JPH01193270A - ミルベマイシン化合物、その製法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔従来の技術〕 本発明は、下記式（１）を有するミルベマイシン化合物
として定義される一連の新規マクロライド化合物に関す
るものである。この新規化合物は、本文中で一般的に殺
寄生虫活性と呼ぶところの有用な殺ダニ、殺虫および駆
虫活性を有する。本発明は、また新規ミルベマイシン化
合物の製法および本化合物を含有する殺寄生虫組成物に
関する。

本発明によって提供される新規化合物は、既知１６員環
マクロライド構造をもつ数独の既知化合物が各種微生物
の醗酵あるいはそのような天然醗酵産物からの化学的誘
導により半合成的に得られ、そして殺ダニ、殺虫、駆虫
およびその他の殺寄生虫活性を示す。ミルベマイシン類
とアベルメクチン類は既知化合物のこのような二つのク
ラスの例であるが、他にもまた種々のクラスが存在し、
別の名称あるいはコード番号によりて同定されている。

これらの種々のマクロライド化合物の名称は。

一般に各クラスの天然物を産生ずる微生物の名称または
コード番号から採られてきた。そしてとれらの名称は、
従来そのような化合物に一般的に使用しうる標準的組織
的な命名法がなかったために、さらに同じクラスの化学
的誘導体に対しても用いられる。天然のミルベマイシン
類は次のように式％式％ 疑いを避けるため罠１式（４）は本発明化合物に最も適
切な若干の炭素原子の番号をも示している。

４位のメチル基の炭素原子には２６と番号を付けられた
。

天然に産生されたずルペマイシンＡ３およびＡ４はその
他多数のものと共に特公昭５６−４５８９０に、またミ
ルベマイシンＤは特開昭５６−３２４８１に公表された
。これら特許においてミルベマイシンは「化合物Ｂ−４
１Ｊとして示された。これらの化合物は、上記式（４）
において２５位にそれぞれメチル基、エチル基またはイ
ングロビル基が置換している。２５位が思・Ｃ−ブチル
基が置換したミルベマイシン類縁体社特開昭５４−１４
５６９９に公表されている。

ミルベマイシンの各種誘導体が調製され、その活性が試
験された。例えば、５位エステル化ミルベマイシン類は
特開昭５４−６１１９７．特開昭５４−１４５６９９　
　、特開昭５５−２０７９７．特開昭５７−１８６８４
．特開昭５８−５９９８８゜特開昭６１−２２０８７．
特開昭５５−２４１６５゜特開昭５９−２０２８５．特
開昭５９−１４１５８２゜特開昭６１−８２５３９０．
特開昭６１−１３０２９２゜特開昭５７−１２０５８９
および特開昭５９−１６８９４に公表されている。

１３−ヒドロキシ−５−ケトミルベマイシン誘導体は米
国特許第４４２３２０９号に公表されている。

ミＡ／ペマイシン５−オキシム誘導体は特開昭６０−・
１４２９９に、そして特開昭６２−８９６８５に公表さ
れた。特開昭６１−１８０７８７は５位のヒドロキシま
たはエステル化ヒドロキシ置換基と組合せて１３位にエ
ステル化カルゲキシ置換基をもつミルベマイシン誘導体
を公表した。

ミルベマイシン類のように、アベルメクチン類も１６員
環マクロライＰ構造を有している。アベルメクチン類は
例えば、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｌａｌ　Ａｇ＠ｎｔｓＣ
ｈ＠ｍｏｔｈ＠ｒａｐｙ　１９７９　、１５　＃　３６
１　（１９７９）およびＪ、　Ａｍ＊　Ｃｈｅｗ、　５
ｏｃｓ＋　１９８１　ｅｌ　０３　ｅ　４２１６に公表
された。これらの化合物は１３位が４′−（α−Ｌ−オ
レアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基
で置換されている以外、上記式（Ａ）によって表わされ
る。２５位はイングロビル基またはμじ一ブチル基で置
換されていて、そして２２位と２３位の間は炭素−炭素
二重結合があるかまたは２３位に水酸基があシ、４位に
メチルが置換されている。

