JPH02500595A - 皮膚にニトログリセリンを放出する装置及び該装置の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚にニトログリセリンを放出する装置、該装置の製造方法及び該装置の使用方 法。

本発明は、好ましくはプラスター形態であって、ニトログリセリンネ透過性の支 持層、触圧接着剤、不拘−又は不規則に配分された形態でニトログリセリンを含 む−又は複数の貯蔵器（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）及び任意的にニトログリ−ＩＨＩ Ｊン不透過性の除去できる保護層を有する装置であって、人間又は動物の皮膚に ニトログリセリンのコントロールされた放出又は発散を行う装置、該装置の製造 方法並びに該装置の使用方法に関する。

ニトログリセリンプラスターはすでに知られている。このニトログリセリンプラ スターの製造には、ニトログリセリンが爆発性を有するので蒸発を避けなければ ならないという問題がある。

作業をできる限り低い温度で特に室温で行なうことが好ましく、ニトログリセリ ン含有触圧接着剤層をその溶液から製造することが頻繁に行なわれる。ニトログ リセリンの放出又は発散を行うための、このようにして製造された既知のプラス タ一様、経皮的な治療システムは治療を行う上での要求を満しているが、生産工 程が複雑でコストが高かった。

西ドイツ特許公開第３２２２８００号（ＡＬＺＡ）は、ニトログリセリンプラス ターについて記載しており、そのニトログリセリン含有マトリックスは、レオロ ジー試薬（ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｇｅｎｔ）でニトログリセリン溶液を増 粘することにより室温で得ることができる非接着性、粘性物質によって構成され ている。米国特許第３７４２９５１号（チバガイギー）並びに西ドイツ特許第３ ３１５２７２号及び西ドイツ特許公開第３３１５２４５号（ローマン／シュフル ッ、ＬＯＨＭＡＮＮ／５ＣＨＷＡＲＺ）は室温で溶液から作られる触圧接着剤マ トリックス材料を用いて簡単に構成されるニトログリセリンプラスターについて 記載している。また、西ドイツ特許公開第３６４２９３１号（チバガイギー）か らは多数のニトログリセリン貯蔵部分を用いることが知られている。

しかしながら、触圧接着剤層の製造における溶媒の使用は、幾つかの理由により 不利益である。溶液の調製は少なくとも一つの複雑な工程を必要とする。また、 溶液の取扱いには高度な技術と追加の費用とがかかり、一方医療の目的とするに は、経皮的システム中の残渣をほとんど残さないようにするために接着剤又はそ の出発物質を溶かすのに高純度で、その結果高価な溶媒を使わなければならない 。他の聞届はプラスター中に溶媒が残らないことを確実にすることであり、その ためには高価な乾燥セクションと吸引プラントの使用が必要となる。環境汚染を 避けるため溶媒の回収と分離が必要で付加的なコストが生じる。そのうえ溶媒は 可燃性であり、特に爆発性の活性物質が存在する場合には、より大ることから、 作業中の人間を守るため複雑な測定器を設置しなければならない。

従って、本発明の課題は、先行技術に係る装置及び方法の前記した不利益を解決 することである。

本発明においては、加工温度が４０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃、特に好 ましく４０〜５５℃のホットメルト触圧接着剤を用いてニトログリセリン貯蔵部 分を作る、皮膚にニトログリセリンを放出する装置によりこの課題を解決する。

ホットメルト触圧接着剤中のニトログリセリンは、乳糖のような担体に吸収され ることができ、またホットメルト触圧接着剤の成分として溶解して用いられてい る。

また本発明は、加工温度が４０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃、特に好まし くは４０〜５５℃のホットメルト触圧接着剤温度で放出されるニトログリセリン を含んだ溶融したホットメルト触圧接着剤を連続的又は非連続的に担体に塗布し 、かつ任意的に保護層物質を施す工程を有する本発明の装置の製造方法に関する 。

さらに、本発明の方法は、４０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃、特に好まし くは４５〜５５℃のホットメルト触圧接着剤温度で放出されるニトログリセリン を含んだ溶融したホットメルト触圧接着剤を連続的又は非連続的に保護層物質に 塗布し、かつ任意的に担体を施す工程を有する。

