JPS5869809A - スルホンアミド−増強剤溶液の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明幌増強さｎたスルホンアきドの水溶液の製造方法
に関する。

スルホ／アミド及びスルホンアミド増強剤（ｐｏｔａｎ
ｔｉａｔｏｒ　）　（これケ、以下簡略化のために増強
剤として言及する）の組合せ物は、人間及び獣類の医学
において、バクテＩＪｆ感染の処置のためにＳ繁に使用
されている。スルホンアミド及び増強剤の異なる溶解性
のために、ｌた弱塩基（増強剤）を非化学量論的な量で
弱酸（スルホ／アミド）と組会せねばならないためＶＣ
１製薬学的に有用な、これらの物質の組合せ物の琳液（
飼えば注射液剤）倉製造することが困難となる。従来提
案されている溶液は、溶媒との親和性に関して（％に多
量の有機溶媒を用いることに関して）、活性物質の＊＊
５１ｒｉ縛製智の安定性に関して、或いはその製造費Ｖ
Ｃ関して見金に／Ａ　ＩＬされるものではなかった。本
発明の目的は、製薬学的調製物を水性形で提供する、或
いは簡単な方法で水性形に転換できる調製物ケ提供する
ことによって上述の欠点を改善することである。なおこ
の本発明の洲製物は、満足しつる親和性と活性含有し、
高い活性物質濃度及び生理学的に好ましいｐＨ値を有し
、十分に安定であり、また高価な助剤を含有しない。

今回、本発明に従って得られる溶液は、試験管内試験に
おいて、対応するスルホンアミ１＃Ｐ及び増強剤の組合
せに対して予期されるもの穎崗−の抗バクテリヤ活性を
示すことが見出された。

本発明に、式 ％式％） ｃ式中、Ｈｅは水素又は有機基全表わし、そして８番 にアンノ基を介して結合したバクテリヤ的に活性なスル
ホンアミドの残基を意味する〕の化合物、スルホンアミ
ド増強剤及び所望によシ式■の化合物に対応するスルホ
ンアンド塩又は式■の化合物に対応するスルホ／アミド
及びスルホンアミドに当蓋の量の塩基會水［ｍ解し；或
いは式■の化合物及びスルホンアミド活性化剤を不活性
で中性の有機溶媒に溶解し、次いで溶媒を除去し、この
残渣ｔスルホ／アミドと等モル量の塩基を含む水に溶解
し；そして所望によ）溶液全乾燥することｔ−特減とす
る式ｉの化合物に基づく増強されたスルホンアミド及び
スルホンアミド増強剤の水溶液及びそのような溶液の乾
燥残液の製造方法全提供する。

式■の化合ｑ１１！ｌＩｒ１、抗バクテリヤ的に活性な
スルホ／アミド全１酸性溶液中において式Ｒ＠−ＣＨ０
のアルデヒドと反応させることによって製造す為ことが
できる。

残基Ｒの形で存在する抗バクテリヤ的に活性なスルホン
アミドの例は、特に７Ｖｌ−複素環置換スルホンアミド
、例えば５又はε−の４ｉ累壌（例えばピリミノ／、ピ
ラゾン、ピリダジン、オキサゾール又はインキサゾール
環）含有するものでめる。

スルホ／アミドの特定の例は、スルフアジアシン、スル
ファメトキサゾール、スル７アトロキサゾール、スルフ
ァメチン、スルファシマシン、スルフ了ツメトキシン、
スルフ了メタシン、スルフ了中ノキサリン、スル７アク
ロルビリメゾン、スルファダアニＶン、スル７アレン、
スルファメチン、スルファメト午シン、スルファメトキ
シビリ〆ジン、スルファメチルツェナゾール、スルファ
ツェナゾール、スル７アモキソール、スルフ了ピラＶン
、スルフ了ピリダゾン、スルファピリジン、スルファシ
マシン及びスルファメトロールである。

［増強剤（ｐｏｔａｎｔｉａｔｏｒ　）Ｊとは、スルホ
／了ｉドの抗バクテリヤ活性を加酸的以上に高める化合
物を示す、そのようなスルホノアきド増強剤は、特にジ
ヒドロ葉酸り〆クターゼを阻害する化合物、例えば好ま
しくｔｆ２．４−ゾ了イノビリミノン誘導体である。そ
のようなジアミノピリンシン誘導体の例は、フェニル環
が置換された２、４−シアミノ−５−ベンジルビリミゾ
／、例えば２．４−ジアミノ−５−（３，４ｅ５−）リ
メト牟ジベンゾルウ、−ピリミジン（トリメトプリン）
、３．４−シアミノ−５−（３，５−ジメトキシ−４−
メトキシ−エト中シペンゾル）−ピリミシン（テトロキ
ソグリン）及び２．４−ジアミノ−５−（３，５−ゾメ
トギシー４−メチルチオベンジル）−ピリミシン（メチ
オプリン）である。ゾヒＰａ葉酸りメクターゼ阻害剤の
他の的は、２．４−シアミノ−５−（４〜ブロム−３，
１−１’メト中ジベンジル）−ピリミシン、！、４−ｔ
／７建ノーＳ−〔コノ−Ｓ−ェド千シー４−（ピロル−
１−イル）−ペンシル″〕−ビリミ゛シン、２．４１’
アミノ−５−（３，５−１’メトキシ−４−ゾメチルア
ミノペンソル）−ピリミシン、２．．４−ジアミノ−５
−（３，４−ジメトキシベンジル）−ピリミジン（シア
ベリジン）、２．４−ジアミノ−５−（ｐ−クロルフェ
ニル）−６−ニチルピリミジン（ヒリメタミン）及び２
．４−ノアミノ−５−（２−メチル−４，５−ジメトキ
シベンジル）−ピリミシンである。

