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Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Sulfonamidpräparaten
Es ist bekannt, daB die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden durch Zugabe von
Harnstoff verstärkt werden kann (s. S. Pfleger, Knobloch, Schrau.fstätter, »Chemotherapie«
in »Die Pharmazie«, 5 [195o], S. 149, sowie F. Kayser und J. J. Hadot, Bull. Soc.
Chim. Biol., 33 [i9511 S. 1591).
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Auch die Ausscheidungs- und Löslichkeitsverhältnisse werden hierdurch
günstig beeinflußt (s. polnische Patentschrift 25 888). Leider gelingt es nicht,
Harnstoff allein als Lösungsvermittler zu verwenden, da sein lösungsvermittelnder
Effekt zu gering ist. Seine Verwendung erstreckte sich daher besonders als Streupuderzusatz
auf lokal anwendbare Mischungen mit Sulfonamiden (s. Kemkes; Med. Klinik38 [r942],
S.1163, München, med. M'schr. [r943], S.345. und Mützel, med. Welt 17, S. 255).
Andererseits ist die Anwendung von Hexamethylentetramin in Mischung mit Sulfonamiden
schon bekannt. So wurde zum Beispiel Hexamethylentetramin zusammen mit Zucker bzw.
Hexiten als Lösungsvermittler bei der Bereitung von Lösungen von Sulfonamid verwendet
(deutsche Patentschriften 683 866 und 695 o34). Sulfonamid und Hexamethylentetramin
in Form einer Molekülverbindung ist Gegenstand der österreichischen Patentschrift
156 368. Nach der deutschen Patentschrift 836 079 muß Hexamethylentetramin als Lösungsvermittler
für Sulfonamide erst wiederholt und länger mit de-i Komponenten der Lösung erhitzt
werden, bevor das Sulfonamid in Lösung geht.
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Während bei Harnstoff allein ebenso wie beten Hexamethylentetramin
der lösungsvermittelnde Effekt nicht ausreicht, gelingt es in überraschender Weise
durch
eine kombinierte Anwendung dieser beiden Stoffe, und zwar durch bloßes Mischen und
Lösen der Bestandteile beispielsweise in warmem Wasser, leicht, eine klare, mit
Wasser unbegrenzt mischbare Lösung zu erhalten, deren pH-Wert je nach der Art des
verwendeten Sulfonamides innerhalb des physiologisch günstigen Bereiches zwischen
6,5 bis 8,8 liegt. Als erfindungsgemäßes Beispiel sei Sulfacetamid angeführt, das
weder mit Harnstoff allein noch mit Hexamethylentetramin allein in eine stabile
Lösung übergeführt werden kann, während beide Komponenten zusammen leicht eine klare
und haltbare Lösung ergeben. Der lösungsvermittelnde Effekt beschränkt sich nicht
nur auf N1- und N4 acylierte Sulfonamide, sondern ist unter anderem auch bei den
in der Praxis so wichtigen Ni heterocyclisch substituierten Sulfonamiden der Literatur
vorhanden.
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Das Verhältnis beider lösungsvermittelnden Komponenten Harnstoff und
Hexamethylentetramin zueinander kann in weiten Grenzen variieren, wobei das optimal
lösungsvermittelnde Verhältnis vom jeweils angewendeten Sulfonamid abhängig ist.
Beispielsweise werden auf i Mol Sulfonamid z bis io Mol Hexamethylentetramin und
0,5 bis 30 Mol Harnstoff angewendet.
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Vorteilhaft bei Ni heterocyclisch substituierten Sulfonamiden ist
der günstigere pH-Wert der erfindungsgemäß hergestellten Lösung gegenüber dem pH-Wert
von Lösungen der entsprechenden Natriumsalze.