低温でニトログリセリン貯蔵部分の製造を行う場合に、溶媒を用いないで操作で きるという事実により、原料を相当節約でき、時間を浪費する乾燥工程なしに速 やかな製造ができるようになるとともに環境汚染もなくなり、とりわけ毒物の生 じない製造方法によりきわめて安い製品が得られるようになる。

ホットメルト触圧接着剤とは、熱い状態で適当な液状となり、はぼ４０℃以上で 塗布の問題がなくなるいかなる触圧接着剤をも意味する。

本発明で用いられるようなホットメルト触圧接着剤はとりわけ当業者に知られて いるものを使用でき、下記の、西ドイツ特許公開第１５９４２６８号（サンオイ ル社）、西ドイツ特許公開第２４１３９７９号（Ｅ、１．デコボンＤＩＥＮＥＭ ＯＩＩＲＳ）　、西ドイツ特許公開第２４３５８６３号（ダイナマイト　ノーベ ルＡＣ）　、西ドイツ特許公開第２８００３０２号（チバガイギー）、ヨーロッ パ特許公開第１０４００５号（パーソナル　プロダクツ社）、特ｉ＋５昭第６１ −４２５８３号及び特開時第６１−２８１８１０号、ヨー０ツ””＋！　許公開 第１３１４６０号（エクソン）、ヨーロッパ特許公開第２３４８５６号（エクソ ン）、ヨーロッパ特許公開第１８５９９２号（イーストマンコダック）並びに米 国特許第３６９９９６３号及び第４３５８５５７号（イーストマンコダック）に 記載されたものなどであり、不必要な重複を避けるため、先行技術の明白な参照 例が作られている。

本発明の基礎となるポリマーを構成することができるのは、例えばポリアミド、 ポリエステル、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトン、エチレン／ビニルア セテートコポリマー（ＥＶＡ）、エチレン／エチルアクリレートコポリマー（Ｅ ＥＡ）、ポリビニルエーテル、ポリアクリレートエステル、ポリビニルアセクー ル、ポリビニルアセテート、スチレン−ブタジェンブロックポリマー、イソブレ ンブロックポリマー、ポリウレタン、エチルセルロース、セルロース　アセテー ト／ブチレート、合成ゴム（例えばネオプレンゴム）、ポリイソブチレン、ブチ ルゴム、アクリルニトリル／ブタシュンコポリマー、エポキシ樹脂、メラニン樹 脂、フェノール／ホルムアルデヒド樹脂及びレゾルシノール／ホルムアルデヒド 樹脂及びとりわけ次の改質樹脂を使用できる。すなわち、水素化コロホニ−（ｃ ｏｌｏｐｈｏｎｙ）、重合化コロホニー、三量化樹脂酸、不均化コロホニー、コ ロホニーメチルエステル、水素化コｒｙホニーグリセロールエステル、水素化コ ロホニーメチルエステル、ベンタルエステル（ｐｅｎｔａｌｅｓｔｅｒｓ）　、 水素化コロホニートリエチレングリコールエステル、ヒドロアビエチルアルコー ル及びその誘導体、樹脂酸のグリセロールエステルジトリオールエステル又はペ ンタエステル、重合化コロホニーペンタルエステル、三量化コロホニーペンタル エステル、三量化コロホニーグリセロールエステル、マレイン酸エステル又はフ ェノール変性コロホニーエステル、芳香族及び脂肪族炭化水素樹脂、水素化樹脂 、ポリテルペン樹脂、改質テルペン樹脂、ロウ、低分子量のポリエチレン及びポ リプロピレン及びアルキル／スチレンコポリマーである。これらの樹脂には任意 的に可塑剤を加えることができ、この可塑剤は例えばアジピン酸エステル、リン 酸エステル、フタル酸エステル、ポリエステル〜脂肪酸エステル、クエン酸エス テル又はエポキシ可塑剤である◆また、トコフェノール、置換フェノール、ハイ ドロキノン・ピロカテコール、芳香族アミンのような安定剤を加えることができ ・さらに二酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化硅素のような充填 剤を任意的に加えることができる。

