JPH0158166B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0158166B2 JPH0158166B2 JP56039706A JP3970681A JPH0158166B2 JP H0158166 B2 JPH0158166 B2 JP H0158166B2 JP 56039706 A JP56039706 A JP 56039706A JP 3970681 A JP3970681 A JP 3970681A JP H0158166 B2 JPH0158166 B2 JP H0158166B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aqueous solution
- sulfonamide
- formaldehyde
- water
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 26
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 20
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical group COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims description 17
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 9
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical class NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 claims description 9
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical group O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 claims description 3
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IZOYMGQQVNAMHS-UHFFFAOYSA-N sulfametrole Chemical compound COC1=NSN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 IZOYMGQQVNAMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSWJIZXMAUYHOE-UHFFFAOYSA-N tetroxoprim Chemical compound C1=C(OC)C(OCCOC)=C(OC)C=C1CC1=CN=C(N)N=C1N WSWJIZXMAUYHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004809 tetroxoprim Drugs 0.000 claims description 3
- XLVOWGDFXAVSFE-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-methylsulfanylpyrimidin-5-yl)methanol Chemical compound CSC1=NC=C(CO)C(N)=N1 XLVOWGDFXAVSFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000012747 synergistic agent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940003898 combination of sulfonamides Drugs 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- -1 sulfadioxine Chemical compound 0.000 description 3
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 description 3
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAUFGBIKKGOPJA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=C(C)ON=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 DAUFGBIKKGOPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTERSQYMYBGZTP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1N=C(C)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MTERSQYMYBGZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- BFCRRLMMHNLSCP-UHFFFAOYSA-N brodimoprim Chemical compound COC1=C(Br)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 BFCRRLMMHNLSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XOXHILFPRYWFOD-UHFFFAOYSA-N sulfachloropyridazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(Cl)N=N1 XOXHILFPRYWFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008831 sulfachlorpyridazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 description 2
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004936 sulfamethoxypyridazine Drugs 0.000 description 2
- VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N sulfamethoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VLYWMPOKSSWJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007264 sulfatroxazole Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VRFDKTBTPILQMZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-6-ethyl-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(=CC(N1)(C1=CC=C(C=C1)Cl)N)CC VRFDKTBTPILQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHZLNPMOSADWGC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(2-quinoxalinyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CN=C(C=CC=C2)C2=N1 NHZLNPMOSADWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBUTTBEBGYNJN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide;5-(4-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC LUBUTTBEBGYNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEAICDDXRUOCKJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-pyrazin-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CN=CC=N1 YEAICDDXRUOCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMARPFMJVCXSAV-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-diethoxy-4-pyrrol-1-ylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=1C(OCC)=C(N2C=CC=C2)C(OCC)=CC=1CC1=CN=C(N)N=C1N NMARPFMJVCXSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZQMMXCASMDBP-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dimethoxy-4-methylsulfanylphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=C(SC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 HRZQMMXCASMDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMDBSGWJTIPYGW-UHFFFAOYSA-N 5-[ethoxy-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C=1N=C(N)N=C(N)C=1C(OCC)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 KMDBSGWJTIPYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHPZVBGIPQQTQW-UHFFFAOYSA-N 5-benzylpyrimidine-2,4-diamine Chemical group NC1=NC(N)=NC=C1CC1=CC=CC=C1 XHPZVBGIPQQTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- LDBTVAXGKYIFHO-UHFFFAOYSA-N diaveridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=CN=C(N)N=C1N LDBTVAXGKYIFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940028431 sulfadiazine / tetroxoprim Drugs 0.000 description 1
- 229940105349 sulfadiazine / trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 1
- BRBKOPJOKNSWSG-UHFFFAOYSA-N sulfaguanidine Chemical compound NC(=N)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BRBKOPJOKNSWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004257 sulfaguanidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002597 sulfamerazine Drugs 0.000 description 1
- QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N sulfamerazine Chemical compound CC1=CC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 QPPBRPIAZZHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTONYMQFTZPKC-UHFFFAOYSA-N sulfamethoxydiazine Chemical compound N1=CC(OC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPTONYMQFTZPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002229 sulfametoxydiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001363 sulfamoxole Drugs 0.000 description 1
- CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N sulfamoxole Chemical compound O1C(C)=C(C)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CYFLXLSBHQBMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003013 sulfapyrazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002211 sulfapyridine Drugs 0.000 description 1
- GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N sulfapyridine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003097 sulfaquinoxaline Drugs 0.000 description 1
- 229960001975 sulfisomidine Drugs 0.000 description 1
- YZMCKZRAOLZXAZ-UHFFFAOYSA-N sulfisomidine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 YZMCKZRAOLZXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はスルホンアミドと相剰作用剤との組合
わせをベースとする製薬学的調製物に関する。 スルホンアミド類とスルホンアミドの相剰作用
剤類（potentiators）との組合わせ（後者を以後
簡素化のために相剰作用剤類と呼ぶ）は、人間医
薬および獣医薬においてバクテリアの感染症の処
理のために広く使用されている。通常の抗バクテ
リア活性をもつスルホンアミド類は、―SO2―
NH―基中の酸性の水素原子に基因して酸性を呈
し、アルカリ塩のような塩の形でないと水に溶解
しない。一方、スルホンアミドの相剰作用剤は、
通常ジアミノピリミジン部分を有しており、塩基
性を呈し、酸との塩の形でない限り実際上水に不
溶性である。かようにスルホンアミド類と相剰作
用剤とは水に対する溶解特性が異なるため、両者
を含む水溶液を調製しようとする場合には、次の
ような問題に遭遇する。すなわち、スルホンアミ
ド類を溶解するためには溶液を塩基性としなけれ
ばならず、そうすると相剰作用剤が不溶性のまま
で存在し、反対に、相剰作用剤を溶解するために
は溶液を酸性にしなければならないが、今度はス
ルホンアミド類を溶解することができない。 他方、スルホンアミド類とその相剰作用剤との
組合わせにおいて最高の抗バクテリア活性は普通
これら両者が化学量論的割合でない場合に達成さ
れるが、そのためには弱酸性のスルホンアミド類
と弱塩基性の相剰作用剤とを非化学量論的割合で
組合わせなければならなくなるので、これらの成
分の組合わせよりなる製薬学的に使用可能な溶液
（たとえば、注射可能な溶液）の調製は困難であ
る。 従来、上記問題の解決法として、 (i) スルホンアミド類とその相剰作用剤とを化学
量論的量で組合わせ、それによつて両成分間で
水溶性の塩を形成させるか； (ii) 有機溶媒を添加するか；或いは (iii) 懸濁液とする ことが提案されているが、これらの提案は、活性
物質の放出性または調製物の安定性の点、溶媒の
相溶性（ことに大量の有機溶媒を用いる必要性）
や毒性等の点、製造コストの点などで完全に満足
できるものではなかつた。本発明の目的は、水性
の形態の製薬学的調製物または簡単な方法で水性
の形態に変えることができる調製物を提供するこ
とによつてこれらの欠陥を軽減することにあり、
前記調製物は満足すべき相溶性と活性を有し、高
い活性物質濃度と生理学的に好適なPH値をもち、
十分に安定であり、そして高価な助剤を含有しな
い。 したがつて、本発明は、(A)抗バクテリア活性を
もつスルホンアミドの水溶性アルカリ塩、(B)スル
ホンアミド相剰作用性２，４―ジアミノピリミジ
ン誘導体、および(C)ホルムアルデヒドまたはグリ
コールアルデヒドよりなることを特徴とする水溶
液剤；および該水溶液剤を蒸発させた後に得られ
る残留物よりなる、水を添加して注射溶液を調製
するための組成物に関する。 本発明に従う調製物は、３成分の水中の単純な
溶液ではない。物理化学的研究ならびに乾燥残留
物を水溶液に復元（reconstitute）できるという
事実は、アルデヒドが関係する化合物の生成を暗
示するものである。たとえば、ホルムアルデヒ
ド、トリメトプリムおよびスルフアドキシンから
得られる調製物は、13C核磁気共鳴スペクトル中
