JPH026333B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は増強されたスルホンアミドの水溶液の
製造方法に関する。
製造方法に関する。
スルホンアミド及びスルホンアミド増強剤
（potentiator）（これを、以下簡略化のために増
強剤として言及する）の組合せ物は、人間及び獣
類の医学において、バクテリヤ感染の処置のため
に頻繁に使用されている。スルホンアミド及び増
強剤の異なる溶解性のために、また弱酸基（増強
剤）を非化学量論的な量で弱酸（スルホンアミ
ド）と組合せねばならないために、製薬学的に有
用な、これらの物質の組合せ物の溶液（例えば注
射液剤）を製造することが困難となる。従来提案
されている溶液は、溶媒との親和性に関して（特
に多量の有機溶媒を用いることに関して）、活性
物質の遊離又は調製物の安定性に関して、或いは
その製造費に関して完全に満足されるものではな
かつた。本発明の目的は、製薬学的調製物を水性
形で提供する、或いは簡単な方法で水性形に転換
できる調製物を提供することによつて上述の欠点
を改善することである。なおこの本発明の調製物
は、満足しうる親和性と活性を有し、高い活性物
質濃度及び生理学的に好ましいPH値を有し、十分
に安定であり、また高価な助剤を含有しない。
（potentiator）（これを、以下簡略化のために増
強剤として言及する）の組合せ物は、人間及び獣
類の医学において、バクテリヤ感染の処置のため
に頻繁に使用されている。スルホンアミド及び増
強剤の異なる溶解性のために、また弱酸基（増強
剤）を非化学量論的な量で弱酸（スルホンアミ
ド）と組合せねばならないために、製薬学的に有
用な、これらの物質の組合せ物の溶液（例えば注
射液剤）を製造することが困難となる。従来提案
されている溶液は、溶媒との親和性に関して（特
に多量の有機溶媒を用いることに関して）、活性
物質の遊離又は調製物の安定性に関して、或いは
その製造費に関して完全に満足されるものではな
かつた。本発明の目的は、製薬学的調製物を水性
形で提供する、或いは簡単な方法で水性形に転換
できる調製物を提供することによつて上述の欠点
を改善することである。なおこの本発明の調製物
は、満足しうる親和性と活性を有し、高い活性物
質濃度及び生理学的に好ましいPH値を有し、十分
に安定であり、また高価な助剤を含有しない。
今回、本発明に従つて得られる溶液は、試験管
内試験において、対応するスルホンアミド及び増
強剤の組合せに対して予期されるものと同一の抗
バクテリヤ活性を示すことが見出された。
内試験において、対応するスルホンアミド及び増
強剤の組合せに対して予期されるものと同一の抗
バクテリヤ活性を示すことが見出された。
本発明は、式
R1−CH−（Ｒ）2
〔式中、R1は水素又は有機基を表わし、そして
Ｒはアミノ基を介して結合した抗バクテリヤ的に
活性なスルホンアミドの残基を意味する〕 の化合物、スルホンアミド増強剤及び所望により
式の化合物に対応するスルホンアミド塩又は式
の化合物に対応するスルホンアミド及びスルホ
ンアミドに当量の量の塩基を水に溶解し；或いは
式の化合物及びスルホンアミド活性化剤を不活
性で中性の有機溶媒に溶解し、次いで溶媒を除去
し、この残渣をスルホンアミドと等モル量の塩基
を含む水に溶解し；そして所望により溶液を乾燥
することを特徴とする式の化合物に基づく増強
されたスルホンアミド及びスルホンアミド増強剤
の水溶液及びそのような溶液の乾燥残渣の製造方
法を提供する。
Ｒはアミノ基を介して結合した抗バクテリヤ的に
活性なスルホンアミドの残基を意味する〕 の化合物、スルホンアミド増強剤及び所望により
式の化合物に対応するスルホンアミド塩又は式
の化合物に対応するスルホンアミド及びスルホ
ンアミドに当量の量の塩基を水に溶解し；或いは
式の化合物及びスルホンアミド活性化剤を不活
性で中性の有機溶媒に溶解し、次いで溶媒を除去
し、この残渣をスルホンアミドと等モル量の塩基
を含む水に溶解し；そして所望により溶液を乾燥
