JPH0213680B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプレグナンアセタール誘導体を対応す
る16，17−アセトナイドから製造する方法に関す
る。 更に詳細には、本発明の方法は人間治療に有用
な化合物であつてブデソナイドとして周知であ
り、US特許No.3929768及びSB特許No.1429922に説
明されている、16α，17α−ブチリデンジオキシ
−11β，21−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン並びに類似化合物類の合成
に適用できる。 本発明の方法により得られる類似化合物類は、
また1982年６月16日付のヨーロツパ特許出願No.
0054010にも説明されている。 上記プレグナン又はプレグナジエン16，17−ア
セタール類を製造する公知の方法は16α，17αジ
オールとアルデヒド（ブデソナイド（butenide）
の場合はブチラルアルデヒド）との酸の存在下で
の反応に基いており、従つて16α，17αジオール
の使用に関連する不利を有している。即ち16α，
17αジオールは製造及び精製が困難な化合物であ
り、Ｄ−ホモーステロイドに異性化する傾向を有
していて不安定である。その上それら公知方法
は、２つのエピマーが殆ど同量得られるので選択
性を全く示さない。 その上、上記アセタールは、GB特許No.
1428416及びUS特許No.3928326に記載の様な工業
的に適用し難い煩わしい技術、例えばカラムクロ
マトグラフイーHPCL（high performance liquid
chromatography）又はゲルろ過を用いて困難の
上で分離できるエピマーの一組として存在してい
る。又、ブデソナイドの特別の場合、２つのエピ
マーの一つ（以下“Ｂ”と呼ぶ）は他のものよ
り、より活性がある。 従つて、従来法によつて得られるアイソマー混
合物よりも著しく低コストで且つ高い選択性を以
つて好ましいアイソマーを収得できる如き、工業
的に適用可能な製法が重要であることは明白であ
る。 本発明の方法は、従来技術の欠陥の克服を可能
ならしめるもので、ハロゲン化水素酸の存在下で
の16，17−アセトナイドへのアルデヒドによる直
接トランスケタル化反応を起こさせる点にある。 ステロイド系のアセタール又は環状ケタールが
−30゜から＋25℃の温度範囲で水性HF又はHClと
処理することによりジオールに加水分解されうる
ことは知られている（US再発行No.26877、12−５
−1970参照）。 ドイツ特許公開公報No.302448548には９，11−
エポキシ−16，17−ジオールを原料としてハロゲ
ン化水素の存在下でアルデヒド又はケトンを用い
て、16，17−アセタール又はケタールを製造する
方法が説明されている。 上述の文献及び公知技術に鑑みて、全く驚くべ
きことには、本発明の方法は殆ど定量的な収率で
進行する。そして更に、驚くべきことには、より
活性のあるエピマーがほとんど専ら収得できる。 即ち、立体的な選択性はその反応条件を変更す
ることにより好適に制御出来る。殊に、反応温度
を変更することにより、より活性のあるエピマー
（Ｂ epimer）の50％ないし90％以上を含有する
生成物を得ることができる。 本発明の別の目的はプレグナン誘導体の16，17
−アセタールの活性の、より低いエピマーを、よ
り活性の高いエピマーに変形させることである。 本発明の別の重要な態様は、16，17−ケター
ル、好ましくは16，17−アセトナイドを原料とし
て使用する点にあるが、それらのものは今日ま
で、対応するアセタールを製造するための唯一の
プレカーサーと考えられて来た、16，17−ジオー
ル化合物とは異なり、容易に入手出来る化合物で
あるし且つ容易に精製することができて好適であ
る。このアセトナイドは上述の理由からジオール
の精製にしばしば使用されており、それ故後者の
プレカーサーと見倣すことが出来、又逆の場合は
なくて、その上、生産コストが低い。 結果として、本発明の方法は特に便利であり、
予測に反して極めて高い収率で進行し、そうして
今までは、対応するジオールの入手困難、或はま
た不安定性のために製造が出来なかつた新しい化
合物の製造を可能にするものである。 本発明の方法により製造出来る化合物は次式で
