JPH0248559B2

JPH0248559B2 -

Info

Publication number: JPH0248559B2
Application number: JP60285859A
Authority: JP
Inventors: Montafuon Maruku; Rainaa Roorando
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1979-11-21
Filing date: 1985-12-20
Publication date: 1990-10-25
Also published as: EP0030294A3; AU6443880A; KR860000852B1; FI793768A; NO803516L; PT72084B; FI67385C; NO812083L; IL61486A; YU295280A; ZA807099B; JPS6145995B2; HU184941B; DK166728B1; NO166229B; NO166228B; CA1146165A; GR71879B; DK496380A; NO166229C

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なアシル誘導体の製造方法に関す
る。さらに詳細には、本発明はセフアロスポリン
誘導体の製造方法に関する。本発明により製造されるセフアロスポリン誘導
体は一般式式中、Ｘは基

【式】又は

【式】を表わし、Ｒは水素原子又は容易に加水分解し得
るエステルもしくはエーテル基を表わす、の化合
物、並びにこれらの化合物の塩、及びこれらの化
合物及び塩の水和物である。基(b)においてＲが水素原子を表わす場合には、
これらの基は基(a)と互変異性平衡で存在する。式の化合物においてＲで表わされる容易に加
水分解し得るエステル基としては、容易に加水分
解し得るエステル基の形で存在するカルボキシ官
能基上にあるＲ−基であると解すべきである。通
常の形でありうるかかるエステル基の例として
は、低級アルカノイルオキシアルキル基（例えば
アセトキシメチル、ピヴアロイルオキシメチル、
１−アセトキシエチル及び１−ピヴアロイルオキ
シエチル基）、低級アルコキシカルボニルオキシ
アルキル基（例えばメトキシカルボニルオキシメ
チル、１−エトキシカルボニルオキシエチル及び
１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル基）、
ラクトニル基（例えばフタリジル及びチオフタリ
ジル基）、低級アルコキシメチル基（例えばメト
キシメチル基）、及び低級アルカノイルアミノメ
チル基（例えばアセトアミドメチル基）がある。式の化合物においてＲで表わされる容易に加
水分解し得るエーテル基は容易に加水分解し得る
エーテル基の形で存在する式(b)の２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−
as−トリアジン−３−イル基のエノール性官能基
上にあるＲ−基であると解すべきである。このよ
うなエーテル基は容易に加水分解し得るエステル
基に関連して前述したと同じ基であることができ
る。このようなエーテル基の例としては、例えば
低級アルカノイルオキシアルキルエーテル（例え
ばアセトキシメチル、ピヴアロイルオキシメチ
ル、１−アセトキシメチル及び１−ピヴアロイル
オキシメチルエーテル）、低級アルコキシカルボ
ニルオキシアルキルエーテル（例えばメトキシカ
ルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニル
オキシエチル及び１−イソプロポキシカルボニル
オキシエチルエーテル）、ラクトニルエーテル
（例えばフタリジル及びチオフタリジルエーテ
ル）、低低アルコキシメチルエーテル（例えばメ
トキシメチルエーテル）及び低級アルカノイルア
ミノメチルエーテル（例えばアセトアミドメチル
エーテル）がある。式の化合物の塩の例としては、アルカリ金属
塩、例えばナトリウム及びカルウム塩、アンモニ
ウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム
塩、有機塩基、例えばアミン塩（例えばＮ−エチ
ル−ピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、Ｎ，N′−ジベンジルエチルエチレンジアミ
ン、アルキルアミン又はジアルキルアミンとの
塩）、及びアミノ酸との塩（例えばアルギニン又
はリジンとの塩）がある。該塩はモノ−塩又はジ
−塩であることができる。第二の塩の生成は２，
５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−as−トリアジン−３−イル基のヒドロ
キシ部分をもつ化合物において生じる。式の化合物はまた有機又無機酸と付加塩をつ
くることができる。このような塩の例はハロゲン
化水素酸塩（例えば、塩化水素酸塩、臭化水素酸
塩、及び沃化水素酸塩）、他の鉱酸塩、例えば硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、アルキルスルホン酸
塩及びモノアリールスルホン酸塩、例えばエタン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩等、及び他の有機酸塩、例えば酢酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安臭
香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等であ
る。式の化合物及びその塩は水和することができ
る。水和は製造工程で起ることがあり、または最
初は無水の生成物が吸湿性である結果として徐々
に起り得る。本発明の方法に従つて製造されるセフアロスポ
リン誘導体はsyn−異性体形（Ｚ形）又はanti−異性体形（Ｅ形）或いはこれら二つの形の混合物として存在する
ことができる。syn−異性体形が好適であり、同
様にsyn−異性体形が主成分である混合物も好適
である。本発明の方法に従つて製造される好適なセフア
ロスポリン誘導体は、（6R，7R）−７−〔２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メトキシ
−イミノアセトアミド〕−３−｛〔（２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−
as−トリアジン−３−イル）チオ〕メチル｝−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕
−オクト−２−エン−２−カルボン酸及びその
塩、並びに対応する水和物である。前述のセフアロスポリン誘導体は一般式式中、Ｘ及びＲは前述の意味を有し、Ｙはハロ
ゲン原子を表わす、のハライド又はその塩をチオ尿素と反応させ、そ
して必要に応じ、得られる式の化合物を塩もし
