FI78836B - Foerfarande foer framstaellning av foerstaerkta vattenhaltiga loesningar av sulfonamid. - Google Patents

Description

Menetelmä vahvistettujen sulfonamidien vesiliuosten val mistamiseksi 1 78836

Keksintö koskee menetelmää vahvistettujen sulfonami-5 dien vesiliuosten valmistamiseksi.

Sulfonamidien js sulfonamideja vahvistavien aineiden (jälkimmäisiä kutsutaan yksinkertaisuuden vuoksi poten-tiaattoreiksi) yhdistelmiä käytetään laajasti bakteeri-infektioiden hoitoon lääketieteessä ja eläinlääketieteessä. 10 Sulfonamidien ja potentiaattorien erilaiset liukenevuus-ominaisuudet ja se seikka, että heikko emäs (potentiaat-tori) täytyy yhdistää heikkoon happoon (sulfonamidiin) ei-stökiömetrisessä suhteessa, aiheuttaa farmaseuttisesti käyttökelpoisten liuosten, esimerkiksi injektioliuosten 15 valmistuksessa näiden aineiden yhdistelmistä vaikeuksia. Tähän menneessä esitetyt liuokset eivät ole olleet täysin tyydyttäviä olipa kyseessä yhteensopivuus liuottimen, erityisesti suurten määrien orgaanista liuotinta, kanssa, tai vaikuttavan aineen vapautuminen tai valmisteiden 20 säilyvyys, sekä myös valmistuskustannukset. Nämä heikkoudet parannetaan keksinnön mukaisesti valmistamalla vesi-liuoksina olevia tai helposti vesiliuoksiksi muutettavia valmisteita, joiden soveltuvuus ja tehokkuus on tyydyttävä, vaikuttavan aineen pitoisuus on korkea ja joiden pH-25 arvo on edullinen, sekä jotka ovat riittävän stabiileja eivätkä sisällä kalliita apuaineita.

Havaittiin, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla liuoksilla saadaan aikaan samanlainen antibaktee-rinen vaikutus, kuin oli odotettavissa vastaavan sulfonami-30 din ja potentiaattorin yhdistelmällä.

Keksintö koskee menetelmää vahvistettujen sulfonamidien valmistamiseksi, joiden perustana on yhdiste, jonka kaava on

35 CH2~R2 I

2 78836 jossa R on aminoryhmän kautta sitoutunut antibakteerises-ti vaikuttavan sulfonamidin tähde, sekä sulfonamidipoten-tiaattorin vesiliuosten ja tällaisten liuosten haihdutus-jäännösten valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, 5 että liuotetaan veteen kaavan I mukaista yhdistettä, sul-fonamidipotentiaattoria ja mahdollisesti kaavan I mukaista yhdistettä vastaavaa sulfonamidia sekä sulfonamidin kanssa ekvivalenttinen määrä emästä; tai liuotetaan kaavan I mukaista yhdistettä ja sulfonamidipotentiaattoria ap-10 roottiseen inerttiin liuottimeen, poistetaan sen jälkeen liuotin ja jäännös liuotetaan veteen, joka sisältää sulfonamidin kanssa ekvivalenttisen moolimäärän emästä; ja haluttaessa haihdutetaan liuos kuiviin.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa si-15 ten, että antibakteerisesti vaikuttavan sulfonamidin annetaan reagoida happamassa liuoksessa formaldehydin H-CHO kanssa.

Esimerkkejä yhdisteiden I ryhmänä R sisältämistä antibakteerisesti vaikuttavista sulfonamideista ovat eri-20 tyisesti heterosykliset Nl-substituoidut sulfonamidit, kuten sellaiset, joissa on heterosyklinen 5- tai 6-rengas, kuten pyrimidiini-, pyratsiini-, pyridatsiini- oksatsoli-tai isoksatsolirengas. Erityisesimerkkejä sulfonamideista ovat sulfadiatsiini, sulfametoksatsoli, sulfatroksatsoli, 25 sulfameratsiini, sulfadoksiini, sulfadimetoksiini, sulfa- metatsiini, sulfakinoksaliini, sulfaklooripyridatsiini, sulfaguanidiini, sulfaleeni, sulfametiini, sulfametoksii-ni, sulfametoksipyridatsiini, sulfametyylifenatsoli, sulfa-fenatsoli, sulfamoksoli, sulfapyratsiini, sulfapyridatsiini, 30 sulfapyridiini, sulfasymatsiini ja sulfametroli.