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Eine Pufferung dieser erfindungsgemäß erhaltenen Lösungen durch Zusatz
anorganischer Säuren bzw. saurer Salze oder organischer Carbonsäuren bzw. deren
saurer Salze ist ohne Beeinträchtigung der Löslichkeit der Sulfonamide gegebenenfalls
möglich; man erhält hierbei eine Verminderung des p$ bis auf 7, wodurch die Anwendbarkeit
vieler Sulfonamide eine Erweiterung erfährt. Für diese Pufferung kommen vorzugsweise
in Frage Salicylsäure, Weinsäure, Citronensäure und Phosphorsäure bzw. deren saure
Salze.
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Es können j e nach der Art des verwendeten Sulfonamides bis zu 3o°/oige
Lösi,ngen, unter Umständen auch noch höhere Konzentrationen, erhalten werden. Die
so erhaltenen Lösungen sind stabil, ohne Ausfällung mit Wasser beliebig verdünnbar,
und manche dieser Lösungen ergeben sogar mit Essigsäure im Überschuß keine Fällung.
Durch Eindampfen dieser Lösungen im Vakuum werden amorphe oder kristalline Rückstände
erhalten, die lagerfähig und leicht in Wasser wieder löslich sind.
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Wie die pharmakologische Prüfung ergeben hat, zeigen darüber hinaus
die so erhaltenen Lösungen teilweise eine Erhöhung der Verträglichkeit und eine
ganz bedeutende Verstärkung der Wirkung auf das Vielfache im Vergleich zu denselben
Mengen der entsprechenden Natriumsalzlösungen. Auch eine Verbreiterung des antibakteriellen
Spektrums ließ sich eindeutig nachweisen.
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Beim Verdünnungstest auf bakteriostatische Wirkung zeigt die nachfolgende
Tabelle das Verhältnis der Wirkungen von zwei beispielsmäßig angeführten Lösungen
(Beispiel ii und Beispiel 4) im Vergleich zu den entsprechenden Natriumsalzlösungen
gleichen Sulfonamidgehaltes. Der Verdünnungsfaktor gibt an, um das Wievielfache
des Anfangsvolumens die nach Beispiel ii bzw. Beispiel 4 bereitete, zu testende,
(mit Harnstoff-Hexamethylentetramin hergestellte) Lösung verdünnt werden kann, bis
die gleiche Wirksamkeit wie die einer Natriumsalzlösung gleichen Sulfonamidgehaltes
erreicht wird.
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Die Zahlen der Tabelle geben den Verdünnungsfaktor an.
| Sulfonamidlösungen |
| mit Harnstoff-Hexamethylentetramin |
| Mikrobenart Bereitet nach |
| _ |
| Beispiel xi I Beispiel q. |
| Staphylococcus aureus ... 40 40 |
| Escherichia coli . . . . . . . . . 40 20 |
| Pseudomonas aeruginosa . 20 io |
| Klebsiella .............. 40 40 |
| Enterococcus ........... 2 4 |
| Streptococcus haemoly- |
| ticus ................. 128o 640 |
| Corynebact. diphtheriae . . 16o 320 |
Die Vereinigung der Komponenten erfolgt zweckmäßig bei etwas erhöhter Temperatur
von rund 5o bis 8o° C mit wenig Wasser, wobei die Lösung in wenigen Sekunden bis
Minuten klar wird. Die so erhaltenen Lösungen sind geeignet für Injektionszwecke
und zur Bereitung von Spülflüssigkeiten für Desinfektionszwecke, in wasserfreier
Form als Streupuderzusatz usw.
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Die im folgenden angeführten Ausführungsbeispiele sollen vor allem
das Verhältnis der beiden Lösungsvermittler zueinander beispielsweise darlegen.
Beispiel i a) 2i4 g Sulfacetamid, Smp. 18i° C, 6o g Harnstoff allein,
500 cm3 Wasser. Löst sich auch bei längerem Anwärmen nicht. Nach sechsmaligem
Anwärmen auf 75° C und abwechselndem Abkühlen auf io° C blieben 211,24 g Substanz
ungelöst.