に、メチレン基を特徴づける67.51ppmおよび
52.74ppmにおける２つの信号を示し、そしてIR
スペクトル中にホルムアルデヒドを特徴づけるカ
ルボニル結合を示さない。 相剰作用剤という表現は、スルホンアミド類の
抗バクテリア活性を加法的よりも一層増加させる
化合物を意味する。このようなスルホンアミドの
相剰作用剤は、ことにジヒドロフオレート還元酵
素を抑制する化合物、好ましくは２，４―ジアミ
ノピリミジン誘導体である。このような２，４―
ジアミノピリミジン誘導体の例は、フエニル環が
置換されている２，４―ジアミノ―５―ベンジル
ピリミジン類、たとえば、２，４―ジアミノ―５
―（３，４，５―トリメトキシベンジル）―ピリ
ミジン（トリメトプリム）、２，４―ジアミノ―
５―（３，５―ジメトキシ―４―メトキシ―エト
キシベンジル）―ピリミジン（テトロキソプリ
ム）および２，４―ジアミノ―５―（３，５―ジ
メトキシ―４―メチルチオベンジル）―ピリミジ
ン（メチオプリム）である。ジヒドロフオレート
還元酵素抑制剤の他の例は、２，４―ジアミノ―
５―（４―ブロモ―３，５―ジメトキシベンジ
ル）―ピリミジン、２，４―ジアミノ―５―
〔３，５―ジエトキシ―４―（ピロル―１―イル）
―ベンジル〕―ピリミジン、２，４―ジアミノ―
５―（３，４―ジメトキシベンジル）―ピリミジ
ン（ジアベリジン）、２，４―ジアミノ―４―
（ｐ―クロロフエニル）―６―エチルピリミジン
（ピリメタミン）および２，４―ジアミノ―５―
（２―メチル―４，５―ジメトキシベンジル）―
ピリミジンである。 本発明に従う調製物中に存在できるスルホンア
ミド類の例は、ことにN1―複素環式置換スルホ
ンアミド類、たとえば、５員または６員の複素環
（例、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキ
サゾール、イソキサゾール、チアゾールまたはチ
アジアゾールの環）を有するものである。スルホ
ンアミドの特定の例は、フルフアジアジン、スル
フアメトキサゾール、スルフアトロキサゾール、
スルフアメラジン、スルフアジオキシン、スルフ
アジメトキシン、スルフアメタジン、スルフアピ
ラゾール、スルフアキノキサリン、スルフアクロ
ロピリダジン、スルフアグアニジン、スルフアレ
ン、スルフアメチン、スルフアメトキシン、スル
フアメトキシ―ピリダジン、スルフアメチルフエ
ナゾール、スルフアフエナゾール、スルフアモキ
ソール、スルフアピラジン、スルフアピリダジ
ン、スルフアピリジン、スルフアシマジン、スル
フアチオゾールおよびスルフアメトロールであ
る。 本発明に従う調製物の成分として特に興味のあ
るものは次の組合わせである： スルフアメトキサゾール／トリメトプリム； スルフアジアジン／トリメトプリム； スルフアドキシン／トリメトプリム； スルフアメトロール／トリメトプリム； スルフアジアジン／テトロキソプリム； スルフアドキシン／ピリメタミン。 本発明に従う調製物の製造に用いるアルデヒド
は、ホルムアルデヒドおよびグリコールアルデヒ
ドである。 相剰作用剤：アルデヒドのモル比は好適には≦
１：１である。すなわち、相剰作用剤の１モル当
りに１モル以上のアルデヒドが存在する。相剰作
用剤：アルデヒドの好ましいモル比は１：１〜
１：４、ことに１：1.5〜１：2.5である。 本発明に従う調製物中のスルホンアミドの量
は、スルホンアミドと相剰作用剤との組合わせの
治療学的活性によつて支配される。商業的組合わ
せにおいて、スルホンアミド：相剰作用剤のモル
比は≧１：１であり、商業的組合わせ、スルフア
メトキサゾール：トリメトプリムの場合におい
て、それは、たとえば、約5.7：１（５：１の重量
比に相当する）である。本発明に従う好ましい調
製物は、スルフアメトキサゾール、トリメトプリ
ムおよびホルムアルデヒドを約5.7：１：２のモ
ル比で含有する。 本発明に従う調製物は、一般に、成分を混合
し、この混合物を、好適には約80℃、に加温する
ことにより、たとえば、相剰作用剤とアルデヒド
水溶液をスルホンアミド塩の水溶液に加え、そし
てこの混合物を完全な溶解が起こつてしまうまで
加温することにより製造することができる。スル
ホンアミドは、好適には、塩の形成に要求される
量の塩基を含有する水中に溶解する。特定の実施
態様において、アルデヒド水溶液をスルホンアミ
ド塩の溶液に加え、次いで相剰作用剤を加える。
塩形成のための塩基として、ことにアルカリ水酸
化物、たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウム、あるいは製薬学的に使用可能な塩基、
たとえば、Ｎ―メチルグルカミンあるいは塩基性
アミノ酸、たとえば、リシン、アルギニンまたは
オルニチンが考えられる。 本発明に従う溶液の濃度（すなわち、溶けた物
質の含量）は、40重量％以上までであることがで
き、好ましくは10〜20重量％の溶液を調製する。
あるスルホンアミドと相剰作用剤との組合わせの
場合において、水と混和性の適当な有機溶媒、た
とえば、グリコフロールまたはポリエチレングリ
コール400を溶液に、製造中に加えると便利であ
ることがある。 本発明に従う水溶液は、それ自体既知のガレニ
ン式（galenical）技術により、たとえば、凍結
乾燥または噴務乾燥により乾固することができ
る。このようにして得られる乾燥調製物は、同様
に本発明の１つの主題であり、必要に応じて前も
つて滅菌した後、水の添加により溶液（例、注射
溶液）に再び変えることができる。 さらに、調製物は、非経口的投与の形態の製造
において普通に用いられているガレニン式技術に
より、たとえば、加熱滅菌または滅菌過によ
り、滅菌することができる。 本発明に従う調製物の応用は注射溶液に限定さ
れない。この調製物は、スルホンアミド―相剰作
用剤の組合わせを溶けた形態で使用する、他の目
的に使用することもできる。 本発明に従う調製物は、試験管内および生体内
において、対応するスルホンアミド―相剰作用剤
の組合わせの既知の抗バクテリア活性を示し、そ
してそれゆえ同じ適用のために使用することがで
きる。 次の実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ 800mgのスルフアメトキサゾールを、窒素雰囲
気中で40℃において、3.15mlの1Nの水酸化ナト
リウム中に溶かす。この溶液を約５mlの水で希釈
し、次いで160mgのトリメトプリムおよび0.08ml
の約35％のホルムアルデヒド溶液または同等量の
パラホルムアルデヒドを加える。この懸濁液を浴
（80℃に加温した）中に沈め、その間５〜７分間
かきまぜると、透明な溶液が生ずる。室温に冷却
した後、この全体の体積を水で10mlまでにし、PH
8.8の溶液が得られる。 実施例 ２ 実施例１と同様にして、800mgのスルフアメト
キサゾール、3.15mlの1Nの水酸化ナトリウム、
160mgのトリメトプリム、132mgのグリコールアル
デヒドおよび10mlとするのに必要な量の水から、
PH8.6の溶液が得られる。 実施例 ３ 実施例１と同様にして、1.5gのトリメトプリ
ム、4.5gのスルフアジアジン、18.0mlの1Nの水酸
化ナトリウム、0.9mlの約35％のホルムアルデヒ
ド溶液および100mlとするのに必要な量の水から、
PH9.1の溶液が得られる。 実施例 ４ 実施例１と同様にして、2.0gのテトロキソプリ
ム、5.0gのスルフアジアジン、20.0mlの1Nの水酸
化ナトリウム、0.85mlの約35％のホルムアルデヒ
ド溶液および100mlとするのに必要な量の水から、
PH9.5の溶液が得られる。 実施例 ５ 実施例１と同様にして、4.0gのトリメトプリ
ム、20.0gのスルフアドキシン、64.5mlの1Nの水
酸化ナトリウム、1.8mlの約35％のホルムアルデ
ヒド溶液および100mlとするに必要な量の水から、
PH9.1の溶液が得られる。 実施例 ６ 実施例１と同様にして、4.0gのトリメトプリ
ム、20.0gのスルフアトロキサゾール、74.8mlの
1Nの水酸化ナトリウム、1.5mlの約35％のホルム
アルデヒド溶液および100mlとするに必要な量の
水から、PH9.2の溶液が得られる。 実施例 ７ 実施例１と同様にして、4.0gの２，４―ジアミ
ノ―５―（４―ブロモ―３，５―ジメトキシベン
ジル）―ピリミジン、20.0gのスルフアジメトキ
シ、32.0mlの2Nの水酸化ナトリウム、40.0mlのグ
リコフロール75、2.2mlの約35％のホルムアルデ
ヒド溶液および100mlとするに必要な量の水から、
PH9.6の溶液が得られる。 実施例 ８ 実施例１と同様にして、1.6gのトリメトプリム
8.0gのスルフアメトロール、28.0mlの1Nの水酸化
ナトリウム、0.8mlに約35％のホルムアルデヒド
溶液および100mlとするのに必要な量の水から、
PH9.6の溶液から得られる。 実施例 ９ 実施例１と同様にして、40.8gのトリメトプリ
ム、20.4gのスルフアジメトキシン、66mlの1Nの
水酸化ナトリウムおよび2.5mlの約35％のホルム
アルデヒド溶液、および100mlとするのに必要な
量の水から、PH9.6の溶液が得られる。 実施例 10 実施例１と同様にして、10.86gの分子状化合物
のトリメトプリン―スルフアメトキサゾール
（１：１）〔F.Giordano，G.P.Betti―netti、A.