Ilmaus "potentiaattori" tarkoittaa yhdisteitä, jotka vahvistavat sulfonamidien antibakteerista vaikutusta enemmän kuin additiivisesti. Tällaisia sulfonamidipoten-tiaattoreita ovat erityisesti yhdisteet, jotka estävät 35 dihydrofolaattireduktaasia, kuten esimerkiksi 2,4-diamino- 3 78836 pyriraidiinijohdannaiset. Esimerkkejä tällaisista 2,4-diaminopyridimidiinijohdannaisista ovat fenyylirenkaassa substituoidut 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinit, kuten 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-pyrimidii-5 ni (trimetopriimi), 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoksi-4-me- toksietoksibentsyyli)-pyrimidiini (tetroksopriimi) ja 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoksi-4-metyylitiobentsyyli)-pyrimi-dini (metiopriimi). Lisäesimerkkejä dihydrofolaattireduk-taasin estäjistä ovat 2,4-diamino-5-(4-bromi-3,5-dimetoksi-10 bentsyyli)-pyrimidiini, 2,4-diamino-5-/3,5-dietoksi-4-(pyr-rol-l-yyli)-bentsyyli7~pyrimidiini, 2,4-diamino-5-(3,5— dimetoksi-4-dimetyyliaminobentsyyli)-pyrimidiini, 2,4-di-amino-5-(3,4-dimetoksibentsyyli)-pyrimidiini (diaveri-diini), 2,4-diamino-5-(p-kloorifenyyli)-6-etyylipyrimidiini 15 (pyrimetamiinΠ ja 2,4-diamino-5-(2-metyy1i-4,5-dimetoksi-bentsyyli)-pyrimidiini.

Sulfonamidin reaktio formaldehydin H-CHO kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on tarkoituksenmukaista tehdä siten, että sulfonamidi liuotetaan veteen happoa 20 lisäten, ja mahdollisesti suodatettuun liuokseen lisätään vesipitoinen aldehydiliuos, jolloin kaavan I mukainen yhdiste saostuu ja voidaan eristää esimerkiksi suodattamalla reaktioliuos. Happona on tarkoituksenmukaista käyttää mineraalihappoa, kuten suolahappoa. Happokonsentraatio 25 ei ole erityisen ratkaiseva, se voi olla 0,1 - 2 N, erityisesti 1 N. Reaktio voidaan tehdä sekoittamalla reagoivat aineet keskenään, tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa.

Erityisen mielenkiintoisia keksinnön mukaisesti 30 saatavien valmisteiden aineosia ovat trimetopriimin ja 4 78836 kaavan I mukaisten yhdisteiden, jotka ovat peräisin sulfa-metoksatsolista, sulfadiatsiinista, sulfadoksiinista ja sulfametrolista yhdistelmät; lisäksi tetroksipriimin ja kaavan I mukaisten sulfadiatsiiniyhdisteiden yhdistel-5 mät tai pyrimetamiinin ja kaavan I mukaisten sulfadoksii-niyhdisteiden yhdistelmät.

Keksinnön mukainen vesiliuosten valmistus voidaan toteuttaa sekoittamalla aineosat ja lämmittämällä, tarkoituksenmukaisesti noin 80°C:seen asti.

Toisen keksinnön toteuttamistavan mukaisesti liuotetaan kaavan I mukainen yhdiste ja potentiaattori inerttiin, aproottiseen, orgaaniseen liuottimeen, kuten esimerkiksi dioksaaniin, edullisesti lämmittäen esimerkiksi noin 80°C:een asti, ja poistetaan liuotin esimerkiksi haihdutta-1^ maila. Siten saatu liuottimista vapaa jäännös voidaan liuottaa veteen lisäten läsnäolevaa sulfonamidia vastaava moolimäärä emästä.

Sulfonamidin tai kaavan I mukaisen yhdisteen osuus keksinnön mukaisesti valmistettavissa liuoksissa määräy-20 tyy sulfonamidipotentiaattori -yhdistelmän terapeuttisen tehon mukaan. Tavanomaisissa yhdistelmissä on moolisuhde sulfonamidi:potentiaattori -1:1/tavanomaisten sulfametok-satsoli-trimetopriimiyhdistelmien ollessa kyseessä suhde on esimerkiksi noin 5,7:1 (vastaa painosuhdetta 5:1). Täi- 2 ^ laisen yhdistelmän sisältävän liuoksen valmistamiseksi käytetään 1 moolia potentiaattoria kohti -0,5 moolia , edullisesti 1,5 - 2,5 moolia kaavan I mukaista yhdistettä. Haluttaessa voidaan liuokseen lisätä vielä enemmän sulfonamidia, jolloin käytetään suolamuodossa olevaa sulfonamidia, tai 30 liuokseen lisätään lisättyä sulfonamidimäärää vastaava moolimäärä emästä. Suolaa muodostavina emäksinä tulevat kyseeseen erityisesti alkalihydroksidit, kuten natrium-tai kaliumhydroksidi, tai farmaseuttisesti käyttökelpoiset orgaaniset emäkset, kuten N-metyyliglukamiini, tai 35 emäksiset aminohapot, kuten lysiini, arginiini tai orni-tiini.

5 78836

Siten valmistettujen liuosten konsentraatio, so. liuenneiden aineiden pitoisuus, voi olla 40 p-% tai enemmän, edullisesti valmistetaan 10-20-%:isia liuoksia. Tiettyjen sulfonamidipotentiaattori-yhdistelmien ollessa kysees-5 sä voi olla tarkoituksenmukaista lisätä liuokseen vielä soveltuvaa, veteen sekoittuvaa orgaanista liuotinta, kuten glykofurolia tai polyetyleeniglykoli 400:a.

