DK163433B - Fremgangsmaade til fremstilling af 16,17-acetaler af pregnanderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 16,17-acetaler af pregnanderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK163433B DK163433B DK243085A DK243085A DK163433B DK 163433 B DK163433 B DK 163433B DK 243085 A DK243085 A DK 243085A DK 243085 A DK243085 A DK 243085A DK 163433 B DK163433 B DK 163433B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- budesonide
- epimer
- acetals
- dione
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims abstract description 14
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZDYFFPNLCUDFDB-YFWFAHHUSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZDYFFPNLCUDFDB-YFWFAHHUSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 abstract 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical class CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- QZIYSFVNRMBENV-PONRWWDOSA-N budesonide 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)COC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QZIYSFVNRMBENV-PONRWWDOSA-N 0.000 description 3
- -1 cyclic acetals Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- GWZUYOSMTQIJMY-DIKHCDEOSA-N 2-[(8s,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetic acid Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 GWZUYOSMTQIJMY-DIKHCDEOSA-N 0.000 description 1
- IMVOEOHIGCNVQW-SBOGIFMKSA-N 45jzl0ufsd Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O IMVOEOHIGCNVQW-SBOGIFMKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 150000000795 D-homosteroids Chemical class 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WABYCCJHARSRBH-UHFFFAOYSA-N metaclazepam Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2N(C)C(COC)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl WABYCCJHARSRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i
DK 163433 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 16,17-acetaler af pregnanderi vater med den i krav l's indledning angivne formel I gående ud fra de tilsvarende 16,17-acetonider, hvilken fremgangsmåde er ejendommel i g 5 ved, at de tilsvarende 16,17-acetonider bringes til at reagere med aldehyder med formlen R^CHO, hvor R* har den i formel I angivne betydning, i vandig flussyre eller saltsyre.
Mere specielt er fremgangsmåden ifølge opfindelsen velegnet 10 til syntese af 16a,17a-butylidendioxy-lip,21-dihydroxypregna- l,4-dien-3,20-dion, der er beskrevet i US-patentskrift nr. 3.929.768 og GB-patent nr. 1.429.922, en nyttig forbindelse i humanterapien, også kendt som budesonid, og til syntese af lignende forbindelser.
15
Analoge forbindelser, der kan fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er også beskrevet i EP-patentansøgning nr. 0.054.010 af 16. juni 1982.
20 De kendte metoder til fremstilling af nævnte pregnen- eller pregnadien-16,17-acetaler er baseret på reaktion af 16a,17a-dioler med aldehyder (butyraldehyd, hvis det drejer sig om budesonid) i nærværelse af syrer, og de har derfor de ulemper, der er forbundet med anvendelsen af 16a,17a-dioler som ud-25 gangsmaterialer, der er forbindelser, som er vanskelige at fremstille og rense og ustabile, fordi de er tilbøjelige til at isomerisere til D-homosteroider. De kendte metoder udviser endvidere ikke nogen selektivitet, idet de to epimerer fås i næsten lige store mængder.
30
Endvidere eksisterer de nævnte acetaler som par af epimerer, som kun kan adskilles med nogen vanskelighed ved hjælp af besværlig teknik, som er vanskelig at anvende industrielt, såsom søjlekromatografi, HPLC (højtydende væskekromatografi), eller 35 gelfiltrering som beskrevet i GB-patent nr. 1.428.416 og US-patentskrift nr. 3.928.326. I det særlige tilfælde med budesonid viste en af de to epimerer (i det følgende betegnet som "B") sig endvidere at være mere aktiv end den anden.
2
DK 163433 B
Det er derfor klart, at en industrielt anvendelig fremgangsmåde, som gør det muligt at få den foretrukne isomer med høj selektivitet og til betydeligt lavere omkostninger end den isomere blanding, der fås ved den kendte fremgangsmåde, har 5 betydning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det muligt at overvinde ulemperne ved den kendte teknik og består i en direkte transke taliser i ngsre ak ti on med aldehyder på 16,17-acetonider i nær-10 værelse af hydrohalogensyrer.
Det er kendt, at steroide cykliske acetaler eller ketaler kan hydrolyseres til diolforbindelser ved behandling med vandig HF eller HC1 ved temperaturer, der ligger fra -30 til +25°C 15 (US-rei ssue nr. 26.877 af 12-5-1970).
