DK163433B - Fremgangsmaade til fremstilling af 16,17-acetaler af pregnanderivater - Google Patents

Description

i

DK 163433 B

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 16,17-acetaler af pregnanderi vater med den i krav l's indledning angivne formel I gående ud fra de tilsvarende 16,17-acetonider, hvilken fremgangsmåde er ejendommel i g 5 ved, at de tilsvarende 16,17-acetonider bringes til at reagere med aldehyder med formlen R^CHO, hvor R* har den i formel I angivne betydning, i vandig flussyre eller saltsyre.

Mere specielt er fremgangsmåden ifølge opfindelsen velegnet 10 til syntese af 16a,17a-butylidendioxy-lip,21-dihydroxypregna- l,4-dien-3,20-dion, der er beskrevet i US-patentskrift nr. 3.929.768 og GB-patent nr. 1.429.922, en nyttig forbindelse i humanterapien, også kendt som budesonid, og til syntese af lignende forbindelser.

15

Analoge forbindelser, der kan fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er også beskrevet i EP-patentansøgning nr. 0.054.010 af 16. juni 1982.

20 De kendte metoder til fremstilling af nævnte pregnen- eller pregnadien-16,17-acetaler er baseret på reaktion af 16a,17a-dioler med aldehyder (butyraldehyd, hvis det drejer sig om budesonid) i nærværelse af syrer, og de har derfor de ulemper, der er forbundet med anvendelsen af 16a,17a-dioler som ud-25 gangsmaterialer, der er forbindelser, som er vanskelige at fremstille og rense og ustabile, fordi de er tilbøjelige til at isomerisere til D-homosteroider. De kendte metoder udviser endvidere ikke nogen selektivitet, idet de to epimerer fås i næsten lige store mængder.

30

Endvidere eksisterer de nævnte acetaler som par af epimerer, som kun kan adskilles med nogen vanskelighed ved hjælp af besværlig teknik, som er vanskelig at anvende industrielt, såsom søjlekromatografi, HPLC (højtydende væskekromatografi), eller 35 gelfiltrering som beskrevet i GB-patent nr. 1.428.416 og US-patentskrift nr. 3.928.326. I det særlige tilfælde med budesonid viste en af de to epimerer (i det følgende betegnet som "B") sig endvidere at være mere aktiv end den anden.

2

DK 163433 B

Det er derfor klart, at en industrielt anvendelig fremgangsmåde, som gør det muligt at få den foretrukne isomer med høj selektivitet og til betydeligt lavere omkostninger end den isomere blanding, der fås ved den kendte fremgangsmåde, har 5 betydning.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det muligt at overvinde ulemperne ved den kendte teknik og består i en direkte transke taliser i ngsre ak ti on med aldehyder på 16,17-acetonider i nær-10 værelse af hydrohalogensyrer.

Det er kendt, at steroide cykliske acetaler eller ketaler kan hydrolyseres til diolforbindelser ved behandling med vandig HF eller HC1 ved temperaturer, der ligger fra -30 til +25°C 15 (US-rei ssue nr. 26.877 af 12-5-1970).

I DE-offentiiggørelsesskrift nr. 2.448.548 beskrives fremstillingen af 16,17-acetaler eller -ketaler gående ud fra 9,ll-epoxy-16,17-dioler med aldehyder eller ketoner i nærvæ-20 relse af hydrogenhal ogenider.

Ganske overraskende, på baggrund af de ovenfor nævnte trykskrifter og den kendte teknik, sker fremgangsmåden ifølge opfindelsen med næsten kvantitative udbytter, og, hvad der er 25 endnu mere overraskende, er det muligt næsten udelukkende at opnå den mest aktive epimer.

Den steri ske selektivitet kan dog reguleres på passende måde ved at ændre reaktionsbetingelserne. Specielt er det ved æn-30 dri ng af reakti onstemperaturen muligt at få produkter i ndehol-dende fra 50% til mere end 90% af den mest aktive epimer (B-epimer).

Den mindre aktive epimer af et 16,17-acetal af pregnanderiva-35 ter fremstillet ifølge opfindelsen kan omdannes til den mere aktive epimer.

3

DK 163433 B

Et yderligere væsentligt træk ved opfindelsen ligger i anvendelsen som udgangsmaterialer af 16,17-acetonider, som, til forskel fra 16,17-diolforbindelserne, der hidtil har været betragtet som de eneste forstadier til fremst illing af de t i 1 -5 svarende· acetaler, er stabile, let tilgængelige forbindelser, der let kan renses. Acetoniderne bliver af de ovennævnte grunde ofte anvendt til rensning af dioler og kan derfor betragtes som forstadier til sidstnævnte og ikke omvendt, og de er endvidere billigere at fremstille.