La Manca，P.Ferloni，Il Pharmaco Ed Sci.，
32、889（1977）〕、20mlの1Nの水酸化ナトリウム、
1.3gのパラホルムアルデヒド（95〜97％）および
100mlとするのに必要な量の水から、PH9.75の溶
液が得られる。この溶液を25℃で減圧
（0.1Torr）蒸発乾固し、そして残留物を室温で
48時間乾燥した。 残留物の分析（２回の分析） 実測値：Ｃ50.18％ H5.29％ N15.49％ Ｓ 4.98％ Ｃ50.19％ H5.16％ N15.69％ Ｓ 5.09％ H2O： 3.86％ この残留物は100mlの水に溶かして、注射溶液
を復元することができる。 実施例 11 実施例１と同様にして、5gのスルフアジオキ
シン、16.1mlの1Nの水酸化ナトリウム、0.25gの
ピリメタミンおよび0.80mlの約35％のホルムアル
デヒド溶液から、7.5mlのポリエチレングリコー
ル400および50mlとするのに必要な量の水を加え
て、PH9.1の溶液が得られる。 実施例 12 320gのスルフアメトキサゾールを、窒素雰囲
気中で、約１の水に加え、そして20％の水酸化
ナトリウム溶液（PH8.8とするのに必要な量）を
加えることによつて溶解する。この溶液に、32ml
の約35％のホルムアルデヒド溶液を加え、この混
合物を90℃に加温する。その後、64gのトリメト
プリムを加え、かきまぜながら溶解する。この溶
液を室温に冷却し、この溶液のPHを9.0に調整し、
そして合計の体積を水で２にする。この溶液は
−32℃（凍結温度−35℃）で凍結乾燥できる。
わせをベースとする製薬学的調製物に関する。 スルホンアミド類とスルホンアミドの相剰作用
剤類（potentiators）との組合わせ（後者を以後
簡素化のために相剰作用剤類と呼ぶ）は、人間医
薬および獣医薬においてバクテリアの感染症の処
理のために広く使用されている。通常の抗バクテ
リア活性をもつスルホンアミド類は、―SO2―
NH―基中の酸性の水素原子に基因して酸性を呈
し、アルカリ塩のような塩の形でないと水に溶解
しない。一方、スルホンアミドの相剰作用剤は、
通常ジアミノピリミジン部分を有しており、塩基
性を呈し、酸との塩の形でない限り実際上水に不
溶性である。かようにスルホンアミド類と相剰作
用剤とは水に対する溶解特性が異なるため、両者
を含む水溶液を調製しようとする場合には、次の
ような問題に遭遇する。すなわち、スルホンアミ
ド類を溶解するためには溶液を塩基性としなけれ
ばならず、そうすると相剰作用剤が不溶性のまま
で存在し、反対に、相剰作用剤を溶解するために
は溶液を酸性にしなければならないが、今度はス
ルホンアミド類を溶解することができない。 他方、スルホンアミド類とその相剰作用剤との
組合わせにおいて最高の抗バクテリア活性は普通
これら両者が化学量論的割合でない場合に達成さ
れるが、そのためには弱酸性のスルホンアミド類
と弱塩基性の相剰作用剤とを非化学量論的割合で
組合わせなければならなくなるので、これらの成
分の組合わせよりなる製薬学的に使用可能な溶液
（たとえば、注射可能な溶液）の調製は困難であ
る。 従来、上記問題の解決法として、 (i) スルホンアミド類とその相剰作用剤とを化学
量論的量で組合わせ、それによつて両成分間で
水溶性の塩を形成させるか； (ii) 有機溶媒を添加するか；或いは (iii) 懸濁液とする ことが提案されているが、これらの提案は、活性
物質の放出性または調製物の安定性の点、溶媒の
相溶性（ことに大量の有機溶媒を用いる必要性）
や毒性等の点、製造コストの点などで完全に満足
できるものではなかつた。本発明の目的は、水性
の形態の製薬学的調製物または簡単な方法で水性
の形態に変えることができる調製物を提供するこ
とによつてこれらの欠陥を軽減することにあり、
前記調製物は満足すべき相溶性と活性を有し、高
い活性物質濃度と生理学的に好適なPH値をもち、
十分に安定であり、そして高価な助剤を含有しな
い。 したがつて、本発明は、(A)抗バクテリア活性を
もつスルホンアミドの水溶性アルカリ塩、(B)スル
ホンアミド相剰作用性２，４―ジアミノピリミジ
ン誘導体、および(C)ホルムアルデヒドまたはグリ
コールアルデヒドよりなることを特徴とする水溶
液剤；および該水溶液剤を蒸発させた後に得られ
る残留物よりなる、水を添加して注射溶液を調製
するための組成物に関する。 本発明に従う調製物は、３成分の水中の単純な
溶液ではない。物理化学的研究ならびに乾燥残留
物を水溶液に復元（reconstitute）できるという
事実は、アルデヒドが関係する化合物の生成を暗
示するものである。たとえば、ホルムアルデヒ
ド、トリメトプリムおよびスルフアドキシンから
