、次い
でジイソプロピルエーテル（合計10c.c.）で２回洗
う。約20℃の温度で水酸化カリウムのペレツトの
存在下に減圧（20mmHg）乾燥後、Ｎ−メチル−
２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエ
ン−２−カルボチオアミド（2.1ｇ）、mp131℃、
がえられる。 実施例 15 無水ヘキサメチルホスホロトリアミドと無水テ
トラヒドロフランとの混合物（47：53体積；135
c.c.）中のジシソプロピルアミン（23.5ｇ）の溶液
を、−60℃に冷却してある。ヘキサン（145c.c.）中
のｎ−ブチルリチウムの1.6モル溶液に、15分間
かけて滴下する。この混合物を約−60℃の温度で
５分間かきまぜ、次いで無水ヘキサメチルホスホ
ロトリアミドと無水テトラヒドロフランとの混合
物（47：53体積；135c.c.）中の２−（６−メチルピ
リド−２−イル）テトラヒドロチオフエン（33.3
ｇ）の溶液を15分間かけて加える。約−65℃の温
度において15分間かきまぜた後、無水ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドと無水テトラヒドロフラン
との混合物（47：53体積；135c.c.）中のメチルイ
ソチオシアネート（20.2ｇ）の溶液を同じ温度で
30分間かけて加える。この反応混合物を引き続い
て−78℃で45分間かきまぜ、次いで温度を０℃に
上昇させながら１時間かきまぜる。この反応混合
物を蒸留水（650c.c.）に注入し、次いで抽出を酢
酸エチル（合計650c.c.）で２回実施する。合わせ
た有機抽出液を蒸留水（合計600c.c.）で３回洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固す
る。残留物（42.5ｇ）を直径５cmのカラム中に含
有される中性シリカゲル（425ｇ）でクロマトグ
ラフ処理する。溶離は連続的にシクロヘキサン
（1000c.c.）、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合
物（98：２体積；1000c.c.）、シクロヘキサンと酢
酸エチルとの混合物（96：４体積；1000c.c.）、シ
クロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（94：６体
積；4000c.c.）およびシクロヘキサンと酢酸エチル
との混合物（90：10体積；6000c.c.）を用いて実施
し、1000c.c.のフラクシヨンを集める。 フラクシヨン10〜12を合わせ、濃縮乾固する。
粗生成物（17.6ｇ）がこうしてえられる。フラク
シヨン９〜13をまた合わせ、蒸発し、生ずる残留
物を、ジエチルエーテル（合計20c.c.）で２回洗
い、約20℃の温度で減圧（20mmHg）乾燥する
と、2.3ｇの生成物を回収することができ、これ
を前にえられた17.6ｇに加える。この混合物を塩
化メチレン（70c.c.）に溶かす。ジエチルエーテル
（350c.c.）に加え、次いでこの混合物を約５℃の温
度に１時間保持する。現われた結晶を過し、ジ
エチルエーテル（10c.c.）で洗い、約20℃の温度で
減圧（20mmHg）乾燥する。精製された生成物
（11.2ｇ）がこうしてえられる。液を40℃にお
いて減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固し、残留
物を塩化メチレン（20c.c.）に40c.c.で溶かす。ジエ
チルエーテル（120c.c.）をこの溶液に加え、次い
で約５℃の温度で16時間冷却した後、現われた結
晶を過し、ジエチルエーテル（10c.c.）で洗い、
約20℃の温度で減圧（20mmHg）乾燥する。3.7ｇ
の生成物がこうしてえられ、これを前に単離した
11.2ｇに加える。この混合物を１・２−ジクロロ
エタンとジエチルエーテルとの沸とう混合物
（12：88体積；70c.c.）に溶解し、液を５℃程度
の温度に１時間保持する。現われた結晶を過
し、１・２−ジクロロエタンとジエチルエーテル
との混合物（12：88体積；15c.c.）で洗い、ジイソ
プロピルエーテル（合計30c.c.）で２回洗う。60℃
で減圧（１mmHg）乾燥後、Ｎ−メチル−２−（６
−メチルピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン−２−カルボチオアミド（12ｇ）、mp121
℃、がえられる。 実施例 16 無水ヘキサメチルホスホロトリアミドと無水テ
トラヒドロフランとの混合物（47：53体積；270
c.c.）中のジイソプロピルアミン（33.7ｇ）の溶液
を、アルゴン雰囲気のもとに保持しかつ−50℃に
冷却した、ヘキサン（213c.c.）中のｎ−ブチルリ
チウムの1.6モル溶液に滴下する。無水ヘキサメ