くは水和物、又は該塩の水和物に変えることによ
つて製造される。式のハライド出発原料は、例えば、一般式式中、Ｘ及びＲは前述の意味を有する、の第一級アミンを一般式式中、Ｙはハロゲン原子を表わす、のハロゲン化カルボン酸又はその反応性誘導体と
反応させることによつて製造することができる。
式のハロゲン化カルボン酸は縮合剤（列えば
Ｎ，N′−ジ置換カルボジイミド、例えばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はアゾ
リド化合物、例えばＮ，N′−カルボニルジイミ
ダゾール又はＮ，N′−チオニルジイミダゾール）
の存在下において遊離の形で、或いは酸クロライ
ド又はブロマイドのような酸ハライドの形、酸無
水物、例えば炭酸モノエステル（例えばモノメチ
ルカーボネート又はモノイソプロピルカーボネー
ト）との酸無水物の形、或いは活性化エステル、
例えばｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−ジ
ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル又はＮ−ヒドロキシフタルイミ
ドエステルの形で用いられる。この反応は一般に
不活性有機溶媒、例えばクロロフオルム、ジクロ
ロメタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水
素；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル；ジメチルフオルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、水又はこれらの混合物の中で行なわれ
る。反応は約−50℃〜＋40℃、特に約−10℃＋10
℃の範囲内の温度で行なうことが好ましい。式のハライド出発原料はまた一般式式中、Ｘ及びＲは前述の意味を有する、の化合物をハロゲン化することによつて製造する
ことができる。式の化合物は前述の式の第一級アミンを３
−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸又はその反応
性誘導体と反応させることにより製造することが
できる。この反応は式の第一級アミンと式の
ハロゲン化カルボン酸又はその反応性誘導体との
反応に関連して前述したと実質的に同じ方法で行
なわれる。反応生成物（即ち式の化合物）をハ
ロゲン化すると式のハライドが得られ、この反
応は対応するハロゲン又はハロゲン化チオニル
（例えば塩素、臭素又は塩化スルフリル）を用い、
好ましくは不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水
素（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロフオルム、ジクロロエチレン又は四塩化炭
素）、低級アルカンカルボン酸（例えば酢酸）又
は芳香族炭化水素（例えばベンゼン又はトルエ
ン）中で処理することにより行なうことが好適で
ある。ハロゲン化は一般に約0゜〜60℃間の温度で
行なわれる。式のハライド及びその式の第一級アミン又
は式の化合物からの製造、並びに式の化合物
及びその式の第一級アミンからの製造もまた本
発明の一部をなす。本発明の方法に従う式のハライド又はその塩
とチオ尿素との反応は好ましくは不活性溶媒、例
えば低級アルカノール（例えばエタノール）、低
級ケトン（例えばアセトン）、エーテル（例えば
テトラヒドロフラン又はジオキサン）、ジメチル
フオルムアミド、ジメチルアセトアミド、水又は
それらの混合物の中で行なわれる。この反応は一
般に約0゜〜60℃の範囲内の温度、好ましくは室温
で行なわれる。式のハライドとしてはクロライ
ド、ブロマイド、フルオライド又はアイオダイド
を用いることができるが、クロライド又はブロマ
イドが好適である。本方法において式の遊離酸
又はその塩を用いることができる。式の酸の塩
としては式の化合物の塩に関連して前述した同
じ塩を考慮に入れることができる。式の化合物の塩及び水和物又はこれらの塩の
水和物の製造はそれ自体公知の方法で行なわれ
る；例えば式のカルボン酸を当量の所望の塩基
と、便宜的には水又は有機溶媒（例えばエタノー
ル、メタノール、アセトン等）の溶媒中において
反応させる。第二の当量の塩基を用いる場合に
は、また存在する互変異性のエノール形（２，５
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−as−トリアジン−３−イル基Ｘ）に対し
て塩の生成が起り、ジ塩が生成する。塩の生成が
行われる温度は臨界的ではない。塩の生成は一般
に室温で行なうことができるが、室温より僅かに
高いか低い温度、例えば約0゜〜＋50℃の範囲内で
行なうこともできる。水和物の製造は製造工程中で普通自動的に生じ
るか、又は最初は無水の生成物の吸湿性の結果と
して起る。水和物をコントロールされた方法で製
造する場合、完全に又は部分的に無水の生成物
（式の化合物又はその塩）を湿気のある雰囲気
に露出することができる。（例えば約＋10℃〜＋
40℃）。得られうる式の化合物のsyn／anti混合物は
通常の方法で対応するsyn型及びanti型に分離す
ることができる；例えば、再結晶により或いは適
当な溶媒又は溶媒混合物を用いるクロマトグラフ
法により分離することができる。式の化合物及びその塩並びにそれらの水和物
は抗生物質活性、特に殺バクテリア活性を有す
る。これらの化合物はβ−ラクタマーゼ形成性ぶ
どう球菌類（Staphylococci）及び種々のβ−ラ
クタマーゼ形成性グラム陰性細菌、例えば緑膿菌
（Pseudomonas aeruginosa）、インフルエンザ菌
（Haemophilus influenzae）、大腸菌
（Escherichia coli）、霊菌（Serratia
marcescens）並びにプロテウス（Proteus）及び
クレブシエラ（Klebsiella）種を包含するグラム
陽性及びグラム陰性微生物に対し広い活性スペク
トルを有する。式の化合物及びその塩並びにこれら化合物及
び塩の水和物は感染疾患の処置及び予防のために
用いることができる。成人に対し１日あたり約
0.1ｇ〜約２ｇの投与量を考慮することができる。
投与は非経口ルートによつて行なうことが好まし
い。式の化合物の抗微生物活性を立証するため
に、試験管内での活性（μｇ／ml単位における最
少阻止濃度）を（6R，7R）−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−｛〔（２，５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as−
トリアジン−３−イル）−チオ〕メチル｝−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸（以後Ａと称す
る）に対して試験した。その結果を次の表に要約
する：

