DK162879B

DK162879B - Fremgangsmaade til fremstilling af vandige oploesninger af potentierede sulfonamider

Info

Publication number: DK162879B
Application number: DK422782A
Authority: DK
Inventors: Ivan Kompis
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-09-23
Filing date: 1982-09-22
Publication date: 1991-12-23
Also published as: FI78836C; GR78041B; EP0075135B1; FI823051A0; IE54120B1; NO159572B; IL66816A0; ATE15446T1; PT75597B; ES8400238A1; PH18701A; DE3266202D1; EP0075135A1; CA1176562A; ZA826817B; IL66816A; ES515869A0; MC1485A1; IE822305L; JPS5869809A

Description

DK 162879 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af vandige opløsninger af potentierede sulfonamider.

Kombinationer af sulfonamider og sulfonamid-potentiatorer (der i det følgende for nemheds skyld kaldes potentiatorer) anvendes inden for 5 human- og veterinærmedicinen i stort omfang til behandling af bakterielle infektioner. Som følge af sulfonamidernes og potentiatoremes forskellige opløselighedskarakteristika og som følge af det forhold, at en svag base (potentiator) skal kombineres med en svag syre (sulfonamid) i ikke-støkiometriske mængder, opstår der vanskeligheder 10 ved fremstillingen af farmaceutisk anvendelige opløsninger, fx injektionsopløsninger, af kombinationer af disse stoffer. De hidtil foreslåede opløsninger er ikke fuldstændig tilfredsstillende, hvad enten det drejer sig om opløsningsmidlernes tolerabilitet, især større mængder af organiske opløsningsmidler, eller det drejer sig om 15 frigivelse af de aktive stoffer eller præparaternes holdbarhed, eller det drejer sig om omkostningerne ved fremstillingen af præparaterne.

Denne mangel vil være afhjulpet ved den foreliggende opfindelse, idet der ved opfindelsen tilvejebringes farmaceutiske præparater i vandig form eller præparater, der på enkel måde kan overføres til vandig 20 form, hvilke præparater har en tilfredsstillende tolerabilitet og effektivitet, en høj koncentration af aktivt stof og fysiologisk gunstige pH-værdier, er tilstrækkelig stabile og indeholder ingen dyre hjælpestoffer.

Det har vist sig, at de opløsninger, der kan fås ved fremgangsmåden 25 ifølge opfindelsen, har den samme antibakterielle virkning in vitro, som kunne forventes for kombinationen af det tilsvarende sulfonamid og den tilsvarende potentiator.

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af vandige opløsninger af potentierede sulfonamider på basis af en 30 forbindelse med den almene formel I

rA-ch-(R)2 I

hvor R·*- betegner hydrogen, -CH2OH eller -CHOHCi^OH,' og R betegner den via en aminogruppe bundne rest af et antibakterielt virksomt sulfona- .

DK 162879 B

2 mid valgt blandt sulfamethoxazol, sulfadiazin, sulfadoxin, sulfa-metrol og sulfatroxazol, samt på basis af sulfonamid-potentiatoren trimethoprim, samt de tørre remanenser af sådanne opløsninger, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den 5 almene formel I, trimethoprim, og et til forbindelsen med den almene formel I svarende sulfonamidsalt eller et til forbindelsen med den almene formel I svarende sulfonamid og den med sulfonamidet ækvivalente mængde base opløses i vand; eller at en forbindelse med den almene formel I, et til forbindelsen med den almene formel I svarende 10 sulfonamid og trimethoprim opløses i et inert, aprot, organisk opløsningsmiddel, hvorefter opløsningsmidlet fjernes, og remanensen opløses i vand, der indeholder en med sulfonamidet ækvimolær mængde base; og opløsningen om ønsket inddampes til tørhed.

I CH 247.344 og i US 2.538.557 beskrives kondensationsprodukter af 15 formaldehyd og et sulfonamid. I patentskrifterne findes der dog ingen angivelse af produkternes vandopløselighed, ligesom der ikke er nogen angivelse af muligheden for at fremstille vandige opløsninger af sådanne produkter i kombination med en sulfonamid-potentiator.

I DK 117.520 er beskrevet opløsninger indeholdende sulfonamid og 20 sulfonamid-potentiator. Opløsningerne fremstilles ved at blande en vandig opløsning af et sulfonamidsalt med en opløsning af sulfonamid--potentiatoren i et organisk opløsningsmiddel. Der er, i modsætning til fremgangsmåden ved den foreliggende opfindelse, således tale om, at den resulterende opløsning, der skal anvendes til injektionsbrug 25 indeholder organisk opløsningsmiddel.