チルホスホロトリアミドと無水テトラヒドロフラ
ンとの混合物（47：53体積；270c.c.）中の２−（ピ
リド−２−イル）テトラヒドロチオフエン（45
ｇ）の溶液を、次に、−50℃〜−55℃の間の温度
で24分間にわたり加える。同じ温度で15分間かき
まぜた後、無水ヘキサメチルホスホロトリアミド
と無水テトラヒドロフランとの混合物（47：53体
積；270c.c.）中のエチルイソチオシアネート
（59.1ｇ）の溶液を−50℃において25分間かけて
加える。この反応混合物を引き続いて−55℃で１
時間かきまぜ、次いで温度を約20℃に徐々に上昇
させながら１時間かきまぜる。反応混合物を引き
続いて蒸留水（1350c.c.）に注入し、次いで抽出を
酢酸エチル（合計1250c.c.）で２回実施する。有機
抽出液を合わせ、蒸留水（合計3000c.c.）で３回洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、70℃で減圧
（１mmHg；0.13kPa）濃縮乾固する。残留物（99
ｇ）を沸とうエタノール（250c.c.）に溶かし、こ
の溶液を、熱時過し、次いで冷却した後、約５
℃の温度に２時間保持する。現われた結晶を過
し、エタノール（合計30c.c.）で２回洗浄する。約
20℃の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥後、
生成物（22.1ｇ）がえられ、これを沸とうエタノ
ール（120c.c.）に溶かす。この溶液を、脱色用木
炭（0.5ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷
却後、約５℃の温度に２時間30分保持する。現わ
れた結晶を過し、エタノール（合計12c.c.）で２
回洗う。約20℃の温度で減圧で減圧（20mmHg；
2.7kPa）乾燥後、生成物（17.7ｇ）がえられ、こ
れを沸とうエタノール（83c.c.）に溶かす。この溶
液を、脱色用木炭（0.5ｇ）の添加後、熱時過
し、次いで、冷却後、約５℃の温度で２時間30分
間保持する。生ずる結晶を過し、エタノール
（合計10c.c.）で２回洗う。60℃で減圧（１mmHg；
0.13kPa）乾燥後、Ｎ−エチル−２−（ピリド−
２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボ
チオアミド（13.9ｇ）、mp96℃、がえられる。 実施例 17 実施例16の手順に従うが、２−（ピリド−２−
イル）テトラヒドロチオフエン（45ｇ）とｎ−ブ
チルイソチオシアネート（78ｇ）を出発物質とし
て使用すると、粗生成物（120ｇ）がえられる。
後者を2N塩酸（700c.c.）に溶かし、酢酸エチル
（合計400c.c.）で２回抽出する。水溶液を重炭酸ナ
トリウムの添加により中和し、次いで酢酸エチル
（合計400c.c.）で２回抽出する。有機抽出液を合わ
せ、蒸留水（合計480c.c.）で３回洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、70℃で減圧（20mmHg；
2.7kPa）濃縮乾固する。残留物（56ｇ）を直径
5.2cmのカラムに含有される中性シリカゲル（560
ｇ）でクロマトグラフ処理する。溶離は連続的に
シクロヘキサン（1000c.c.）、シクロヘキサン−酢
酸エチル混合物（98：２体積；500c.c.）、シクロヘ
キサン−酢酸エチル混合物（96：４体積；500
c.c.）、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（90：
10体積；1000c.c.）およびシクロヘキサン−酢酸エ
チル混合物（85：15体積；4000c.c.）を用いて実施
し、３×1000c.c.のフラクシヨン、２×500c.c.のフ
ラクシヨンおよび３×1000c.c.のフラクシヨンを集
める。フラクシヨン４〜６を合わせ、40℃で減圧
（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。残留物（43.4
ｇ）を減圧（0.8〜1.1mmHg；0.11〜0.14kPa）蒸
留し、180℃〜191℃の間で沸とうするフラクシヨ
ンを単離する。油（37.7ｇ）がこうしてえられ、
これを直径5.7cmのカラムに含有される中性シリ
カゲル（770ｇ）でクロマトグラフ処理する。溶
離は連続的にシクロヘキサン（16）およびシク
ロヘキサン−酢酸エチル混合物（95：５体積；７
）を用いて実施し、23×1000c.c.のフラクシヨン
を集める。フラクシヨン21〜33を合わせ、70℃で
減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮乾固する。残留物
（11ｇ）減圧（0.6mmHg；0.08kPa）蒸留すると、