式■の化合物の製造に使用される式Ｒ″−ＣＨ０−ＣＨ
０ノアルデヒドくは低級脂肪族アルデヒド、特にホルム
アルデヒドである。使用できる他のアルデヒドのガは、
グリコールアルデヒド及びダリセルアルデヒドでおる。

式■の化付物の製造における、スルホンアミドと弐Ｒ＊
ＣＨＯのアルデヒドとの反応は、スルホンアミドを、＃
ｉを添加して水に溶解し、この溶液を、所望によって濾
過した後にアルデヒド水溶液で処理し、これによって式
■の化合物を沈殿させ、次いで例えば溶液の一過でこれ
會分嶋することにより、簡便に行なわれる。酸としては
、鉱酸、例えば塩酸が便宜上使用される。酸の濃度は、
狭い範囲であるが厳密でなり；それは例えばａｌ〜２規
定、特にｌ規定であることができる０反応は反応物を室
温で混合することによって簡便に行なうことができる。

本発明によって製造される調製物の成分として特に興味
あるものは、トリメトゲリムとスルファメトキサゾール
、スルファジアジン、スルファドギシン及びスルファメ
トロールから誘導される式■の化合物との組合せ物、テ
トロキソプリムと式ｌのスルファシアシン化合物との組
合せ物及びピリメタミンと式１のスルファトキシン化合
物との組合せ物である。

本発明による水浴液の製造は、成分を混合し、この混合
物を使宜上約８０″ＣＪまでに加熱することによって行
なう仁とができる。

本発明の他の具体例においては、式１の化合物及び増強
剤を、好ましくは加熱（例えば約８０℃まで）しながら
、不活性で中性の有機溶媒（例えばＶオキサン）に溶解
し、溶媒を除去（例えば蒸発により）する。このように
して得られる溶媒を含まな一残＆［、存在するスルホン
アミＶに導磁の塩基を添加することによって水に溶解さ
せることができる。

本発明に従って製造される溶液中に存在するスルホンア
ミｖ又蝶式ｉの化合物の童は、スルホンアミド−増強剤
組会せ物の治療活性によって支配される。市販の組合せ
智においてスルホンアミド：増強剤のモル比は≧１＝１
であり、例えば市販のスル７アメトキサゾール：トリメ
トゲリムの組合せ物の場合それは約！Ｌ？：１（重菫比
５：１に相当）である。そのような組合せ物を含有する
溶液の製造の場合、便宜上増強剤１モル当り≧α５モル
、好ましく　Ｆ′ｉ１．２〜１５モルの式ｉの化合物が
使用される。所望により、溶液には更なる鰍のスルホン
アミＶが添加できる。この時スルホンアミ入 ＰＦｉ塩の形で用いるか、或いは更に添加されるスルホ
ンアンドに等しい量の塩基′ｔ−溶液に添加する。

塩の生成のための塩基とじては、特にアルカリ水酸化物
例えば水酸化ナトリウム又はカリウム、製薬学的に有用
な有機塩基例えばＮ−メチルグルカミン、或いは塩基性
アＺノ酸ガえばリシン、アルギニン又はオルニチ／を考
瀘することができる。

このように製造される溶液の濃度（即ち溶解した物質の
含瞳）＃ｉ４０重量−又はそれ以上に相当することがで
き、１０〜２０重量ｓの溶液が好適に製造される。ある
種のスルホ／アミド−増強剤組合せ物の場合、この製造
中に水と混合しうる適当な有機画線、例えばグリコフロ
ール又ＦｉＩリエ“チレンダリコール４ｏｏｔ、浴液に
添加することが便宜的である。

浴液は公知のガレメス法（例えば凍結乾燥又は１！＃ｊ
霧乾燥）を用いて乾燥することができる。この水の添加
によって再び溶液（例えば注射溶液）に転換することが
できる。