得られる調製物は、13C核磁気共鳴スペクトル中
に、メチレン基を特徴づける67.51ppmおよび
52.74ppmにおける２つの信号を示し、そしてIR
スペクトル中にホルムアルデヒドを特徴づけるカ
ルボニル結合を示さない。 相剰作用剤という表現は、スルホンアミド類の
抗バクテリア活性を加法的よりも一層増加させる
化合物を意味する。このようなスルホンアミドの
相剰作用剤は、ことにジヒドロフオレート還元酵
素を抑制する化合物、好ましくは２，４―ジアミ
ノピリミジン誘導体である。このような２，４―
ジアミノピリミジン誘導体の例は、フエニル環が
置換されている２，４―ジアミノ―５―ベンジル
ピリミジン類、たとえば、２，４―ジアミノ―５
―（３，４，５―トリメトキシベンジル）―ピリ
ミジン（トリメトプリム）、２，４―ジアミノ―
５―（３，５―ジメトキシ―４―メトキシ―エト
キシベンジル）―ピリミジン（テトロキソプリ
ム）および２，４―ジアミノ―５―（３，５―ジ
メトキシ―４―メチルチオベンジル）―ピリミジ
ン（メチオプリム）である。ジヒドロフオレート
還元酵素抑制剤の他の例は、２，４―ジアミノ―
５―（４―ブロモ―３，５―ジメトキシベンジ
ル）―ピリミジン、２，４―ジアミノ―５―
〔３，５―ジエトキシ―４―（ピロル―１―イル）
―ベンジル〕―ピリミジン、２，４―ジアミノ―
５―（３，４―ジメトキシベンジル）―ピリミジ
ン（ジアベリジン）、２，４―ジアミノ―４―
（ｐ―クロロフエニル）―６―エチルピリミジン
（ピリメタミン）および２，４―ジアミノ―５―
（２―メチル―４，５―ジメトキシベンジル）―
ピリミジンである。 本発明に従う調製物中に存在できるスルホンア
ミド類の例は、ことにN1―複素環式置換スルホ
ンアミド類、たとえば、５員または６員の複素環
（例、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキ
サゾール、イソキサゾール、チアゾールまたはチ
アジアゾールの環）を有するものである。スルホ
ンアミドの特定の例は、フルフアジアジン、スル
フアメトキサゾール、スルフアトロキサゾール、
スルフアメラジン、スルフアジオキシン、スルフ
アジメトキシン、スルフアメタジン、スルフアピ
ラゾール、スルフアキノキサリン、スルフアクロ
ロピリダジン、スルフアグアニジン、スルフアレ
ン、スルフアメチン、スルフアメトキシン、スル
フアメトキシ―ピリダジン、スルフアメチルフエ
ナゾール、スルフアフエナゾール、スルフアモキ
ソール、スルフアピラジン、スルフアピリダジ
ン、スルフアピリジン、スルフアシマジン、スル
フアチオゾールおよびスルフアメトロールであ
る。 本発明に従う調製物の成分として特に興味のあ
るものは次の組合わせである： スルフアメトキサゾール／トリメトプリム； スルフアジアジン／トリメトプリム； スルフアドキシン／トリメトプリム； スルフアメトロール／トリメトプリム； スルフアジアジン／テトロキソプリム； スルフアドキシン／ピリメタミン。 本発明に従う調製物の製造に用いるアルデヒド
は、ホルムアルデヒドおよびグリコールアルデヒ
ドである。 相剰作用剤：アルデヒドのモル比は好適には≦
１：１である。すなわち、相剰作用剤の１モル当
りに１モル以上のアルデヒドが存在する。相剰作
用剤：アルデヒドの好ましいモル比は１：１〜
１：４、ことに１：1.5〜１：2.5である。 本発明に従う調製物中のスルホンアミドの量
は、スルホンアミドと相剰作用剤との組合わせの
治療学的活性によつて支配される。商業的組合わ
せにおいて、スルホンアミド：相剰作用剤のモル
比は≧１：１であり、商業的組合わせ、スルフア
メトキサゾール：トリメトプリムの場合におい
て、それは、たとえば、約5.7：１（５：１の重量
比に相当する）である。本発明に従う好ましい調
製物は、スルフアメトキサゾール、トリメトプリ
ムおよびホルムアルデヒドを約5.7：１：２のモ
ル比で含有する。 本発明に従う調製物は、一般に、成分を混合
し、この混合物を、好適には約80℃、に加温する
ことにより、たとえば、相剰作用剤とアルデヒド
水溶液をスルホンアミド塩の水溶液に加え、そし
てこの混合物を完全な溶解が起こつてしまうまで
加温することにより製造することができる。スル
ホンアミドは、好適には、塩の形成に要求される
量の塩基を含有する水中に溶解する。特定の実施
態様において、アルデヒド水溶液をスルホンアミ
ド塩の溶液に加え、次いで相剰作用剤を加える。
塩形成のための塩基として、ことにアルカリ水酸
化物、たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウム、あるいは製薬学的に使用可能な塩基、
たとえば、Ｎ―メチルグルカミンあるいは塩基性
アミノ酸、たとえば、リシン、アルギニンまたは
オルニチンが考えられる。 本発明に従う溶液の濃度（すなわち、溶けた物
質の含量）は、40重量％以上までであることがで
き、好ましくは10〜20重量％の溶液を調製する。
あるスルホンアミドと相剰作用剤との組合わせの
場合において、水と混和性の適当な有機溶媒、た
とえば、グリコフロールまたはポリエチレングリ
コール400を溶液に、製造中に加えると便利であ
ることがある。 本発明に従う水溶液は、それ自体既知のガレニ
ン式（galenical）技術により、たとえば、凍結
乾燥または噴務乾燥により乾固することができ
る。このようにして得られる乾燥調製物は、同様
に本発明の１つの主題であり、必要に応じて前も
つて滅菌した後、水の添加により溶液（例、注射
溶液）に再び変えることができる。 さらに、調製物は、非経口的投与の形態の製造
において普通に用いられているガレニン式技術に
より、たとえば、加熱滅菌または滅菌過によ
り、滅菌することができる。 本発明に従う調製物の応用は注射溶液に限定さ
れない。この調製物は、スルホンアミド―相剰作
用剤の組合わせを溶けた形態で使用する、他の目
的に使用することもできる。 本発明に従う調製物は、試験管内および生体内
において、対応するスルホンアミド―相剰作用剤
の組合わせの既知の抗バクテリア活性を示し、そ
してそれゆえ同じ適用のために使用することがで
きる。 次の実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ 800mgのスルフアメトキサゾールを、窒素雰囲
気中で40℃において、3.15mlの1Nの水酸化ナト
リウム中に溶かす。この溶液を約５mlの水で希釈
し、次いで160mgのトリメトプリムおよび0.08ml
の約35％のホルムアルデヒド溶液または同等量の
パラホルムアルデヒドを加える。この懸濁液を浴
（80℃に加温した）中に沈め、その間５〜７分間
かきまぜると、透明な溶液が生ずる。室温に冷却
した後、この全体の体積を水で10mlまでにし、PH
8.8の溶液が得られる。 実施例 ２ 実施例１と同様にして、800mgのスルフアメト
キサゾール、3.15mlの1Nの水酸化ナトリウム、
160mgのトリメトプリム、132mgのグリコールアル
デヒドおよび10mlとするのに必要な量の水から、
PH8.6の溶液が得られる。 実施例 ３ 実施例１と同様にして、1.5gのトリメトプリ
ム、4.5gのスルフアジアジン、18.0mlの1Nの水酸
化ナトリウム、0.9mlの約35％のホルムアルデヒ
ド溶液および100mlとするのに必要な量の水から、
PH9.1の溶液が得られる。 実施例 ４ 実施例１と同様にして、2.0gのテトロキソプリ
ム、5.0gのスルフアジアジン、20.0mlの1Nの水酸
化ナトリウム、0.85mlの約35％のホルムアルデヒ
ド溶液および100mlとするのに必要な量の水から、
PH9.5の溶液が得られる。 実施例 ５ 実施例１と同様にして、4.0gのトリメトプリ
ム、20.0gのスルフアドキシン、64.5mlの1Nの水
酸化ナトリウム、1.8mlの約35％のホルムアルデ
ヒド溶液および100mlとするに必要な量の水から、
PH9.1の溶液が得られる。 実施例 ６ 実施例１と同様にして、4.0gのトリメトプリ
ム、20.0gのスルフアトロキサゾール、74.8mlの
1Nの水酸化ナトリウム、1.5mlの約35％のホルム
アルデヒド溶液および100mlとするに必要な量の
水から、PH9.2の溶液が得られる。 実施例 ７ 実施例１と同様にして、4.0gの２，４―ジアミ
ノ―５―（４―ブロモ―３，５―ジメトキシベン
ジル）―ピリミジン、20.0gのスルフアジメトキ
シ、32.0mlの2Nの水酸化ナトリウム、40.0mlのグ
リコフロール75、2.2mlの約35％のホルムアルデ
ヒド溶液および100mlとするに必要な量の水から、
PH9.6の溶液が得られる。 実施例 ８ 実施例１と同様にして、1.6gのトリメトプリム
8.0gのスルフアメトロール、28.0mlの1Nの水酸化
ナトリウム、0.8mlに約35％のホルムアルデヒド
溶液および100mlとするのに必要な量の水から、
PH9.6の溶液から得られる。 実施例 ９ 実施例１と同様にして、40.8gのトリメトプリ
ム、20.4gのスルフアジメトキシン、66mlの1Nの
水酸化ナトリウムおよび2.5mlの約35％のホルム
アルデヒド溶液、および100mlとするのに必要な
量の水から、PH9.6の溶液が得られる。 実施例 10 実施例１と同様にして、10.86gの分子状化合物
のトリメトプリン―スルフアメトキサゾール
（１：１）〔F.Giordano，G.P.Betti―netti、A.
La Manca，P.Ferloni，Il Pharmaco Ed Sci.，
32、889（1977）〕、20mlの1Nの水酸化ナトリウム、
1.3gのパラホルムアルデヒド（95〜97％）および
100mlとするのに必要な量の水から、PH9.75の溶
液が得られる。この溶液を25℃で減圧
（0.1Torr）蒸発乾固し、そして残留物を室温で
48時間乾燥した。 残留物の分析（２回の分析） 実測値：Ｃ50.18％ H5.29％ N15.49％ Ｓ 4.98％ Ｃ50.19％ H5.16％ N15.69％ Ｓ 5.09％ H2O： 3.86％ この残留物は100mlの水に溶かして、注射溶液
を復元することができる。 実施例 11 実施例１と同様にして、5gのスルフアジオキ
シン、16.1mlの1Nの水酸化ナトリウム、0.25gの
ピリメタミンおよび0.80mlの約35％のホルムアル
デヒド溶液から、7.5mlのポリエチレングリコー
ル400および50mlとするのに必要な量の水を加え
て、PH9.1の溶液が得られる。 実施例 12 320gのスルフアメトキサゾールを、窒素雰囲
気中で、約１の水に加え、そして20％の水酸化
ナトリウム溶液（PH8.8とするのに必要な量）を
加えることによつて溶解する。この溶液に、32ml
の約35％のホルムアルデヒド溶液を加え、この混
合物を90℃に加温する。その後、64gのトリメト
プリムを加え、かきまぜながら溶解する。この溶
液を室温に冷却し、この溶液のPHを9.0に調整し、
そして合計の体積を水で２にする。この溶液は
−32℃（凍結温度−35℃）で凍結乾燥できる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (A)抗バクテリア活性をもつスルホンアミドの
水溶性アルカリ塩、(B)スルホンアミド相剰作用性
２，４―ジアミノピリミジン誘導体、および(C)ホ
ルムアルデヒドまたはグリコールアルデヒドより
なることを特徴とする水溶液剤。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の水溶液剤を蒸発
させた後に得られる残留物よりなる、水を添加し
て注射溶液を調製するための組成物。 ３ 成分(C)がホルムアルデヒドである特許請求の
範囲第１項記載の水溶液剤。 ４ ２，４―ジアミノピリミジン誘導体が２，４
―ジアミノ―５―ベンジル―ピリミジン誘導体で
ある特許請求の範囲第３項記載の水溶液剤。 ５ ２，４―ジアミノピリミジン誘導体がトリメ
トプリム、テトロキソプリムまたはメチオプリム
である特許請求の範囲第４項記載の水溶液剤。 ６ スルホンアミドがスルフアメトキサゾール、
スルフアジアジン、スルフアジオキシンまたはス
ルフアメトロールである特許請求の範囲第１〜５
項のいずれかに記載の水溶液剤。 ７ 相剰作用剤：アルデヒドのモル比が≦１：１
である特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記
載の水溶液剤。 ８ 相剰作用剤：アルデヒドのモル比が１：１〜
１：４である特許請求の範囲第７項記載の水溶液
剤。 ９ スルホンアミド：相剰作用剤のモル比が≧
１：１である特許請求の範囲第１〜８項のいずれ
かに記載の水溶液剤。 １０ 水溶性スルフアメトキサゾール塩、トリメ
トプリムおよびホルムアルデヒドを含有する特許
請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の水溶液
剤。 １１ スルフアメトキサゾール：トリメトプリ
ム：ホルムアルデヒドのモル比が5.7：１：２で
ある特許請求の範囲第１０項記載の水溶液剤。 １２ 特許請求の範囲第１〜１１項のいずれかに
記載の水溶液剤よりなる滅菌注射溶液。 １３ (A)抗バクテリア活性をもつスルホンアミド
の水溶性アルカリ塩の水溶液、(B)スルホンアミド
相剰作用性２，４―ジアミノピリミジン誘導体、
および(C)ホルムアルデヒドまたはグリコールアル
デヒドの水溶液を混合し、その混合物を加温して
各成分を完全に溶解し、そして必要に応じて得ら
れる溶液を滅菌することを特徴とする、(A)抗バク
テリア活性をもつスルホンアミドの水溶性アルカ
リ塩、(B)スルホンアミド相剰作用性２，４―ジア
ミノピリミジン誘導体および(C)ホルムアルデヒド
またはグリコールアルデヒドよりなる水溶液剤の
製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2328/80A CH647412A5 (de) | 1980-03-25 | 1980-03-25 | Pharmazeutische praeparate. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56145224A JPS56145224A (en) | 1981-11-11 |
| JPH0158166B2 true JPH0158166B2 (ja) | 1989-12-11 |
Family
ID=4231246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3970681A Granted JPS56145224A (en) | 1980-03-25 | 1981-03-20 | Pharmaceutical blend |
Country Status (46)
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3266202D1 (en) * | 1981-09-23 | 1985-10-17 | Hoffmann La Roche | Manufacturing process of sulfonamide-potentiator solutions and a new sulfanilamide |
| JPS59118708A (ja) * | 1982-12-27 | 1984-07-09 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 液状合剤 |
| DE4331147A1 (de) * | 1993-09-14 | 1995-03-16 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Intravenös verabreichbare, wäßrige Lösung |
| US5707996A (en) * | 1995-11-06 | 1998-01-13 | Macleod Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical solution and methods for preparation thereof |
| CA2598668A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-08 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Dosage forms of antibiotics and combinations of antibiotics and symptomatic relief agents |
| DK1901729T3 (da) | 2005-05-13 | 2012-05-14 | Topotarget Uk Ltd | Farmaceutiske formuleringer af HDAC-inhibitorer |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2909522A (en) * | 1957-02-21 | 1959-10-20 | Burroughs Wellcome Co | Trialkoxybenzylpyrimidines and method |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH247344A (de) * | 1945-11-29 | 1947-02-28 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung eines neuen Kondensationsproduktes des Sulfathiazols. |
| BE478326A (ja) * | 1946-12-19 | |||
| NL78195C (ja) * | 1946-12-19 | |||
| AT174151B (de) * | 1949-03-24 | 1953-03-10 | Boehringer & Soehne Gmbh | Verfahren zur Hydrophilisierung der Sulfonamide |
| DE836079C (de) * | 1950-09-17 | 1952-04-07 | Inh Apoth E Rath | Verfahren zur Herstellung haltbarer Loesungen aus Sulfonamiden und Hexamethylentetramin |
| DE954725C (de) * | 1953-01-21 | 1956-12-20 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Sulfonamidpraeparaten |
| GB792449A (en) * | 1955-02-21 | 1958-03-26 | Cilag Ltd | Condensation products of sulphaguanidine and formaldehyde and their production |
| CH544053A (de) * | 1966-05-09 | 1973-11-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Sulfonamidderivaten |
| GB1469521A (en) * | 1973-01-05 | 1977-04-06 | Wellcome Found | Antimicrobial preparations |
| US3985876A (en) * | 1973-01-05 | 1976-10-12 | Burroughs Wellcome Co. | Chemotherapeutic solutions containing a sulphur and a salt of a 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine |
| DE2731013C2 (de) * | 1977-07-08 | 1982-07-15 | Lentia Gmbh | Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Infusionslösung |
-
1980
- 1980-03-25 CH CH2328/80A patent/CH647412A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-02-20 IT IT8119892A patent/IT1210991B/it active
