NL8101152A - Farmaceutische preparaten. - Google Patents

Description

ï . * N.0. 29.887 -1-

Farmaceutische preparaten»

De onderhavige uitvinding betreft farmaceutische preparaten op basis van sulfonamide-potentieermiddel-kombinaties,

Kombinaties van sulfonamiden en sulfonaraide-potentieermiddelen (de laatstgenoemde worden hierna eenvoudigheidshalve potentieermid-5 delen genoemd) worden in grote omvang voor de behandeling van bacte-riële infekties bij de geneeskunde van mens en dier gebruikt. Tengevolge van de verschillende oplosbaarheidseigenschappen van de sulfonamiden en de potentleermiddelen en tengevolge van de omstandigheid, dat een zwakke base (potentieermiddel) met een zwak zuur (sulfona-10 mide) in niet-stoechiometrische hoeveelheden gekombineerd moet worden, bezorgt de bereiding van farmaceutisch toepasbare oplossingen, bijvoorbeeld injektie-oplossingen, van kombinaties van deze stoffen moeilijkheden. De tot dusverre voorgestelde oplossingen konden niet geheel bevredigen, hetzij met het oog op de verenigbaarheid van de 15 oplosmiddelen, in het bijzonder vrij grote hoeveelheden organisch oplosmiddel, hetzij met betrekking tot het vrij maken van de werkzame stof of de houdbaarheid van de preparaten, of ook met het oog op de bereidingskosten ervan. Dit gebrek dient met de onderhavige uitvinding te worden verholpen, omdat farmaceutische preparaten in 20 waterige vorm of op eenvoudige wijze in waterige vorm om te zetten preparaten bereid worden, die een bevredigende verenigbaarheid en activiteit bezitten, een grote concentratie werkzame stoffen en fysiologisch gunstige pH-waarden hebben, voldoende stabiel zijn en geen dure hulpstoffen bevatten.

23 De uitvinding betreft derhalve waterige oplossingen op basis van een in water oplosbaar sulfonamidezout, een potentieermiddel en een aldehyde, en droge residuen van dergelijke oplossingen.

De preparaten volgens de uitvinding zijn niet eenvoudige oplossingen van de drie componenten in water. Fysisch-chemische onder-30 zoekingen alsmede het feit, dat de droge residuen weer tot waterige oplossingen kunnen worden samengesteld, duiden op de vorming van een chemische verbinding, waaraan het aldehyde deelneemt. Bijvoorbeeld toont een uit formaldehyde, trimethoprim en sulfadoxin verkregen pre-13 paraat in het C-kernresonantiespectrum twee voor methyleengroepen 35 karakteristieke signalen bij 67,51 en 52,7^ dpm en in het IB-spectrum geen voor formaldehyde kenmerkende carbonylbanden.

De uitdrukking potentieermiddel heeft betrekking op verbindingen, die de antibacteriële werking van sulfonamiden meer dan addi- 8101152 * 'w -2- tief versterken. Dergelijke sulfonamide-potentieermiddelen zijn in het bijzonder verbindingen, die de dihydrofolaat-reduktase remmen, zoals bijvoorbeeld 2,4-diaminopyrimidinederivaten. Voorbeelden van dergelijke 2,4-diaminopyrimidinederivaten zijn in de fenylring gesub-5 stitueerde 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, zoals 2,4-diamino-5-(3»4, 5-trimethoxybenzyl)-pyrimidine (trimethoprim), 2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methoxy-ethoxybenzyl)-pyrimidine (tetroxoprim) en 2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-methylthiobenzyl)-pyrimidine (metioprim). Andere voorbeelden van dihydrofolaat-reduktase-remmers zijn 2,4-dia-10 mino-5-(4-broom-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidine; 2,4-diamino-5-[3,5-diëthoxy-4,-(pyrrol-1-yl)-benzyl]-pyrimidine; 2,4-diamino-5-(3,4-di-methoxybenzyl)-pyrimidine (diaveridin); 2,4-diamino-5-(p-chloorfe-nyl)-6-ethylpyrimidine (pyrimethamin) en 2,4-diamino-5-(2-methyl- 4,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidine.

15 Voorbeelden van sulfonamiden, die in de preparaten volgens de uitvinding aanwezig kunnen zijn, zijn in het bijzonder N -heterocyclisch, gesubstitueerde sulfonamiden, zoals die met een heterocyclische 5- of 6-ring, zoals een pyrimidine-, pyrazine-, pyridazine-, oxazool-, isoxazool-, thiazool-, thiadiazool-ring; specifieke voor-20 beelden van sulfonamiden zijn Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Sulfa-troxazol, Sulfamerazin, Sulfadoxin, Sulfadimethoxin, Sulfamethazin, Sulfapyrazol, Sulfachinoxalin, Sulfachlorpyridazin, Sulfaguanidin, Sulfalen, Sulfametin, Sulfamethoxin, Sulfamethoxypyridazin, Sulfa-methylphenazol, Sulfaphenazol, Sulfamoxol, Sulfapyrazin, Sulfapyri-25 dazin, Sulfapyridin, Sulfasymazin, Sulfathiazol en Sulfametrol.