Forbindelserne med den almene formel I kan fås ved, at et antibak-terielt virksomt sulfonamid i sur opløsning omsættes med et aldehyd med formlen bA-CHO.

Sulfonamid-potentiatoren trimethoprim er 2,4-diamino-5-(3,4,5-trime-30 thoxybenzyl)pyrimidin.

Aldehydet med formlen bAcHO, der anvendes til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I, er formaldehyd, glycolaldehyd og glycerinaldehyd.

DK 162879 B

3

Omsætningen af et sulfonamid med aldehydet med formlen rAcHO til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I udføres hensigtsmæssigt på en sådan måde, at sulfonamidet under tilsætning af en syre opløses i vand, og den eventuelt filtrerede opløsning tilsættes 5 en vandig aldehydopløsning, hvorved forbindelsen med den almene formel I udfælder og fx kan isoleres ved filtrering af reaktionsopløsningen. Som syre kan der hensigtsmæssigt anvendes en mineralsyre såsom saltsyre. Syrekoncentrationen er ikke kritisk i et snævrere område og kan fx være 0,1-2N, især IN. Reaktionen kan udføres ved 10 blanding af reaktionsdeltagerne, hensigtsmæssigt ved stuetemperatur.

Fremstillingen ved fremgangsmåden ifølgé opfindelsen af de vandige opløsninger kan udføres ved blanding af bestanddelene og opvarmning, hensigtsmæssigt op til ca. 80eC, eller ved, at en forbindelse med den almene formel I, et til forbindelsen med den almene formel I svarende 15 sulfonamid og trimethoprim opløses i et inert, aprot, organisk opløsningsmiddel, såsom fx dioxan, fortrinsvis under opvarmning, fx til ca. 80eC, og opløsningsmidlet fjernes fx ved afdampning. Den således vundne opløsningsmiddelfri remanens kan opløses i vand under tilsætning af en med det tilstedeværende sulfonamid ækvivalent mængde base. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Mængden af sulfonamid og af en forbindelse med den almene formel I i 2 de opløsninger, der kan fås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, 3 retter sig efter den terapeutiske effektivitet af sulfonamid-potenti- 4 atorkombinationerne. I de gængse kombinationer er molforholdet mellem 5 sulfonamid og potentiator mindst 1:1, i tilfælde af de gængse kombi- 6 nationer af sulfamethoxazol og trimethoprim er molforholdet fx ca.

7 5,7:1 (svarende til et vægtforhold på 5:1). Til fremstilling af en 8 opløsning anvendes pr. mol potentiator hensigtsmæssigt mindst 0,5 9 mol, fortrinsvis 1,5-2,5 mol forbindelse med den almene formel I. Om 10 ønsket kan opløsningen tilsættes yderligere mængder sulfonamid, idet 11 sulfonamidet anvendes i form af et salt, eller opløsningen tilsættes 12 en med det yderligere tilsatte sulfonamid ækvivalent mængde base. Som 13 baser til saltdannelsen kommer især alkalimetalhydroxider såsom 14 natrium- eller kaliumhydroxid eller farmaceutisk anvendelige organi 15 ske baser såsom N-methylglucamin eller basiske aminosyrer såsom 16 lysin, arginin eller ornithin i betragtning.

DK 162879 B

4

Koncentrationen af de således fremstillede opløsninger, dvs. indholdet af opløste stoffer, kan udgøre 40 vægtprocent eller mere, fortrinsvis fremstilles 10-20%'s opløsninger. I bestemte sulfonamid-potentiatorkombinationer kan det ved fremstillingen være hensigts-5 mæssigt yderligere at sætte et egnet, med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, fx glycofurol eller polyethylenglycol 400, til opløsningen.

Opløsningerne kan ved hjælp af i og for sig kendte galeniske teknikker inddampes til tørhed, fx ved fryse- eller forstøvnings tørring. De 10 således vundne tørre præparater, hvis fremstilling er genstand for opfindelsen, kan, eventuelt efter forudgående sterilisation, igen omdannes til opløsninger, fx injektionsopløsninger, ved tilsætning af vand.

Opløsningerne kan endvidere steriliseres ved teknikker, der er kendte 15 inden for galenikken ved fremstilling af parenterale applikations-former, fx ved varmesterilisation eller sterilfiltrering.

Anvendelsesmulighederne for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede opløsninger indeholdende forbindelser med den almene formel I er ikke begrænset til fremstillingen af injektionsopløs-20 ninger; de kan også anvendes til andre formål, hvortil der skal anvendes en sulfonamid-potentiator-kombination i opløst form.