示すことが出来る。 式中R₁はC₁−C₁₂のアルキル基を意味し、Ｘは
OH、Cl、Ｆ又は−OCOR基（式中ＲはC₁−C₁₂
のアルキル基を意味する）であることが出来、
R₂は水素、フツ素又はメチル、R₃は水素、フツ
素又は塩素を意味する。 式の多くの化合物は新規であり、例えば、下
記の化合物が含まれる。 ６−フルオロ−16α，17α−ブチリデンジオキ
シ−11β，21−ジヒドロキシプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン。 ９−フルオロ−21−クロロ−16α，17α−ブチ
リデンジオキシ−11β−ヒドロキシプレグナ−４
−エン−３，20−ジオン。 ９−クロロ−16α，17α−ブチリデンジオキシ
−11β，21−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン。 6α−フルオロ−16α，17α−ブチリデンジオキ
シ−11β，21−ジヒドロキシプレグナ−４−エン
−３，20−ジオン。 9α−フルオロ−16α，17α−ブチリデンジオキ
シ−11β，21−ジヒドロキシプレグナ−４−エン
−３，20−ジオン。 21−アセトキシ−16α，17α−ブチリデンジオ
キシ−11β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−
３，20−ジオン。 6α−フルオロ−9α−クロロ−ブデソナイド
21−アセテート。 6α，9α−ジフルオロ−ブデソナイド 21−ア
セテート。 本発明によると、16，17−アセトナイドを水性
フツ化水素酸中で、式R₁CHO（式中、R₁は上記
の意味を有する）で示されるアルデヒドと１：１
ないし１：５、殊に１：1.1モル比で、20ないし
90％、殊に50ないし70％なる濃度で、−70ないし
20℃の温度（その温度は所望のエピマー比を与え
る為に選ばれる）で反応する。 生成物は水で稀釈するだけで高純度で分離でき
る。 こうして、ステロイド物質とカルボニル化合物
との化学量論的な割合での反応により、反応は殆
ど定量的な収率で進行する。 フツ化水素酸の代わりに塩化水素酸を用いるこ
とも可能である。しかしながらこの場合、反応は
そのアイソマー比の点で選択的ではないか、得ら
れる生成物の純度は低い。 本発明の方法では、アセトナイドは対応するジ
オール誘導体で置き換えることが出来る。そのよ
うな条件ではアセタールは常にＢエピマーの過剰
を以つて生成するが、ただ選択性は低い。 本発明の別の重要な課題は16，17−アセタール
のより活性の低いエピマーを、より活性の大きい
エピマーに変換する点にある。例えば、Ｂエピマ
ーを30％しか含有していない様なブデソナイド混
合物は、対応するアセトナイドからブデソナイド
をつくるための上記条件に付することにより、Ｂ
エピマーを90％以下含むブデソナイドに変換でき
る。この方法は、Ａエピマーの多い、例えば結晶
化に際し得られる如き、母液から活性生成物を回
収するのに極めて有効である。ブデソナイド様化
合物をエピメル化する為には、フツ化水素酸だけ
で処理すれば充分であるが、普通は、16，17−ジ
オールの生成を回避するためにある程度の量のア
ルデヒド（ブデソナイドの場合ブチラルデヒド）
を（化学量論的な量以下）加える。 以下の実施例は本発明を更に説明するものであ
る。 この発明においてＡエピマーとは立体配置がＳ
の異性体（calm、Ingold and prelogの国際命名
法による）であり、下記構造式で示される化合物
を表し、 またＢエピマーとは、同じくＲの異性体（同
上、固際命名法による）であつて下記構造式で示
される化合物である。 「Ａエピマー」又は「Ｂエピマー」なる名称は
US−特許No.3928326によるものであり、エピマー
比は逆相RP−18カラムを用いるHPLCを用いて、
40％アセトニトリルで溶出することにより決定さ
れた。 実施例 １ デソナイド（16α−ヒドロキシプレゾニソロン
−16，17−アセトナイド）50ｇを70％のフツ化水
素酸溶液の500mlに、−５℃で加え、次いで直ちに
ブチラルデヒドの12.5mlを加えた。この混合物を
０℃で１時間撹拌し、次いで軟水化した水51中に
０℃で注ぐ、沈澱を濾過し、中和するまで水洗