【表】生体中における抗バクテリア活性は次のように
して試験した：大腸菌（Escherichia coli）の水性懸濁液を用
い５匹のマウス群を腹腔内に感染させる。感染後
３回（即ち、１時間、2.5時間及び４時間後）、生
理的食塩溶液中の試験物質を皮下的に投与する。
生残つた動物の数を第４日目に決定する。種々の
投与量を投与し、実験動物の50％が生存する投与
量（CD₅₀、mg／Kg）を内挿によつて決定する。

【表】毒性

【表】式の化合物及びそれらの塩並びにこれら化合
物及び塩の水和物は薬物として；例えば、混和し
うる製薬学的担体材料と共に含む製薬学的調製物
の形で用いることができる。この担体材料は経口
又は非経口投与に適した有機又は無機の担体材
料、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクト
ーズ、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、ポリアルキレングリコール、黄色ワ
セリン等であることができる。該製薬学的調製物
は固体の形態（例えば錠剤、糖衣錠、坐薬又はカ
プセル剤）又は液体の形態（例えば溶液、懸濁液
又は乳化液）につくることができる。該製薬学的
調製物は滅菌することができ及び／又は防腐剤、
安定化剤、湿潤剤、又は乳化剤、滲透圧を変える
ための塩、麻酔剤又は緩衝剤の如き助剤を含むこ
とができる。またそれらは他の治療上価値のある
物質を含むこともできる。式の化合物及びその
塩並びにかかる化合物及び塩の水和物は好ましく
は非経口的に投与され、この目的のためには通常
の助剤例えば水又は等張性食塩溶液で希釈するた
めの凍結乾燥物又は乾燥粉末として調合すること
が好ましい。式の容易に加水分解し得るエステ
ル又はエーテル及びその塩並びにかかる塩の水和
物もまた経口投与することができる。下記の実施例により本発明を例示する：実施例１ 28.8ｇの（6R，7R）−７−｛４−プロモ−２−
〔（Ｚ）−メトキシイミノ〕アセトアセトアミド｝−
３−｛〔（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イ
ル）チオ〕メチル｝−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２
−カルボン酸を400mlの無水エタノール中に溶解
する。この溶液を7.6ｇのチオ尿素で処理する。
25℃で15〜20分間撹拌した後、生成物は臭化水素
酸塩として橙色の溶液から結晶化し始める。1.5
時間撹拌した後、臭化水素酸塩を吸引過し、
200mlのアルコールと200mlの石油エーテルで順次
洗浄し、高真空下で35゜〜40℃において一晩乾燥
する。殆ど無色の臭化水素酸塩22ｇが得られる。
これを15.7ｇの酢酸ナトリウム三水和物と共に水
110mlとアセトン110mlの混合物中に溶解する。得
られた溶液にこれが僅かに濁るまで140mlのアセ
トンを加える。しばらくの後に生成物が結晶化し
始める。この混合物を30分間撹拌し、さらに30分
間に亘り180mlのアセトンを滴下し、次いで結晶
化が完了する。生成物を吸引過し、250mlのア
セトン85％水溶液、250mlのアセトン、及び250ml
の低沸点石油エーテルで順次洗浄し、最後に25℃
で真空乾燥する。（6R，7R）−７〔２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−｛〔（２，５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as−
トルアジン−３−イル）チオ〕メチル｝−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸の殆ど無色の二
ナトリウム塩19.6ｇ（理論値の59.3％）を得、こ
れを水／アセトンから再結晶する。〔α〕²⁵ _D＝−
150.8°（ｃ＝１、水中）の純粋な物質17.3ｇ（理論