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b) 214 g Sulfacetamid, 140 g Hexamethylentetramin allein, 5oo cm3
Wasser ergeben auch bei wiederholtem Anwärmen keine stabile Lösung; es bildet sich
ein Kristallbrei. Unlöslicher Rückstand 163,72 g.
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c) 214 g Sulfacetamid, 6o g Harnstoff, 140 g Hexamethylentetramin,
500 cm3 Wasser liefern nach kurzem Anwärmen eine klare und stabile Lösung,
die mit Wasser beliebig verdünnbar ist. p$ rund 6,8 bis 6,9. Gehalt an Sulfonamid
23,4 °,/o. Beispiel 2 2049 Sulfathiazol (2-p-Aminobenzolsulfonamidothiazol), Smp.
2o2 bis 2o3° C, 128o g Harnstoff, 224 g Hexamethylentetramin, auf 25oo cm3 mit destilliertem
Wasser aufgefüllt, ergeben nach kurzem Anwärmen auf ungefähr 7o bis 8o° C eine klare,
stabile Lösung, die mit Wasser in jedem Verhältnis mischbar ist. Gehalt der Lösung
8,16 g Sulfathiazol in ioo cm3. pA 8,8. Zur Einstellung des pH auf 7 ist Salicylsäure
geeignet.
Der pH-Wert einer an Sulfonamid äquivalenten Menge des Natriumsalzes im gleichen
Volumen gelöst beträgt etwas mehr als g.
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Lösungsversuch bei sonst gleichen Mengen mit Harnstoff allein und
mit Hexamethylentetramin allein ergab hier einen ungelösten Rückstand von 215 bzw.
183,25 g. Beispiel 3 289,6 g Phthalylsulfacetamid, Smp. etwa 2oo° C (Zers.)> 192
g Harnstoff, 7,24 g Hexamethylentetramin, auf 250o cm3 mit destilliertem Wasser
aufgefüllt, ergeben eine klare, stabile Lösung vom pH-Wert 6,6. Gehalt an Phthalylsulfacetamid
8,58 g in ioo cm3. Die Lösung ist beliebig mit Wasser mischbar und gibt auch mit
5o°/oiger Essigsäure im Überschuß keine Fällung. Die entsprechende Natriumsalzlösung
hat ein pH von rund 7.
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Beispiel 4 171,2 g Sulfacetamid, Smp. 181° C, 96 g Harnstoff, 22q.
g Hexamethylentetramin, auf 2500 cm3 mit destilliertem Wasser aufgefüllt,
ergeben nach kurzem Erwärmen auf ungefähr 6o bis 7o° C eine mit Wasser beliebig
klar mischbare, stabile Lösung vom pH 6,9. Gehalt der Lösung an Sulfacetamid 6,84
g in ioo cm3. p$ der Natriumsalzlösung rund 7.
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Beispiel 5 211,2 g 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-3-methylpyrimidin-(i,
3), Smp. 235*bis 236° C, 144o g Harnstoff, 224 g Hexamethylentetramin, auf
2500 cm3 mit destilliertem Wasser aufgefüllt, ergeben nach Anwärmen eine
mit Wasser unbegrenzt-mischbare Lösung, die auch mit Essigsäure keine Fällung gibt
(erst nach einigen Stunden tritt Trübung auf). p$ = 8,8. Zur Einstellung des p$
auf 7 sind geeignet Sahcylsäure; Weinsäure, Citronensäure oder Phosphorsäure. Gehalt
der Lösung an Wirkstoff 8,45 g in Zoo cm3. pH. der Natriumsalzlösung etwas über
g.