アベルメクチン類は（文献によってはＣ０７６化合物と
称されている）矢のように定義される。

アヘルメクｆ：／　　Ｃ２２−Ｃ２３Ｒ２５Ｒ２３Ｒ５
Ａ１ａ　　　　　ｄｂ　　　ｓ＠ｅ　−Ｂｕ　　　ＨＯ
ＭｅＡｌｂ　　　　　ｄｂ　　　　１−Ｐｒ　　　　Ｈ
ＯＭｅＡ２ａ　　　　　ｓｂ　　　ｓ＠ｅ−Ｂｕ　　　
ＯＨＯＭ＠Ａ２ｂ　　　　　ｓｂ　　　　１−Ｐｒ　　
　　ＯＨＯＭ＠Ｂ１ａ　　　　　ｄｂ　　　ｓ＠ｅ−Ｂ
ｕ　　　Ｈ０ＨＢ１ｂ　　　　　ｄｂ　　　　１−Ｐｒ
　　　　Ｈ０ＨＢ２ａ　　　　　ｓｂ　　　　ｓ＠ｅ−
Ｂｕ　　　ＯＨ０ＨＢ２ｂ　　　　　ｓｂ　　　　１−
Ｐｒ　　　　ＯＨＯ）Ｉ”ｄｂ″は２２位と２３位の間
の二重結合を示し、’ｓｂ″は２２位と２３位の間の一
重結合を示す。

アベルメクチン１２＆　ｅ　Ａ２ｂ　＊　８２ｍおよび
Ｂ２ｂの２３位ケ）Ｂ導体は特開昭５７−１８６８４か
ら知られている＊２２ｔ２３位ノヒドロアペルメクチン
類は２２位および２３位の間の二重結合の還元によって
得られ、特開昭５４−６１１９８に公表されている。ミ
ルベマイシン類縁体であるアベルメクチン類のアグリコ
ン誘導体からさらに種々の誘導体が知られている０例え
ば、特開昭５４−６１１９７は１３位が低級アルカノイ
ル基で置換されたような誘導体を公表した。

特開昭５８−５９９８８は４位メチル基において誘導さ
れているアベルメクチン化合物を公表し九。４位メチル
基のヒドロキシメチル基への変換がア七チルオキシメチ
ル、ベンゾイルオキシメチルおよびその他のカル−ニル
オキシメチル化合物のような各種のオキシメチル誘導体
の形成と共に記載されている。

特開昭６１−１０５８９はコード番号ＬＬ−Ｆ２８２４
９によって一括して同定され、醗酵によシ産生され、生
物活性を有する一重の化合物を公表した。それらのうち
の若干のものは２３位が水酸基によって。

また２５位が１−メチル−１−７’ロペニル、１−メチ
ル−１−グチニルまたは１，３−ジメチル−１−ブテニ
ルで置換された上記式（Ａ）に対応する１６員環マクロ
ライド構造を有している。これらの化合物の中で、５位
の水酸基はメトキシ基によって置換されることもある。

Ｓ−５４１として同定される同一または類似の化合物は
特開昭６１−１１８３８７に知られている。

Ｓ−５４１の２３位ケト誘導体および２３位デオキシ誘
導体は特開昭６１−２８０４９６に知られている。２２
位および２３位に炭素−炭素二重結合をもつＳ−５４１
誘導体は特開昭６２−６７０８７に公表されている。Ｓ
−５４１およびＳ−５４１の２３位ケトおよび２３位デ
オキシ誘導体の２６位ヒドロキシおよび２６位Ｃ１−４
アル力ノイルオキシ誘導体は特開昭６２−２２６９８４
　に知られている。

特開昭６１−２８０４９６は５位に水酸基または置換さ
れた水酸基、２３位に水酸基、置換された水酸基、また
はケト基、また２５位にα−分岐し友アルケニル基を有
し、上記式（ＡＫ対応するマクロライド抗生物質の他の
一重を公表した。