Farmaceutiske præparater indeholdende forbindelser med den almene formel I og sulfonamid-potentiatorer, har in vitro og in vivo den kendte antibakterielle virkning af de tilsvarende sulfonamid-poten-25 tiator-kombinationer og kan derfor anvendes til de samme indikationer.

Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1 38 g sulfamethoxazol blev næsten fuldstændigt opløst i en blanding af 30 150 ml koncentreret saltsyre og 1350 ml vand ved 25° C under omrøring

DK 162879 B

5 og filtreret med det samme, og der tilsattes under omrøring 19,2 ml af en ca. 35%'s formaldehydopløsning. Den fremkomne suspension blev omrørt i yderligere 10 minutter, det faste produkt blev filtreret ved hjælp af et sugefilter og vasket tre gange med hver gang 150 ml vand.

5 Efter tørring blev der vundet 27 g N^,N^'-methylen- bis[N^--(5-methyl-3-isoxazolyl)sulfanilamid], smeltepunkt 180-188°C.

EKSEMPEL 2

Til en opløsning af 570 mg N^.N^' -methylen-bis[N^-(5-methyl-3-isoxa-zolyl)sulfanilamid] og 242 mg sulfamethoxazol i 3,15 ml IN natriumhy-10 droxid og 5 ml vand sattes 100 mg trimethoprim. Suspensionen blev opvarmet ved 80°C i 10 minutter. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes vand op til et samlet rumfang på 10 ml. Denne opløsning kan lyofiliseres ved -32°C. Lyofilisatet kan opløses i 5 ml vand til inj ektionsformål.

15 EKSEMPEL 3

Til en opløsning af 0,8 g trimethoprim i 150 ml dioxan tilsattes ved stuetemperatur successivt en opløsning af 2,86 g N^,N^'-methylenbis [N^-(5-methyl-3-isoxazolyl)sulfanilamid] i 150 ml dioxan og 1,22 g sulfamethoxazol i 150 ml dioxan. Den let uklare opløsning blev opvar-20 met til 85°C i 1 time, afkølet til 25“C og filtreret, og opløsningsmidlet blev fjernet fra filtratet under formindsket tryk. Den faste remanens blev opløst i 15,75 ml IN natriumhydroxid, og der tilsattes vand til et samlet rumfang på 25 ml. Denne opløsning kan lyofiliseres ved -32°C. Lyofilisatet kan opløses i 25 ml vand til inj ektionsf or-25 mål.

EKSEMPEL 4 2 g sulfatroxazol blev til dels opløst i en blanding af 7,5 ml koncentreret saltsyre og 270 ml vand ved 25eC under omrøring og filtreret med det samme, og der tilsættes under omrøring 1,0 ml af en

Claims

10 PATENTKRAV

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en vandig opløsning af potentie-redfe sulfonamider på basis af en forbindelse med den almene formel I R1-CH-(R)2 I hvor R^- betegner hydrogen, -CH20H eller -CH0HCH20H, og R betegner 15 den via en aminogruppe bundne rest af et antibakterielt virksomt sulfonamid valgt blandt sulfamethoxazol, sulfadiazin, sulfadoxin, sulfametrol og sulfatroxazol, og sulfonamid-potentiatoren, trimethoprim, samt tørre remanenser af sådanne opløsninger, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel 20 I, trimethoprim, og et til forbindelsen med den almene formel I svarende sulfonamidsalt eller et til forbindelsen med den almene formel I svarende sulfonamid og den med sulfonamidet ækvivalente mængde base opløses i vand; eller at en forbindelse med den almene formel I, et til forbindelsen med den almene formel I svarende sul-25 fonamid, og trimethoprim opløses i et inert, aprot, organisk opløsningsmiddel, opløsningsmidlet derefter fjernes, og remanensen opløses i vand, der indeholder en med sulfonamidet ækvimolær mængde base; og at opløsningen eventuelt inddampes til tørhed.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 30 kendetegnet ved, at R^ i forbindelsen med den almene formel I betegner hydrogen. DK 162879 B

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R i forbindelsen med den almene formel I betegner den via aminogruppen bundne rest af sulfatroxazol.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, 5 kendetegnet ved, at R i forbindelsen med den almene formel I betegner den via aminogruppen bundne rest af sulfamethoxazol.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 og 4, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I er N^,N^'-me thy len-bis [N^-- (5-me thyl-3-isoxazolyl) sulfanilamid].