加工温度が４０〜８０℃のホ７）メルト触圧接着剤を有する装置の部品は押出し 加工、流し込み、ローラー塗装、ナイフコーティング、スプレー塗装又はプレス 法で形成できる。

これらの方法の多くにおいてホントメルト触圧接着剤の加工性の限界値は粘度で ほぼ８１６０ｋｇ／ｒｒｆ　（８００００Ｐａ）である。

接着剤により処理される支持体、装置の部品が熱塗布される接着剤の温度により 損傷すなわち分解、反応又は部分的な融解を受ける場合には、冷却した支持体を 使用することができる。この冷却は冷不活性ガスの導入や冷却面への接触のよう な従来から知られた方法により行うことができる。

ホントメルト触圧接着剤は保護層又は被覆材料に対して、例えば層状に又は個々 の領域に所定のパターンに従って塗布される。

ホントメルト触圧接着剤として使用される典型的な組成物は、１０〜１００重量 ％、好ましくは２０〜８０重景％、特に好ましくは２０〜５０重量％のポリマー 、１０〜８０重量％、好ましくは１５〜６０重量％の可塑剤、１０〜８０重量％ 、好ましくは１５〜６０％の粘着付与剤、任意的に０．１〜５重量％の杭穴色剤 及び任意的に０〜７０重量％の充填剤が合計で１００％になるように調製された ものである。

好ましいホントメルト触圧接着剤は、１０〜５０重量％の９１１１社のＣＡＲＩ ＦＬＥＸ丁Ｒ１１０７のようなスチレン／イソプレン／スチレン合成ゴム、１０ 〜８０重量％のパーキュレス社のＡＢＩＴＯＬのような水素化アルコール、１０ 〜８０重量％の例えばパーキュレス社のＨＥＩＩＣｌｉＲＥＳ　Ｃのような炭化 水素樹脂、１〜４０重量％の例えばダイナマイトノーベル社の旧ＧＬＹＯＬ　８ １２のような植物脂肪酸エステル及び任意的に５重量％までのハイドロキノン等 の杭穴色剤並びに７０重量％までの充填剤を含む。

本発明のより好ましい態様においては、ホントメルト触圧接着剤は１０〜５０重 量％の例えばインチロック社のＣＡＰＡ６５０のようなポリカプロラクトン、１ ０〜ａｏｉｔ％の例えばパーキュレス社のＡＢＩＴＯＬのような水素化アルコー ル、１０〜８０重量％の例えばパーキュレス社のＨＥＩＩＣＵＲＥＳ　Ｃのよう な炭化水素樹脂、１〜４０重量％のダイナマイト　ノーペル社の？ｌＩにＬＹＯ Ｌ　８１２のような植物脂肪酸エステル、及び任意的に５％までの杭穴色剤並び に７０重量％までの充填剤を含むものである。

１０〜５０重量％（”７トケム（ＡＴＯＣＨＥ？Ｉ）社のＥＶＡＴＡＮＥ２８− ２５のようなポリエチレン／ビニルアセテート、１０〜８０重量％の例えばパー キュレス社のＡＢＩＴＯＬのような水素化アルコール、１０〜８０重量％の例え ばハーキニレス社のＨＥＲＣＵＲＥＳ　Ｃのような炭化水素樹脂、１〜４０重量 ％の例えばダイナマイト　ノーペル社の？１ｌＧＬＹＯＬ８１２のような植物性 脂肪酸のエステル、任意的に５重量％までのハイドロキノン等の杭穴色剤及び７ ０重量％までの充填剤を有するホントメルト触圧接着材が有益である。