10

Som følge heraf er fremgangsmåden ifølge opfindelsen særligt bekvem, selv bortset fra de exceptionelt høje udbytter, der opnås, og det er umuligt at fremstille hidtil ukendte forbindelser, som det tidligere var muligt at fremstille på grund af 15 utilgængeligheden eller den manglende stabilitet af de tilsvarende dioler.

Forbindelserne, der kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har den almene formel (I) 20

CH-X

I * c=o 25 'S,-·'11 X I r~°x "r1 30 0^- I2 hvor den stiplede linie i 1,2-sti 11 i ngen betegner en fakultativ binding, R* er en Cj-C12-a1kylgruppe, X er OH, Cl, F eller 35 en -OCOR-gruppe, hvor R er en Ci-C^-alkylgruppe, R2 er hydrogen, fluor eller methyl, og R3 er hydrogen, fluor eller ch1 or.

4

DK 163433 B

Mange af forbindelserne af formlen I er hidtil ukendte.

Specielt er følgende hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen: 5 9-fluor-21-chlor-16a,17a-butyli dendioxy-ll£-hydroxypregna-4-en-3,20-di on, 9-chlor-16a,17a-butylidendioxy-ΐΐβ,21-di hydroxypregna-l,4-10 dien-3,20-dion, 6a-f 1 uor-16a, 17a-bu ty 1 idend i oxy-11/3,21-di hydroxy pregna-4-en- 3.20- dion, 15 9a-f 1 uo i—16a, 17a-butyl idend i oxy-11/3, 21-di hydroxypregna-4-en- 3.20- dion og 6a-f1uor-9a-chlorbudesonid-21-acetat.

20 Ifølge opfindelsen bringes 16,17-acetoniderne til at reagere med aldehyder med formlen R^CHO, f.eks. i molære forhold fra 1:1 til 1:5, fortrinsvis fra 1:1 til 1:1,1, i vandig flussyre med koncentrationer, der ligger fra 20 til 90%, fortrinsvis fra 50 til 70%, ved en temperatur fra -70 til +20°C, idet tem-25 peraturen vælges for at give det ønskede epimer-forhold.

Produktet isoleres i høj renhed ved simpel fortynding med vand.

30 Selv når der arbejdes med støkiometriske forhold mellem det steroide substrat og carbonyl forbi ndel sen, sker reaktionen med næsten kvantitative udbytter.

I stedet for flussyre er det alternativt muligt at anvende 35 saltsyre. I dette tilfælde er reaktionen dog mindre selektiv med hensyn til isomer-forholdet, og det fremkomne produkt er mindre rent.

5

DK 163433 B

Det skal bemærkes, at forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen også kan fremstilles ved som udgangsmateriale at erstatte acetonidet med det tilsvarende di older i vat. Under disse betingelser produceres acetalen altid 5 med et overskud af B-epimeren, men med lavere selektivitet.

Den mindre aktive epimer af en 16,17-acetal fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan omdannes til den mere aktive epimer. En blanding af budesonid, der kun indeholder 10 30% af B-epimeren, som underkastes de ovennævnte betingelser til fremstilling af budesonid af det tilsvarende acetonid, bliver f.eks. omdannet til budesonid, der har mere end 90% B-epimer. Denne metode er meget nyttig til udvinding af aktivt produkt af modervæskerne (fremkommet ved krystallisationen), 15 der er beriget med A-epimer. Til epimerisering af budesonid-agtige forbindelser er det tilstrækkeligt at behandle med flussyre alene, men i reglen tilsættes en mængde (lavere end den støkiometriske) af aldehydet (butyra1dehyd, hvis det drejer sig om budesonid) for at undgå eventuel dannelse af 16,17-20 diolen.

De følgende eksempler 1-4 illustrerer opfindelsen nærmere, og eksempel 5 belyser omdannelse af den mindre aktive epimer af en 16,17-acetal fremstillet ifølge opfindelsen til den mere 25 aktive epimer. Betegnelsen "A-epimer" eller "B-epimer" anven des i overensstemmelse med US-patentskrift nr. 3.928.326, og epimer-forholdet blev bestemt ved HPLC under anvendelse af en omvendt fase-RP-18-søj1e og eluering med 40% acetonitril.