Ｎ−ｎ−ブチル−２−（ピリド−２−イル）テト
ラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド
（7.7ｇ）、bp178〜183℃、がこうしてえられる。 実施例 18 無水ヘキサメチルホスホロトリアミドと無水テ
トラヒドロフランとの混合物（47：53体積；145
c.c.）を、窒素雰囲気のもとに保持しかつ−60℃に
冷却してある、ヘキサン（170c.c.）中のｎ−ブチ
ルリチウムの1.6モル溶液に、15分間かけて滴下
する。次いで、無水ヘキサメチルホスホロトリア
ミドと無水テトラヒドロフランとの混合物（47：
53体積；145c.c.）中の２−（４−メチルピリド−２
−イル）テトラヒドロチオフエン（45.5ｇ）の溶
液を15分間かけて加える。−60℃で15分間かきま
ぜた後、無水ヘキサメチルホスホロトリアミドと
無水テトラヒドロフランとの混合物（47：53体
積；145c.c.）中のメチルイソチオシアネートの溶
液を20分間かけて約−60℃の温度において加え
る。この反応混合物を引き続いて約−65℃の温度
で１時間かきまぜ、次いで温度を徐々に＋５℃に
上昇させながら45分間かきまぜる。次いでそれを
蒸留水（730c.c.）に注入し、酢酸エチル（合計
1430c.c.）で３回抽出する。有機抽出液を合わせ、
蒸留水（合計2250c.c.）で３回洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、70℃で減圧（20mmHg；
2.7kPa）濃縮乾固する。残留物（40.8ｇ）を沸と
うエタノール（400c.c.）に溶かし、この溶液を、
脱色木炭（0.5ｇ）の添加後、熱時過し、次い
で、冷却後、約０℃の温度に１時間30分間保持す
る。現われた結晶を過し、エタノール（15c.c.）
で洗い、次いでジイソプロピルエーテル（合計60
c.c.）で２回洗う。 約20℃の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥
後、生成物（14ｇ）がえられ、これをエタノール
とアセトニトリルとの沸とう混合物（94：６体
積；480c.c.）に溶かす。この溶液を、脱色用木炭
（0.5ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷却
後、約５℃の温度に２時間保持する。現われた結
晶を過し、エタノール（15c.c.）で洗い、次いで
ジイソプロピルエーテル（合計30c.c.）で２回洗
う。60℃の温度で減圧（１mmHg；0.13kPa）乾燥
後、Ｎ−メチル−２−（４−メチルピリド−２−
イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオ
アミド（12.3ｇ）、mp181℃、がえられる。 ２−（４−メチルピリド−２−イル）テトラヒ
ドロチオフエンは、２−（ピリド−２−イル）テ
トラヒドロチオフエンの製造について実施例１に
記載の方法に従つて製造できる。（４−メチルピ
リド−２−イル）メチル３−クロロプロピルサル
フアイド（293ｇ）とカリウムｔ−ブチラート
（234ｇ）を出発物質として使用すると、２−（４
−メチルピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン（177ｇ）がかつ色油の形でえられる〔Rf＝
0.66；シリカゲルの薄層クロマトグラフイー；溶
媒：酢酸エチル−シクロヘキサン（50：50体
積）〕。 （４−メチルピリド−２−イル）メチル３−ク
ロロプロピルサルフアイドは、ピリド−２−イル
−メチル３−クロロプロピルサルフアイドの製造
について実施例１において説明した方法に従つて
製造できる。２−（４−メチルピリド−２−イル
メチル）イソチオ尿素二塩酸塩（411ｇ）と１−
ブロモ−３−クロロプロパン（271ｇ）を出発物
質として使用すると、（４−メチルピリド−２−
イル）メチル３−クロロプロピルサルフアイド
（293ｇ）が黄色油の形でえられる〔Rf＝0.60；シ
リカゲルの薄層クロマトグラフイー；溶媒：酢酸
エチル−シクロヘキサン（50：50体積）〕。 ２−（４−メチルピリド−２−イルメチル）イ
ソチオ尿素二塩酸塩は、２−（ピリド−２−イル
メチル）イソチオ尿素二塩酸塩の製造について実
施例１に記載した方法に従つて製造できる。２−
クロロメチル−４−メチルピリジン塩酸塩（376
ｇ）とチオ尿素（185ｇ）を出発物質として使用
すると、２−（４−メチルピリド−２−イルメチ
ル）イソチオ尿素二塩酸塩（411ｇ）、mp220℃、
がえられる。 ２−クロロメチル−４−メチルピリジン塩酸塩
は、W.MathesおよびH.Sch〓ly、Angew、
Chem.International Edition、２、144（1963）
の方法に従つて製造できる。 実施例 19 実施例18の手順に従うが、２−（５−メチルピ