更に溶液は、非経口投与形態物の製造に対するｆレヌス
法に普通の技法により、例えば加熱殺菌又は無ｌ１１ｔ
ｆｉ過に工って殺菌することができる。

本発明による武Ｉの化合物の適用は、注射ｍ液の製造に
限定されるものではない。それはスルホンアミド−増強
剤組合せ物を浴解形で使用しなければならない他の目的
にも使用することができる。

式Ｉの化合物及びスルホノアきド増強剤から製造される
調製物は、試験管内及び生体内圧おいて、対応するスル
ホンアミド−増強剤組成物組合せ物の公知の抗バクテリ
ヤ活性を示し、従って同一の目的に対して使用すること
ができる。

次の実施例社本発明會さらに説明するものである。実施
例中湿度はセラ氏で表示するものとする。

実施例１ スルファメトキサゾール３８ｆｔ−、濃塩酸１５０−一
及び水１３５０−の混合物中に、２５ｔで攪拌しながら
殆んど完全に溶解し、すぐＷｃＦ遇し、次いで約５ｉｌ
ＧのホルムアルデヒＰ溶液１１ＬＩ−によシ攪拌しなが
ら処ｊｌをした。得られ九懸濁液を更に１０分間攪拌し
、固体生成物を吸引Ｐ別し、それぞれ水１５０ＷＩｔで
３回洗浄し九。乾燥後、融点１８０〜１８８°の７Ｖ’
、７ｊ／”−メチレン−ビス（”７Ｖ’−＜５−メチル
−３−インキサゾリル）スル７アニルアミド２７Ｆを得
た。

実施例意 水酸化ナトリウムユ１５１１ｔ及び水５−中Ａ／’、ｊ
Ｖ”−メチレン−ビス（＃１−（ｓ−メチル−３−イソ
キサゾリル）−スルファニルアミド）ｓ７（ｌｑ及びス
ルファメトキサゾール２４２４０浴液に、トリメトゲリ
ム１ｏＯｑを添加した。この懸濁液（ｉ−１０分間８０
＠に加熱した。璽ｕＡ筐で冷却した後、全容ｔを水で１
０−までにした。この溶液を一３２＠で凍結乾燥した。

凍結乾燥物は、注射の目的のために、水５−に再び溶解
することができた。

実施例３ ジオキサン１５０−中トリメトグリムα８ｔの浴液に、
ジオキサ／１５０−中Ａ／’、ＡＩ”’−メチレン＝ビ
ス（＃’−（５−メチル−３−インキサゾリル）スルフ
ァニルアミド）！８６Ｆ及びジオ中すン１５０Ｗｔ中ス
ルファメトキサゾール１２２Ｆの溶液を、室温で連続的
に添加した。僅かに濁っている溶液管８５＠に１時間加
熱し、！！５℃まで冷却し、濾過し、溶媒を減圧下に除
去し友。この固体残渣ｔ−ＩＡ／水酸化す）　ＩＪウム
１！Ｌ？５ｄＫ溶解し、全容１ｉｔ−水で２５−にした
。この溶液全一３２＠で凍結乾燥した。凍結乾燥物を注
射の目的で水！！５ｗｔに溶解することができた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 を式 ％式％） 〔式中、Ｒ１は水素又は有機基を表わし、セしてＲｒｉ
   アミノ基を介して結合した抗バクテリヤ的に活性なスル
   ホンアミＶの残基全意味する〕 の化合物、スルホンアきド増強剤及び所望により式ｉの
   化合物に対応するスルホンアミド塩又は式Ｉの化合−に
   対応するスルホンアミド及びスルホンアミドに当量の量
   の塩基を水に溶解し；或いは式１の化合物及びスルホン
   アミＶ増強剤會不活性で中性の有機浴媒に溶解し、次い
   で溶媒全除去し、との残渣をスルホンアミドと等モル菫
   の塩基１ｒ宮む水に溶解し；そして所望により浴液を乾
   燥する、ことを特徴とする式１の化合物に本づく増強さ
   れたスルホンアミド及びスルホンアミド増強剤の水浴液
   及びそのような浴液の乾燥残渣の製造方法。 ２　式１の化合物において、Ｒ１が水素を意味する特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 １　式■の化＠物において、Ｒがアミノ基を介して結合
   したスルファメトキサゾール、スルファジアジン、スル
   ファトキシン又はスルファメトロールの残基を意味する
   特許請求の範囲第１５１は２Ｘ１１紀載の方法。 ４　式１の化合物において、Ｒがアミノ基を介して結合
   したスルファメトキサゾールの残基全意味する特許請求
   の範囲第ｔ５１は２項記載の方法。 ＆　増強剤がトリメトプリムである特許請求の範囲第１
   〜４項記載のいずれかの方法。 ＠、　　Ａ／’　、　Ｎ”−メチレ／−ビス［Ｎｌ−（
   ｓ−メチル−３−イソキサゾリル）−スルファニルアミ
   　　ド　〕　。