JPH02247152A - （ｒ）‐コハク酸誘導体 - Google Patents

（ｒ）‐コハク酸誘導体

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JPH02247152A
JPH02247152A JP2012391A JP1239190A JPH02247152A JP H02247152 A JPH02247152 A JP H02247152A JP 2012391 A JP2012391 A JP 2012391A JP 1239190 A JP1239190 A JP 1239190A JP H02247152 A JPH02247152 A JP H02247152A
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carbon atoms
formula
group
unsubstituted
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JP2012391A
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English (en)
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John J Talley
ジョン　ジェフレイ　タルリイ
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Monsanto Co
Original Assignee
Monsanto Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/303—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by hydrogenation of unsaturated carbon-to-carbon bonds

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は、キラルコハク酸の製造方法に関する。
特に、本発明は、２　（Ｅ）−アルキリデンモノ置換コ
ハク酸から、対応する（Ｒ）−コハク酸誘導体を高収率
及び高い光学純度で製造する不斉還元に関する。本方法
は、式 （ここで、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、炭素数１か
ら約１２個を有する置換又は未置換アルキル基、炭素数
的４から約７個を有する置換又は未置換シクロアルキル
基及び置換又は未置換アリ−ル基である。ただし、これ
らの基は、リン原子周辺の立体的な要件を阻害しないも
のであり、かつ、ＡとＢは、異なるものである。） で示されるビスホスフィン化合物のロジウム複合化（Ｒ
，Ｒ）−鏡像体の存在下、２（Ｅ）−アルキリデンモノ
置換コハク酸の水素化に関する。
（２）従来の技術 式： で示されるロジウム複合化光学活性ビスホスフィン化合
物は、ダブり二一、ニス、ノウレス（Ｗ、Ｓ。
Ｋｎｏｗｌｅｓ　）等の米国特許第４１４２９９２号に
開示されている。
別の型の触媒同様、７７％ｅｃのＲ−鏡像体を伴う未置
換イタコン酸（メチルコハク酸）の不斉合成に使用され
るこの型の触媒の使用に関しては、ジュー。オー、モリ
ソン（Ｊ、Ｏ，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）　、ＩＥｄＡｃａｄ
ｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　ＩｎｃのＡｓｙｍｌ＋＋ｅｔ
ｒｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ第５章に開示されている。
ダブリュー、ニス、ノウレス（Ｗ、Ｓ、Ｋｎｏｖｌｅｓ
）のＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　Ｈｙｄｒｏｇｃｎａｔｉｏ
ｎ。
Ａｃｅ、　　Ｃｈｅ■、　　Ｒｅｓ、、１６．　　ｐｐ
ｌ　０６−１１２　　（１９８３）、クリストツペエル
（Ｃｈｒｉｓｔｏｐｒｅｌ　）等ｊ。
Ａｍ、　　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　　１０１　　：　
　１５．　　ｐｐ４４０６−０８（１９７９）及びノウ
レス（Ｋｎｏｅｌｅｓ　）等Ｊ　、　Ａｍ。
Ｃｌ＋ｅｍ、Ｓｏｃ、、９７　：　９．　　ｐｐ２５６
７−６８　　（１９７５）等も参照。
アルファーアセトアミドアクリル酸 ＲＣＨ＝Ｃ−ＣＯＯＨ ＨＯＣＨ３ の不斉還元は、ロジウム複合化光学活性ビスホスフィン
化合物によって達成し得ることが知られている。
未置換オレフィン、すなわちＲ＝Ｈのときの還元は、製
造されるＳ−鏡像体は９５％エナンチオマー過剰率で進
行するけれども、光学純度は、有意な改善は認められな
かった。又、Ｒが、ＣＨＯＣＨ−１ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ （ＣＨ３）２ＣＨ−等の脂肪族炭化水素であるとき、時