することを特徴とする式の化合物に基づく増強
されたスルホンアミド及びスルホンアミド増強剤
の水溶液及びそのような溶液の乾燥残渣の製造方
法を提供する。
式の化合物は、抗バクテリヤ的に活性なスル
ホンアミドを、酸性溶液中において式R1−CHO
のアルデヒドと反応させることによつて製造する
ことができる。
ホンアミドを、酸性溶液中において式R1−CHO
のアルデヒドと反応させることによつて製造する
ことができる。
残基Ｒの形で存在する抗バクテリヤ的に活性な
スルホンアミドの例は、特にN1−複素環置換ス
ルホンアミド、例えば５又は６員の複素環（例え
ばピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾ
ール又はイソキサゾール環）を有するものであ
る。スルホンアミドの特定の例は、スルフアジア
ジン、スルフアメトキサゾール、スルフアトロキ
サゾール、スルフアメラジン、スルフアドキシ
ン、スルフアジメトキシン、スルフアメタジン、
スルフアキノキサリン、スルフアクロルピリダジ
ン、スルフアグアニジン、スルフアレン、スルフ
アメチン、スルフアメトキシン、スルフアメトキ
シピリダジン、スルフアメチルフエナゾール、ス
ルフアフエナゾール、スルフアモキソール、スル
フアピラジン、スルフアピリダジン、スルフアピ
リジン、スルフアシマジン及びスルフアメトロー
ルである。
スルホンアミドの例は、特にN1−複素環置換ス
ルホンアミド、例えば５又は６員の複素環（例え
ばピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾ
ール又はイソキサゾール環）を有するものであ
る。スルホンアミドの特定の例は、スルフアジア
ジン、スルフアメトキサゾール、スルフアトロキ
サゾール、スルフアメラジン、スルフアドキシ
ン、スルフアジメトキシン、スルフアメタジン、
スルフアキノキサリン、スルフアクロルピリダジ
ン、スルフアグアニジン、スルフアレン、スルフ
アメチン、スルフアメトキシン、スルフアメトキ
シピリダジン、スルフアメチルフエナゾール、ス
ルフアフエナゾール、スルフアモキソール、スル
フアピラジン、スルフアピリダジン、スルフアピ
リジン、スルフアシマジン及びスルフアメトロー
ルである。
「増強剤（potentiator）」とは、スルホンアミ
ドの抗バクテリヤ活性を加成的以上に高める化合
物を示す。そのようなスルホンアミド増強剤は、
特にジヒドロ葉酸リダクターゼを阻害する化合
物、例えば好ましくは２，４−ジアミノピリミジ
ン誘導体である。そのようなジアミノピリミジン
誘導体の例は、フエニル環が置換された２，４−
ジアミノ−５−ベンジルピリミジン、例えば２，
４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジル）−ピリミジン（トリメトプリン）、２，
４−ジアミノ−５−（３，５−ジメトキシ−４−
メトキシ−エトキシベンジル）−ピリミジン（テ
トロキソプリン）及び２，４−ジアミノ−５−
（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオベンジル）
−ピリミジン（メチオプリン）である。ジヒドロ
葉酸リダクターゼ阻害剤の他の例は、２，４−ジ
アミノ−５−（４−ブロム−３，５−ジメトキシ
ベンジル）−ピリミジン、２，４−ジアミノ−５
−〔３，５−ジエトキシ−４−（ピロル−１−イ
ル）−ベンジル〕−ピリミジン、２，４−ジアミノ
−５−（３，５−ジメトキシ−４−ジメチルアミ
ノベンジル）−ピリミジン、２，４−ジアミノ−
５−（３，４−ジメトキシベンジル）−ピリミジン
（ジアベリジン）、２，４−ジアミノ−５−（ｐ−
クロルフエニル）−６−エチルピリミジン（ピリ
メタミン）及び２，４−ジアミノ−５−（２−メ
チル−４，５−ジメトキシベンジル）−ピリミジ
ンである。
ドの抗バクテリヤ活性を加成的以上に高める化合
物を示す。そのようなスルホンアミド増強剤は、
特にジヒドロ葉酸リダクターゼを阻害する化合