30 EKSEMPEL 1.

50 g desonid (16a-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid) og straks derefter 12,5 ml butyraldehyd blev sat til 500 ml af en 70% 35 flussyreopløsning ved -5°C. Blandingen blev omrørt ved 0eC i en time og derefter hældt i 5 liter demineraliseret vand ved 0eC. Bundfaldet blev frafiltreret, vasket til neutralitet med 6

DK 163433 B

vand og tørret i vakuum til dannelse af 51 g rent budesonid med et A/B-epimer-forhold på 9/91.

EKSEMPEL 2.

5 -----------

Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 1, blev gentaget, med undtagelse af at desonidet blev erstattet med andre ace-tonider. De tilsvarende acetaler med butyraldehyd fremkom i 10 næsten kvantitative udbytter og med de epimer-forhold, der er vist i følgende tabel.

15 20 25 30 35

DK 163433 B

7 TABEL.

For- bin- Forhold, delse Udgangsprodukt Slutprodukt A/B-epimer 2a Desonid-21-acetat Budesonid-21-acetat 13/87 2b Triamcinolon-acebonid 9a-fluor-budesonid 15/85 2c Fluocinolon-acetonid 6af9a-difluor- 11/89 budesonid 2d Flunisolid 6a-fluor-budesonid (Tilsyne- (6a-fluor-16a,17a- ladende butylidendioxy-ΙΙβ, kun én 21-dihydroxypregna- epimer) 1,4-dien-3,20-dion) 2e Flurandrenolid 6a-fluor-16a,17a- (Tilsyne- butylidendioxy-ΙΙβ, ladende 21-dihydroxypregna- kun én 4-en-3,20-dion epimer) 2f Alcinonid 9a-fluor-21-chlor- 16a,17a-butyliden-dioxy-110-hydroxy-pregna-4-en-3,20-dion 12/88 2g 9a-fluor-16af17a- 9a-fluor-16a,17a- 9/91 isopropylidendioxy- butylidendioxy-ΙΙβ, 11β,21-dihydroxy- 21-dihydroxypregna- pregna-4-en-3,20- 4-en-3,20-dion dion 2h 21-acetoxy-16a,17a- 21-acetoxy-16af17a- 10/90 isopropyliden- butylidendioxy-ΙΙβ- dioxy-ΙΙβ- hydroxy- hydroxypregna-4-en- pregna-4-en-3,20- 3,20-dion dion 2i 6a-fluor-9a-chlor- 6a-fluor-9a-chlor- 10/90 deso nid-21-acetat budesonid-21-acetat 2j Fluocinoid 6a,9a-difluor- ca.

budesonid-21-acetat 15/85

Claims (5)

10 EKSEMPEL 4. Den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget, idet butyraldehyd blev erstattet med isobutyra1dehyd. Der fremkom 15 16a-hydroxyprednisolon-16,17-acetal, tilsyneladende kun &n epimer. EKSEMPEL 5. 20 Under de samme betingelser som i eksempel 1, men under anvendelse af budesonid (A/B-forhold 70/50) i stedet for desonid fremkom budesonid med et A/B-forhold på 10/90. 25 Patentkrav.

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 16,17-acetaler af preg-nanderivater med formlen I 30 35 DK 163433 B g ?H2X . . yySO<· JL J-· (i) 10. i R2 hvor den stiplede linie i 1,2-sti 11 ingen betegner en fakultativ binding, R1 er en Cj-C^-alkylgruppe, X er OH, Cl, F eller 15 en -OCOR-gruppe, hvor R er en Cj-C-^-alkylgruppe, R2 er hydrogen, fluor eller methyl, og R3 er hydrogen, fluor eller chlor, kendetegnet ved, at de tilsvarende 16,17-acetonider bringes til at reagere med aldehyder med formlen R^CHO, hvor R1 har den ovenfor angivne betydning, i 20 vandig flussyre eller saltsyre.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at molforholdet mellem steroid-acetonid og aldehyd ligger fra 1:1 til 1:5, fortrinsvis fra 1:1 til 1:1,1. 25

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n d e t e g n e t ved, at reaktionen udføres i vandig flussyre med koncentrationer fra 20 til 90%.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at reaktionen udføres i vandig flussyre i koncentrationer, der ligger fra 50 til 70% og ved temperaturer fra -10 til 0eC.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4 til fremstil-35 ling af B-epimeren af 16a, 17a-butyl idendioxy-11/5,21-di hydroxy-pregna-l,4-dien-3,20-dion (budesonid), kende t e gnet ved reaktion af akvimolære mængder af butyraldehyd og 16a,17a- DK 163433 B isopropyl idendioxy-lljS, 21-di hydroxy pr egna-1,4-dien-3,20-dion (desonid) . 5 15 20 25 30 35