リド−２−イル）テトラヒドロチオフエン（26
ｇ）およびメチルイソチオシアネート（11.4ｇ）
を出発物質として使用すると、部分的に結晶性の
粗生成物（33ｇ）がえられ、これをイソプロピル
エーテル（合計300c.c.）で２回洗う。常圧で約20
℃の温度で乾燥後、生成物（19ｇ）がえられ、こ
れを沸とうエタノール（120c.c.）に溶かす。熱時
過後、溶液を約20℃に15時間保持し、次いで約
０℃の温度に１時間保持する。現われた結晶を
過し、エタノール（15c.c.）で洗い、次いでジイソ
プロピルエーテル（合計60c.c.）で２回洗い、約20
℃の温度で減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。
生ずる生成物（8.4ｇ）を直径３cmのカラムに含
有するシリカ（88ｇ）でクロマトグラフ処理す
る。溶離は連続的にシクロヘキサン−酢酸エチル
混合物（95：５体積；300c.c.）、シクロヘキサン−
酢酸エチル混合物（90：10体積；300c.c.）、シクロ
ヘキサン−酢酸混合物（85：15体積；300c.c.）、シ
クロヘキサン−酢酸エチル混合物（80：20体積；
300c.c.）および次いでシクロヘキサン−酢酸エチ
ル混合物（75：25体積；1500c.c.）で実施し、300
c.c.のフラクシヨンを集める。フラクシヨン５〜９
を合わせ、40℃で減圧（20mmHg；2.7kPa）濃縮
乾固する。生ずる残留物（7.8ｇ）を沸とうエタ
ノール（32c.c.）に溶かし、溶液を、脱色用木炭
（0.1ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷却
後、約５℃の温度に保持する。現われた結晶を
過し、エタノール（合計４c.c.）で２回洗う。55℃
で減圧（１mmHg；0.13kPa）乾燥後、Ｎ−メチル
−２−（５−メチルピリド−２−イル）テトラヒ
ドロチオフエン−２−カルボチオアミド（6.2
ｇ）、mp134℃、がえられる。 ２−（５−メチルピリド−２−イル）テトラヒ
ドロチオフエンは、２−（ピリド−２−イル）テ
トラヒドロチオフエンの製造について実施例１に
記載する方法に従つて製造できる。（５−メチル
ピリド−２−イル）メチル３−クロロプロピルサ
ルフアイド（110.3ｇ）とカリウムｔ−ブチラー
ト（89ｇ）を出発物質として使用すると、２−
（５−メチルピリド−２−イル）テトラヒドロチ
オフエン（74.7ｇ）はかつ色油の形でえられる
〔Rf＝0.65；シリカゲルの薄層クロマトグラフイ
ー；溶媒：酢酸エチル−シクロヘキサン（50：50
体積）〕。 （５−メチルピリド−２−イル）メチル３−ク
ロロプロピルサルフアイドは、ピリド−２−イル
−メチル３−クロロプロピルサルフアイドの製造
について実施例１に記載される方法に従つて製造
できる。２−（５−メチルピリド−２−イルメチ
ル）イソチオ尿素二塩酸塩（160ｇ）および１−
ブロモ−３−クロロプロパン（106ｇ）を出発物
質として使用すると、（５−メチルピリド−２−
イル）メチル３−クロロプロピルサルフアイド
（110.3ｇ）が黄色油の形でえられる〔Rf＝0.60；
溶媒：酢酸エチル−シクロヘキサン（50：50体
積）〕。 ２−（５−メチルピリド−２−イルメチル）イ
ソチオ尿素二塩酸塩は、２−（ピリド−２−イル
メチル）イソチオ尿素二塩酸塩の製造について実
施例１に記載する方法に従つて製造できる。２−
クロロメチル−５−メチルピリジン塩酸塩（170
ｇ）および尿素（86ｇ）を出発物質として使用す
ると、２−（５−メチルピリド−２−イルメチ
ル）イソチオ尿素二塩酸塩（160ｇ）がえられ
る。 ２−クロロメチル−５−メチルピリジン塩酸塩
は、R.NicolettiおよびM.L.Forcellese、Gazz.
Chim.Ital.、97、148（1967）に記載される方法
に従つて製造できる。 実施例 20 実施例18の手順に従うが、２−（４−ｎ−ブチ
ルピリド−２−イル）テトラヒドロチオフエン
（14.4ｇ）およびヘキサン（65c.c.）中のｎ−ブチ
ルリチウムの1.6モル溶液を出発物質として使用
すると、粗生成物（24ｇ）がえられ、これを直径
４cmのカラム中に含有される中性シリカゲル
（250ｇ）でクロマトグラフ処理する。溶離は連続
的にシクロヘキサン（600c.c.）、シクロヘキサン−
酢酸エチル混合物（97：３体積；1500c.c.）、シク
ロヘキサン−酢酸エチル混合物（95：５体積；
1000c.c.）、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物
（92：８体積；500c.c.）およびシクロヘキサン−酢
酸エチル混合物（90：10体積；8000c.c.）で実施す
ると、１×600c.c.のフラクシヨンおよび22×500c.c.