I DE-offentiiggørelsesskrift nr. 2.448.548 beskrives fremstillingen af 16,17-acetaler eller -ketaler gående ud fra 9,ll-epoxy-16,17-dioler med aldehyder eller ketoner i nærvæ-20 relse af hydrogenhal ogenider.
Ganske overraskende, på baggrund af de ovenfor nævnte trykskrifter og den kendte teknik, sker fremgangsmåden ifølge opfindelsen med næsten kvantitative udbytter, og, hvad der er 25 endnu mere overraskende, er det muligt næsten udelukkende at opnå den mest aktive epimer.
Den steri ske selektivitet kan dog reguleres på passende måde ved at ændre reaktionsbetingelserne. Specielt er det ved æn-30 dri ng af reakti onstemperaturen muligt at få produkter i ndehol-dende fra 50% til mere end 90% af den mest aktive epimer (B-epimer).
Den mindre aktive epimer af et 16,17-acetal af pregnanderiva-35 ter fremstillet ifølge opfindelsen kan omdannes til den mere aktive epimer.
3
DK 163433 B
Et yderligere væsentligt træk ved opfindelsen ligger i anvendelsen som udgangsmaterialer af 16,17-acetonider, som, til forskel fra 16,17-diolforbindelserne, der hidtil har været betragtet som de eneste forstadier til fremst illing af de t i 1 -5 svarende· acetaler, er stabile, let tilgængelige forbindelser, der let kan renses. Acetoniderne bliver af de ovennævnte grunde ofte anvendt til rensning af dioler og kan derfor betragtes som forstadier til sidstnævnte og ikke omvendt, og de er endvidere billigere at fremstille.
10
Som følge heraf er fremgangsmåden ifølge opfindelsen særligt bekvem, selv bortset fra de exceptionelt høje udbytter, der opnås, og det er umuligt at fremstille hidtil ukendte forbindelser, som det tidligere var muligt at fremstille på grund af 15 utilgængeligheden eller den manglende stabilitet af de tilsvarende dioler.
Forbindelserne, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har den almene formel (I) 20
CH-X
I * c=o 25 'S,-·'11 X I r~°x "r1 30 0^- I2 hvor den stiplede linie i 1,2-sti 11 i ngen betegner en fakultativ binding, R* er en Cj-C12-a1kylgruppe, X er OH, Cl, F eller 35 en -OCOR-gruppe, hvor R er en Ci-C^-alkylgruppe, R2 er hydrogen, fluor eller methyl, og R3 er hydrogen, fluor eller ch1 or.
4
DK 163433 B
Mange af forbindelserne af formlen I er hidtil ukendte.
Specielt er følgende hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen: 5 9-fluor-21-chlor-16a,17a-butyli dendioxy-ll£-hydroxypregna-4-en-3,20-di on, 9-chlor-16a,17a-butylidendioxy-ΐΐβ,21-di hydroxypregna-l,4-10 dien-3,20-dion, 6a-f 1 uor-16a, 17a-bu ty 1 idend i oxy-11/3,21-di hydroxy pregna-4-en- 3.20- dion, 15 9a-f 1 uo i—16a, 17a-butyl idend i oxy-11/3, 21-di hydroxypregna-4-en- 3.20- dion og 6a-f1uor-9a-chlorbudesonid-21-acetat.
20 Ifølge opfindelsen bringes 16,17-acetoniderne til at reagere med aldehyder med formlen R^CHO, f.eks. i molære forhold fra 1:1 til 1:5, fortrinsvis fra 1:1 til 1:1,1, i vandig flussyre med koncentrationer, der ligger fra 20 til 90%, fortrinsvis fra 50 til 70%, ved en temperatur fra -70 til +20°C, idet tem-25 peraturen vælges for at give det ønskede epimer-forhold.
Produktet isoleres i høj renhed ved simpel fortynding med vand.
30 Selv når der arbejdes med støkiometriske forhold mellem det steroide substrat og carbonyl forbi ndel sen, sker reaktionen med næsten kvantitative udbytter.
I stedet for flussyre er det alternativt muligt at anvende 35 saltsyre. I dette tilfælde er reaktionen dog mindre selektiv med hensyn til isomer-forholdet, og det fremkomne produkt er mindre rent.
5
DK 163433 B
Det skal bemærkes, at forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen også kan fremstilles ved som udgangsmateriale at erstatte acetonidet med det tilsvarende di older i vat. Under disse betingelser produceres acetalen altid 5 med et overskud af B-epimeren, men med lavere selektivitet.
