NO159572B

NO159572B - Fremgangsmaate ved fremstilling av sulfonamid-potentiator-loesninger.

Info

Publication number: NO159572B
Application number: NO823203A
Authority: NO
Inventors: Ivan Kompis
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-09-23
Filing date: 1982-09-22
Publication date: 1988-10-10
Also published as: FI78836C; DK162879B; GR78041B; EP0075135B1; FI823051A0; IE54120B1; IL66816A0; ATE15446T1; PT75597B; ES8400238A1; PH18701A; DE3266202D1; EP0075135A1; CA1176562A; ZA826817B; IL66816A; ES515869A0; MC1485A1; IE822305L; JPS5869809A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangmåte ved fremstilling av vandige løsninger av potensierte sulfonamider på basis av en forbindelse med formel

hvor R<1> betyr hydrogen eller en organisk rest, og R den antibakterielt virksomme resten til et sulfonamid som er bundet gjennom aminogruppe,

og en sulfonamidpotensiator, og tørr-rester av slike løsninger.

Kombinasjoner av sulfonamider og sulfonamidpotensiatorer

(de sistnevnte kalles i det følgende for enkelhets skyld potensiatorer) anvendes i stor utstrekning ved behandling av bakterielle infeksjoner i human- gg veterinærmedisin.

Som følge av de forskjellige løslighetskarakteristika hos sulfonamidene og potensiatorene og som følge av at en svak base (potensiator) må kombineres med en svak syre (sulfon-

amid) i ikke-støkiometriske mengder gjør fremstillingen av farmasøytisk anvendelige løsninger, f.eks. injeksjonsløsninger,

av kombinasjoner av disse stoffer vanskelige. De tidligere foreslåtte løsninger var ikke helt ut tilfredsstillende,

enten det gjaldt løsningsmidlets fordragelighet, spesielt større mengder av organiske løsningsmidler, med hensyn til virkestoffets f rig jøring-jeller preparatets holdbarhet, eller også med tanke på deres fremstillingskostnader. Disse mangler skal avhjelpes gjennom foreliggende oppfinnelse idet farma-søytiske preparater tilbredes i vandig form eller på enkel måte i preparater som kan overføres til vandig form, som er tilfredsstillende fordragelige og virksomme, har en høy virkestoffkonsentrasjon og fysiologisk gunstig pH-verdi, er tilstrekkelige stabile og ikke inneholder noen kostbare hjelpestoffer.

Det ble funnet at løsningene som fremstilles ifølge opp-

finnelsen har den samme antibakterielle virkning in vitro som var å vente for kombinasjonen av det tilsvarende sulfonamidet og potensiatoren.

Fremgangsmåten er karakterisert ved at man oppløser en forbindelse med formel I, en sulfonamid-potensiator og eventuelt et sulfonamidsalt som tilsvarer forbindelsen med formel I eller et sulfonamid som tilsvarer forbindelsen med formel I og den ekvivalente mengde base med sulfonamidet i vann; eller at man oppløser en forbindelse med formel I og en sulfonamidpotensiator i et inert, aprotisk, organisk løsningsmiddel, deretter fjerner løsningsmidlet og oppløser resten i vann som inneholder en med sulfonamidet ekvimolar mengde base; og eventuelt tørker inn løsningen.

Forbindelsene med formel I kan erholdes ved at man omsetter

et antibakterielt virksom sulfonamid i sur løsning med et aldehyd R<1->CHO.

Eksempler på antibakterielt virksomme sulfonamider i form

av resten R i forbindelsen av I er spesielt IS^-hetrosyklisk substituerte sulfonamider så som slike med en 5- eller 6-leddet hetrosyklisk ring som en pyrimidin-, pyrazin-, pyridazin-, oksazol-, isoksazolring. Spesifike eksempler på sulfon-

amider er sulfadiazin, sulfametoksazol, sulfatroksazol, sulfamerazin, sulfadoksin, sulfadimetoksin, sulfametazin, sulfakinoksalin, sulfaklorpyridazin, sulfaguanidin, sulfalen, sulfametin, sulfametoksin, sulfametoksypyridazin, sulfa-metylfenazol, sulfafenazol, sulfamoksol, sulfapyrazin, sulfapyridazin, sulfapyridin, sulfasymazin og sulfametrol.