値の52.3％）を得た。DMSO−d₆中の ¹H NMR
スペクトル〔δ値（ppm）ｓ＝単一線、ｄ＝二重
線、ｑ＝四重線、ｂ＝広巾の線；Ｊ＝カツプリン
グ定数（Hz）；カツコの中はプロトンの数〕：3.47
（Ｎ−CH₃）（ｓ）(3)、3.49（２−CH₂）（AB−
ｑ／中心値；Jgem＝〜18Hz）(2)、3.85
〔

【式】（Ｚ）〕（ｓ）(3)、4.37（３− CH₂−Ｓ）（AB−ｑ／中心値；Jgem＝12.5Hz）
(2)、5.04（Ｈ−６）（ｄ、J_H-6,H-7＝4.5Hz）(1)、5.5
9
（Ｈ−７）（ｑ、J_h-7,NH＝８Hz、J_H-7,H-6＝4.5Hz(1)
、
6.75（チアゾリル−Ｈ）（ｓ）(1)、7.29（−NH₂）
(b)(2)、9.52（−CO−NH−）（ｄ、J_NH,H-7＝８Hz）
(1)。出発原料として使用した（6R，7R）−７−｛４
−ブロモ−２−〔（Ｚ）−メトキシイミノ〕アセト
アセトアミド｝−３−｛〔（２，５−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリ
アジン−３−イル）チオ〕メチル｝−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト
−２−エン−２−カルボン酸は次のようにつくる
ことができる： 592.1ｇのアセト酢酸tert−ブチルエステルを
560mlの氷酢酸中に溶解する。水655ml中に290.6
ｇの硝酸ナトリウムを含む溶液を、この溶液に５
〜10℃において2.5時間に亘り滴下する。得られ
た黄色の懸濁液を20℃で30分間撹拌し、940mlの
水で処理し、さらに２時間撹拌する。この混合物
を900mlの水と900ｇの氷で処理し、各回１の酢
酸エチルを用い撹拌容器中で３回抽出する。酢酸
エチル抽出物を一緒にし各回１の水で３回洗浄
し、５の水で処理し、炭酸水素ナトリウムを用
いてPHを6.8に調節する。水性相を分離した後水
で１回洗浄する。しかる後酢酸エチル溶液を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、40℃で真空蒸発させる。
（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸
tert−ブチルエステルを黄色の油の形で得る。こ
れを40℃においてさらに９時間高真空で乾燥す
る。収量は626.65ｇである（理論値の89.2％）。 626.65ｇ（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−３−
オキソ酪酸tert−ブチルエステルをアセトン2.86
に溶解する。この溶液を５℃に冷却し、703.5
ｇの炭酸カリウムで少量宛処理する。次に１時間
に亘り冷却せずに黄色の懸濁色に322mlの硫酸ジ
メチルを滴下し、混合物の温度は25℃以上に上ら
ないようにする。薄層クロマトグラフイーにより
出発原料がもはや検出されなくなるまで約４時間
20〜25℃において薄いベージユ色の懸濁液を撹拌
する。この混合物を水７中に注ぎ、各回１の
酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした酢酸エチル
抽出物を各回１の水で３回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、40℃で真空蒸発させる。残留し
た黄色の油を高真空中で40℃においてさらに６時
間乾燥し、次いで蒸留する。577ｇ（理論値の
85.6％）の（Ｚ）−２−メトキシイミノ−３−オ
キソ酪酸tert−ブチルエステルを沸点57℃／0.02
mmHgの黄色の油として得る。CDCl₃中での ¹H
NMRスペクトル〔δ値（ppm）、ｓ＝単一線、
カツコ内はプロトンの数〕：1.55〔−Ｃ（CH₃）₃〕
（ｓ）(9)、2.36（CH₃−CO）（ｓ）(3)、4.01
〔