Den mindre aktive epimer af en 16,17-acetal fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan omdannes til den mere aktive epimer. En blanding af budesonid, der kun indeholder 10 30% af B-epimeren, som underkastes de ovennævnte betingelser til fremstilling af budesonid af det tilsvarende acetonid, bliver f.eks. omdannet til budesonid, der har mere end 90% B-epimer. Denne metode er meget nyttig til udvinding af aktivt produkt af modervæskerne (fremkommet ved krystallisationen), 15 der er beriget med A-epimer. Til epimerisering af budesonid-agtige forbindelser er det tilstrækkeligt at behandle med flussyre alene, men i reglen tilsættes en mængde (lavere end den støkiometriske) af aldehydet (butyra1dehyd, hvis det drejer sig om budesonid) for at undgå eventuel dannelse af 16,17-20 diolen.
De følgende eksempler 1-4 illustrerer opfindelsen nærmere, og eksempel 5 belyser omdannelse af den mindre aktive epimer af en 16,17-acetal fremstillet ifølge opfindelsen til den mere 25 aktive epimer. Betegnelsen "A-epimer" eller "B-epimer" anven des i overensstemmelse med US-patentskrift nr. 3.928.326, og epimer-forholdet blev bestemt ved HPLC under anvendelse af en omvendt fase-RP-18-søj1e og eluering med 40% acetonitril.
30 EKSEMPEL 1.
50 g desonid (16a-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid) og straks derefter 12,5 ml butyraldehyd blev sat til 500 ml af en 70% 35 flussyreopløsning ved -5°C. Blandingen blev omrørt ved 0eC i en time og derefter hældt i 5 liter demineraliseret vand ved 0eC. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket til neutralitet med 6
DK 163433 B
vand og tørret i vakuum til dannelse af 51 g rent budesonid med et A/B-epimer-forhold på 9/91.
EKSEMPEL 2.
5 -----------
Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1, blev gentaget, med undtagelse af at desonidet blev erstattet med andre ace-tonider. De tilsvarende acetaler med butyraldehyd fremkom i 10 næsten kvantitative udbytter og med de epimer-forhold, der er vist i følgende tabel.
15 20 25 30 35
DK 163433 B
7 TABEL.
For- bin- Forhold, delse Udgangsprodukt Slutprodukt A/B-epimer 2a Desonid-21-acetat Budesonid-21-acetat 13/87 2b Triamcinolon-acebonid 9a-fluor-budesonid 15/85 2c Fluocinolon-acetonid 6af9a-difluor- 11/89 budesonid 2d Flunisolid 6a-fluor-budesonid (Tilsyne- (6a-fluor-16a,17a- ladende butylidendioxy-ΙΙβ, kun én 21-dihydroxypregna- epimer) 1,4-dien-3,20-dion) 2e Flurandrenolid 6a-fluor-16a,17a- (Tilsyne- butylidendioxy-ΙΙβ, ladende 21-dihydroxypregna- kun én 4-en-3,20-dion epimer) 2f Alcinonid 9a-fluor-21-chlor- 16a,17a-butyliden-dioxy-110-hydroxy-pregna-4-en-3,20-dion 12/88 2g 9a-fluor-16af17a- 9a-fluor-16a,17a- 9/91 isopropylidendioxy- butylidendioxy-ΙΙβ, 11β,21-dihydroxy- 21-dihydroxypregna- pregna-4-en-3,20- 4-en-3,20-dion dion 2h 21-acetoxy-16a,17a- 21-acetoxy-16af17a- 10/90 isopropyliden- butylidendioxy-ΙΙβ- dioxy-ΙΙβ- hydroxy- hydroxypregna-4-en- pregna-4-en-3,20- 3,20-dion dion 2i 6a-fluor-9a-chlor- 6a-fluor-9a-chlor- 10/90 deso nid-21-acetat budesonid-21-acetat 2j Fluocinoid 6a,9a-difluor- ca.
budesonid-21-acetat 15/85
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 16,17-acetaler af preg-nanderivater med formlen I 30 35 DK 163433 B g ?H2X . . yySO<· JL J-· (i) 10. i R2 hvor den stiplede linie i 1,2-sti 11 ingen betegner en fakultativ binding, R1 er en Cj-C^-alkylgruppe, X er OH, Cl, F eller 15 en -OCOR-gruppe, hvor R er en Cj-C-^-alkylgruppe, R2 er hydrogen, fluor eller methyl, og R3 er hydrogen, fluor eller chlor, kendetegnet ved, at de tilsvarende 16,17-acetonider bringes til at reagere med aldehyder med formlen R^CHO, hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, i 20 vandig flussyre eller saltsyre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at molforholdet mellem steroid-acetonid og aldehyd ligger fra 1:1 til 1:5, fortrinsvis fra 1:1 til 1:1,1. 25
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n d e t e g n e t ved, at reaktionen udføres i vandig flussyre med koncentrationer fra 20 til 90%.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i vandig flussyre i koncentrationer, der ligger fra 50 til 70% og ved temperaturer fra -10 til 0eC.