し、真空で乾燥すると、９／91なるＡ／Ｂエピマ
ー比を有する純粋のブデソナイド51ｇが得られ
る。 実施例 ２ 例１記載の方法を行うが、そのデソナイドの代
わりに他のアセトナイドを用いた。ブチラルデヒ
ドの対応するアセタールが殆ど定量的な収率で得
られた。そしてエピマー比は次表に報告されてい
る如くであつた。

【表】

【表】 実施例 ３ 例１の方法を行つたが、ただその反応を−78℃
で行つた。（そしてその温度での12時間の後に、
その反応を急冷した。未反応のデソナイド（約40
％）と共に、Ａ／Ｂ比47／53なるブデソナイドが
得られる。 実施例 ４ 例１記載の方法を行うが、ブチラルデヒドに代
えてイソブチラルデヒドを用いた。明らかに単一
のエピマーである、16αヒドロキシプレゾニソロ
ン 16，17−アセタールが得られた。 実施例 ５ 例１の同様の条件下ではあるが、デソナイドの
代わりに16αヒドロキシプロゲストンを用いて、
ブデソナイドを得た。（Ａ／Ｂ比率は16／84）。 実施例 ６ 例１におけると同様の条件下で、デソナイドの
代わりにブデソナイド（Ａ／Ｂ比率70／50）を使
用し、10／90の比率を持つブデソナイドを得た。 実施例 ７ 例１と同様の条件下ではあるが、ブデソナイド
の代わりにブデソナイド−Ａ（１モル）、及び70％
フツ化水素酸５中のブチルアルデヒド（0.5モ
ル）を用いて、Ａ／Ｂ比率が８／92であるブデソ
ナイドを得た。 実施例 ８ 例１と同様の条件下ではあるが、ブデソナイド
の代わりにブデソナイド（Ａ／Ｂ比率80／20）
（１モル）、及び70％フツ化水素酸５中のブチル
アルデヒド（0.5モル）を用いて、Ａ／Ｂ比率が
８／92であるブデソナイドを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、R₁はC₁−C₁₂アルキル基を意味し、Ｘは
   OH、Cl、Ｆ又は−OCOR基（式中、ＲはC₁−
   C₁₂のアルキル基を意味する）、であることが出来
   る、R₂は水素、フツ素又はメチル、R₃は水素、
   フツ素又は塩素を意味する、を有するプレグナン
   誘導体の16，17−アセタール類に対応する16，17
   −アセトナイドを水性フツ化水素酸又は水性塩化
   水素酸中で式R₁CHO（式中、R₁は上記の意味を
   有する）で示されるアルデヒドと反応させること
   を特徴とする式（）で示されるプレグナン誘導
   体の16，17−アセタール類の製造法。 ２ ステロイドアセトナイドとアルデヒドとのモ
   ル比が１：１ないし１：５、殊に１：１ないし、
   １：1.1あることを特徴とする特許請求の範囲１
   の方法。 ３ 反応を水性フツ化水素酸中で20ないし90％な
   る濃度で実施することを特徴とする特許請求の範
   囲１−２の方法。 ４ 水性フツ塩化水素酸中で50ないし70％なる濃
   度で−10ないし０℃の温度で実施することを特徴
   とする特許請求の範囲３の方法。 ５ ブチラルデヒドと16α，17α−イソプロピリ
   デンジオキシ−11β，21−ジヒドロキシプレグナ
   −１，４−ジエン−３，20−ジオン（デソナイ
   ト）の当モルを反応させて16α，17α−ブチリデ
   ンジオキシ−11β，21−ジヒドロキシプレグナ−
   １，４−ジエン−３，20−ジオン（ブデソナイ
   ド）のＢ−エピマーを製造することを特徴とする
   特許請求の範囲１の方法。 ６ 反応を水性フツ化水素酸中又は水性塩化水素
   酸中で行うことを特徴とする特許請求の範囲５の
   方法。 ７ 原料としての16，17アセトナイドが、対応す
   るＡエピマーであることを特徴とする特許請求の
   範囲１によるプレグナン誘導体の16，17−アセタ
   ール類の製造方法。 ８ 反応を対応するアルデヒドの存在下、0.1な
   いし1.0モル／アセタールモルなるモル比で行う
   ことを特徴とする特許請求の範囲７の方法。 ９ 対応するＡ−エピマーを原料としてブデソナ
   イドのＢ−エピマーを製造するための特許請求の
   範囲７又は８の方法。 １０ 対応する16，17−ジオールを式R₁CHOな
   るアルデヒドと水性のフツ化水素酸又は水性塩化
   水素酸中で反応させることを特徴とする式 のプレグナンアセタール誘導体の製造法。