Van bijzonder belang als bestanddeel van de preparaten volgens de uitvinding zijn de combinaties:

Sulfamethoxazol/Trimethoprim;

Sulfadiazin/Trimethoprim; 30 Sulfadoxin/Trimethoprim;

Sulfametrol/Trimethoprim;

Sulfadiazin/Tetroxoprim;

Sulfadoxin/Pyrimethamin.

Het voor de bereiding van de preparaten volgens de uitvinding 35 toegepaste aldehyde is bij voorkeur een alifatisch aldehyde met een klein aantal koolstofatomen, in het bijzonder formaldehyde.•Voorbeelden van andere aldehyden zijn glycolaldehyde en glycerolaldehyde.

De molverhouding van potentieermiddel: aldehyde is doelmatig =1:1, dat wil zeggen per mol potentieermiddel is één mol aldehyde 40 of meer aanwezig. Een molverhouding potentieermiddel: aldehyde, die 8101152 <Γ * -3- de voorkeur verdient is 1:1 tot 1:4·» in het bijzonder 1:1,5 tot 1: 2,5.

Het aandeel aan sulfonamide in de preparaten volgens de uitvinding is gericht op de therapeutische activiteit van de sulfonamide-5 potentieermiddel-kombinaties. Bij de in de handel gebruikelijke kom-binaties is de molverhouding sulfonamide:potentieermiddel = 1:1, in het geval van de in de handel gebruikelijke kombinaties Sulfamethoxa-zol:Trimethoprim is deze bijvoorbeeld 5,7*1 (overeenkomend met een gewichtsverhouding van 5:1). Een preparaat, dat volgens de uitvin-10 ding de voorkeur verdient, bevat Sulfamethoxazol, Trimethoprim en formaldehyde in de molverhouding van ongeveer 5,7:1:2.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen in principe door mengen van de bestanddelen en verwarmen, doelmatig tot ongeveer 80°C, 'bereid worden, bijvoorbeeld doordat men aan een waterige oplossing 15 van een sulfonamidezout een potentieermiddel en een waterige alde-hyde-oplossing toevoegt en het mengsel verwarmt tot volledig oplossing is ingetreden. Doelmatig lost men het sulfonamide in water op, dat de voor de zoutvorming vereiste hoeveelheid base bevat. Bij een bijzondere uitvoeringsvorm voegt men de waterige aldehyde-oplossing 20 toe aap de oplossing van het sulfonamidezout en voegt daarna het potentieermiddel toe. Als basen voor de zoutvorming komen in het bijzonder alkalimetaalhydroxiden, zoals natrium- of kaliumhydroxide of farmaceutisch toepasbare organische basen, zoals N-methylglucamine, of basische aminozuren, zoals lysine, arginine of ornithine in aan-25 merking.

De concentraties van de oplossingen volgens de uitvinding, dat wil zeggen het gehalte aan opgeloste stoffen, kan 4-0 gew.# of meer bedragen, bij voorkeur bereidt men 10 - 20-procentige oplossingen.

Bij bepaalde sulfonamide-potentieermiddel-kombinaties kan het bij de 30 bereiding doelmatig zijn aan de oplossing bovendien een geschikt, met water mengbaar organisch oplosmiddel, zoals glycofurol of poly-ethyleenglycol 400 toe te voegen.

De waterige oplossingen volgens de uitvinding kunnen door middel van op zichzelf bekende galenische technieken gedroogd worden, 35 bijvoorbeeld door vries- of sproeidrogen. De aldus verkregen droge preparaten, die eveneens onderwerp van de uitvinding zijn, kunnen, eventueel na voorafgaande sterilisatie, door toevoeging van water weer in oplossingen, bijvoorbeeld injektie-oplossingen, worden omgezet.

4-0 De preparaten kunnen voorts door middel van in de galeniek bij 8101152 -4- -fit de bereiding van parenterale toepassingsvormen gebruikelijke technieken gesteriliseerd worden» bijvoorbeeld door sterilisatie in de hitte of door filtratie.

De toepassingsmogelijkheid van de preparaten volgens de uitvin-5 ding beperkt zich niet tot injektie-oplossingen, de preparaten kunnen ook voor andere doeleinden, waarbij een sulfonamide-potentieer-middel-kombinatie in opgeloste vorm moet worden gebruikt, toegepast worden.