5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4 til fremstil-35 ling af B-epimeren af 16a, 17a-butyl idendioxy-11/5,21-di hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (budesonid), kende t e gnet ved reaktion af akvimolære mængder af butyraldehyd og 16a,17a- DK 163433 B isopropyl idendioxy-lljS, 21-di hydroxy pr egna-1,4-dien-3,20-dion (desonid) . 5 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2134384 | 1984-06-11 | ||
| IT21343/84A IT1196142B (it) | 1984-06-11 | 1984-06-11 | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK243085D0 DK243085D0 (da) | 1985-05-30 |
| DK243085A DK243085A (da) | 1985-12-12 |
| DK163433B true DK163433B (da) | 1992-03-02 |
| DK163433C DK163433C (da) | 1992-07-27 |
Family
ID=11180389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK243085A DK163433C (da) | 1984-06-11 | 1985-05-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 16,17-acetaler af pregnanderivater |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4695625A (da) |
| EP (1) | EP0164636B1 (da) |
| JP (1) | JPS6140299A (da) |
| AT (1) | ATE56725T1 (da) |
| CA (1) | CA1336513C (da) |
| DE (1) | DE3579750D1 (da) |
| DK (1) | DK163433C (da) |
| ES (1) | ES8705462A1 (da) |
| FI (1) | FI81809C (da) |
| IT (1) | IT1196142B (da) |
| NO (1) | NO164905C (da) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| JPS6369953A (ja) * | 1986-09-11 | 1988-03-30 | Kobe Steel Ltd | 方向性の優れたアルミニウム合金の製造法 |
| SE8604059D0 (sv) * | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Astra Pharma Prod | A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives |
| JPS63156725A (ja) * | 1986-12-16 | 1988-06-29 | シコ−ル ソシエテ イタリア−ナ コルテイコステロイデイ エス・ピ−・エ− | 抗炎症剤 |
| JPH01129688A (ja) * | 1987-11-16 | 1989-05-22 | Mitsubishi Electric Corp | 画像信号受信装置 |
| SE8903219D0 (sv) * | 1989-10-02 | 1989-10-02 | Astra Ab | Process for the manufacture of budesonide |
| GR1001529B (el) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
| PL164294B1 (pl) * | 1990-12-20 | 1994-07-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób otrzymywania diastereoizomeru /22R/-16a , 17a-butylidenodioksy-11 ß 21-dihydroksy-1,4-pregnadien-3,20-dionu PL |
| SE9100342D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
| SE9100341D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
| US5888995A (en) * | 1991-02-04 | 1999-03-30 | Astra Aktiebolag | Steroid esters |
| CN1062869C (zh) * | 1993-04-02 | 2001-03-07 | 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 | 新型脱氢皮质醇衍生物 |
| GB9423919D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Chemical process |
| DE19635498A1 (de) * | 1996-09-03 | 1998-03-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Epimerenanreicherung |
| IT1291288B1 (it) * | 1997-04-30 | 1999-01-07 | Farmabios Srl | Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22. |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| US6266556B1 (en) | 1998-04-27 | 2001-07-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Method and apparatus for recording an electroencephalogram during transcranial magnetic stimulation |
| IT1302657B1 (it) * | 1998-10-13 | 2000-09-29 | Farmabios Srl | Processo stereoselettivo per la preparazione di budesonide nella formadi epimero 22-r. |
| US6234167B1 (en) | 1998-10-14 | 2001-05-22 | Chrysalis Technologies, Incorporated | Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator |
| DZ2947A1 (fr) * | 1998-11-25 | 2004-03-15 | Chiesi Farma Spa | Inhalateur à compteur de dose sous pression. |
| US6315985B1 (en) * | 1999-06-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability |
| IT1313553B1 (it) | 1999-07-23 | 2002-09-09 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione. |
| IT1317720B1 (it) * | 2000-01-07 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani. |
| IT1317846B1 (it) | 2000-02-22 | 2003-07-15 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva. |
| US6883516B2 (en) | 2000-04-27 | 2005-04-26 | Chrysalis Technologies Incorporated | Method for generating an aerosol with a predetermined and/or substantially monodispersed particle size distribution |
| MY136453A (en) | 2000-04-27 | 2008-10-31 | Philip Morris Usa Inc | "improved method and apparatus for generating an aerosol" |