物、例えば好ましくは２，４−ジアミノピリミジ
ン誘導体である。そのようなジアミノピリミジン
誘導体の例は、フエニル環が置換された２，４−
ジアミノ−５−ベンジルピリミジン、例えば２，
４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシ
ベンジル）−ピリミジン（トリメトプリン）、２，
４−ジアミノ−５−（３，５−ジメトキシ−４−
メトキシ−エトキシベンジル）−ピリミジン（テ
トロキソプリン）及び２，４−ジアミノ−５−
（３，５−ジメトキシ−４−メチルチオベンジル）
−ピリミジン（メチオプリン）である。ジヒドロ
葉酸リダクターゼ阻害剤の他の例は、２，４−ジ
アミノ−５−（４−ブロム−３，５−ジメトキシ
ベンジル）−ピリミジン、２，４−ジアミノ−５
−〔３，５−ジエトキシ−４−（ピロル−１−イ
ル）−ベンジル〕−ピリミジン、２，４−ジアミノ
−５−（３，５−ジメトキシ−４−ジメチルアミ
ノベンジル）−ピリミジン、２，４−ジアミノ−
５−（３，４−ジメトキシベンジル）−ピリミジン
（ジアベリジン）、２，４−ジアミノ−５−（ｐ−
クロルフエニル）−６−エチルピリミジン（ピリ
メタミン）及び２，４−ジアミノ−５−（２−メ
チル−４，５−ジメトキシベンジル）−ピリミジ
ンである。
式の化合物の製造に使用される式R1−CHO
のアルデヒドは、好ましくは低級脂肪族アルデヒ
ドは、ホルムアルデヒド、グリコールアルデヒ
ド、グリセルアルデヒドである。
のアルデヒドは、好ましくは低級脂肪族アルデヒ
ドは、ホルムアルデヒド、グリコールアルデヒ
ド、グリセルアルデヒドである。
式の化合物の製造における、スルホンアミド
と式R1CHOのアルデヒドとの反応は、スルホン
アミドを、酸を添加して水に溶解し、この溶液
を、所望によつて過した後にアルデヒド水溶液
で処理し、これによつて式の化合物を沈殿さ
せ、次いで例えば溶液の過でこれを分離するこ
とにより、簡便に行なわれる。酸としては、鉱
酸、例えば塩酸が便宜上使用される。酸の濃度
は、狭い範囲であるが厳密でない；それは例えば
0.1〜２規定、特に１規定であることができる。
反応は反応物を室温で混合することによつて簡便
に行なうことができる。
と式R1CHOのアルデヒドとの反応は、スルホン
アミドを、酸を添加して水に溶解し、この溶液
を、所望によつて過した後にアルデヒド水溶液
で処理し、これによつて式の化合物を沈殿さ
せ、次いで例えば溶液の過でこれを分離するこ
とにより、簡便に行なわれる。酸としては、鉱
酸、例えば塩酸が便宜上使用される。酸の濃度
は、狭い範囲であるが厳密でない；それは例えば
0.1〜２規定、特に１規定であることができる。
反応は反応物を室温で混合することによつて簡便
に行なうことができる。
本発明によつて製造される調製物の成分として
特に興味あるものは、トリメトプリムとスルフア
メトキサゾール、スルフアジアジン、スルフアド
キシン及びスルフアメトロールから誘導される式
の化合物との組合せ物、テトロキソプリムと式
のスルフアジアジン化合物との組合せ物及びピ
リメタミンと式のスルフアドキシン化合物との
組合せ物である。
特に興味あるものは、トリメトプリムとスルフア
メトキサゾール、スルフアジアジン、スルフアド
キシン及びスルフアメトロールから誘導される式
の化合物との組合せ物、テトロキソプリムと式
のスルフアジアジン化合物との組合せ物及びピ
リメタミンと式のスルフアドキシン化合物との
組合せ物である。
本発明による水溶液の製造は、成分を混合し、
この混合物を便宜上約80℃までに加熱することに
よつて行なうことができる。
この混合物を便宜上約80℃までに加熱することに
よつて行なうことができる。
本発明の他の具体例においては、式の化合物
及び増強剤を、好ましくは加熱（例えば約80℃ま
で）しながら、不活性で中性の有機溶媒（例えば
ジオキサン）に溶解し、溶媒を除去（例えば蒸発
により）する。このようにして得られる溶媒を含
まない残渣は、存在するスルホンアミドに等量の
塩基を添加することによつて水に溶解させること