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Beispiel 6 222,49 4-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2, 6-dimethyl-pyrimidin-(i,
3), Smp. 244 bis 245°C, 2809
Harnstoff, 224 g Hexamethylentetramin, auf 25oo
cm3 mit destilliertem Wasser aufgefüllt, ergeben durch Anwärmen eine klare, stabile,
mit Wasser mischbare Lösung vom pg 8,8: Zur Einstellung des p$ auf 7 eignen sich
Salicyl-, Wein-, Citronen- und Phosphorsäure. Gehalt der Lösung an Wirkstoff 8,88
g in ioo cm3. p. der Natriumsalzlösung etwas über g.
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Lösungsversuch bei sonst gleichen Mengen mit Harnstoff allein und
mit Hexamethylentetramin allein ergab nach wiederholtem Anwärmen einen ungelösten
Rückstand- von 238 bzw. 177,4 g.
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Beispiel 7 137,6 g Sulfanilamid, Smp. i65° C, 24 g Harnstoff, 672
g Hexamethylentetramin, auf 25oo cm3 mit destilliertem Wasser aufgefüllt, ergeben
eine mit Wasser unbegrenzt mischbare Lösung vom pH 8,6. 5o°/oige Essigsäure ruft
erst nach Stunden Trübung hervor. Gehalt der Lösung an Wirkstoff 5,5 g in ioo cm3
PR der Natriumsalzlösung rund io.
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Beispiel 8 184,8 g p-Aminobenzolsulfonamido-thioharnstoff,
Smp. 185 bis 187° C, 192 g Harnstoff, 224 g Hexamethylentetramin, auf
2,500 cm3 mit destilliertem Wasser aufgefüllt, ergeben eine mit Wasser unbegrenzt
mischbare Lösung vom p$ 7,2. p$ der Natriumsalzlösung 7. Gehalt der Lösung an Wirkstoff
7,4 g in Zoo cm3.
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Beispiel 9 213,76g 5-(Aminobenzolsulforiamido)-3, 4-dimethyl-isoxazol,
Smp. 193° C, 48o g Harnstoff, 2249 Hexamethylentetramin, auf 2500 cm3 mit
destilliertem Wasser aufgefüllt, ergeben durch Anwärmen eine mit Wasser unbegrenzt
mischbare Lösung vom PR 7,4. p$ der Natriumsalzlösung rund 8,6. Gehalt an Wirkstoff
8,5 g in ioo cm3. Beispiel io 22o,8 g Sulfabenzamid (Ni Benzoylsulfanilamid), Smp.
i81° C, 192 g Haxnstoff, 224 g Hexamethylentetramin, auf 25oo cm3 mit destilliertem
Wasser aufgefüllt, ergeben durch Anwärmen eine mit Wasser beliebig mischbare Lösung
vom PH 7 mit einem Gehalt von 8,8 g in ioo cm3. Die Natriumsalzlösung hat einpH
von rund 7. Beispiel ii 248 g 4-(p-Aminobenzolsulfonamido)-2, 6-dünethoxy-pyrimidin-(i,
3), Smp. toi bis 2o3° C, 96o g Harnstoff, 224 g Hexamethylentetramin, auf
2500 cm3 mit destilliertem Wasser aufgefüllt, ergeben nach Anwärmen eine
Lösung vom p$ 8,8. Zur Einstellung des p" auf 7 eignet sich hier Sahcylsäure. Die
Lösung ist mit Wasser klar mischbar. Gehalt an Wirkstoff 9,9 g in ioo cm3.
p$ der Natriumsalzlösung etwas über g.
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Beispiel 12 248,8 g 2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4, 6-dimethöxy-triazin-(i,
3, 5), Smp. 168 bis 169,5° C, 96o g Harnstoff, 224 g Hexamethylentetramin, auf 25oo
cm3 mit destilliertem Wasser aufgefüllt, ergeben durch Erwärmen eine mit Wasser
klar mischbare Lösung vom p$ 8,8. Zur Einstellung des p$ auf 7 eignen sich Salicyl-,
Wein-, Citronen- und Phosphorsäure. Gehalt der Lösung 9,95 g in Zoo cm3. 5o°/Qige
Essigsäure ruft erst nach 6 Stunden Trübung hervor. p$ der Natriumsalzlösüng rund.9,7.