として低下したことも又知られている。例えば、スコツ
ト（Ｓｃｏｔｔ）等Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、４６
゜５０８９　（１９８１）を参照。光学純度の低下は、
Ｒが芳香族であるときの置換アセトアミドアクリル酸で
も見られた。例えば、アプシモン（ＡｐＳｉＩＩｌｏｎ
）等Ｒｅｅ、　Ａｄｖ、　Ａｓｙｍ、　Ｓｙｎ、口、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　、　　４３゜ｐ、５１８１　（
１９８６）を参照。
ケー、アチワ（Ｋ、　Ａｅｈｉｗａ　）　、　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎＩ、ｅｔｔ、、１４７５　（１９７８）
には、５２．７ｋｇ／ｃｍ２の水素圧力下、Ｎ−アシル
−３，３″−ビス（ジフエニホスーフィノ）ピロリドン
及びクロロジウムオクタジエンダイマーを用いて調製し
た触媒を調製後直ちに使用してイタコン酸から光学純度
３０−８３％の範囲の対応するＳ−鏡像体コハク酸を製
造する触媒的還元か開示されている。同じ触媒を用いて
イタコン酸のナトリウム塩の還元によって、９２％のエ
ナンチオマー過剰率でＳ鏡像体コハク酸が製造されてい
る。オジマ（Ｏｊｉｍａ　）等Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、、
　５６７　（１９７８）及びオシ７　（Ｏｊｉｍａ　）
等Ｃｈｅ１１．Ｌｅｔｔ、、　　１１４５　（１９７８
）を参照。
カワノ（Ｋａｗａｎｏ）等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔ、　、　２８　。
１９０５　（１９７８）には、２．２′−ビス（ジフェ
ニルホスーフィノ）−１，１’　−ビナフチルとともに
イタコン酸から光学純度８８％のＳ−鏡像体コハク酸誘
導体を製造する還元が開示されている。
カワノ（Ｋａｖａｎｏ）等は又、１−モノエステル及び
ジエステルからそれぞれ光学純度７９及び６８％のＳ−
鏡像体コハク酸誘導体を製造する還元、及び２−フェニ
ルイタコン酸及び３−メトキシフ造する還元カイ開示さ
れている。
（３）課題を解決するための手段 本発明は式： （ここで、Ｒ及びＲ２は、それぞれ独立して、■ 炭素数１から約２０個を有する置換又は未置換アルキル
基、炭素数的４から約１０個を有する置換又は未置換シ
クロアルキル基及び置換又は未置換アリール基である。
ただし、Ｒ２は、強電子吸引基、即ち電子吸引活性（シ
グマ値）が、約０．２７未満、即ちいＣＯＯＣＨ３のそ
れ未満、（例えば、Ｍａｒｃｈ、　Ａｄｖａｎｃｅｄ　
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。
第二板、ｐ、２５３　（１９７７）参照。）、及びＲ３
は、−ＯＨ，ＯＲ’　　−０、Ｏ−Ｍ＋ＨＮＱ＋　（Ｒ
’　）　　　−ＮＨＲ’３　ゝ Ｎ（Ｒ）　等であり、ここでＲ１は、前記Ｒ１で定義し
たとおりであり、Ｍは、ｎＡ族金属を示す。） で示される（Ｒ）−コハク酸誘導体の製造方法に関する
。
本発明方法は、式： （ここで、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、炭素数１か
ら約１２個を有する置換又は未置換アルキル基、炭素数
的４から約７個を有する置換又は未置換シクロアルキル
基及び置換又は未置換アリール基である。ただし、これ
らの基は、リン原子周辺の立体的な要件を阻害しないも
のであり、かつ、ＡとＢは、異なるものである。） で示される光学活性ビスホスフィン化合物のロジウム複
合体を触媒として使用して、式：（ここで、Ｒ１、Ｒ２
、Ｒ３は、前記したとおりの基である）、 で示される２（Ｅ）−アルキリデンモノ置換コハク酸の
不斉還元に関する。
本発明方法によって高光学純度及び高収率で得られるこ
の（Ｒ）−コハク酸は、種々の強力な酵素阻害剤の製造
に有用である。例えば、カルボキシペプチダーゼＡの活
性は、２　（Ｒ）−ベンジルコハク酸によって強力に阻
害されることが判明した［バイレス（Ｂｙｒｅｓ　）等
Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２４７．６０６　（
１９７７）参照コ。
本発明は、ある種の２（Ｅ）−アルキリデンモノ置換コ
ハク酸誘導体から、ある種の酵素阻害剤の合成に有用な
、対応（Ｒ）−コハク酸誘導体を製造する不斉均一水素
化に関する。この２−　（Ｅ）アルキリデンモノ置換コ
ハク酸誘導体は、アルデヒド又はケトンをジアルキルコ
ハク酸でストブ縮合（Ｓｉｏｂｂｅ　ｃｏｎｄｅｎｓａ
ｔｉｏｎ　）　、ホスホラン（別名ホスホラスイライト
）コハク酸とアルデヒドとのウイティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ
）反応、パラジウムジアセテートの存在下、ジアルキル
イタコン酸と、ヨードベンゼン、又はヨードナフタレン