のフラクシヨンを集める。フラクシヨン16〜23を
合わせ、70℃で減圧（20mmHg、2.7kPa）濃縮乾
固する。生ずる残留物（9.7ｇ）を沸とうエタノ
ール（45c.c.）中に溶解し、この溶液を、脱色用木
炭（0.1ｇ）の添加後、熱時過し、次いで、冷
却後、約０℃の温度で１時間保持する。現われた
結晶を過し、エタノール（５c.c.）で洗い、約20
℃で減圧（20mmHg；2.7kPa）乾燥する。生ずる
生成物（6.3ｇ）を沸とうエタノール（25c.c.）に
溶かし、この溶液を、脱色用木炭（0.1ｇ）の添
加後、熱時過し、次いで、冷却後、約０℃に１
時間保持する。現われた結晶を過し、エタノー
ル（３c.c.）で洗い、約20℃の温度で減圧（20mm
Hg；2.7kPa）乾燥する。生ずる生成物（5.4ｇ）
を沸とうジイソプロピルエーテル（85c.c.）に溶か
し、この溶液を、脱色用木炭（0.1ｇ）の添加
後、熱時過し、次いで、冷却後、約５℃の温度
に35分間保持する。現われた結晶を過し、ジイ
ソプロピルエーテル（合計24c.c.）で２回洗浄し、
45℃で減圧（１mmHg；0.13kPa）乾燥する。２−
（４−ｎ−ブチルピリド−２−イル）−２−メチル
アミノカルボチオイル−テトラヒドロチオフエン
（4.2ｇ）、mp102℃、がこうしてえられる。 ２−（４−ｎ−ブチルピリド−２−イル）テト
ラヒドロチオフエンは、２−（ピリド−２−イ
ル）テトラヒドロチオフエンの製造について実施
例１に記載した方法に従い製造できる。（４−ｎ
−ブチルピリド−２−イル）メチル３−クロロプ
ロピルサルフアイド（22.9ｇ）を出発物質として
使用すると、２−（４−ｎ−ブチルピリド−２−
イル）テトラヒドロチオフエン（14.4ｇ）がかつ
色油〔Rf＝0.64；シリカゲルの薄層クロマトグラ
フイー；溶媒：酢酸エチル−シクロヘキサン
（50：50体積）〕。 （４−ｎ−ブチルピリド−２−イル）メチル３
−クロロプロピルサルフアイドは、ピリド−２−
イルメチル３−クロロプロピルサルフアイドの製
造について実施例１に記載する方法に従つて製造
できる。２−（４−ｎ−ブチルピリド−２−イル
メチル）イソチオ尿素二塩酸塩（28.3ｇ）および
１−ブロモ−３−クロロプロパン（16.1ｇ）を出
発物質として使用すると、（４−ｎ−ブチルピリ
ド−２−イル）メチル３−クロロプロピルサルフ
アイド（22.9ｇ）は黄色液体の形でえられる〔Rf
＝0.60；シリカゲルの薄層クロマトグラフイー；
溶融：酢酸エチル−シクロヘキサン（50：50体
積）〕。 ２−（４−ｎ−ブチルピリド−２−イルメチ
ル）イソチオ尿素二塩酸塩は、２−（ピリド−２
−イルメチル）イソチオ尿素二塩酸塩の製造につ
いて実施例１に記載の方法に従つて製造できる。
４−ｎ−ブチル−２−クロロメチルピリジン塩酸
塩（26.9ｇ）および尿素（11.3ｇ）を出発物質と
して使用すると、２−（４−ｎ−ブチルピリド−
２−イルメチル）イソチオ尿素二塩酸塩（26.4
ｇ）、mp209℃、がえられる。 ４−ｎ−ブチル−２−クロロメチルピリジン塩
酸塩は、次の方法で製造できる： ４−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシメチルピリジ
ン（28.9ｇ）を、塩化チオニル（64ｇ）に、温度
を65℃に徐々に上昇させながら、12分間かけて滴
下する。この反応混合物を引き続いて還流下に４
時間かきまぜ、次いで75℃で減圧（20mmHg；
2.7kPa）濃縮乾固する。生ずる残留物（45ｇ）
を蒸留水（350c.c.）中に注意して取り、ジエチル
エーテル（合計250c.c.）で２回抽出する。水溶液
を2N水酸ナトリウム溶液（135c.c.）でアルカリ性
とし、ジエチルエーテル（200c.c.）で抽出する。
エーテル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
過し、エタノール（100c.c.）中の塩化水素の3N溶
液を加え、この混合物を70℃で減圧（20mmHg；
2.7kPa）で濃縮乾固する。４−ｎ−ブチル−２
−クロロメチルピリジン塩酸塩（26.9ｇ）、mp95
℃、がこうしてえられる。 ４−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシメチルピリジ
ンは、F.Arena et al.、Il Farmaco Ed.Sc.、33
(5)、324（1978）の方法に従つて製造できる。 本発明は、活性成分として、一般式の化合
物、あるいは、適当ならば、その非毒性の製薬学
的に許容しうる塩、の少なくとも１種と、適合性
の製薬的に許容しうる担体、助剤、または薬理学
的に活性な生成物とからなる製薬学的組成物を、
その範囲内に包含する。本発明は、ことに、経口
的、非経口的または経直腸的投与のためにつくつ
たこのような製剤を包含する。 経口投与のための固体組成物は錠剤、丸剤、粉
剤および粒剤を包含する。このような固体組成物
において、活性化合物を少なくとも１種の不活性
希釈剤、たとえば、スクロース、ラクトースまた
はでんぷんと混合する。組成物はまた、通常行わ
れているように、不活性希釈剤以外の追加の物
質、たとえば、潤滑剤、例、ステアリン酸マンガ
ンを含むことができる。経口的投与のための液体
組成物は、この分野において常用されている不活
性希釈剤、たとえば、水または液状パラフインを
含有する。製薬学的に許容しうる乳濁液、溶液、
懸濁液、シロツプおよびエリキシリルを包含す
る。不活性希釈剤のほかに、このような組成物は
また助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤および懸濁
剤、および甘味剤、香味剤および芳香剤を含むこ
とができる。本発明による組成物は、経口的投与
のため、また、活性物質を必要に応じて希釈剤ま
たは賦形剤と一緒に、たとえば、粉末の形で含有
するカプセルまたは吸収性物質（好ましくはゼラ
チン）を包含する。 非経口的投与のための本発明による製剤は、滅
菌した水性または非水性の溶液、懸濁液または乳
濁液を包含する。非水性溶媒または賦形剤の例は
プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、植物油、たとえばオリーブ油、および注射可
能な有機エステル、たとえば、オレイン酸エチル
である。これらの組成物はまた助剤、たとえば、
防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有でき
る。それらは、たとえば、バクテリア保持フイル
ターを通す過により、組成物に滅菌剤を加える
ことにより、照射により、あるいは加熱により滅