好適なホットメルト触圧接着剤は、１０〜５０重量％までの例えばＢＡＳＦ社の ＬＵＰＨＥＮ　Ｐ　１１１０のようなポリウレタン、１０〜８０重量％の例えば パーキュレス社のＡＢＩＴＯＬのような水素化アルコール、１０〜８０重量％の 例えばパーキュレス社のＨＥＲＣＬ！ＲＥＳ　Ｃのような炭化水素樹脂、１〜４ ０重量％の例えばダイナマイトノーベル社の旧ＧＬＹＯＬ　８１２のような植物 脂肪酸エステル及び任意的に５重量％までの杭穴色剤並びに７０重量％までの充 填剤を含むことができる。

またホントメルト触圧接着剤は、１０〜５０重量％までの例えばシェリング（５ ＣＨＥＲＩＮＧ　”）社のＥＬＩＲＥＬＯＮ９３０のようなポリアミド、１０〜 ８０重量％の例えばパーキュレス社のＡＢＴＴＯＬのような水素化アルコール、 １０〜８０重量％のパーキュレス社の）ＩＥ）ＩｃＩ：ＲＥＳ　Ｃのような炭化 水素樹脂、１〜４０重量％の例えばダイナマイトノーベル社のＭＩＧＬＹＯＬ　 ８１２のような植物性脂肪酸エステル及び任意的に５重量％までの杭穴色剤並び に７０重量％までの充填剤から成るものを用いることができる。

さらにまたホントメルト触圧接着剤は１０〜５０重量％の例えばシェリング社の ＥｌｉＲＥＰＯＸ　７００１のようなエポキシド、１０〜８０重量％の例えばパ ーキュレス社のＡＢＩＴＯＬのような水素化アルコール、１０〜８０重量％の例 えばパーキュレス社のＨＥＲＣｌｌＲＥＳ　Ｃのような炭化水素樹脂、１〜４０ 重量％の例えばダイナマイトノーベル社の旧ＧＬＹＯＬ　８１２のような植物性 脂肪酸エステル、及び任意的に５重量％までのハイドロキノン等のような杭穴色 荊並びに７０重量％までの充填剤から成るものを用いることができる。

本発明に係る経皮的システムの製造に用いることができる他のホントメルト触圧 接着剤は、１０〜５０重量％までの例えばＢＡＳＦ社の０ＰＰＡＮＯＬ　Ｂ　５ ０のような粘着性、ゴム様のコンシスチンシーを存するポリイソブチン、１０〜 ８０重量％の例えばパーキュレス社０ＡＢＩＴＯＬのような水素化アルコール、 １０〜８０重量％の例えばパーキュレス社のＨＥＲＣＩＪＲＥＳ　Ｃのような炭 化水素樹脂、１〜４０重量％の例えばダイナマイトノーベル社のＭＩＧＬＹＯＬ 　８１２のような植物性脂肪酸エステル及び任意的に５重量％までの杭穴色剤、 並びに７０重量％までの充填剤を有するものである。

最終的に好ましいのは、ポリエステルを基礎とするホットメルト触圧接着剤であ って、例えば１０〜８０重量％のパーキュレス社のＡＢＩＴＯＬのような水素化 アルコール、１０〜８０重量％のパーキュレス社のＨＥＲＣＵＲＥＳ　Ｃのよう な炭化水素樹脂、１〜４０重量％のダイナマイトノーベル社のｆｉｌＧＬＹＯＬ 　８１２のような植物性脂肪酸エステル及び任意的に５重量％までの杭穴色剤並 びに７０重量％までの充填剤を含むものである。

本発明に係る装置は一以上のニトログリセリン貯蔵部分を有しており、その部分 には活性物質含存ホ７トメルト触圧接着剤層よりも高い濃度のニトログリセリン が存在し、そのため高いニトログリセリン投与量を行うことができるので、装置 は取り代えられるまで長く使用できる。その典型的な構造は西ドイツ特許公開第 ３６２９３０４号（ローマン、ＬＯＨＭＡＮＮ　”）に記載されている。発明の 好ましい構造はサブクレームに記されており、これにより参照例が得られる。

本発明に係る装置の製造に必要な溶融物（ｍｅｌｔンの生産は従来の方法により 行なわれる。爆発性で揮発性の物質であるニトログリセリンの加工中においては 、次の加工規準が有益であるやすなわち Ａ）作業温度をできる限り低くする。