上記の各棟のクラスのミルベマイシン関連マクロライド
化合物はすべて駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺ダニ剤ある
いはその他の農薬としての一つまたはそれ以上の活性を
有するといわれている。けれども、一つないしそれ以上
の綱の寄生性害虫に対して改良された活性゛を有する化
合物を提供することかさらに要求されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

それ故、改良された殺寄生虫活性を有するマ之ロライド
化合物を提供することが本発明の目的である。このよう
な化合物を製造するための方法を提供することが本発明
のもう一つの目的である。

本化合物に基づく殺寄生虫組成物を提供することがさら
にまた別の目的である。

〔発明の構成〕

ミルベマイシン誘導体の活性は、４位メチル基の代りに
４位に不飽和エステル基を導入するととによシ改良され
ることを見い出した。特に、本発明はミルベマイシンの
２６位アルケノイルオキシ誘導体を提供する。

本発明は、式 式中ニ ーＸ−Ｙ−は＝ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨＯＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−〇Ｈ２−Ｃ（＝０）−を示
す。

Ｒ１はメチル基、エチル基、イングロビル基、烏ｅｃ−
ブチル基または式−Ｃ（α３）２０皿５　（式中、Ｒ５
はメチル基、エチル基またはイングロビル基を示す）の
基を示す。

Ｒ２は式−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｒ’）＝（Ｒ’）（Ｒ８
ン（式中、ユは０．１または２であシ、ＲとＲはそれぞ
れ水素原子またはメチル基を示し、Ｒ８は水素原子、Ｃ
１−４アルキル基、フェニル基または工ないしそれ以上
のハロゲン、メチルもしくはニトロで置換されたフェニ
ル基を示す）を示す。

Ｒ３は水素原子、メチル基、とドロキシ保護基またはエ
ステルを形成するカルゲン酸残基もしくは炭酸残基を示
す。そして Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、α−Ｌ−オレアンドロ
シルーα−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基、またはＯＲ
’　（式中Ｒ９はエステルを形成するカルがン酸残基も
しくは炭酸残基を示す）を示す。

ただし、Ｒがイングロビル基又はｇａｌｅ−ブチル基を
示すときのみ、Ｒ４はα−Ｌ−オレアンドロシルーα−
Ｌ−オレアンドロシルオキシ基を示す。

本発明はさらにまた、駆虫剤、殺ダニ剤、殺虫剤等の活
性を有する殺寄生虫剤組成物を提供する。

本組成物は式（１）の化合物を含有し製薬、農業、獣医
あるいは園芸業に許容されうる担体または希釈剤と混合
した組成物からなる。

Ｒ１が式−〇（ＣＨ３）＝ＣＨＲ５の基を示す場合それ
は１〜メチル−１−プロペニル、１−メチル−１−ブテ
ニルまたは１．３−ツメチル−１−ブテニル基である。

Ｒ５がヒドロキシ保護基である場合、それはこの目的の
ために通常用いられる保護基のいずれでもｊい。例、ｔ
　ハ、保Ｎ基ハ式８１　（Ｒ’）（Ｒ’）（Ｒ’）　（
式中、Ｒ’　、　Ｒ’およびＲ＃はそれぞれＣ１−４ア
ルキル基、ベンジル基またはフェニル基を示す。）によ
って示されるシリル基でもよい、シリル基の例としては
トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリグロピルシ
リル、トリイソプロピルシリル、ジイソプロピルメチル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル。

ジメチルフェニルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル
、トリフェニルシリルおよびトリベンジルシリル基を含
む。これらの基の中で、トリメチルシリル、トリエチル
シリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル基が好適である
。保護基はまた、別に述べたように、エステルを形成す
るカル？ン酸残基または炭酸残基でもありうる。