Beispiel 13 Sulfaguanidinhydrochlorid 171,2 g Sulfaguanidin, Smp. 190 ° C,
700 cm3 n/i-Salzsäure, 96o g Harnstoff, 2249 l-Texamethylentetramin, auf
25oo cm3 mit destilliertem Wasser aufgefüllt, ergeben nach Anwärmen eine Lösung
mit einem pH von 8,2. Die Lösung des Hydrochlorides allein dagegen hat ein p$ unter
i und scheidet beim Abkühlen 59,78 g Kristalle des Hydrochlorides aus. Die Lösung
mit
Harnstoff und Hexamethylentetramin bleibt auch in der Kälte klar und ist ohne Trübung
mit Wasser mischbar. Auch mit Essigsäure entsteht erst nach Tagen schwache Trübung.
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Beispiel 14 Die nach den Beispielen 5 und 9, 5 und 6, 4 uli.ü 13,
6 und 9 usw. zum Beispiel hergestellten Lösungen sind miteinander klar misch- und
verdünnbar und bleiben auch bei Wasserzusatz ungetrübt.
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Statt fertige Lösungen der entsprechenden Sulfonamide zu mischen,
können auch zwei, drei oder mehrere solcher Sulfonamide gemeinsam mit Hexamethylentetramin
und Harnstoff in `Lösung gebracht werden. Die so erhaltenen Lösungen sind unverändert
haltbar und zeigen die gleichen Eigenschaften wie die Lösungen der Einzelkomponenten.
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Die Wirkung der Löslichmachung von Sulfonamiden mit Harnstoff und
Hexamethylentetramin tritt aber auch dann auf, wenn an Stelle von Wasser organische
Lösungsmittel angewendet werden. Auch in diesem Falle ergibt der im Vakuum erhaltene
Eindampfrückstand solcher Lösungen ein jederzeit auch in Wasser wieder lösliches
Trockenpräparat. Das Arbeiten mit organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol oder Äther,
hat dabei den Vorteil, daß das Eindampfen solcher Lösungen bedeutend rascher und
daher leichter vor sich geht als das wäßriger Lösungen.
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Solche Lösungen in organischen Lösungsmitteln können aber auch für
sich, beispielsweise zu Sterilisierungszwecken, etwa für Catgut oder die Lösung
in Glycerin bei der Zubereitung von Ohrentropfen oder als Syrup zur peroralen Medikation,
Verwendung finden. Ebenso kann der Eindampfrückstand solcher Lösungen für sich oder
als Bestandteil von Streupudern in Salben, Dragees u. dgl. mit Vorteil Verwendung
finden. Beispiel 15 34,24 g Sulfacetamid, 19,2 g Harnstoff, 44,8 g Hexamethylentetramin,
250 Cm3 Methanol ergeben bei einmaligem, leichtem Anwärmen eine klare Lösung.
Beim Eindampfen erhält man einen in Wasser klar löslichen Rückstand von gleichen
Eigenschaften wie im Beispiel 4. Statt Methanol kann auch Äthanol oder Glycerin
verwendet werden. Außerdem sind auch Glykoläthyl- und Glykolbutyläther zum gleichen
Zwecke verwendbar. Die Lösungen in Glycerin schmecken süß und haben nicht den stark
bitteren Geschmack wie die wäßrigen Lösungen; sie eignen sich daher besonders zur
peroralen Medikation; zum Beispiel Beispiel 16 13,696g Sulfacetamid, 7,68g Harnstoff,
i7,92 g Hexamethylentetramin + Glycerin ad ioo cm3 ergeben einen klaren, süß schmeckenden
und beständigen Syrup, der mit Wasser in jedem Verhältnis mischbar ist.