De preparaten volgens de uitvinding tonen in vitro en in vivo 10 de bekende antibacteriële activiteit van de overeenkomstige sulfon-amide-potentieermiddel-kombinaties en kunnen daarom voor dezelfde indikaties worden toegepast.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding verder toe. Voorbeeld I.

15 800 mg Sulfamethoxazol worden onder stikstof bij 40°C in 3»15 ml 1N NaOH opgelost. De oplossing wordt met ongeveer 5 ml water verdund, daarna worden 160 mg Trimethoprim en 0,08 ml van een ongeveer 35-procentige formaldehyde-oplossing of een equivalente hoeveelheid paraformaldehyde toeg.evoegd. De suspensie wordt onder roeren 5-7 20 minuten in een bad van 80°C gedompeld, waarbij een doorzichtige oplossing ontstaat. Na afkoelen tot kamertemperatuur wordt het totale volume met water tot 10 ml aangevuld, waarbij een oplossing met een pH van 8,8 verkregen wordt.

Voorbeeld II.

25 In analogie met voorbeeld I verkrijgt men uit 800 mg Sulfa methoxazol, 3,15 ml 1N NaOH, 160 mg Trimethoprim, 132 mg Glycolalde-hyd en water ad 10 ml een oplossing met een pH van 8,6.

Voorbeeld III.

In analogie met voorbeeld I verkrijgt men uit 1,5 g Trimetho-30 prim, 4,5 g Sulfadiazin, 18,0 ml 1N NaOH, 0,9 ml van een ongeveer 35-procentige formaldehyde-oplossing en water ad 100 ml een oplossing met een pH van 9,1·

Voorbeeld IV.

In analogie met voorbeeld I verkrijgt men uit 2,0 g Tetroxo-35 prim, 5,0 g Sulfadiazin, 20,0 ml 1N NaOH, 0,85 ml van een ongeveer 35-procentige formaldehyde-oplossing en water ad 100 ml een oplossing met een pH van 9,5.

Voorbeeld V.

In analogie met voorbeeld I verkrijgt men uit 4,0 g Trimetho-40 prim, 20,0 g Sulfadoxin, 64,5 ml 1N NaOH, 1,8 ml van een ongeveer 8101152 -5- 35-procentige formaldehyde-oplossing en water ad 100 ml een oplossing met een pH van 9*1·

Voorbeeld VI.

In analogie met voorbeeld I verkrijgt men uit ^,0 g Trimetho-5 prim, 20,0 g Sulfatroxazol, 74,8 ml 1N NaOH, 1,5 ml van een ongeveer 35-procentige formaldehyde-oplossing en water ad 100 ml een oplossing met een pH van 9*2·

Voorbeeld VII.

In analogie met voorbeeld I verkrijgt men uit 4-,0 g 2,4-diamino- 10 5-(4-broom-3,5“dimethoxybenzyl)-pyrimidine, 20,0 g Sulfadimethoxin, 32,0 ml 2N NaOH, 40,0 ml Glycofurol 75» 2,2 ml van een ongeveer 35-procentige formaldehyde-oplossing en water ad 100 ml een oplossing met een pH van 9*6.

Voorbeeld VIII, Λ3 In analogie met voorbeeld I verkrijgt men uit 1,6 g Trimetho prim, 8,0 g Sulfametrol, 28,0 ml 1N NaOH, 0,8 ml van een ongeveer 35-procentige formaldehyde-oplossing en water ad 100 ml een oplossing met een pH van 9*6.

Voorbeeld IX.

20 In analogie met voorbeeld I verkrijgt men uit 4,08 g Trimetho prim, 20,4 g Sulfadimethoxin, 66 ml 1N NaOH en 2,5 ml van een ongeveer 35-procentige formaldehyde-oplossing en water ad 100 ml een oplossing met een pH van 9*6.

Voorbeeld X.

25 In analogie met voorbeeld I verkrijgt men uit 10,86 g van een moleculaire verbinding Trimethoprim-Sulfamethoxazol (1:1) [F. Giordano, G.P. Bettinetti, A. La Manca, P. Ferloni, II Pharmaco Ed Sci», 32, (1977) 889], 20 ml 1N NaOH, 1,3 g paraformaldehyde (95 - 97¾) en water ad 100 ml een oplossing met een pH van 9,75* Deze oplos- 30 sing werd bij 25°C onder een verminderde druk van 0,013 kPa tot droog ingedampt en het residu wordt 48 uren bij kamertemperatuur gedroogd.

Analyse van het residu (2 analyses).