Ｒ３が酸残基である場合、酸の性質に特別の制限はない
。式（１）の化合物の生物活性は、−〇Ｒ３が水酸基で
ある化合物の形成によると思われるので、多種類のカル
ボン酸および炭酸から選ぶことができる。前述の通シ、
公知文献は５位エステル化ミルベマイシンの形成のため
に適当な酸の多数の例を記載しており、そのような酸は
本発明の化合物のために容易に採りあげることができる
。

網羅しているのではないが、Ｒはエステルを形成するカ
ルがン酸または炭酸の残基である場合、式−〇〇−（０
）ｎ−Ｒ（式中、ｎはＯまたは１であり；Ｒは直鎖また
は分岐した鎖状Ｃアルキル基、Ｃ５−７シクロアルキル
基”　７−９アラルキル基。

’２−６アルケニル基あるいはアルキニル基、Ｃ６−１
゜アリル基または５ないし１０個の環構成原子を有し少
くとも１個の酸素原子、硫黄原子または窒素原子を含む
モノシクリル基または縮合ヘテロシクリル基を示す。）
でありうる。Ｒは、例えばアｋ　キｋ　、　７　／ｌ／
　：ｆｆ　キシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、へα
アルキル、アルコキシカルゲニル、アシルオキシ、とド
ロキシ、カル−キシ、アミノ。

モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、メルカグト、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ
ニル、ニトロ、フェノキシ、ハロフェノキシ、アルキル
スルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、シアノ
チオおよび少くトモ１個の酸素、硫黄もしくは窒素原子
を含む５または６員環へテロシクリル基のような１個な
いしそれ以上の買換基を有していてもよい。置換基が１
個ないしそれ以上の炭素原子を含む場合、炭素原子の数
は工ないし９個が適当である。Ｒ自体がアルキル、アル
ケニルまたはアルキニル基である場合、置換基はアルキ
ル、アルコキシアルキルまたはハロアルキル基ではない
。好ましいＲはエチルである。

ヒドロキシ保護基としての使用に適した酸残基の特殊な
例には、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロ
ロアセチル、トリクロロアセチル。

トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、グロビオニ
ル、ｎ−ブチリル、（ト）−２−メチル−２−ブテノイ
ル、イソブチリル、ペンタノイルまたはピパロイルのよ
うな低級脂肪族アシル基；またはペンソイル、Ｏ−（ジ
ブロモエチル）ベンソイル。

０−（メトキシアルゲニル）ベンソイル、ｐ−フェニル
ペンソイル、２１Ｌ６−）　’Ｊメチルペンゾイロペン
ゾイルまたはα−ナフトイルのような芳香族アシル基が
ある。

Ｒ４がハロダン原子である場合、それは例えばクロル、
フロル、ブロムである。Ｒ２＞Ｅエステルヲ形成するカ
ルビン酸残基もしくは炭酸残基である場合、その例は前
記Ｒ３が酸残基−Ｃｏ−（０）ｎ−Ｒとしてあげた基が
あげられるが、とくに好ましいＲ１１に対厄する基はＣ
１−６アルキル、フェニル、α−メチルベンジルまたは
α、α−ジメチルベンジルであシ、これらフェニル基に
はハロダン、メチルまたはアミノが１もしくは２以上置
換していてもよい。

式（１）の好適な化合物には次の化合物を含む、（ａ）
　　　−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ
ＨＯＨ−、ｔたは＝ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であシ；とく
に＝ＣＨ２−ＣＨ２−であシ； （ｂ）・ｔｒｔ　　Ｒはメチル基、エチル基またはイソ
プロピル基であシ、Ｒ４は水素原子、ハロダン原子また
はＯＲ（式中Ｒはエステルを形成するカルがン酸残基ま
たは炭酸残基を示す）であるか； （ｂ）・（ｉｉ）　　Ｒ’はイソプロピル基または８ｅ
ｃ−ブチル基テ、ｉｆｉ、Ｒハα−Ｌ−オレアンドロシ
ル−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基であるか；また
は （ｂ）・Ｇ１１）　Ｒ’は式−Ｃ（ＣＨ，）＝ＣＨＲ５
（式中、Ｒ５は前記に同じ。）であシ、Ｒは水素原子で
あシ；（ｃ）　　　Ｒ２は式−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３ＸＲ”
）　（式中、Ｒ１０はメチル基またはエチル基である。