ができる。
及び増強剤を、好ましくは加熱（例えば約80℃ま
で）しながら、不活性で中性の有機溶媒（例えば
ジオキサン）に溶解し、溶媒を除去（例えば蒸発
により）する。このようにして得られる溶媒を含
まない残渣は、存在するスルホンアミドに等量の
塩基を添加することによつて水に溶解させること
ができる。
本発明に従つて製造される溶液中に存在するス
ルホンアミド又は式の化合物の量は、スルホン
アミド−増強剤組合せ物の治療活性によつて支配
される。市販の組合せ物においてスルホンアミ
ド：増強剤のモル比は≧１：１であり、例えば市
販のスルフアメトキサゾール：トリメトプリムの
組合せ物の場合それは約5.7：１（重量比５：１に
相当）である。そのような組合せ物を含有する溶
液の製造の場合、便宜上増強剤１モル当り≧0.5
モル、好ましくは1.2〜2.5モルの式の化合物が
使用される。所望により、溶液には更なる量のス
ルホンアミドが添加できる。この時スルホンアミ
ドは塩の形で用いるか、或いは更に添加されるス
ルホンアミドに等しい量の塩基を溶液に添加す
る。塩の生成のための塩基としては、特にアルカ
リ水酸化物例えば水酸化ナトリウム又はカリウ
ム、製薬学的に有用な有機塩基例えばＮ−メチル
グルカミン、或いは塩基性アミノ酸例えばリシ
ン、アルギニン又はオルニチンを考慮することが
できる。
ルホンアミド又は式の化合物の量は、スルホン
アミド−増強剤組合せ物の治療活性によつて支配
される。市販の組合せ物においてスルホンアミ
ド：増強剤のモル比は≧１：１であり、例えば市
販のスルフアメトキサゾール：トリメトプリムの
組合せ物の場合それは約5.7：１（重量比５：１に
相当）である。そのような組合せ物を含有する溶
液の製造の場合、便宜上増強剤１モル当り≧0.5
モル、好ましくは1.2〜2.5モルの式の化合物が
使用される。所望により、溶液には更なる量のス
ルホンアミドが添加できる。この時スルホンアミ
ドは塩の形で用いるか、或いは更に添加されるス
ルホンアミドに等しい量の塩基を溶液に添加す
る。塩の生成のための塩基としては、特にアルカ
リ水酸化物例えば水酸化ナトリウム又はカリウ
ム、製薬学的に有用な有機塩基例えばＮ−メチル
グルカミン、或いは塩基性アミノ酸例えばリシ
ン、アルギニン又はオルニチンを考慮することが
できる。
このように製造される溶液の濃度（即ち溶解し
た物質の含量）は40重量％又はそれ以上に相当す
ることができ、10〜20重量％の溶液が好適に製造
される。ある種のスルホンアミド−増強剤組合せ
物の場合、この製造中に水と混合しうる適当な有
機溶媒、例えばグリコフロール又はポリエチレン
グリコール400を、溶液に添加することが便宜的
である。
た物質の含量）は40重量％又はそれ以上に相当す
ることができ、10〜20重量％の溶液が好適に製造
される。ある種のスルホンアミド−増強剤組合せ
物の場合、この製造中に水と混合しうる適当な有
機溶媒、例えばグリコフロール又はポリエチレン
グリコール400を、溶液に添加することが便宜的
である。
溶液は公知のガレヌス法（例えば凍結乾燥又は
噴霧乾燥）を用いて乾燥することができる。この
ようにして製造される乾燥調製物は、本発明の目
的でもあるが、所望によつて予じめ殺菌した後
に、水の添加によつて再び溶液（例えば注射溶
液）に転換することができる。
噴霧乾燥）を用いて乾燥することができる。この
ようにして製造される乾燥調製物は、本発明の目
的でもあるが、所望によつて予じめ殺菌した後
に、水の添加によつて再び溶液（例えば注射溶
液）に転換することができる。
更に溶液は、非経口投与形態物の製造に対する
ガレヌス法に普通の技法により、例えば加熱殺菌
又は無菌過によつて殺菌することができる。
ガレヌス法に普通の技法により、例えば加熱殺菌
又は無菌過によつて殺菌することができる。
本発明による式の化合物の適用は、注射溶液
の製造に限定されるものではない。それはスルホ
ンアミド−増強剤組合せ物を溶解形で使用しなけ
ればならない他の目的にも使用することができ