Ｂ）公知の規準により外圧を上昇させる。

Ｃ）溶融物を覆っている蒸気、チャンバーを気状のニトログリセリンで飽和し及 びカプセル化したシステム内で作業する。

Ｄ）溶融物中に最小限のニトログリセリンの割合となるように作業を行う。

ニトログリセリンが無秩序に蒸発し、プラントの冷却域、例えば排気装置、に爆 発量のグリセリンが凝集するおそれを避けるため、作業は密閉システムで行なう のがよい。

本発明の利点と特徴を次に図面を用いて説明する。

第１図はニトログリセリンのデポットを有する本発明に係る装置の概略断面図で ある。

第２図はニトログリセリンのデポットを有する本発明の別の装置の概略断面図で ある。

第３図は活性物質デポットを有しない本発明に係る別の装置の概略断面図である 。

第１図は本発明に係る装置であって、皮膚にニトログリセリンを放出する経皮シ ステムの好適な態様を表す。該装置はニトログリセリン透過性ホットメルト触圧 性接着剤１２、ホットメルト触圧接着剤１２内よりも高いニトログリセリン濃度 を有するニトログリセリンデボツト１４、及びニトログリセリンデポット１４を 設置するニトログリセリンネ透過性支持層１０を有している。本装置は皮膚１８ に貼付されている。

ニトログリセリンは、ホットメルト触圧接着剤から皮膚１８内へ所定の割合で連 続的に移行し、これに伴いホットメルト触圧接着剤１２のニトログリセリン含量 は減少する。このニトログリセリン量の減少はデポット１４からのニトログリセ リンの流出によって袖なわれるので、所定時間中ホットメルト触圧接着剤１２の ニトログリセリンは所定平衡濃度に保たれ、皮膚１８に一定量のニトログリセリ ンの放出が維持される。

第２図は本発明に係る装置のより好ましい態様を表わしており、ニトログリセリ ンデポット１４は全周をホントメルト触圧接着剤１２に囲まれている。このＢｐ Ｊは、触圧接着剤にニトログリセリンを速やかに放出するために、ニトログリセ リンデポフト１４とホントメルト触圧接着剤１２の接触面が大きいことが望まれ る場合、特に適切である。

第３図は、本発明に係る装置の別の簡単なり様を表しており、ニトログリセリン を含んだホントメルト触圧接着剤１２が、三方から取り囲まれるようニトログリ セリンネ透過性支持１１０に塗布されている。自由ホットメルト触圧接着剤表面 により装置を皮膚１８に貼付するので全接触面が全塗布面上に確保され、ホント メルト触圧接着剤から皮膚へのニトログリセリンの移行が常に一定の表面上で一 定の速さで生しる。

以下、本発明に係る改良され１こニトログリセリンを含む経皮システムの製造に ついて述べる。まず、ホットメルト触圧接着剤成分の混合物をニトログリセリン とともに調製する。この混合物を加工温度とし、融解した状態から支持材料に塗 布する。

次いで、粘着性の仕上げ保護層材料を施すような工程を従来の方法で行う。ニト ログリセリンは溶液で、好ましくは接着剤成分の１つに溶解して、又は、ラクト ースのような担体材料に吸着してホントメルト触圧接着剤中に吸着された形態で 入れることができる。

本発明に係る方法の特に有益なのは、次の二点で、例えば大型スロットノズルを 用いる方法でホントメルト触圧接着剤を塗布できること及び、担体又は保護層材 料を塗布できるので、ホントメルト触圧接着剤をカバーすることにより新しく調 製されたシステムに含まれるニトログリセリンが蒸発するのを防くことができる 。