Liuokset voidaan haihduttaa kuiviin sinänsä tunnetuilla lääkkeiden valmistuksessa käytettävillä mene-10 telmillä, esimerkiksi kylmä- tai sumutuskuivaamalla. Siten saadut kuivavalmisteet voidaan, mahdollisesti steriloinnin jälkeen, liuottaa takaisin lisäämällä vettä, esimerkiksi injektioliuoksiksi.

Liuokset voidaan steriloida lääketeollisuudessa 15 parenteraalisten antomuotojen valmistuksessa tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi kuumasteriloimalla tai steriili-suodattamalla.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttömahdollisuudet eivät rajoitu injektioliuosten valmistukseen; niitä voi-20 daan käyttää myös muihin tarkoituksiin, joissa käytetään liuosmuodossa olevia sulfonamidi-potentiaattori-yhdistel-miä.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä ja sulfonamidite-hostajista muodostetuilla valmisteilla on in vitro ja in 25 vivo samanlainen antibakteerinen aktiivisuus kuin vastaavilla sulfonamidi-potentiaattori-yhdistelmillä ja siten niitä voidaan käyttää samanlaisilla indikaatioilla.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä tarkemmin.

Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

30 Esimerkki 1 38 g sulfametoksatsolia liuotettiin lämpötilassa 25°C väkevöidyn suolahapon (150 ml) ja veden (1350 ml) seokseen sekoittaen kunnes liukeneminen oli miltei täydellistä, suodatettiin heti, ja liuokseen lisättiin 35 sekoittaen 19,2 ml noin 35-%dsta formaldehydiliuosta.

Syntynyttä suspensiota sekoitettiin vielä 10 min. kiin- 6 78836 teä tuote erotettiin ja pestiin kolmesti 150 ml :11a vettä.

4 4'

Kuivauksen jälkeen saatiin 27 g N ,N -metyleeni-bis— /N1-(5-metyyli-3-isoksatsolyyli) sulfaniiliamidia?» sp. 180-188°C.

5 Esimerkki 2 4 41

Liuokseen, joka sisälsi 570 mg N ,N -metyleeni-bis/N^"- ( 5-metyyli-3-isoksatsolyyli) sulfaniiliamidia/ ja 242 mg sulfametoksatsolia NaOH:n (3,15 ml) ja veden (5 ml) seoksessa, lisättiin 100 mg trimetopriimiä.

10 Suspensiota pidettiin 10 min 80°C:n lämpötilassa. Kun seos oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, lisättiin siihen vettä siten, että kokonaistilavuudeksi tuli 10 ml. Tämä liuos voidaan kylmäkuivata -32°C:ssa. Lyofilisaatti voidaan liuottaa veteen (5 ml), jolloin saadaan injektio-15 liuos.

Esimerkki 3

Liuokseen, joka sisälsi 0,8 g trimetopriimiä dioksaanissa (150 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa pe- 4 4« -1 räkkäin 2,86 g N ,N -metyleeni-bis/N -(5-metyyli-3-20 isoksatsolyyli)sulfaniiliamidia7dioksaanissa (150 ml), sekä 1,22 g sulfametoksatsolia dioksaanissa (150 ml). Hieman sameaa liuosta pidettiin 1 h lämpötilassa 85°C, jäähdytettiin 25°C:seen, suodatettiin ja liuotin poistettiin alipaineessa. Kiinteä jäännös liuotettiin 1 N Na H-liuokseen 25 (15,75 ml), ja täytettiin vedellä kokonaistilavuuteen 25 ml. Tämä liuos voidaan kylmäkuivata -32°C:ssa. Lyofilisaatti voidaan liuottaa veteen (25 ml) ruiskeliuoksia varten.

li

Claims (4)

7 78836

1. Menetelmä vahvistettujen sulfonamidien, joiden perustana on yhdiste, jolla on kaava 5 ch2-r2 I jossa R on aminoryhmän kautta sitoutunut antibakteerisesti ak-10 tiivisen sulfonamidin tähde, ja sulfonamidipotentiaattorin vesiliuosten sekä tällaisten liuosten haihdutusjäännösten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että liuotetaan veteen kaavan I mukainen yhdiste, sulfonamidipotentiaatto-ri ja mahdollisesti kaavan I mukaista yhdistettä vastaava 15 sulfonamidisuola tai kaavan I mukaista yhdistettä vastaava sulfonamidi sekä sulfonamidin kanssa ekvivalenttinen moolimäärä emästä; tai kaavan I mukainen yhdiste ja sul-fonamidipotentiaattori liuotetaan inerttiin, aproottiseen, orgaaniseen liuottimeen, poistetaan sitten liuotin ja jään-20 nös liuotetaan veteen, joka sisältää sulfonamidin kanssa ekvivalenttisen moolimäärän emästä; ja haluttaessa haihdutetaan liuos kuiviin.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisessa yhdistees- 25 sä R on aminoryhmän kautta sitoutunut sulfametoksatsoli-, sulfadiatsiini-, sulfadoksiini- tai sulfametrolitähde.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukaisessa yhdisteessä R on aminoryhmän kautta sitoutunut sulfametoksatsoli- 30 tähde.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tun n e t t u siitä, että potentiaattori on tri-metopriimi.