のようなハロゲン化合物とのへツク反応（ｆｌｅｃｋ）
　、及び本明細書に例示する他の方法のいずれかの方法
によって得ることができる。
ストブ縮合（Ｓｔｏｂｂｅ　ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ
　）は、塩基の存在下、ジアルキルコハク酸とアルデヒ
ド又はケトンとの縮合を意味する。エステル基の一方又
は場合によっては双方は、反応過程で加水分解される。
適切な塩基は、Ｎａ０ＥｔＳＮａＨ及びＫ　ＯＣＭ　ｅ
　ａを含む。ストブ縮合反応の詳細は、Ｏｒｇ、　　Ｒ
ｃａｃｔ、、Ｖｏｌ、６．　　ｐ、　　１−７．３　　
（１９５１）に記載されている。
適切なアルデヒド及びケトンは、式 Ｒ’　ＣＲｍＯ（ここで、Ｒ′及びＲ″はそれぞれ独立
して、水素、炭素数１から約２０個を有する置換又は未
置換アルキル基、炭素数的４から約１０個を有する置換
又は未置換シクロアルキル基及び置換又は未置換アリー
ル基である。ただし、これらの基は、全体として強電子
吸引基ではない。
強電子吸引基とは、電子吸引活性（シグマ値）が、ＣＯ
ＯＣＨ３のそれ以上のものを言う。かつ、Ｒ＃及びＲ″
′は同時に水素ではない。）で示される。
ウイティヒ（ＷｉｔＮｇ）反応において、オレフィンは
、アルデヒド又はケトンからホスホニウム塩を塩基で処
理して得られたホスホランで処理して作り、ホスホニウ
ム塩は、ホスフィン及びハロゲンのある炭素原子は少な
くとも１つの水素を持つアルキルハライドから作る。
適切なアルデヒド及びケトンは、前記した式Ｒ′ＣＲｍ
Ｏ（ここで、Ｒ″及びＲ″は前記したと同じ）で示され
る。適切なホスホランは、置換又は未置換及び飽和又は
未飽和脂肪族及び芳香族誘導体を含む。アルファ位の電
子吸引基は、ホスホランを安定化する。この反応は、訴
シレ、テトラヒドロフラン、又ジオキサンのような不活
性溶媒を使った溶液中で、約０．　１から約１２０時間
行われる。反応物質の濃度は厳密なものではなく、約１
から約３モルのホスホランから約１モルのアルデヒド又
はケトンまで変動し得る。ウイティヒ反応の詳細は、Ｏ
ｒｇ、　Ｒｅａｃｔ、、　１４．　２７０−４９０　（
１９６５）に記載されている。
ヘック反応は、未飽和有機ハライドとジアルキルコハク
酸の触媒化カップリングを意味する。ヘック反応は、米
国特許第３４１３３５２号、第３５７４７７７号、第３
５２７７９４号、第３７００７２７号、第３７０５９１
９号、第３７６３２１３号、第３７８３１４０号、第３
９２２２９９号、及び第３９８８３５８号に開示されて
おり、これらは参照として本明細書に含める。ヘック反
応に適切な触媒は、第■族金属であり、好ましい基は、
パラジウム、ニッケル、及びロジウムである。最も好ま
しい金属触媒は、パラジウムである。
適切なパラジウム触媒としては、パラジウムジアセテー
ト、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）及びパラジウムジベンジリデンアセトンを含む。
好ましいパラジウム触媒は、パラジウムジアセテートで
ある。触媒濃度は厳密なものではなく、反応条件に応じ
て広範に変動しうる。触媒濃度は、未飽和有機ハライド
に基づいて、０．０１から５．０モル％の範囲内にある
。好ましい範囲は、未飽和有機ハライドに基づいて、１
．０から２．０モル９６の範囲内である。
所望により、３価のリン又は砒素リガンド（Ｉ　ｊｇａ
ｎｄ）を第■族金属触媒とともに使用し得る。
本発明に好ましい３価のリン又は砒素リガンドは、リン
、砒素又はこれらの混合物のトリアルキル、トリアリー
ル、トリアルコキシ、ハロ、又はトリフエノキシ誘導体
である。かかるリガンドの例は、トリフェニルホスフィ
ン、トリーローブチルホスフィン、ジフェニルメチルホ
スフィン、ジフェニルメトキシホスフィン、トリーメチ
ルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリーオルソ−
トリルホスフィン、フエニルジ−ｎ−ブトキシホスフィ
ン、ホスホラストリクロライド、フエニルジクロロホス
フィン、アルセニックトリブロミン、トリフェニルアル
シン及びトリフェニルアルセナイトである。金属触媒に
対するリガンドの量は、必ずしも限定的ではなく、量は
、リガンド対金属触媒のモル比で約０．５：１から約１
０．］まて変動しうる。ヘツク反応は、溶液、スラリー
、又はクリーム状で行うことができる。好ましいヘツク
反応は、未飽和有機ハライド、パラジウム触媒、リン又
は砒素リガンド及び反応物質に不活性の極性有機溶媒を
使用して行うことができる。適切な極性有機ミド及びジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。
好ましい溶媒は、ＤＭＦである。反応温度は、反応を維
持し得るに十分な温度であって、約５０℃から約１７５
℃の範囲である。好ましい反応温度は、約６０°Ｃから
約１１０℃の範囲である。このヘック反応は、反応で生
じた酸を吸収するため選択的に、塩基の存在下、行うこ
とができる。適切な塩基としては、反応物質に不活性な
有機又は無機の弱塩基がある。このような有機塩基の例
としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、のよ
うなトリアルキルアミン及びソディウムアセテート、ソ
ディウムビカボネート、及びカリウムビカボネ−１・の
ような他の無機塩基がある。好ましい塩基は、トリエチ
ルアミンである。ヘツク反応の詳細は、ハック（Ｈｅｃ
ｋ）　、　Ｐａｌｌａｄｉｕｍ　Ｒｅａｇｅｎｔｓｉｎ
　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ、　Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　（１９８５）に記載されている。
前記２（Ｅ）−アルキリデンモノ置換コハク酸誘導体か
ら対応するコハク酸のＲ−鏡像体を高収率及び良好な光
学純度で製造する不斉均一水素化は、式 （ここで、Ａ及びＢは、前記したとおりである。）で示
される光学活性な（Ｒ，Ｒ）−ビスホスフィン化合物の
ロジウム複合体を使用して達成し得る。
これらの触媒及びその製造方法は、米国特許第４１４２
９９２号に詳細に開示されている。
多数のビスホスフィン化合物の製造方法は、米国特許第
４００８２８１号に開示されている。これらの米国特許
は、参考として本明細書に含める。
本発明に使用される特に好ましい（Ｒ，Ｒ）ビスホスフ
ィン化合物は、構造式： 本発明に使用される特に好ましいビスホスフィン化合物
は、 式： ％式％ （ここで、Ｘは、置換及び未置換フェニルであり、Ｙは
、置換及び未置換２−アルコキシフェニルであり、この
アルコキシは、炭素数１から６を有する。ただし、これ
ら置換基は、リン原子周辺の立体的要件を阻害しない。
かつ、ＸとＹは、異なを表し、Ｒ及びＲ５は、独立的に
、水素、ハロゲン、炭素数１から６を有するアルキル基
、及び炭素数１から６を有するアルコキシ基を、及びＲ
６は、炭素数１から６を有する通常のアルキル基を表す
。ただし、ＭとＮとは異なる。）本発明によって提供さ
れる特に好ましい新規な化合物は、１．ビス（０−アニ
シルフェニルホスフィノ）エタンであり、これはその前
駆体化合物である１　２−ビス（０−アニシルフェニル
ホスフィニル）エタンから容易に調製できる。
本発明に使用できる他のビスホスフィン化合物の例は、 １．２−ビス（０−アユシル−４−メチルフェニルホス
フィノ）エタン １．２−ビス（０−アユシル−４−クロロフェニルホス
フィノ）エタン １．２−ビス（Ｏ−アユシル−３−クロロフェニルホス
フィノ）エタン １．２−ビス（Ｏ−アユシル−４−ブロモフェニルホス
フィノ）エタン １．２−ビス〔（２−メトキシ−５−クロロフェニル）
−フェニルホスフィノ４エタン ］、２−ビス［（２−メトキン−５−ブロモフ〕）エタ
ン １．２−ビス［０−アニシルー（ｐ−フェニルフェニル
）ホスフィノコエタン １．２［（２−メトキシ−４−メチルフェニル）フェニ
ルホスフィノコニタン １．２−ビス（２−エトキシフェニル−４−クロロフェ
ニルホスフィノ）エタン １．２−ビス（０−アユシル−２−メチルフェニルホス
フィノ）エタン １．２−ビス（０−アユシル−４−エチルフェニルホス
フィノ）エタン １．２−ビス（０−アユシル−３−エチルフェニルホス
フィノ）エタン １．２−ビス（０−アユシル−３−フェニルフェニルホ
スフィノ）エタン である。
本発明の不斉水素化反応において役立つこれらのビホス
フィン化合物にとって、それらは、光学的に活性な（Ｒ
，Ｒ）−鏡像体として使用されなければならない。
可溶ロジウム化合物としては、ロジウムトリクロライ・
ドハイドレ−１・、ロジウムトリブロマイドハイドレー
ト、ロジウムスルフェート、エチレン、プロピレン、及
び１，５−シクロオクタジエン、〕、５−へキサジエン
、ピーシクロー２．　２．　１へブタ−２，５−ジエン
及びビデンテトリガンドを形成できる他のジエンビスオ
レフィン等との有機ロジウム複合体、または、容易に可
溶の金属ロジウムの活性型がある。
好ましくは、このビスホスフィンリガンドの量は、ロジ
ウム金属１モル当たり、約０．　５から約２．０１好ま
しくは１．　０モル存在する。
光学的活性触媒は、固体の形のものが、取扱い及び貯蔵
上好ましい。
これらの結果は、固体、カチオン配位金属複合体で得ら
れたことが分かった。
１モルの光学活性ビスホスフィンリガンド及びキレ−テ
ィングビスオレフィンを含むカチオン配位金属複合体か
本発明の好ましい例である。例えば、前記した有機ロジ
ウム複合体を使用して、前記したように、カチオン配位
ロジウム複合体を、有機ロジウム複合体をアルコール中
でスラリー化して、ロジウムモル当り１モルの光学活性
ビスホスフィン化合物をイオン溶液が形成されるように
添加して、その後、適切なアニオン例えば、テトラフル
オロボレート、テトラフェニルボレート、又は溶媒から
直接又は適切な溶媒処理によって、固体カチオン性配位
金属複合体の沈殿又は結晶をもたらす他のアニオンを添
加する。例えば、カチオン性配位金属複合体の例として
は、シクロオクタジエン−１，５−［１，２−ビス（０
−アニシルーフェニルホスフィノ）エタン］ロジウムテ