菌できる。それらはまた滅菌した固体組成物の形
でつくることができ、これらの組成物は使用直前
に滅菌した水または他の滅菌し注射可能な媒体中
に溶かすことができる。 経直腸的投与のための組成物は、活性成分に加
えて、カカオ脂または適当なろう基材のような賦
形剤を含有する坐薬である。 人間の治療において、本発明の２−（ピリド−
２−イル）テトラヒドロチオフエン誘導体は胃腸
管の潰瘍の処置にとくに有用である。これらの投
与量は処置の望む効果および期間に依存する。大
人について、それらは一般に50〜1000mg／日であ
り、１または２以上の投与で経口的に投与する。 一般に、医者は年令、体重および処置すべき患
者に固有のすべての他の因子を考慮して、適切と
考える薬量を決定するであろう。 次の実施例は、本発明による製薬学的組成物を
例示する。 実施例 21 50mgの投与量の活性化合物を含有し、かつ次の
組成を有する錠剤を通常の技術に従つて製造す
る： Ｎ−メチル−２−（ピリド−２−イル）テトラヒ
ドロチオフエン−２−カルボチオアミド 50 mg でんぷん 15 mg コロイド状シリカ 9.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは水素原子または１〜４炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、そしてR1およびR2
は、同一であるか、あるいは異なつていてもよ
く、水素原子または１〜15炭素原子を含有するア
ルキル基を表わし、該アルキル基は(i)ヒドロキシ
基、(ii)アルキル基が１〜４炭素原子を含有するア
ルキルアミノ基、(iii)各アルキル基が１〜４炭素原
子を含有するジアルキルアミノ基または(iv)フエニ
ル基で置換されていてもよく、あるいはR1およ
びR2はそれらが結合する窒素原子と一緒に５員
または６員の複素環式基を表わし、該複素環式基
は酸素、イオウおよび窒素から選ばれた異種原子
をさらに含有することができ、窒素原子の場合、
置換基として１〜４炭素原子を含有するアルキル
基を有することもできる） の２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン誘導体、および、適当ならば、その酸付加
塩。 ２ Ｒは特許請求の範囲第１項記載の意味を有
し、R1は水素原子または１〜４炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、そしてR2は水素原子
を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒは特許請求の範囲第１項記載の意味を有
し、R1は１〜４炭素原子を含有するアルキル基
を表わし、そしてR2は水素原子を表わす特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｒは特許請求の範囲第１項記載の意味を有
し、R1は水素原子またはメチル基を表わし、そ
してR2は水素原子を表わす特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ５ Ｎ−メチル−２−（ピリド−２−イル）テト
ラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミドであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロフエ
ン−２−カルボチオアミドである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ７ ２−（６−メチルピリド−２−イル）テトラ
ヒドロチオフエン−２−カルボチオアミドである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ Ｎ−メチル−２−（６−メチルピリド−２−
イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオ
アミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ９ Ｎ−エチル−２−（ピリド−２−イル）テト
ラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミドであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ Ｎ−ｎ−ブチル−２−（ピリド−２−イ
ル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオア
ミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ Ｎ−メチル−２−（４−メチルピリド−２
−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチ
オアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １２ Ｎ−メチル−２−（５−メチルピリド−２
−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチ
オアミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １３ ２−（４−ｎ−ブチルピリド−２−イル）−
２−メチルアミノカルボチオイルテトラヒドロチ
オフエンである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １４ Ｎ−ｎ−ヘプチル−２−（ピリド−２−イ
ル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオア
ミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ Ｎ−ｎ−ドデシル−２−（ピリド−２−イ
ル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオア
ミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ Ｎ−ベンジル−２−（ピリド−２−イル）
テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオアミド
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ピリ
ド−２−イル）テトラヒドロチオフエン−２−カ