ニトログリセリンプラスターの製造を以下に記す。

実施例 アトケム社のＥｖａｔａｎｅ２８　２５として入手可能なエチレン／ビニルアセ テートコポリマー１５．５　ｇをパーキュレス社０ＡＢＩＴＯＬのようなヒドロ アビエチルアルコール２０．４　ｇ、パーキュレス社のＨｅｒｃｕｒｅｓ　Ｃの ような脂肪族炭化水素樹脂をベースとする粘着付与剤（タッキファイヤ−）３０ ．４ｇ、並びに中鎖植物性脂肪酸エステル（ダイナマイトノーベル社のＭＩＧＬ ＹＯＬ　８１２　）をベースとする可塑剤３．４ｇを混合し、１１０°Ｃで融溶 した。５０〜６０゛Ｃに冷却した後、この混合物に撹拌しながらニトログリセリ ン／乳糖粉薬２６．６ｇ（純粋ニトログリセリン２．７ｇに相当）を加えた。

次に、シリコン化されかつアルミニウムの蒸着処理されたポリエステルフィルム 上の片側にこの混合物を被覆しく接着剤フィルムの単位面積当りの重量は４０２ ｇ／ｎｆ）、さらにそこへアルミ化されたフィルムを貼付する。こうして得られ たラミネートを１６ｄの長方形に裁断し従来の技術によりシールドバッグに個別 に包装した。

ホントメルト触圧接着剤を用い、ニトログリセリンを含有する本発明に係る異な る経皮的治療システムの製造ができることが明らかであり、したがって前記の実 施例は保護範囲の限定を意図するものではなく、むしろこの技術分野でホントメ ルト触圧接着剤の多くの使用可能性を単に例証するものである。

国際調査報告 国際調査報告 ＤＥ　８８００４７８ ＳＡ　２３６４６

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．好ましくはプラスター形態であって、ニトログリセリン不透過性支持層を有 する均一又は不均一に分配された形態でニトログリセリンと触圧接着剤を含む１ 又は２以上の貯蔵器及び任意的にニトログリセリン不透過性の除去できる保護層 を有する、人間又は動物の皮膚にニトログリセリンのコントロールされた放出を 行う装置であって、貯蔵器が加工温度４０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃、 特に好ましくは４０〜５５℃である触圧接着剤を用いて作られていることを特徴 とする該装置。
2. ２．ホットメルト触圧接着剤か、スチレン／イソプレン／スチレンプロフクポリ マー、ポリカプロラクトン、エチレン／ビニルアセテートコポリマー、ポリウレ タン、ポリエポキシド、ポリイソブテン、ポリビニルエーテルを基礎として製造 され、任意的に粘着付与剤、可塑剤、充填剤、抗発色剤及びチキンロープ剤の添 加を伴う請求の範囲（１）記載の装置。
3. ３．ホットメルト触圧接着剤か、１０〜１００重量％、好ましくは８０重量％、 特に好ましくは２０〜５０重量％のポリマー、１０〜８０重量％、好ましくは１ ５〜６０重量％の可塑剤、１０〜８０重量％、好ましくは１５〜６０重量％の粘 着付与剤、任意的に０．１〜５重量％の抗発色剤及び任意的に０〜７０重量％の 充填剤であってその成分の合計か常に１００％となるように製造されることを特 徴とする前記請求の範囲の１つに記載の装置。
4. ４．放出されるニトログリセリンを含む融溶ホツトメルト触圧接着剤をホツトメ ルト触圧接着剤温度４０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃、特に好ましくは４ ５〜５５℃で連続的又は非連続的に担体に塗布し、かつ任意的に保護層材料を施 すことを特徴とする前記請求の範囲の１つに記載の装置の製造方法。
5. ５．放出されるニトログリセリンを含む融溶ホットメルト触圧接着剤をホットメ ルト溶融接着剤温度４０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃、特に好ましくは４ ０〜５５℃で連続的又は非連続的に保護層材料に塗布し、かつ任意的に担体を施 すことを特徴とする請求の範囲（１）〜（３）の１つに記載の装置の製造方法。
6. ６．ホットメルト触圧接着剤より成る装置の部分が、加工温度５０〜８０℃で、 押し出し加工、流し込み、ローラー塗装、ナイフコーティング、スプレー塗装又 はプレスにより形成されることを特徴とする請求の範囲（１）〜（３）の１つに 記載された装置の製造方法。
7. ７．人又は獣医薬として治療目的のために請求の範囲（１）〜（３）の１つに記 載の装置の使用。