トラフルオロボレート、シクロオクタジエン−１゜５−
　［１，２−ビス（０−アニシルフェニルホスフィノ）
エタンコロジウムテトラフェニルボレート及びビシクロ
２．２．　１−ヘプタ−２，５−ジエン［１，２−ビス
（０−アニシルフェニルホスフィノ）エタン］ロジウム
テトラフルオロボレートがある。
以下の実施例においては、融点は、フィッシャージョー
ンズ（Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ）融点装置によって決
定し、未補正である。赤外線スペクトラムは、ＩＢＭ　
　ｌＲ３０装置によって測定し、吸収点は、ａｍ−１で
報告した。プロトン炭素磁気共鳴は、テトラメチルシラ
ンを内標準物質として使用し、パリアン（Ｖａｒｊａｎ
）　　ＶＸＲ−３００スペクトロメタ−で記録した。液
体クロマトグラフィーは、スペクトラフィジックスクロ
マトグラフィシステムによって行った。
２（Ｒ）−ベンジルコハク酸誘導体の光学純度は、メタ
ノール中での水性リチウムヒドロオキシドによる加水分
解による、２（Ｒ）−ベンジルコハク酸への変換によっ
て決定した。酸の分離後、光学ローテーションか得られ
、光学的に純粋な２（１？）−ベンジルコハク酸の値、
「アルファ］２５Ｄ＝＋２７　（ｃ＝２．０．エチルア
セテート）と比較した。コーエン（Ｃｏｈｅｎ　）　、
Ｓ、Ｇ、　；　Ｍｉｌｏｖａｎｏｖｉｃ、　　Ａ、Ｊ　
、　Ａｍ、Ｃｈｅｌｌ、Ｓｏｃ、１．９６８．　９０．
　３４９５を参照。
光学純度は、キラルＮＭＲシフトリエージェントトリス
［３−（ヘプタフルオロブチリル）ｄ−カンホレート］
ユーロピウム■をドイテリオクロロホルム中のコハク酸
メチルエステル溶液に添加し、その後メチルエステル共
鳴のインテグレション（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ　）に
よって、又は、ヘキサン：イソプロピルアルコール溶媒
（９８：　２、容量比）　、２１０ｎｍ、　１ｍＬ／分
モニターにより溶出する、キラセル（Ｃｈｉｒａｅｅｌ
）　ＯＣ：］ラムでのＨＰＬＣ分析によって決定した。
（４）実施例 実施例１ 還流濃縮器、窒素導入口、定圧添加漏斗及び機械的撹拌
器を備えた１０１００Ｏ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブ
チルアルコール（３００ｍＬ）を仕込み、その後、ポタ
シウムｔｅｒｔ−ブトキシド（アルドリッチ）（４９，
４ｇ、０．４４モル）を少しづつ、０．５時間に亙って
（ｔｅｒｔ−ブトキシドの凝集を防ぐため）添加した。
この撹拌溶液に、４５分間に亙って、５０　ｍＬのｔｅ
ｒｔブチルアルコール中のイソブチルアルデヒド（２８
，１ｇ、０．４モル）及びジメチルコハク酸塩（７３，
１，ｇ、　０．５モル）の溶液を滴下した。この溶液を
その後、２時間５０℃に温め、それからロータリーエバ
ポレータで濃縮した。この濃い油状物質を３ＮＨＣρで
希釈し、エーテル（３Ｘ１００ｍｌ、）で抽出し、そし
て合わさったエーテル層を飽和水性炭酸水素ナトリウム
（３Ｘ　１００ｍＬ）で抽出した。この合わさった水性
抽出物は、その後塩酸でｐｌ＋＝１に酸性化し、エーテ
ル（３Ｘ　１００ｍＬ）で再抽出した。
合わさったエーテル層は、ブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシシウム無水物で乾燥し、濾過し、ロータリエバポレ
ターで留去した。最終のエーテルのトレースを真空ポン
プで、−晩除去し、翌朝、粗生成物は、固体化して、白
色物質６６．２ｇ、８９％収率を得た。本物質のｎｍｒ
では、望ましくない（２）−異性体の幾つかが存在して
いることを示した。１５％。粗目体を粉砕し、ｎ−ヘキ
サンで洗浄した。これによって、良好な流動粉末を与え
ながら、固体上にトラップされた油状物質を除去した。
この固体を取って、２９０ｍｇの沸騰しているヘキサン
に入れ、静置した。生成物質は、最初油状であったが、
少し掻き混ぜると、結晶化した。この物質をブフナー漏
斗で、濾過によって単離し、冷へキサンで洗浄し、真空
乾燥オーブン中で数時間乾燥した。得られた物質は、目
的とする生成物のｎｍｒコンンステントを与える非常に
良好な流動性粉末であった。融点７２−７４°Ｃ１最終
収率４６ｇ、６２％ ハク酸の製造 フィッシャーポーターボトルに、上記のモノメチルエス
テル（１，０，ＯＯｇ、０．０５３８モル）、５０ｍＬ
の脱ガスメタノール及び３００＋ｎｇのロジウム（Ｒ，
Ｒ）ジＰＡＭＡ　（Ｒ，Ｒ）’−（１゜２−エタンジイ
ル　ビス［（０−メトキシフェニル）フェニルホスフイ
ンコ）触媒を仕込んだ。５窒索洗浄後（２，８ｋｇ／ｃ
ｍ２）　、この溶液を水素で５×洗浄した（２．８ｋｇ
／ｃｍ２）　。その後、室温で２４時間水素化した。水
素を窒素によって追い出し、ボトルを開き、メタノール
をロータリエバポレター上で除去した。触媒をヘキサン
／エチルアセテート１：１でシリカゲルコラムを通して
溶出し、除去した。溶媒の除去によって、油状の粗生成
物を得た。この油状物質を真空ポンプで１時間引き、完
璧な還元化合物と考えられるｎｍｒを得た。エチルアセ