ルボチオアミドである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １８ Ｎ−（２−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル）−２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオ
フエン−２−カルボチオアミドおよびその酸付加
塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ Ｎ・Ｎ−ジメチル−２−（ピリド−２−イ
ル）テトラヒドロチオフエン−２−カルボチオア
ミドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２０ ２−モルホリノカルボチオイル−２−（ピ
リド−２−イル）テトラヒドロチオフエンである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２１ ２−ピペリジノカルボチオイル−２−（ピ
リド−２−イル）テトラヒドロチオフエンである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２２ ２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）
カルボチオイル］−２−（ピリド−２−イル）テト
ラヒドロチオフエンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ２３ 一般式 （式中Ｒは水素原子または１〜４炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、そしてR1およびR2
は、同一であるか、あるいは異なつていてもよ
く、水素原子または１〜15炭素原子を含有するア
ルキル基を表わし、該アルキル基は(i)ヒドロキシ
基、(ii)アルキル基が１〜４炭素原子を含有するア
ルキルアミノ基、(iii)各アルキル基が１〜４炭素原
子を含有するジアルキルアミノ基または(iv)フエニ
ル基で置換されていてもよく、あるいはR1およ
びR2はそれらが結合する窒素原子と一緒に５員
または６員の複素環式基を表わし、該複素環式基
は酸素、イオウおよび窒素から選ばれた異種原子
をさらに含有することができ、窒素原子の場合、
置換基として１〜４炭素原子を含有するアルキル
基を有することもできる） の２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン誘導体、および、適当ならば、その酸付加塩
を製造するに際し、一般式 （式中R1およびR2は上記の意味を持つ） のアミンを、一般式 （式中Ｒは上記の意味をもち、そしてR3は１〜４
炭素原子を含有するアルキル基、またはベンジル
基またはカルボキシメチル基を表わす） のジチオ−エステルと反応させることを特徴とす
る製造法。 ２４ 一般式における記号R1およびR2の一方
または両方がアルキルアミノ基で置換されたアル
キル基を表わし、そしてその基のアミノ基が離脱
可能な保護基で保護されており、そしてアミンと
一般式のジチオ−エステルとの間の反応後、保
護基を生成物から除去して、記号R1およびR2の
一方または両方がアルキルアミノ基（但しアルキ
ル基は１〜４炭素原子を含有する）で置換された
１〜15炭素原子を含有するアルキル基を表わす一
般式の化合物を製造する特許請求の範囲第２３
項記載の方法。 ２５ R1および／またはR2がアルキルアミノも
しくはジアルキルアミノ基で置換されたアルキル
基を表わす一般式の、そのようにして得られた
生成物を酸付加塩に変える工程をさらに含む特許
請求の範囲第２３項または２４項のいずれかに記
載の方法。 ２６ 一般式 （式中Ｒは水素原子または１〜４炭素原子を含有
するアルキル基を表わし、そしてR2は水素原子
を表わし、そしてR1が１〜15炭素原子を含有す
るアルキル基を表わし、該アルキル基は(i)ヒドロ
キシ基、(ii)アルキル基が１〜４炭素原子を含有す
るアルキルアミノ基、(iii)各アルキル基が１〜４炭
素原子を含有するジアルキルアミノ基または(iv)フ
エニル基で置換されていてもよい） の２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン誘導体、および、適当ならば、その酸付加塩
を製造するに際し、有機リチウム誘導体を一般式 （式中Ｒは上記の意味をもつ） の２−（ピリド−２−イル）テトラヒドロチオフ
エン誘導体と反応させ、生じたリチウム化テトラ
ヒドロチオフエン誘導体を一般式 Ｒ1′−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ XI （式中Ｒ1′は１〜15炭素原子を含有するアルキル
基を表わし、該アルキル基は置換基を有しない
か、またはヒドロキシ基、アルキル基が１〜４炭
素原子を含有するアルキルアミノもしくはジアル
キルアミノ基もしくはフエニルで置換されていて
もよい） のイソシアネートと反応させることを特徴とする
製造法。 ２７ 一般式XIのイソシアネート反応成分中のＲ
1′が、アルキルアミノ基またはヒドロキシ基で置
換されたアルキルを表わし、そして該アルキルア
ミノ基またはヒドロキシル基を反応の間離脱可能
な保護基で保護し、そしてリチウム化テトラヒド
ロチオフエン誘導体とイソシアネートとの間の反
応後、保護基を生成物から除去して、R1が(i)ア
ルキル基が１〜４炭素原子を含有するアルキルア
ミノ基または(ii)ヒドロキシ基で置換されたた１〜
15炭素原子を含有するアルキル基を表わす一般式
の化合物を生成する特許請求の範囲第２６項記
載の方法。 ２８ R1がアルキルアミノもしくはジアルキル
アミノ基で置換されたアルキル基を表わす一般式
の、そのようにして得られた生成物を酸付加塩
に変える工程をさらに含む特許請求の範囲第２６
項または２７項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7908032A FR2452488A1 (fr) | 1979-03-30 | 1979-03-30 | Nouveaux derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55130974A JPS55130974A (en) | 1980-10-11 |
| JPS6134433B2 true JPS6134433B2 (ja) | 1986-08-07 |
Family