- 1981-03-02 DK DK094381A patent/DK158829C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-03 CA CA000372230A patent/CA1158158A/en not_active Expired
- 1981-03-05 MT MT884A patent/MTP884B/xx unknown
- 1981-03-05 ZW ZW48/81A patent/ZW4881A1/xx unknown
- 1981-03-09 MW MW8/81A patent/MW881A1/xx unknown
- 1981-03-10 NL NL8101152A patent/NL8101152A/nl unknown
- 1981-03-11 RO RO103643A patent/RO82024B/ro unknown
- 1981-03-18 DZ DZ816128A patent/DZ276A1/fr active
- 1981-03-18 AU AU68513/81A patent/AU545277B2/en not_active Expired
- 1981-03-18 BG BG8151272A patent/BG35324A3/xx unknown
- 1981-03-18 NZ NZ196553A patent/NZ196553A/xx unknown
- 1981-03-19 ZA ZA00811843A patent/ZA811843B/xx unknown
- 1981-03-19 IL IL62432A patent/IL62432A/xx unknown
- 1981-03-20 DE DE19813111067 patent/DE3111067A1/de not_active Withdrawn
- 1981-03-20 FI FI810874A patent/FI72876C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 DE DE8181102130T patent/DE3164826D1/de not_active Expired
- 1981-03-20 AT AT81102130T patent/ATE8460T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-20 HU HU81711A patent/HU185415B/hu unknown
- 1981-03-20 EP EP81102130A patent/EP0037501B1/de not_active Expired
- 1981-03-20 MC MC811509A patent/MC1372A1/xx unknown
- 1981-03-20 JP JP3970681A patent/JPS56145224A/ja active Granted
- 1981-03-23 PH PH25397A patent/PH17972A/en unknown
- 1981-03-23 GR GR64472A patent/GR74453B/el unknown
- 1981-03-23 OA OA57361A patent/OA06776A/xx unknown
- 1981-03-23 FR FR8105744A patent/FR2479211A1/fr active Granted
- 1981-03-23 LU LU83246A patent/LU83246A1/de unknown
- 1981-03-24 GB GB8109097A patent/GB2073587B/en not_active Expired
- 1981-03-24 IN IN317/CAL/81A patent/IN152637B/en unknown
- 1981-03-24 NO NO811003A patent/NO158656C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-03-24 CS CS812135A patent/CS235086B2/cs unknown
- 1981-03-24 ES ES500635A patent/ES500635A0/es active Granted
- 1981-03-24 IE IE657/81A patent/IE51065B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-24 KR KR1019810000962A patent/KR840002014B1/ko active
- 1981-03-24 SE SE8101884A patent/SE8101884L/ not_active Application Discontinuation
- 1981-03-24 BR BR8101752A patent/BR8101752A/pt unknown
- 1981-03-24 IS IS2626A patent/IS2626A7/is unknown
- 1981-03-24 PT PT72727A patent/PT72727B/pt unknown
- 1981-03-24 AT AT0137581A patent/AT374365B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-25 CU CU8135438A patent/CU35438A/es unknown
- 1981-03-25 AR AR284737A patent/AR231230A1/es active
- 1981-03-25 DD DD81228533A patent/DD157536A5/de unknown
-
1983
- 1983-06-27 US US06/507,842 patent/US4532245A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-06-16 SG SG43384A patent/SG43384G/en unknown
- 1984-07-20 KE KE3419A patent/KE3419A/xx unknown
- 1984-10-18 HK HK781/84A patent/HK78184A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY681/85A patent/MY8500681A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2909522A (en) * | 1957-02-21 | 1959-10-20 | Burroughs Wellcome Co | Trialkoxybenzylpyrimidines and method |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6410543B1 (en) | Method of producing a concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution | |
| JPH0158166B2 (ja) | ||
| HU193753B (en) | Process for preparing 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluorobenzylamino)-pyridineglyconate and pharmaceutics comprising the same | |
| US4599416A (en) | Process for the preparation of aqueous solutions of potentiated sulfonamides | |
| HU192529B (en) | Process for producing composition against coccidiosis | |
| JPS625975A (ja) | フロセミド誘導体 | |
| JPS605567B2 (ja) | オキシテトラサイクリンの調合液 | |
| DK159376B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt, fast, vandoploeseligt praeparat til rekonstituering med vand eller en vandig baerer som en stabil oploesning af 4'-(9-acridinylamino)methan-sulfon-m-anisid | |
| NO140578B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av en klar injiserbar opploesning | |
| US3155587A (en) | Stable liquid preparations of 7-chlorotetracycline | |
| JPH0343251B2 (ja) | ||
| DK143997B (da) | Fremgangsmaade til stabilisering af sulfonamid/potentiatoroploesninger | |
| DK159957B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en til intravenoes indgivelse bestemt vandig oploesning af et sulfonamid sulfonamidpotentiator | |
| SU573118A3 (ru) | Способ получени антибактериального препарата | |
| US6800631B2 (en) | Method of producing a concentrate comprising a sulfonamide in solution, a 2,4-diaminopyrimidine in stable suspension within said solution | |
| HU210693B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for injections without tissue damages, containing sulfamethoxazol and trimetoprime | |
| HUT70053A (en) | Intravenous aquous solution | |
| ES2323286T3 (es) | Composiciones farmaceuticas de risperidona en disolucion acuosa. |