【式】（Ｚ）〕（ｓ）(3)。 86ｇの（Ｚ）−２−メトキシイミノ−３−オキ
ソ酪酸tert−ブチルエステルを400mlのトリフル
オロ酢酸400ml中に溶解する。１時間この溶液を
25℃で放置し、次いで35℃において真空蒸発させ
る。油状の残留物をエーテル／石油エーテルから
結晶化させる。融点80゜〜85℃の黄色の水溶性の
（Ｚ）−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸50ｇ
（理論値の80.6％）が得られる。CDCl₃中の ¹H
NMRスペクトル〔δ値（ppm）、ｓ＝単一線、
カツコ内はプロトンの数〕：2.43（CH₃−CO）(3)、
4.14〔

【式】（Ｚ）〕（ｓ）(3)、10.47 （OH）（ｓ）(1)。 145ｇの（Ｚ）−２−メトロキシイミノ−３−オ
キシ酪酸を1000mlのアルコール及び水を含まない
ジクロロメタンに溶解する。氷酢酸中に30％の臭
化水素酸を含む10mlを得られた溶液に加える。次
いでジクロロメタン112.5ml中に臭素37.5mlを含
む溶液を約２時間に亘り滴下し、僅かに冷却して
混合物の温度を20゜〜25℃に保つ。次いで混合物
中に窒素を激しく吹込み臭化水素を除去する。次
いで250ｇの氷、250mlの水及び２のエーテルを
順次加える。水性相を分離し、廃棄する。有機相
を水250mlの水と250mlの飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発する。170ｇ
の褐色の油を得る。これを四塩化炭素から結晶化
させる。殆ど無色の（Ｚ）−４−プロモ−２−メ
トキシイミノ−３−オキシ酪酸100ｇ（理論値の
44.6％）を得る。CDCl₃中の ¹H NMRスペクト
ル〔δ値（ppm）、ｓ＝単一線、カツコ内はプロ
トンの数〕：4.24〔

【式】（Ｚ）（ｓ） (3)、4.41（−CH₂−）（ｓ）(2)、11.00（OH）（ｓ）
(1)。 37.1ｇの（7R）−７−アミノ−３−デスアセト
キシ−３−〔（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３
−イル）チオ〕−セフアロスポラン酸を酢酸エチ
ル800mlの中に懸濁させ、100mlのＮ，Ｏ−ビス−
（トリメチルシリル）−アセトアミドで処理する。
この混合物を25℃で30分間水分を排除して撹拌
し、淡黄色の溶液を得た。この溶液を−10℃に冷
却し、30分間に亘り−10℃〜０℃で、アルコール
及び水を含まないジクロロメタン300ml中に22.4
ｇの（Ｚ）−４−ブロモ−２−メトキシイミノ−
３−オキノ酪酸を含む溶液及び20.8ｇの五塩化リ
ンから8゜〜10℃でつくられた（Ｚ）−４−ブロモ
−２−メトキシイミノ−３−オキソ酪酸クロライ
ドの溶液に滴下する。この混合物を30分間0゜〜５
℃で１時間25℃において撹拌する。水性相と樹脂
状の中間体層を廃棄する。有機相を各回500mlの
水で６回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、40
℃において真空濃縮し200mlの容積にする。橙色
の濃縮物を撹拌しながら1.8のエーテルに滴下
し、生成物を無定形の形で分離する。この生成物
を吸引過し、順次１のエーテル及び１の低
沸点の石油エーテルで洗浄し、35℃において一晩
真空乾燥する。37.2ｇ（理論値の64.4％）の
（6R，7R）−７−｛４−ブロモ−２−〔（Ｚ）−メト
キシイミノ〕アセトアセトアミド｝−３−｛〔（２，
５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−as−トリアジン−３−イル）−チオ〕
メチル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ〔4.2.0〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸を〔α〕²⁵ _D＝−223.1゜（ｃ＝１、メタノール中）
の無定形生成物の形で得た。DMSO−d₆中の ¹H
NMRスペクトル〔δ値（ppm）、ｓ＝単一線、
ｄ＝二重線、ｑ＝四重線、ｂ＝広巾の線；Ｊ＝カ
ツプリング定数（Hz）；カツコ内はプロトンの
数〕：3.60（Ｎ−CH₃）（ｓ）(3)、3.63（２−CH₂）
（AB−ｑ／中心値；Jgem＝18Hz）(2)、4.07
〔