Betegnelsen "potensiator" angir forbindelser som forsterker

den antibakterielle virkningen til sulfonamider mer enn additivt. Slike sulfonamid-potensiatorer er spesielt forbindelser som hemmer dihydrofolat-reduktase så som fortrinnsvis 2,4-diaminopyrimidinderivater. Eksempler på slike 2,4-diaminopyrimidinderivater er 2,4-diamino-5-benzylpyri-midin, så som 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-pyrimidin (trimetoprim), 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoksy-4-metoksy-etoksybenzyl)-pyrimidin (tetraoksoprim) og 2,4-diamino-5-(3,5-dimetoksy-4-metyltiobenzyl)-pyrimidin (metioprim)

som er substituerte på fenylringen. Videre eksempler på dihydrofolat-reduktasehemmere er 2,4-diamino-5-(4-brom-3,5-dimetoksybenzyl)-pyrimidin; 2,4-diamino-5-[3,5-dietoksy-4- (pyrrol-l-yl) -benzyl] -pyrimidin;" 2 ,4 -diamino-5- (3 ,5-dimetoksy-4-dimetylaminobenzyl)-pyrimidin; 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoksybenzyl)-pyrimidin (diaveridin); 2,4-diamino-5- (p-klorfenyl)-6-etylpyrimidin (pyrimetamin) og 2,4-diamino-5-(2-mety1-4,5-dimetoksybenzyl)-pyrimidin.

Det for fremstilling av forbindelsene med formel I anvendte aldehyd R^CHO er fortrinnsvis et lavere alifatisk aldehyd, spesielt formaldehyd. Eksempler på andre slike aldehyder er glykolaldehyd og glycerolaldehyd.

Omsetningen av et sulfonamid med aldehydet R^CHO for fremstilling av en forbindelse med formel I foretas fortrinnsvis ved at man oppløser sulfonamidet under tilsetning av en syre i vann og blander den eventuelt filtrerte løsning med vandig aldehydløsning, hvorved forbindelsen med formel I felles ut og f.eks. kan isoleres ved filtrering av reaksjons-løsningen. Som syre anvendes hensiktsmessig en mineralsyre så som saltsyre. Syrekonsentrasjonen er ikke kritisk innenfor et snevert området, men kan f.eks. være 0,1 - 2-normal, spesielt 1-normal. Reaksjonen kan utføres ved blanding av reaksjonspartnerene, hensiktsmessig ved romtemperatur.

Av særlig interesse som bestanddel for preparatene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er kombinasjonen av trimetoprim med forbindelser med formel I som avledes fra sulfametoksazol, sulfadiazin, sulfadoksin og sulfametrol; videre av tetroksoprim og sulfadiazinforbindelser med formel I; eller av pyrimetamin og sulfadoksinforbindelser med formel I.

Fremstillingen ifølge oppfinnelsen av vandige løsninger kan foretas ved blanding av bestanddelene,og oppvarming, hhv.

til ca. 80°C.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen oppløser man en

forbindelse med formel I og en potensiator i et inert,

aprotisk, organisk løsningsmiddel som for eksempel dioksan, fortrinnsvis under oppvarming, f.eks. til ca. 80°C og fjerner løsningsmidlet, f.eks. ved fordampning. Den således erholdte løsningsmiddelfrie rest kan oppløses i vann under tilsetning av en mengde base ekvivalent med det tilstedeværende sulfonamid .

Andelen av sulfonamid, hhv. en forbindelse med formel I, i løsningene som fremstilles ifølge oppfinnelsen avhenger av den terapeutiske virksomheten til sulfonamid-potensiator-kombinasjonen. Ved de kombinasjoner som er vanlige i handelen er molforholdet sulfonamid:potensiator ^1:1, i tilfelle handelskombinasjoner sulfametoksazol:trimetoprim er den f.eks. 5,7:1 (tilsvarende et vektforhold på 5:1). For fremstilling av en løsning som inneholder en slik kombinasjon anvendes hensiktsmessig pr. molpotensiator = 0,5 mol, fortrinnsvis 1,5 til 2,5 mol forbindelse med formel I. Om ønsket kan løsningen tilsettes ytterligere mengder sulfonamid, hvorunder man anvender sulfonamid i form av et salt eller tilsetter løsningen en ekvivalent mengde base med det ytterligere tilsatte sulfonamid. Som baser for saltdannelsen kommer spesielt alkalihydroksyder så som natrium- eller kalium-hydroksyd, eller farmasøytiske anvendbare organiske baser,

så som N-metylglucamin eller basiske aminosyrer så som lysin, arginin eller ornitin i betrakning.

Konsentrasjonen til de således fremstilte løsninger, d.v.s. innholdet av oppløste stoffer kan være 40 vekt-% eller mer,

og fortrinnsvis fremstiller man 10 - 20 %-ige løsninger.

Ved bestemte sulfonamid-potensiator-kombinasjoner kan det

være hensiktsmessig ved fremstillingen å ytterligere til-

sette løsningen et egnet, vannblandbart organisk løsnings-middel så som glycofurol eller polyetylenglykol 400.