ID=9223756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3765380A Granted JPS55130974A (en) | 1979-03-30 | 1980-03-26 | 22*pyridoo22yl*tetrahydrothiophene derivative |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55130974A (ja) |
| BE (1) | BE882520A (ja) |
| FR (1) | FR2452488A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA801781B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2488609A1 (fr) * | 1980-08-18 | 1982-02-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2511371A1 (fr) * | 1981-08-11 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux nitriles heterocycliques, leur preparation et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
| FR2528849B1 (fr) * | 1982-06-17 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
-
1979
- 1979-03-30 FR FR7908032A patent/FR2452488A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-03-26 ZA ZA00801781A patent/ZA801781B/xx unknown
- 1980-03-26 JP JP3765380A patent/JPS55130974A/ja active Granted
- 1980-03-28 BE BE0/200026A patent/BE882520A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2452488A1 (fr) | 1980-10-24 |
| BE882520A (fr) | 1980-09-29 |
| ZA801781B (en) | 1981-03-25 |
| JPS55130974A (en) | 1980-10-11 |
| FR2452488B1 (ja) | 1982-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4684727A (en) | Zwitterionic 1,8-naphthyridine and pyrazino[2,3-b]pyridine containing compounds useful as anti-allergic, anti-inflammatory and cycloprotective agents | |
| KR870001269B1 (ko) | 옥스인돌 카복스 아미드 유도체의 제조방법 | |
| JPS5822119B2 (ja) | ジチオ−ル誘導体 | |
| KR100196985B1 (ko) | 피페리딘 유도체 | |
| EP0007678A1 (en) | Oxime ethers, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4272534A (en) | 2-(Pyrid-2-yl)tetrahydrothiophene derivatives | |
| EP0007679A1 (en) | Oxime ethers, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4379154A (en) | Thiocarboxamide derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| JPS6134433B2 (ja) | ||
| EP0083186B1 (en) | Thiazole derivatives as h2-receptor antagonists | |
| JPH0545592B2 (ja) | ||
| JPS61100579A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| EP0906309A1 (en) | Modified form of the r(-)-n-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride | |
| US4263300A (en) | Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof | |
| JPH0680041B2 (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| EP0011854B1 (en) | 4-(2'-pyridylamino)-phenylacetic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and their use | |
| JPH0395182A (ja) | ドパミンアゴニスト | |
| KR840000075B1 (ko) | 2-(피리드-2-일)테트라하이드로티오펜 유도체의 제조방법 | |
| CS228505B2 (en) | Method for the production of new 2-/2-pyridyl/tetrahydrothiophene derivates | |
| JPH0363259A (ja) | チオホルムアミド誘導体類 | |
| SU1037840A3 (ru) | Способ получени производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена | |
| JP2646405B2 (ja) | ビフェニルメタン誘導体カリウム塩及びこれを含有する医薬 | |
| JPS6152153B2 (ja) | ||
| CS228508B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 2-(2-pyridyl)tetrahydrothiofenu | |
| CA2074173A1 (en) | Oxathiane derivatives |