Gev. C 50,18¾ H 5,29¾ N 15,49 S 4,98 35 50,19 5,16 . 15,69 5,09 H20: 3,86¾.

Dit residu kan in 100 ml water worden opgelost om opnieuw een injektie-oplossing samen te stellen.

Voorbeeld XI.

40 In analogie met voorbeeld I verkrijgt men uit 5 g Sulfadoxin 8101152 -6- l6,1 ral 1N NaOH, 0,25 g Pyrimethamin en 0,80 ml van een ongeveer 35-procentige formaldehyde-oplossing onder toevoeging van 7,5 ml poly-ethyleenglycol 400 en water ad 50 ml een oplossing met een pH van 9,1.

5 Voorbeeld XII.

320 g Sulfamethoxazol worden onder stikstof in ongeveer 1 liter water gesuspendeerd en door toevoeging van een 20-procentige NaOH-oplossing (pH 8,8) opgelost. Aan deze oplossing voegt men 32 ml van een ongeveer 35-procentige formaldehyde-oplossing toe en het meng-10 sel wordt tot 90°C verwarmd, daarna worden 64 g Trimethoprin toegevoegd en onder roeren opgelost. De oplossing wordt tot kamertemperatuur gekoeld, de pH van de oplossing wordt op 9,0 ingesteld en het totale volume wordt met water tot 2 liter aangevuld. Deze oplossing kan bij -32°C gelyofiliseerd worden (invriestemperatuur -35°C).

8101152

Claims (13)

1. Waterige oplossingen op basis van een in water oplosbaar sulfonamidezout, een sulfonamide-potentieermiddel en een aldehyde, en droge residuen van dergelijke oplossingen.

2. Oplossingen volgens conclusie 1, waarin het aldehyde een ali- fatisch aldehyde met een klein aantal koolstofatomen is, en droge residuen van dergelijke oplossingen.

3. Oplossingen volgens conclusie 2, waarin het alifatische aldehyde met een klein aantal koolstofatomen formaldehyde is, en droge 10 residuen van dergelijke oplossingen.

4. Oplossingen volgens conclusies 1-3» waarin het potentieer-middel een dihydrofolaat-reduktaseremmer is, en droge residuen van dergelijke oplossingen.

5· Oplossingen volgens conclusie 4, waarin de dihydrofolaat-13 reduktaseremmer een 2,4-diaminopyrimidinederivaat is, en droge residuen van dergelijke oplossingen.

6. Oplossingen volgens conclusie 3, waarin het 2,4-diaminopyri-midinederivaat een 2»4-diamino-5-benzylpyrimidinederivaat is, en droge residuen van dergelijke oplossingen. 20

7· Oplossingen volgens conclusie 6, waarin het 2,4-diaminopyri- midinederivaat Trimethoprim, Tetroxoprim of Metioprim is, en droge residuen van dergelijke oplossingen.

8. Oplossingen volgens conclusies 1-7» waarin het sulfonamide Sulfamethoxazol, Sulfadiazin, Sulfadoxin of Sulfametrol is en droge 25 residuen van dergelijke oplossingen,

9« Oplossingen volgens conclusies 1-8, waarin de molverhou-ding potentieermiddel: aldehyde = 1:1 is en droge residuen van dergelijke oplossingen.

10. Oplossingen volgens conclusie 9* waarin de molverhouding 30 potentieermiddel:aldehyde 1:1 tot 1:4, in het bijzonder 1:1,5 tot 1:2,5 is, en droge residuen van dergelijke oplossingen.

11. Oplossingen volgens conclusies 1 - 10, waarin de molverhouding sulfonamide:potentieermiddel = 1:1 is, en droge residuen van dergelijke oplossingen.

12. Oplossingen volgens conclusies 1 - 11, op basis van een in water oplosbaar Sulfamethoxazolzout, Trimethoprim en formaldehyde, en droge residuen van dergelijke oplossingen.

13. Oplossingen volgens conclusie 12, waarin de molverhouding Sulfamethoxazol:Trimethoprim:formaldehyde ongeveer 5»7i1:2 is, en 40 droge residuen van dergelijke oplossingen. 8101 152 v v -8- 1*f. Steriele injektie-oplossingen op basis van een oplossing volgens conclusies 1 - 13. 15* Werkwijze ter bereiding van oplossingen volgens conclusies 1 - 13 en van droge residuen van dergelijke oplossingen, met 5het kenmerk, dat men een waterige oplossing van een sulfon-amidezout, een sulfonamide-potentieermiddel en waterige aldehyde-oplossing mengt, het mengsel tot volledige oplossing verwarmt en desgewenst de aldus verkregen oplossing steriliseert en/of droogt en eventueel het droge residu steriliseert. * * * * * * 8101152