る。
の製造に限定されるものではない。それはスルホ
ンアミド−増強剤組合せ物を溶解形で使用しなけ
ればならない他の目的にも使用することができ
る。
式の化合物及びスルホンアミド増強剤から製
造される調製物は、試験管内及び生体内におい
て、対応するスルホンアミド−増強剤組成物組合
せ物の公知の抗バクテリヤ活性を示し、従つて同
一の目的に対して使用することができる。
造される調製物は、試験管内及び生体内におい
て、対応するスルホンアミド−増強剤組成物組合
せ物の公知の抗バクテリヤ活性を示し、従つて同
一の目的に対して使用することができる。
次の実施例は本発明をさらに説明するものであ
る。実施例中温度はセツ氏で表示するものとす
る。
る。実施例中温度はセツ氏で表示するものとす
る。
実施例 １
スルフアメトキサゾール38ｇを、濃塩酸150ml
及び水1350mlの混合物中に、25℃で撹拌しながら
殆んど完全に溶解し、すぐに過し、次いで約35
％のホルムアルデヒド溶液19.2mlにより撹拌しな
がら処理をした。得られた懸濁液を更に10分間撹
拌し、固体生成物を吸引別し、それぞれ水150
mlで３回洗浄した。乾燥後、融点180〜188゜の
N4，N4′−メチレン−ビス〔N1−（５−メチル−
３−イソキサゾリル）スルフアニルアミド27ｇを
得た。
及び水1350mlの混合物中に、25℃で撹拌しながら
殆んど完全に溶解し、すぐに過し、次いで約35
％のホルムアルデヒド溶液19.2mlにより撹拌しな
がら処理をした。得られた懸濁液を更に10分間撹
拌し、固体生成物を吸引別し、それぞれ水150
mlで３回洗浄した。乾燥後、融点180〜188゜の
N4，N4′−メチレン−ビス〔N1−（５−メチル−
３−イソキサゾリル）スルフアニルアミド27ｇを
得た。
実施例 ２
水酸化ナトリウム3.15ml及び水５ml中N4，
N4′−メチレン−ビス〔N1−（５−メチル−３−
イソキサゾリル）−スルフアニルアミド〕570mg及
びスルフアメトキサゾール242mgの溶液に、トリ
メトプリム100mgを添加した。この懸濁液を10分
間80゜に加熱した。室温まで冷却した後、全容量
を水で10mlまでにした。この溶液を−32゜で凍結
乾燥した。凍結乾燥物は、注射の目的のために、
水５mlに再び溶解することができた。
N4′−メチレン−ビス〔N1−（５−メチル−３−
イソキサゾリル）−スルフアニルアミド〕570mg及
びスルフアメトキサゾール242mgの溶液に、トリ
メトプリム100mgを添加した。この懸濁液を10分
間80゜に加熱した。室温まで冷却した後、全容量
を水で10mlまでにした。この溶液を−32゜で凍結
乾燥した。凍結乾燥物は、注射の目的のために、
水５mlに再び溶解することができた。
実施例 ３
ジオキサン150ml中トリメトプリム0.8ｇの溶液
に、ジオキサン150ml中N4，N4′−メチレン−ビ
ス〔N1−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ス
ルフアニルアミド〕2.86ｇ及びジオキサン150ml
中スルフアメトキサゾール1.22ｇの溶液を、室温
で連続的に添加した。僅かに濁つている溶液を
85°に１時間加熱し、25℃まで冷却し、過し、
溶媒を減圧下に除去した。この固体残渣を1N水
酸化ナトリウム15.75mlに溶解し、全容量を水で
25mlにした。この溶液を−32゜で凍結乾燥した。
凍結乾燥物を注射の目的で水25mlに溶解すること
ができた。
に、ジオキサン150ml中N4，N4′−メチレン−ビ
ス〔N1−（５−メチル−３−イソキサゾリル）ス
ルフアニルアミド〕2.86ｇ及びジオキサン150ml
中スルフアメトキサゾール1.22ｇの溶液を、室温
で連続的に添加した。僅かに濁つている溶液を
85°に１時間加熱し、25℃まで冷却し、過し、
溶媒を減圧下に除去した。この固体残渣を1N水
酸化ナトリウム15.75mlに溶解し、全容量を水で
25mlにした。この溶液を−32゜で凍結乾燥した。
凍結乾燥物を注射の目的で水25mlに溶解すること