Løsningene kan bringes til tørrhet ved hjelp av i og for

seg kjente galeniske teknikker, f.eks. ved fryse- eller spray-tørking. De således erholdte tørre preparater, hvilke like-ledes er gjenstand for oppfinnelsen kan eventuelt etter

forutgående sterilisering gjennom tilsetning av vann igjen overføres i løsninger, f.eks. injeksjonsløsninger.

Løsningene kan videre steriliseres ved hjelp av vanlige galeniske teknikker ved fremstilling av parenterale applika-sjonsformer, f.eks. ved oppvarmingssterilisering eller sterilfiltrering.

Anvendelsesmuligheten av forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen begrenser seg ikke til fremstillingen av injek-sjonsløsninger, men de kan også anvendes for andre formål ved hvilke en sulfonamid-potens iator-kombinasjon skal anvendes i oppløst form.

Preparatene som fremstilles fra forbindelsene med formel I

og sulfonamid-potensiatorer viser in vitro og in vivo den kjente antibakterielle aktivitet for tilsvarende sulfonamid-potenéiator-kombinasjoner og kan derfor finne anvendelse for de samme indikasjoner.

De etterfølgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen videre. Temperaturene er angitt i Celsius-grader.

EKSEMPEL 1

38 g sulfametoksazol ble nesten fullstendig oppløst ved 25°C i en blanding av 150 ml kons. HC1 og 13 50 ml vann under røring, straks filtrert og under røring blandet med 19,2 ml ca. 35 %-ig formaldehyd-løsning. Den dannede suspensjon ble rørt ytterligere 10 min., det faste produkt frafiltrert og vasket tre ganger med 150 ml vann. Etter tørking fikk 4 4' i

man 27 g N ,N -metylen-bis[N -(5-metyl-3-isoksazolyl) sulfanilamid, smp. 180-188°C.

EKSEMPEL 2

4 41 1

Til en løsning av 570 mg N ,N -metylen-bis[N -(5-metyl-3-isoksazolyl)sulfanilamid og 242 mg sulfametoksazol i 3,15 ml NaOH og 5 ml vann sattes i 100 mg trimetoprim. Suspensjonen ble oppvarmet 10 min. ved 80°C. Etter- avkjøling til romtemperatur ble totalvolumet fylt opp til 10 ml med vann. Denne løsningen kan lyofiliseres ved -32°C. Lyofilisatet kan oppløses i 5 ml vann for injeksjonsformål.

EKSEMPEL 3

Til en løsning av 0,8 g trimetoprim i 150 ml dioksan satte

4 4' man ved romtemperatur suksessivt en løsning av 2,86 g N ,N metylen-bis[N<1->(5-metyl-3-isoksazolyl)-sulfanilamid i 150

ml dioksan og 1,22 g sulfametoksazol i 150 ml dioksan. Den svakt uklare løsning ble oppvarmet i en time ved 85°C, avkjølt til 25°C, filtrert og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Den faste resten ble oppløst i 15,75 ml IN NaOH og totalvolumet fylt opp til 2 5 ml med vann. Denne løsningen kan lyofiliseres ved -32°C. Lyofilisatet kan opp-løses i 25 ml vann for injeksjonsformål.

Claims

1. Fremgangsiråte ved fremstilling av vandige løsninger av potensierte sulfonamider på basis av en forbindelse med formel hvor er hydrogen eller en organisk rest og R betyr den antibakterielt virksomme resten til et sulfonamid som er bundet gjennom aminogruppen, og en sulfonamid-potensiator, og tørkede rester av slike løsninger, karakterisert ved at man oppløser en forbindelse med formel I, en sulfonamid-poten siator og eventuelt et sulfonamidsalt som tilsvarer forbindelsen med formel I eller et sulfonamid som tilsvarer forbindelsen med formel I og den ekvivalente mengde base med sulfonamidet i vann; eller at man opp-løser en forbindelse med formel I og en sulfonamid-potensiator i et inert, aprotisk, organisk løsnings-middel, deretter fjerner løsningsmidlet og oppløser resten i vann som inneholder en med sulfonamidet ekvimolar mengde base; og eventuelt bringer løsningen til tørrhet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender en forbindelse med formel I hvori R er hydrogen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man anvender en forbindelse med formel I hvori R er gjennom den aminogruppen bundede rest av sulfametoksazol, sulfadiazin, sulfaoksin eller sulfametrol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man anveder en forbindelse med formel I hvori R er den gjennom aminogruppen bundede rest av sulfametoksazol.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at man som potensiator anvender trimetoprim.