【式】（Ｚ）〕（ｓ）(3)、4.25（３− CH₂−Ｓ）（AB−ｑ／中心値；Jgem＝13Hz）(2)、
4.62（Br−CH₂−）（ｓ）(2)、5.15（Ｈ−６）（ｄ、
J_H-6,H-7＝５Hz）(1)、5.78（Ｈ−７）（ｑ、J_H-7,NH＝
８Hz、J_H-7,H-6＝５Hz）(1)、9.47（NH）ｄ、J_NH,H-7
＝８Hz）(1)、11.12（−COOH及び−OH）(b)(2)。実施例２筋肉内投与用の乾燥アンプル剤の製造：（6R，7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−メトキシイミノ）−アセト
アミド〕−３−｛〔（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジン
−３−イル）チオ〕メチル｝−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ〔4.2.0〕−オクト−２−
エン−２−カルボン酸のナトリウム塩１ｇの凍結
乾燥物を通常の方法でつくり、アンプルに充填す
る。投与前にこの凍結乾燥物をリドカイン塩酸塩
の２％水溶液2.5mlで処理する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式式中、Ｘは基【式】又は【式】を表わし、Ｒは水素原子又は低級アルカノイルオ
キシアルキル基を表わす、の第一級アミノを一般式式中、Ｙはハロゲン原子を表わす、のハロゲン化カルボン酸又はその酸ハライド、酸
無水物もしくは活性化エステルと不溶性有機溶媒
中で約−50℃〜＋40℃の範囲内の温度において反
応させることを特徴とする式式中、Ｘ、Ｙ及びＲは前記の意味を有する、の化合物又はそのアルカリ金属塩、アンモニウム
塩、アルカリ土類金属塩もしくは有機塩基との塩
の製造方法。２式の対応して置換された出発原料を用い
る、Ｒが水素原子を表わす特許請求の範囲第１項
記載の方法。３Ｙが臭素原子を表わす式のハロゲン化カル
ボン酸又はその酸ハライド、酸無水物もしくは活
性化エステルを用いる特許請求の範囲第２項記載
の方法。４式の出発原料又はその酸ハライド、酸無水
物もしくは活性化エステルをsyn形（Ｚ形）で用
いる特許請求の範囲第２項記載の方法。５式のハロゲン化カルボン酸の酸クロライド
を用いる特許請求の範囲第４項記載の方法。６一般式式中、Ｘは基【式】又は【式】を表わし、Ｒは水素原子又は低級アルカノイルオ
キシアルキル基を表わす、の第一級アミンを一般式の３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸と反応さ
せ、そして得られる一般式式中、Ｘ及びＲは前記の意味を有する、の化合物をハロゲン化することを特徴とする式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、そしてＸ及
びＲは前記の意味を有する、の化合物の製造方法。７式の対応して置換された出発原料を用い
る、Ｒが水素を表わす特許請求の範囲第６項記載
の方法。８式の化合物をsyn形（Ｚ形）で用いる特許
請求の範囲第７項記載の方法。９一般式式中、Ｘは基【式】又は【式】を表わし、Y′は水素又はハロゲン原子を表わし、
Ｒは水素原子又は低級アルカノイルオキシアルキ
ル基を表わす、の化合物及びそのアルカリ金属塩、アンモニウム
塩、アルカリ土類金属又は有機塩基との塩。１０Ｒが水素原子を表わす特許請求の範囲第９
項記載の化合物。１１ Y′が臭素原子を表わす特許請求の範囲第
９項記載の化合物。１２（6R，7R）−［４−ブロモ−２−［（Ｚ）−
メトキシイミノ］アセトアセトアミド］−３−
［［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル）
チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［4.2.0］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸及びそのアルカリ金属塩、アンモニウム
塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩であ
る特許請求の範囲第９項記載の化合物。