| IT1318514B1 (it) * | 2000-05-12 | 2003-08-27 | Chiesi Farma Spa | Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari. |
| AU5070100A (en) | 2000-05-22 | 2001-12-03 | Chiesi Farma Spa | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers |
| EA006231B1 (ru) | 2000-11-10 | 2005-10-27 | Алтана Фарма Аг | Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией |
| US6799572B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-10-05 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol |
| US6681998B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-01-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having inductive heater and method of use thereof |
| US6701921B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-03-09 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having heater in multilayered composite and method of use thereof |
| US6491233B2 (en) | 2000-12-22 | 2002-12-10 | Chrysalis Technologies Incorporated | Vapor driven aerosol generator and method of use thereof |
| US7077130B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-07-18 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable inhaler system |
| US6501052B2 (en) | 2000-12-22 | 2002-12-31 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having multiple heating zones and methods of use thereof |
| EP1273292B1 (en) * | 2001-07-02 | 2004-05-26 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Optimised formulation of tobramycin for aerosolization |
| EP1275656A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-15 | Genchem Pharma Limited | Preparation of 9alpha-fluoro-11beta-hydroxypregnane 16,17-acetal derivatives |
| KR20080087049A (ko) * | 2001-09-03 | 2008-09-29 | 마츠시타 덴끼 산교 가부시키가이샤 | 형광체 층, 반도체발광장치, 반도체발광소자의 제조방법 |
| US6640050B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-10-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube |
| US6568390B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-05-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Dual capillary fluid vaporizing device |
| US6681769B2 (en) | 2001-12-06 | 2004-01-27 | Crysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having a multiple path heater arrangement and method of use thereof |
| US6804458B2 (en) | 2001-12-06 | 2004-10-12 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having heater arranged to vaporize fluid in fluid passage between bonded layers of laminate |
| US6701922B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-03-09 | Chrysalis Technologies Incorporated | Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators |
| SI3494995T1 (sl) * | 2002-03-01 | 2020-08-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Superfina formulacija formoterola |
| AU2003291634A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Sepracor Inc. | Fatty acid modified forms of glucocorticoids and their use as anti-inflammatory |
| US7367334B2 (en) | 2003-08-27 | 2008-05-06 | Philip Morris Usa Inc. | Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube |
| EP1595531A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-11-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers |
| WO2007054974A2 (en) * | 2005-09-28 | 2007-05-18 | Arch Pharmalab Limited | A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters |
| EP1869064A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-12-26 | Sicor, Inc. | Improved process for the preparation of ciclesonide |
| US20070232578A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-10-04 | Pierluigi Rossetto | Crystalline forms of ciclesonide |
| ITMI20080645A1 (it) | 2008-04-11 | 2009-10-12 | Ind Chimica Srl | Procedimento per la preparazione di budesonide |
| CN101279997B (zh) * | 2008-05-29 | 2011-08-24 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 布地奈德的一种制备方法 |
| CN101863952B (zh) * | 2010-04-30 | 2013-04-17 | 湖北葛店人福药业有限责任公司 | 布地奈德的制备方法 |
| CN102060906B (zh) * | 2010-12-23 | 2013-01-16 | 鲁南贝特制药有限公司 | 一种r布地奈德的制备方法 |
| EP3250211B1 (en) | 2015-01-30 | 2021-12-22 | Coral Drugs Pvt. Ltd. | Novel process for preparation of glucocorticoid steroids |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE378110B (da) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| SE378109B (da) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| US3996359A (en) * | 1972-05-19 | 1976-12-07 | Ab Bofors | Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith |
| SE8008524L (sv) * | 1980-12-04 | 1982-06-05 | Draco Ab | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| DK176716B1 (da) * | 2007-09-03 | 2009-04-14 | Viking Life Saving Equip As | Redningsflådesystem |
-
1984
- 1984-06-11 IT IT21343/84A patent/IT1196142B/it active
-
1985
- 1985-05-24 ES ES543499A patent/ES8705462A1/es not_active Expired
- 1985-05-24 FI FI852093A patent/FI81809C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-28 DE DE8585106522T patent/DE3579750D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-28 AT AT85106522T patent/ATE56725T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-28 EP EP85106522A patent/EP0164636B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-30 US US06/739,131 patent/US4695625A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-30 DK DK243085A patent/DK163433C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-30 JP JP11762185A patent/JPS6140299A/ja active Granted
- 1985-05-31 CA CA000482945A patent/CA1336513C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-10 NO NO852327A patent/NO164905C/no unknown
-
1987
- 1987-01-02 US US07/000,185 patent/US4835145A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0164636A3 (en) | 1986-10-08 |
| ATE56725T1 (de) | 1990-10-15 |
| ES8705462A1 (es) | 1987-05-01 |
| US4695625A (en) | 1987-09-22 |
| JPH0213680B2 (da) | 1990-04-04 |
| FI852093L (fi) | 1985-12-12 |
| NO852327L (no) | 1985-12-12 |
| DK243085A (da) | 1985-12-12 |
| US4835145A (en) | 1989-05-30 |
| DK243085D0 (da) | 1985-05-30 |
| FI852093A0 (fi) | 1985-05-24 |
| FI81809B (fi) | 1990-08-31 |
| JPS6140299A (ja) | 1986-02-26 |
| FI81809C (fi) | 1990-12-10 |
| NO164905C (no) | 1990-11-28 |
| DK163433C (da) | 1992-07-27 |
| IT1196142B (it) | 1988-11-10 |
| DE3579750D1 (de) | 1990-10-25 |
| NO164905B (no) | 1990-08-20 |
| CA1336513C (en) | 1995-08-01 |
| ES543499A0 (es) | 1987-05-01 |
| EP0164636A2 (en) | 1985-12-18 |
| EP0164636B1 (en) | 1990-09-19 |
| IT8421343A1 (it) | 1985-12-11 |
| IT8421343A0 (it) | 1984-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163433B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 16,17-acetaler af pregnanderivater | |
| US3007923A (en) | Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids | |
| US4036831A (en) | Trimethyl siloxane steroid intermediates | |
| US3755302A (en) | Process for the production of 17-monesters of 17{60 , 21-dihydroxy-steroids and products thereof | |
| US2774775A (en) | Carbonyloxy steroids | |
| CA1065848A (en) | 16-METHYL-9.alpha.-HALO STEROID ESTERS, ETHERS AND PREPARATION THEREOF | |
| US3349083A (en) | Process for the production of 6beta:19-oxido-steroids | |
| US2959586A (en) | 11, 18-epoxy steroid compounds | |
| JPH0276896A (ja) | ステロイド化合物およびその製造方法 | |
| US3647829A (en) | Process for the preparation of 3alpha-hydroxy-5beta-pregnan-20-one | |
| DD141524A5 (de) | Verfahren zur herstellung von steroiden | |
| US3501513A (en) | Preparation of 17-desoxy steroids from corresponding 17alpha,21-dihydroxy - 20 - oxo steroids and 21-esters thereof | |
| US2691029A (en) | Steroid oxidation | |
| US3338926A (en) | Process for the hydrolysis of cyclic acetals and ketals | |
| EP0994119B1 (en) | Stereoselective process for the preparation of the 22R epimer of budesonide | |
| US20040181055A1 (en) | Stereoselective process for the production of 6alpha-fluorpregnanes and intermediates | |
| US2666067A (en) | Simultaneous oxidation and halogenation of steroids | |
| ROTHMAN et al. | Steroidal Sapogenins. LXIV. C-21 Acetoxylation of 12-Keto Steroids2 | |
| US2793208A (en) | Organic compounds | |
| GB1306622A (en) | Process for the preparation of 21-deoxy-21-4-methyl-1-piperazinyl- prednisolone and salts | |
| EP0005523B1 (de) | D-Homosteroide, Verfahren zu deren Herstellung | |
| US2666072A (en) | Halogenation and oxidation of steroids | |
| US3014032A (en) | Process for the manufacture of an unsaturated lactone | |
| US2714601A (en) | Alpha-chlorination of 3-ketosteroids | |
| US3032567A (en) | Process for the preparation of 16alpha, 17alpha-methylene-21-hydroxy-delta-pregnene-3,11, 20-trione and derivatives thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |