JPH02223599A - 合成抗原およびその製造方法 - Google Patents
合成抗原およびその製造方法Info
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- JPH02223599A JPH02223599A JP1315525A JP31552589A JPH02223599A JP H02223599 A JPH02223599 A JP H02223599A JP 1315525 A JP1315525 A JP 1315525A JP 31552589 A JP31552589 A JP 31552589A JP H02223599 A JPH02223599 A JP H02223599A
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- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
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- C07K17/06—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier attached to the carrier via a bridging agent
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- C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
- C07K14/22—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Neisseriaceae (F)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ペプチドと抗原性付与分子としてのナイセリ
アメニンギチジス(NeisseriaBlilgit
idis、髄膜炎菌)からの膜タンパク質とから構成さ
れる合成抗原、その製造方法、抗体を得るためのその使
用、その抗原または抗体の医薬としての使用およびその
抗体の診断の目的での使用に関する。
アメニンギチジス(NeisseriaBlilgit
idis、髄膜炎菌)からの膜タンパク質とから構成さ
れる合成抗原、その製造方法、抗体を得るためのその使
用、その抗原または抗体の医薬としての使用およびその
抗体の診断の目的での使用に関する。
EP−A−0、161、188号には、抗原性を改善す
る目的での、ナイセリアメニンギチジスからの膜タンパ
ク質の多糖への結合の可能性が記載されている。
る目的での、ナイセリアメニンギチジスからの膜タンパ
ク質の多糖への結合の可能性が記載されている。
従来技術においては、抗原性(ハプテン性)のないペプ
チドに対する抗体を発生させる場合には、ペプチドを高
分子量の、通常は可溶性の分子に結合させていわゆる接
合体を生成させ、次にこれで動物たとえば家兎またはマ
ウスを免疫する。何日かまたは何遍かの期間が経過し、
場合によってはブースター工程を経たのち、動物から血
液サンプルを採取して抗体を得る。
チドに対する抗体を発生させる場合には、ペプチドを高
分子量の、通常は可溶性の分子に結合させていわゆる接
合体を生成させ、次にこれで動物たとえば家兎またはマ
ウスを免疫する。何日かまたは何遍かの期間が経過し、
場合によってはブースター工程を経たのち、動物から血
液サンプルを採取して抗体を得る。
高分子量分子としてはタンパク質が最もよく使用され、
とくにキーホールリンペットのヘモシアニンおよびアル
ブミンの例を挙げることができる。
とくにキーホールリンペットのヘモシアニンおよびアル
ブミンの例を挙げることができる。
キーホールリンペットヘモシアニンの接合体は、著しく
可溶性であり、キーホールリンペットヘモシアニンに対
する抗体が誘導されるという欠点がある。これらの欠点
は、驚くべきことに、非抗原性ペプチド好ましくは10
0個までのアミノ酸を有するオリゴペプチドまたはポリ
ペプチドに対する抗原付与タンパク質としてナイセリア
メニンギチジスからの膜タンパク質を用いる本発明によ
って解消することが明らかにされた。
可溶性であり、キーホールリンペットヘモシアニンに対
する抗体が誘導されるという欠点がある。これらの欠点
は、驚くべきことに、非抗原性ペプチド好ましくは10
0個までのアミノ酸を有するオリゴペプチドまたはポリ
ペプチドに対する抗原付与タンパク質としてナイセリア
メニンギチジスからの膜タンパク質を用いる本発明によ
って解消することが明らかにされた。
したがって、本発明は、ナイセリアメニンギチジスから
の膜タンパク質とペプチドから構成される接合体に関す
る。
の膜タンパク質とペプチドから構成される接合体に関す
る。
髄膜炎菌タンパク質B2の使用が好ましい。
ペプチド−タンパク質接合体はそれ自体公知の方法によ
り、たとえばグルタルアルデヒドを介してカップリング
させることにより、またはタンパク質にマレイミド基を
導入しついでペプチドをその遊離スルフヒドリル官能基
を介して結合させることにより製造される。
り、たとえばグルタルアルデヒドを介してカップリング
させることにより、またはタンパク質にマレイミド基を
導入しついでペプチドをその遊離スルフヒドリル官能基
を介して結合させることにより製造される。
本発明のペプチド−タンパク質接合体は、グルグルアル
デヒドを用いた場合、たとえば髄膜炎菌Bタンパク質を
緩衝液に好ましくはタンパク質1mgをPBS(リン酸
緩衝食塩溶液)に溶解し、ペプチド好ましくはタンパク
質lrngあたり1〜2gのペプチドを添加し、タンパ
ク質1mgあたり25%濃度のグルタルアルデヒド水溶
液5〜2O−3= 一 μa好ましくは10μgを加えて製造される。この溶液
を室温で30分〜5時間好ましくは1時間撹拌し、タン
パク質1mgあたリリシン4mgを加えて反応性アルデ
ヒド基を遮断する。さらに10分間が経過したのち、混
合物を蒸留水に対して透析し、接合体を好ましくは凍結
乾燥によって得る。
デヒドを用いた場合、たとえば髄膜炎菌Bタンパク質を
緩衝液に好ましくはタンパク質1mgをPBS(リン酸
緩衝食塩溶液)に溶解し、ペプチド好ましくはタンパク
質lrngあたり1〜2gのペプチドを添加し、タンパ
ク質1mgあたり25%濃度のグルタルアルデヒド水溶
液5〜2O−3= 一 μa好ましくは10μgを加えて製造される。この溶液
を室温で30分〜5時間好ましくは1時間撹拌し、タン
パク質1mgあたリリシン4mgを加えて反応性アルデ
ヒド基を遮断する。さらに10分間が経過したのち、混
合物を蒸留水に対して透析し、接合体を好ましくは凍結
乾燥によって得る。
チオール基を有するペプチドをタンパク質に結合させる
ためには、チオール基をジスルフィド橋またはチオエー
テル結合を介して髄膜炎菌Bタンパク質に結合させるこ
とができる。接合体はチオエーテル結合を介して製造す
るのが好ましい。
ためには、チオール基をジスルフィド橋またはチオエー
テル結合を介して髄膜炎菌Bタンパク質に結合させるこ
とができる。接合体はチオエーテル結合を介して製造す
るのが好ましい。
接合のとくに好ましい態様においては、タンパク質をま
ずチオール基がタンパ、り質に直接結合できるような誘
導体に導く。この目的では、タンパク質をpH7〜9の
緩衝液中好ましくは炭酸水素ナトリウムまたはリン酸緩
衝液中に溶解し、N−マレイミド基を含有する物質、好
ましくはN−マレイミド酪酸ヒドロキシコハク酸イミド
エステルと反応させる。この方法で「活性化された」タ
ンパク質をたとえば5ephadex[F]G50上ゲ
ル浸透によって分離したのち、タンパク質1+++9あ
たりチオール基含有ペプチド1〜3mgを加え、この混
合物を放置して0.5〜10時間好ましくは1時間反応
させる。ついでタンパク質−ペプチド接合体を常法によ
り、好ましくは透析および凍結乾燥によって得る。
ずチオール基がタンパ、り質に直接結合できるような誘
導体に導く。この目的では、タンパク質をpH7〜9の
緩衝液中好ましくは炭酸水素ナトリウムまたはリン酸緩
衝液中に溶解し、N−マレイミド基を含有する物質、好
ましくはN−マレイミド酪酸ヒドロキシコハク酸イミド
エステルと反応させる。この方法で「活性化された」タ
ンパク質をたとえば5ephadex[F]G50上ゲ
ル浸透によって分離したのち、タンパク質1+++9あ
たりチオール基含有ペプチド1〜3mgを加え、この混
合物を放置して0.5〜10時間好ましくは1時間反応
させる。ついでタンパク質−ペプチド接合体を常法によ
り、好ましくは透析および凍結乾燥によって得る。
このようにして製造された接合体で適当な動物を免疫す
ると、合成ペプチドに対する抗体が生成される。この関
連での免疫処置および抗体の取得に好ましい動物種は家
兎である。合成抗原はマウスの免疫にも同様に使用でき
、またハイブリドーマ技術を用いてモノクローナル抗体
の製造に使用することもできる。
ると、合成ペプチドに対する抗体が生成される。この関
連での免疫処置および抗体の取得に好ましい動物種は家
兎である。合成抗原はマウスの免疫にも同様に使用でき
、またハイブリドーマ技術を用いてモノクローナル抗体
の製造に使用することもできる。
接合体による免疫処置で得られる抗血清は、−6=
免疫処置に使用したペプチド配列が由来するタンパク質
と特異的に反応する。
と特異的に反応する。
接合体の良好な溶解性に加えて、驚くべきことに、その
ペプチドに対して作られた抗血清は、二重免疫拡散法に
おいて髄膜炎菌タンパク質とは優先的な反応を全く示さ
ないことが明らかにされた。これは、他の抗原性付与タ
ンパク質を用いた場合これらに対する抗体が常に誘導さ
れることから、全く驚くべきことである。
ペプチドに対して作られた抗血清は、二重免疫拡散法に
おいて髄膜炎菌タンパク質とは優先的な反応を全く示さ
ないことが明らかにされた。これは、他の抗原性付与タ
ンパク質を用いた場合これらに対する抗体が常に誘導さ
れることから、全く驚くべきことである。
本発明によって得られた抗体は、様々なデザインの多く
のイムノアッセイに使用することができる。
のイムノアッセイに使用することができる。
次に本発明を実施例によって説明する。実施例中には以
下の略号を用いる。
下の略号を用いる。
GMBS :γ−マレイミド酪酸N−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル Cys:L−システィン Leu:L−ロイシン Phe:L−フェニルアラニン 5er:L−セリン pro:L−プロリン Glu:L−グルタミン酸 Lys:L−リシン Glyニゲリシン Val:L−バリン Ala:L−アラニン Arg:L−アルギニン Asp:L−アスパラギン酸 Tyr:L−チロシン Asn:L−アスパラギン KLH:キーホールリンペットヘモシアニンATIII
+抗トロンビン■ 実施例 1 a)髄膜炎菌Bタンパク質のマレイミド基による誘導体
化 髄膜炎菌Bタンパク質40m9を0.05mMリン酸す
一 トリウム緩衝液pH8、0に溶解し、(JBS5+++
gで1時間活性化した。粗生成物を5ephadex■
G50カラム(2X 30c+++)上、0.1Mリン
酸ナトリウム/ 0.5mM EDTA pH6,0を
用いてクロマトグラフィーに付した。タンパク質分画を
集め、約8m(lに濃縮する。
酸イミドエステル Cys:L−システィン Leu:L−ロイシン Phe:L−フェニルアラニン 5er:L−セリン pro:L−プロリン Glu:L−グルタミン酸 Lys:L−リシン Glyニゲリシン Val:L−バリン Ala:L−アラニン Arg:L−アルギニン Asp:L−アスパラギン酸 Tyr:L−チロシン Asn:L−アスパラギン KLH:キーホールリンペットヘモシアニンATIII
+抗トロンビン■ 実施例 1 a)髄膜炎菌Bタンパク質のマレイミド基による誘導体
化 髄膜炎菌Bタンパク質40m9を0.05mMリン酸す
一 トリウム緩衝液pH8、0に溶解し、(JBS5+++
gで1時間活性化した。粗生成物を5ephadex■
G50カラム(2X 30c+++)上、0.1Mリン
酸ナトリウム/ 0.5mM EDTA pH6,0を
用いてクロマトグラフィーに付した。タンパク質分画を
集め、約8m(lに濃縮する。
b)髄膜炎菌Bタンパク質−(AT II[343〜3
63)ペプチド−タンパク質接合体の調製 固相ペプチド合成法を用いて製造された構造Cys−L
eu−Phe−3er−Pro−Glu−Lys−5e
r−Lys−LeuPro−G ly−11e−Va
1−A Ia−A 1 a−に Iu−G Iy−Ar
g−AspAsp−Leu−Tyr(AT m 343
−363)のペプチド40mgをタンパク質分画(例1
a参照)に加え、この混合物を、酸素を排除して1時間
撹拌した。透析、凍結乾燥すると48mgのペプチド−
タンパク質接合体が生じた。
63)ペプチド−タンパク質接合体の調製 固相ペプチド合成法を用いて製造された構造Cys−L
eu−Phe−3er−Pro−Glu−Lys−5e
r−Lys−LeuPro−G ly−11e−Va
1−A Ia−A 1 a−に Iu−G Iy−Ar
g−AspAsp−Leu−Tyr(AT m 343
−363)のペプチド40mgをタンパク質分画(例1
a参照)に加え、この混合物を、酸素を排除して1時間
撹拌した。透析、凍結乾燥すると48mgのペプチド−
タンパク質接合体が生じた。
実施例 2
a) キーホールリンペットヘモシアニンのマレイミ
ド基による誘導体化 KLH40mgを例1aと同様にして誘導体化した。
ド基による誘導体化 KLH40mgを例1aと同様にして誘導体化した。
b) KLH−(AT III 343〜363)
の製造AT II[343〜363ペプチド40mgを
例1bと同様にして、例2aで誘導体化したKLHとカ
ップリングさせた。収量45mg 実施例 3 髄膜炎菌Bタンパク質−(AT I[[129〜140
)の製造 Cys−Arg−Leu−Tyr−Arg−Lys−A
la−Asn−Lys−3erSer−Lys−Leu
(AT m 129−140)で示されるペプチド40
mgを例1と同様にして「活性化j髄膜炎菌Bタンパク
質にカップリングさせた。収量47g 実施例 4 KLH−(AT III 12(1〜140)の製造A
T III 129〜140ペプチドを例3と同様に
してO− GMBS−誘導体化したKLHにカップリングさせた。
の製造AT II[343〜363ペプチド40mgを
例1bと同様にして、例2aで誘導体化したKLHとカ
ップリングさせた。収量45mg 実施例 3 髄膜炎菌Bタンパク質−(AT I[[129〜140
)の製造 Cys−Arg−Leu−Tyr−Arg−Lys−A
la−Asn−Lys−3erSer−Lys−Leu
(AT m 129−140)で示されるペプチド40
mgを例1と同様にして「活性化j髄膜炎菌Bタンパク
質にカップリングさせた。収量47g 実施例 4 KLH−(AT III 12(1〜140)の製造A
T III 129〜140ペプチドを例3と同様に
してO− GMBS−誘導体化したKLHにカップリングさせた。
収量49mg
実施例 5
家兎の免疫処置および抗血清の試験
5羽の家兎を2mgの抗原で8週の期間免疫し、接合体
は皮下または静脈内に投与した。ついで動物を瀉血し、
生成した抗血清をプールして防腐剤で安定化した。
は皮下または静脈内に投与した。ついで動物を瀉血し、
生成した抗血清をプールして防腐剤で安定化した。
実施例 6
a) 酵素イムノアッセイ法(ELISA)を用いた
抗血清の試験 生成した抗血清の免疫反応をEL I SA法を用いて
試験した。高度に精製したAT I[[抗原をTri
s緩衝液(0,025mof2/ Q)で濃度10μg
/mQに希釈し、ポリスチレン試験管に吸着させて固定
化した。
抗血清の試験 生成した抗血清の免疫反応をEL I SA法を用いて
試験した。高度に精製したAT I[[抗原をTri
s緩衝液(0,025mof2/ Q)で濃度10μg
/mQに希釈し、ポリスチレン試験管に吸着させて固定
化した。
試験すべき抗血清はインキュベーション緩衝液CO,O
1moI2/ Q Tris、 0.05%Tween
、 pH7,6)で1+1に希釈し、各試験管に200
μρずつ加えて370Cで30分間インキュベートした
。次にインキュベーション溶液を除去し、試験管を各回
500μgの洗浄溶液(0,02mof210.リン酸
ナトリウム。
1moI2/ Q Tris、 0.05%Tween
、 pH7,6)で1+1に希釈し、各試験管に200
μρずつ加えて370Cで30分間インキュベートした
。次にインキュベーション溶液を除去し、試験管を各回
500μgの洗浄溶液(0,02mof210.リン酸
ナトリウム。
0.05%Tween、 pH7,6)で2回洗浄した
。次ニベルオキシダーゼ接合抗−家兎γ−グロブリン抗
体200μQを加えて、試験管を37°Cで30分間イ
ンキュベートした。接合体溶液を除去し2回洗浄したの
ち、基質/色原体溶液(過酸化水素、0フエニレンジア
ミン)を加えて、試験管を18〜22°Cでインキュベ
ートした。30分後にペルオキシダーゼを硫酸で不活性
化し、反応溶液の492nmにおける吸収を測定した。
。次ニベルオキシダーゼ接合抗−家兎γ−グロブリン抗
体200μQを加えて、試験管を37°Cで30分間イ
ンキュベートした。接合体溶液を除去し2回洗浄したの
ち、基質/色原体溶液(過酸化水素、0フエニレンジア
ミン)を加えて、試験管を18〜22°Cでインキュベ
ートした。30分後にペルオキシダーゼを硫酸で不活性
化し、反応溶液の492nmにおける吸収を測定した。
実施例1b、2b、3および4に記載したペプチド−タ
ンパク質接合体を用いて得られたすべての抗血清を試験
するためにEL I SA法を使用した。抗血清はこの
ために種々の希釈度(l:10’〜1 : 10’)で
用いた。
ンパク質接合体を用いて得られたすべての抗血清を試験
するためにEL I SA法を使用した。抗血清はこの
ために種々の希釈度(l:10’〜1 : 10’)で
用いた。
抗血清希釈度の関数として492nmの吸収を、緩衝液
を含む試験管の吸収とともに以下の表に示す。
を含む試験管の吸収とともに以下の表に示す。
特定の希釈段階における吸収の測定値の類似性は、KL
Hおよび髄膜炎菌タンパク質の両者が抗原性を付与する
高分子量タンパク質として等しく適当であることを示し
ている。しかしながら、髄膜炎菌タンパク質接合体によ
って得られた抗血清は二重免疫拡散法において髄膜菌タ
ンパク質とは反応しない(b参照)。
Hおよび髄膜炎菌タンパク質の両者が抗原性を付与する
高分子量タンパク質として等しく適当であることを示し
ている。しかしながら、髄膜炎菌タンパク質接合体によ
って得られた抗血清は二重免疫拡散法において髄膜菌タ
ンパク質とは反応しない(b参照)。
ペプチド接合髄膜炎菌
Bタンパク質(ATI[[343
〜363)
ペプチド接合髄膜炎菌
Bタンパク質(ATI 129
〜140)
ペプチド接合KLH
(ATnI343〜363)
ペプチド接合IH
(AT111129〜140)
緩衝液ブランク
第
1表
=10
: 100
: 1000
: 10000
: 100000
2、O
1,68
1,30
0,77
0,63
:lO
:100
: 1000
: 10000
1.28
0.83
0.26
0.09
=lO
:100
: 1000
: 1ooo。
: 100000
2.0
1.76
1.32
0.79
0.72
:10
:100
: 1000
: 10000
1.03
0.84
0.34
0.14
0.03
b)抗血清の二重免疫拡散法による試験実施例6aに記
載した抗血清について、担体タンパク質との沈降の生成
を、二重免疫拡散法を用いて検討した。
載した抗血清について、担体タンパク質との沈降の生成
を、二重免疫拡散法を用いて検討した。
KLH−ペプチド接合体によって得られた抗血清は、希
釈度l:16まで、アガロースゲル中のKLH抗原によ
り明瞭な沈降線を示した。これに対し、髄膜炎菌タンパ
ク質−ペプチド接合体によって得られた抗血清は髄膜炎
菌Bタンパク質と免疫沈降を生じることはなかった。
釈度l:16まで、アガロースゲル中のKLH抗原によ
り明瞭な沈降線を示した。これに対し、髄膜炎菌タンパ
ク質−ペプチド接合体によって得られた抗血清は髄膜炎
菌Bタンパク質と免疫沈降を生じることはなかった。
特許出願人 ベーリングヴエルケ・アクチェンゲゼル
シャフト 外 名
シャフト 外 名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)ナイセリアメニンギチジスからの膜タンパク質とペ
プチドから構成される接合体。 2)タンパク質は髄膜炎菌タンパク質B_2である請求
項1記載の接合体。 3)ペプチドは100個までのアミノ酸から構成されて
いる請求項1記載の接合体。 4)ペプチドは抗トロンビンIIIからのペプチドである
請求項1記載の接合体。 5)医薬としての請求項1記載の接合体。 6)ナイセリアメニンギチジスからの膜タンパク質とペ
プチドから構成される接合体を製造するにあたり、ペプ
チド化学の方法を用いてタンパク質とペプチドの間の結
合を生成させる方法。 7)抗体製造のための請求項1記載の接合体の使用。 8)医薬または診断補助剤としての、請求項7記載の抗
体の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3841091.5 | 1988-12-07 | ||
DE3841091A DE3841091A1 (de) | 1988-12-07 | 1988-12-07 | Synthetische antigene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02223599A true JPH02223599A (ja) | 1990-09-05 |
Family
ID=6368560
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1315525A Pending JPH02223599A (ja) | 1988-12-07 | 1989-12-06 | 合成抗原およびその製造方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0372501A3 (ja) |
JP (1) | JPH02223599A (ja) |
KR (1) | KR900009095A (ja) |
AU (1) | AU4589289A (ja) |
CA (1) | CA2004810A1 (ja) |
DE (1) | DE3841091A1 (ja) |
DK (1) | DK614289A (ja) |
PT (1) | PT92499A (ja) |
Families Citing this family (172)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7118757B1 (en) | 1988-12-19 | 2006-10-10 | Wyeth Holdings Corporation | Meningococcal class 1 outer-membrane protein vaccine |
IE912559A1 (en) * | 1990-07-19 | 1992-01-29 | Merck & Co Inc | The class ii protein of the outer membrane of neisseria¹meningitidis, and vaccines containing same |
CA2071088A1 (en) * | 1991-06-19 | 1992-12-20 | Emilio A. Emini | Conjugates of the class ii protein of the outer membrane of neisseria meningitidis and of hiv-1 related peptides, and vaccines containing same |
EP0909323B1 (en) | 1996-01-04 | 2007-02-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Helicobacter pylori bacterioferritin |
AU2002214127B2 (en) | 2000-10-27 | 2007-06-07 | J. Craig Venter Institute, Inc. | Nucleic acids and proteins from streptococcus groups A and B |
US7082569B2 (en) | 2001-01-17 | 2006-07-25 | Outlooksoft Corporation | Systems and methods providing dynamic spreadsheet functionality |
GB0107661D0 (en) | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Chiron Spa | Staphylococcus aureus |
GB0107658D0 (en) | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Chiron Spa | Streptococcus pneumoniae |
GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
GB0118249D0 (en) | 2001-07-26 | 2001-09-19 | Chiron Spa | Histidine vaccines |
GB0121591D0 (en) | 2001-09-06 | 2001-10-24 | Chiron Spa | Hybrid and tandem expression of neisserial proteins |
EP2335724A1 (en) | 2001-12-12 | 2011-06-22 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Immunisation against chlamydia trachomatis |
EP2572707A3 (en) | 2002-02-20 | 2013-11-06 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Microparticles with adsorbed polypeptide-containing molecules |
DE60328481D1 (de) | 2002-05-14 | 2009-09-03 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Schleimhautapplizierter impfstoff, der das adjuvanz chitosan und menigokokkenantigene enthält |
GB0220194D0 (en) | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Chiron Spa | Improved vesicles |
BRPI0315228A8 (pt) | 2002-10-11 | 2018-04-03 | Chiron Srl | Vacinas de polipeptídeo para ampla proteção contra linhagens meningocócicas hipervirulentas |
AU2003288660A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Chiron Srl | Unexpected surface proteins in neisseria meningitidis |
GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
US8034378B2 (en) | 2002-12-27 | 2011-10-11 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc | Immunogenic compositions containing phospholipid |
EP2172213B1 (en) | 2003-01-30 | 2013-04-03 | Novartis AG | Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups |
ES2423800T3 (es) | 2003-03-28 | 2013-09-24 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación |
EP2179729B1 (en) | 2003-06-02 | 2016-07-20 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Immunogenic compositions based on microparticles comprising adsorbed toxoid and a polysaccharide-containing antigen |
GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
WO2005032583A2 (en) | 2003-10-02 | 2005-04-14 | Chiron Srl | Liquid vaccines for multiple meningococcal serogroups |
GB0406013D0 (en) | 2004-03-17 | 2004-04-21 | Chiron Srl | Analysis of saccharide vaccines without interference |
GB0408978D0 (en) | 2004-04-22 | 2004-05-26 | Chiron Srl | Meningococcal fermentation for preparing conjugate vaccines |
GB0409745D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Chiron Srl | Compositions including unconjugated carrier proteins |
GB0410866D0 (en) | 2004-05-14 | 2004-06-16 | Chiron Srl | Haemophilius influenzae |
GB0411387D0 (en) | 2004-05-21 | 2004-06-23 | Chiron Srl | Analysis of saccharide length |
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