テート中に溶けたサンプルは、特別の旋光度を示した。
［α］　２０Ｄ＝＋１４．９．９、　６０ｇ、９５％ 実施例２ グ 還流濃縮器、窒素導入口及び機械的撹拌器を備えた２５
０１ＩＬ丸底フラスコに、ヨードベンゼン（４０，８ｇ
、０．２モル）、ジメチルイタコネート（３１，６ｇ、
０．２モル）、トリエチルアミン（２５，２ｇ、０．２
５モル）、パラジウム（ｎ）アセテート（０，４４８ｇ
、２．０ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１，
０４ｇ。
４．０ミリモル）、を仕込んだ、この混合物を１００℃
、６時間加熱し、反応混合物は、暗いペーストとなった
。この混合物を室温まで冷却し、エチルアセテートで希
釈し、その後、別々の漏斗に注いだ。この溶液を３Ｎ　
　ＨＣρ、水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、ブライン
及び乾燥無水ＭｇＳＯ４で洗浄した。溶液を濾過し、ロ
ークリエバポレーターで濃縮し、残滓を３０ｃｍｖｊｇ
ｅｒａｕｘコラムを通して真空蒸留し、６．　３４ｇの
ジメチルイタコン酸塩沸点５５−７５°Ｄ１０．１．ｍ
ｍを得た。そして、目的物質を１３８℃０．１ｍｍ沸騰
させ、３４．２５ｇ、回収されたジメチルイタコン酸に
基づき８４％の収率で得た。
実施例３ ウィツテイヒ反応による２（Ｅ）−メチリデンモノメチ
ルコハク酸塩の製造、２−トリフエニ窒素導入口、機械
的撹拌器及び固体添加漏斗を備えた５００ｍＬ丸底フラ
スコに、２００ｍＬの試薬水準アセトン中のトリフェニ
ルホスフ、ｆン（５２，５ｇ、Ｏ１２モル）を仕込んだ
。添加漏斗から無水マレイン酸（１９，５ｇ、０．２モ
ル）を０．５時間以上に亙って添加した。室温で０．５
後製生成物質は分離し始めた。この混合物を室温で３時
間撹拌し、ブフナー漏斗によって、濾過し単離した。こ
の固体をアセトンで洗浄し、空気乾燥し、５４ｇ１生成
物の７５％、融点１６５℃（デックｄｅｃ　）、　（Ｃ
ＤＣΩ３）２．１７（３Ｈ２結晶アセトンの１／２モル
）、３．２１（２Ｈ，ｓ）　、７．６０　（１５Ｈ，ｍ
）を得た。
還流濃縮器、窒素導入口及び機械的撹拌器を備えた５０
０ｍＬ３首丸底フラスコに、２−トリフェニルホスホラ
ンイリデンコハク酸無水物及び３０ＯｍＬの無水メタノ
ールを仕込んだ。このスラリーを室温で１４時間撹拌し
、これによって均一溶液が得られた。溶媒をロータリー
エバポレーターで除去し、油状残滓をとってメチルエチ
ルケトンに入れ、水浴上で５°Ｃに冷却し、これによっ
て、結晶を作り、これを濾過により単離し、真空乾燥し
、４１．４ｇを得た。’ＨＮＭＲの検査によって、目的
とする生成物が、１モルのメチルエチルケトンで結晶化
したことが判明した。融点１４４℃１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
β３）　２．８９　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ−１５Ｈｚ）　、３．３５　（３Ｈ，ｓ）　、７．６
０（１５Ｈ，ｍ）を得た。
２−トリフェニルホスホランイリデンモノ−メチルコハ
ク酸塩の室温で５日間のアセトアルデヒドとの縮合は、
２（Ｅ）−メチリデンモノメチルコハク酸塩単離収率６
７％を形成した。（Ｚ）異性体は、ｎｍｒスペクトロス
コピーによって検出されなかった。
実施例４ ４（４−メトキシベンジル）イタコン酸塩の製造 還流濃縮器、窒素導入口及び磁石撹拌棒を備えた２５０
ＩＩＬ１首丸底フラスコに、無水イタコン酸（３３，６
ｇ、０．３モル）トルエン（１００ＩＩＬ）及び４−メ
トキシベンジルアルコール（４１，５、，０，３モル）
を仕込んだ。この溶液を温め、６０分間還流し、その後
室温まで冷却した。この溶液を５００ｍ１エルレンマイ
ヤーフラスコに注ぎ、１００ｍ１のヘキサンで希釈し、
静置し、これによって、純粋のモノエステルの結晶が生
成した。生成物をブフナー漏斗で濾過し、濾液の水浴冷
却後、単離し、空気乾燥し、４５．４ｇ、物質の６１％
、融点８３−８５℃、２回目１２．９ｇ、１７％を得た
。
実施例５ ４（４−メトキシベンジル）イタコン酸塩の製造 還流濃縮器、窒素導入口、セラムキャップ及び磁石撹拌
棒を備えた２５０ｍＬ３首丸底フラスコに、４（４−メ
トキシベンジル）イタコン酸塩（１２，５ｇ、０．０５
モル）及びトルエン（１００＋ｎＬ）を仕込んだ。この
撹拌溶液に、１，５ジアザビシクロ［４，３，０１ノン
−５−エン（６，２１ｇ、０．０５モル）及びその後、
２５ｍ１のトルエン中のメチルヨーダイト（７，３８ｇ
。
０．０５モル）をシリンジを介して添加した。この溶液
を室温で１時間撹拌し、その後別々の漏斗に注いだ。溶
液を水で洗浄し、無水硫酸マグネジｇ１９５％、融点８
３−８５℃、２回目１２．９ｇ１１７％を得た。このｎ
ｍｒは、与えられた構造と一致していた。
実施例６ メチルイタコン酸塩の製造 還流濃縮器、窒素導入口及び磁石撹拌棒を備えた５０ｍ
Ｌ丸底フラスコに、メチル４（４−メトキシベンジル）
イタコン酸塩（４，ＯＯｇ、１６ミリモル）、トルエン