ができた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、R1は水素、−CH2OH又は−CH（OH）
CH2OHを表わし、そしてＲはアミノ基を介して
結合した、スルフアジアジン、スルフアメトキサ
ゾール、スルフアトロキサゾール、スルフアメラ
ジン、スルフアドキシン、スルフアジメトキシ
ン、スルフアメタジン、スルフアキノキサリン、
スルフアクロロピリダジン、スルフアグアニジ
ン、スルフアレン、スルフアメチン、スルフアメ
トキシン、スルフアメトキシピリダジン、スルフ
アメチルフエナゾール、スルフアフエナゾール、
スルフアモキソール、スルフアピラジン、スルフ
アピリダジン、スルフアピリジン、スルフアシマ
ジン及びスルフアメトロールより選ばれる抗バク
テリヤ的に活性なスルホンアミドの残基を意味す
る、 の化合物、スルホンアミド増強剤、及び所望によ
り、式の化合物に対応するスルホンアミド塩又
は式の化合物に対応するスルホンアミド、及び
スルホンアミドに当量の量の塩基を水に溶解し；
或いは式の化合物及びスルホンアミド増強剤を
不活性で中性の有機溶媒に溶解し、次いで溶媒を
除去し、その残留物をスルホンアミドと等モル量
の塩基を含む水に溶解し；そして所望により、そ
の溶液を乾燥することを特徴とする前記式の化
合物及びスルホンアミド増強剤に基づく増強され
たスルホンアミドの水溶液、及びそのような溶液
の乾燥残留物の製造方法。 ２ 式の化合物において、R1が水素を意味す
る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 式の化合物において、Ｒがアミノ基を介し
て結合したスルフアメトキサゾール、スルフアジ
アジン、スルフアドキシン又はスルフアメトロー
ルの残基を意味する特許請求の範囲第１又は２項
記載の方法。 ４ 式の化合物において、Ｒがアミノ基を介し
て結合したスルフアメトキサゾールの残基を意味
する特許請求の範囲第１又は２項記載の方法。 ５ 増強剤がトリメトプリムである特許請求の範
囲第１〜４項記載のいずれかの方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH614081 | 1981-09-23 | ||
| CH6140/81-3 | 1981-09-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5869809A JPS5869809A (ja) | 1983-04-26 |
| JPH026333B2 true JPH026333B2 (ja) | 1990-02-08 |
Family
ID=4304908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57164162A Granted JPS5869809A (ja) | 1981-09-23 | 1982-09-22 | スルホンアミド−増強剤溶液の製造方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599416A (ja) |
| EP (1) | EP0075135B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5869809A (ja) |
| KR (1) | KR880001751B1 (ja) |
| AT (1) | ATE15446T1 (ja) |
| AU (1) | AU559276B2 (ja) |
| CA (1) | CA1176562A (ja) |
| DE (1) | DE3266202D1 (ja) |
| DK (1) | DK162879C (ja) |
| ES (1) | ES515869A0 (ja) |
| FI (1) | FI78836C (ja) |
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