（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２，５０ｇ、２２
ミリモル）を仕込んだ。
この溶液を室温で１８時間静置し、それから、揮発性物
質を真空下除去した。残滓を取り出し、エチルアセテー
トに入れ、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で３度抽出
した。混合した水性抽出物を水性硫酸水素カリウムでｐ
Ｈ＝１に酸性化し、エチルアセテートで３回抽出した。
混合したエチルアセテート液を洗浄し、飽和水性塩化ナ
トリウムで洗浄し、濾過し、真空下濃縮した。残滓を真
空蒸留し、２．１３ｇ、純粋生成物の７４％、沸点８５
−８７℃　＠０．１ｍを得た。
実施例７ 表１に掲げた２−アルキリデンコハク酸誘導体を、実施
例１−６に掲げられた手順に従って製造した。
実施例８ 表２に掲げた２（Ｒ）−コハク酸誘導体を、実施例１に
掲げられた手順により、対応する２（Ｅ）アルキリデン
コハク酸塩の不斉的水素化によって製造した。
実施例９ 下記の物質を実施例１に掲げられた手順に従って、還元
した。結果を表３に示す。誘導体１−４はよく似ており
、オレフィンを置換したとき光学純度の増加を示さなか
った。誘導体５−８は、オレフィンを置換したとき光学
純度の明らかな予期せざる増加を示した。
表３ 本発明を上記の特定の実施例にふれながら説明したが、
この変形及び修正は本発明の本質及び範囲を逸脱しない
限り当業者によってなし得るものである。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、炭素数１か
    ら約１２個を有する置換又は未置換アルキル基、炭素数
    約４から約７個を有する置換又は未置換シクロアルキル
    基及び置換又は未置換アリール基である。ただし、これ
    らの基は、リン原子周辺の立体的な要件を阻害しないも
    のであり、かつ、ＡとＢは、異なるものである。） で示されるビスホスフィン化合物のロジウム複合化（Ｒ
    ，Ｒ）−ビスホスフィン化合物の存在下、不斉的、触媒
    的に対応する２（Ｅ）−アルキリデンコハク酸誘導体を
    水素化することを特徴とする２（Ｒ）−置換コハク酸誘
    導体の製造方法。
  2. （２）前記（Ｒ）−コハク酸誘導体が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ独立して、炭
    素数１から約２０個を有する置換又は未置換アルキル基
    、炭素数約４から約１０個を有する置換又は未置換シク
    ロアルキル基及び置換又は未置換アリール基である。た
    だし、Ｒ＿２は、強電子吸引基でなく、Ｒ＿３は、−Ｏ
    Ｈ、ＯＲ＾１、−Ｏ＾−、Ｏ＾−Ｍ＾＋、ＨＮ■（Ｒ＾
    １）＿３、−ＮＨＲ＾１、−ＮＣ（Ｒ＾１）＿２等であ
    り、ここでＲ＾１は、前記Ｒ＿１で定義したとおりであ
    り、Ｍは、IIＡ族金属を示す。） で示される特許請求の範囲第１項の製造方法。
  3. （３）２（Ｅ）−アルキリデンコハク酸誘導体が、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ独立して、炭
    素数１から約２０個を有する置換又は未置換アルキル基
    、炭素数約４から約１０個を有する置換又は未置換シク
    ロアルキル基及び置換又は未置換アリール基である。た
    だし、Ｒ＿２は、強電子吸引基でなく、Ｒ＿３は、−Ｏ
    Ｈ、ＯＲ＾１、−Ｏ＾−Ｏ＾−Ｍ＾＋、ＨＮ■（Ｒ＾１
    ）＿３、−ＮＨＲ＾１、−ＮＣ（Ｒ＾１）＿２等であり
    、ここでＲ＾１は、前記Ｒ＿１で定義したとおりであり
    、Ｍは、IIＡ族金属を示す。）で示される特許請求の範
    囲第１項の製造方法。
  4. （４）前記ビスホスフィン化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｘは、置換及び未置換フェニルであり、Ｙは
    、置換及び未置換２−アルコキシフェニルであり、この
    アルコキシは、炭素数１から６を有する。ただし、これ
    ら置換基は、リン原子周辺の立体的要件を阻害しない。 かつ、ＸとＹは、異なる。） で示される特許請求の範囲第１項の製造方法。
  5. （５）前記ビスホスフィン化合物が構造式：▲数式、化
    学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１及びＲ＿２は、独立的に、水素、ハロ
    ゲン、炭素数１から約６を有するアルキル基、及び炭素
    数１から約６を有するアルコキシ基を、及びＲ＿３は、
    炭素数１から約６を有するアルキル基を表す。） で示される特許請求の範囲第１項の製造方法。
  6. （６）前記ビスホスフィン化合物が、１，２−ビス（ｏ
    −アニシルフェニルホスフィン）エタンである特許請求
    の範囲第１項の製造方法。
  7. （７）前記ビスホスフィン化合物のロジウムと組み合わ
    された触媒が、キレーチングビスオレフィンを含む特許
    請求の範囲第１項の製造方法。
  8. （８）前記キレーチングビスオレフィンが、シクロオク
    タジエンである特許請求の範囲第７項の製造方法。
  9. （９）前記触媒が、前記キレーチングビスオレフィン及
    び陰イオンを含む特許請求の範囲第１項の製造方法。
  10. （１０）前記キレーチングビスオレフィン及び陰イオン
    が、テトラフルオロボレートである特許請求の範囲第９
    項の製造方法。
  11. （１１）ひとつの鏡像体が不斉的、触媒的な２−置換ア
    ルキリデンコハク酸を水素化することによって他の鏡像
    体より過剰に生産される２−置換コハク酸誘導体の製造
    方法において、水素化触媒として、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、炭素数１か
    ら約１２個を有する置換又は未置換アルキル基、炭素数
    約４から約７個を有する置換又は未置換シクロアルキル
    基及び置換又は未置換アリール基である。ただし、これ
    らの基は、リン元素回りの立体的な要件を阻害しないも
    のであり、かつ、ＡとＢは、異なるものである。） で示されるビスホスフィン化合物の（Ｒ，Ｒ）鏡像体の
    ロジウム複合体を使用して、不斉的、触媒的に２−置換
    アルキリデンコハク酸の（Ｅ）−配置を水素化すること
    によって（Ｒ）鏡像体を過剰に生産することを特徴とす
    る改良方法。
  12. （１２）Ｒ−コハク酸誘導体が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ独立して、炭
    素数１から約２０個を有する置換又は未置換アルキル基
    、炭素数約４から約１０個を有する置換又は未置換シク
    ロアルキル基及び置換又は未置換アリール基である。た
    だし、Ｒ＿２は、強電子吸引基でなく、Ｒ＿３は、−Ｏ
    Ｈ、ＯＲ＾１、−Ｏ、Ｏ＾−Ｍ＾＋、ＨＮ■（Ｒ＾１）
    ＿３、−ＮＨＲ＾１、−ＮＣ（Ｒ＾１）＿２等であり、
    ここでＲ＾１は、前記Ｒ＿１で定義したとおりであり、
    Ｍは、IIＡ族金属を示す。）で示される特許請求の範囲
    第１１項の製造方法。
  13. （１３）前記２（Ｅ）−アルキリデンコハク酸誘導体が
    、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１及びＲ＿２は、それぞれ独立して、炭
    素数１から約２０個を有する置換又は未置換アルキル基
    、炭素数約４から約１０個を有する置換又は未置換シク
    ロアルキル基及び置換又は未置換アリール基である。た
    だし、Ｒ＿２は、強電子吸引基でなく、Ｒ＿３は、−Ｏ
    Ｈ、ＯＲ＾１、−Ｏ＾−Ｏ＾−Ｍ＾＋、ＨＮ■（Ｒ＾１
    ）＿３、−ＮＨＲ＾１、−ＮＣ（Ｒ＾１）＿２等であり
    、ここでＲ＾１は、前記Ｒ＿１で定義したとおりであり
    、Ｍは、IIＡ族金属を示す。）で示される特許請求の範
    囲第１１項の製造方法。
  14. （１４）前記ビスホスフィン化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｘは、置換及び未置換フェニルであり、Ｙは
    、置換及び未置換２−アルコキシフェニルであり、この
    アルコキシは、炭素数１から約６を有する。ただし、こ
    れら置換基は、リン原子周辺の立体的要件を阻害しない
    。かつ、ＸとＹは、異なる。） で示される特許請求の範囲第１１項の製造方法。
  15. （１５）前記ビスホスフィン化合物が構造式：▲数式、
    化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１及びＲ＿２は、独立的に、水素、ハロ
    ゲン、炭素数１から約６を有するアルキル基、及び炭素
    数１から約６を有するアルコキシ基を、及びＲ＿３は、
    炭素数１から約６を有するアルキル基を表す。） で示される特許請求の範囲第１１項の製造方法。
  16. （１６）前記ビスホスフィン化合物が、１，２−ビス（
    Ｏ−アニシルフェニルホスフィン）エタンである特許請
    求の範囲第１１項の製造方法。
  17. （１７）前記ビスホスフィン化合物のロジウムと組み合
    わされた触媒が、キレーチングビスオレフィンを含む特
    許請求の範囲第１１項の製造方法。
  18. （１８）前記キレーチングビスオレフィンが、シクロオ
    クタジエンである特許請求の範囲第１７項の製造方法。
  19. （１９）前記触媒が、前記キレーチングビスオレフィン
    及び陰イオンを含む特許請求の範囲第１１項の製造方法
    。
  20. （２０）前記キレーチングビスオレフィン及び陰イオン
    が、テトラフルオロボレートである特許請求の範囲第１
    ９項の製造方法。
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