）の基であり； （ｄ）　　　Ｒ’は水素原子、工ないし４個の炭素原子
を有する低級アルカノイル基または２ないし５個の炭素
原子を有する低級アルキルスルホニル基である。

特に好適な化合物は−Ｘ−Ｙ−が＝ＣＨ２−ＣＨ２−で
あシ、Ｒ１がメチル基またはエチル基であシ、Ｒが２−
メチル−１−ゾロ（ニル基であシ、ＲおよびＲ４が水素
原子である化合物である。

本発明の好適な化合物の具体例は次の表にあげた化合物
であシ、表中の構造は、便宜上ここに再提示する式（１
）に関して与えられる：０：！　　　　匡　　　閑　　
　工　　　閑　　　閃　　　閃　　　ｄ　　　セ　　　
工ｅＪ（ＮＣＮＷｌ＋ＮＩＮ＆ＮｌＮＣＮ＆Ｎ（’ｒ）
　　　　　　（ｖ’）　　　　　　ＦＩ　　　　　　Ｃ
Ｑ　　　　　　ｍ　　　　　　ｃｒａ　　　　　　ｃｖ
ａ　　　　　　ｔｙ＋　　　　　　ｃｑ　　　　　ｃｖ
ｉ国 工　　　Ｑ　　　工　　　閑　　　閃 本表中、 ＢＭＳ　：　ｔ−ブチルジメチルシリルα：　α−Ｌ−
オレアンドロシルーα−Ｌ−オレアンドロシルオキシ ＤＭＢ　：　１，３−ジメチル−１−ブテニル本発明の
式（１）の化合物は次の反応図（図中、基−ｘ−ｙ−１
およびＲ１からＲ４までは前記に同じ）に示した工程に
よって製造することができる：反応図の中で、工程人は
２６位メチル基、すなわちミルベマイシン分子の４位に
結合したメチル基を選択的に酸化し、２６位ヒドロキシ
メチル基とする工程である。この反応は「５ｈａｒｐｌ
・ｓｓ反応」または「８ｈｃｒｐｌ・■酸化」として知
られておシ、二酸化セレンおよびｔ−ブチルヒドロパー
オキシドを用いたアリル酸化である。

式（ＩＩ）の型のマクロライド類に５ｈａｒｐｌ・■反
応を適用することはすでに知られておシ、特開昭５８−
５９９８８が参照される。工程Ａを行うに二酸化セレン
の触媒量の存在下で式（ＩＩ）の４位メチル化合物６ｔ
−ブチルヒドロパーオキシドで酸化する。を−ブチルヒ
ドロパーオキシドはその分子をさらに酸化するために還
元型のセレン化合物を酸化して二酸化セレンに戻す。こ
の方法において二酸化セレンは極〈わずかカ触媒量を必
要とするだけである。

反応は酸化されにくい不活性溶媒中で行われる。

酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびその他の溶媒も
使用する、ことができるが、塩化メチレンが好適である
。反応温度は特に限定はないが、例えばＯないし５０℃
である。室温での反応が好適である。反応゛は通常、工
ないし４８時間で完了するが、好適な条件下では反応は
概して約２４時間内に完了する。

式（ＩＩ）の化合物の中でＲ４は好適にはハｅｌｒン原
子、水酸基保護基またはそのような保護基として作用す
ることのできるエステルを形成するカルがン酸残基また
は炭酸残基である０式（］ＩＩの化合物のＲが水素であ
り、従って式（２）の中間生成物の８４も水素である場
合、上記の方法を用いて工程Ｂを続行する前にそれは他
の基に変換されることが好ましい。

工程Ｂは式ＲＣ０ＯＨ（Ｒは前記に同じ）のカルボン酸
またはその反応性誘導体による化合物（２）の２６位水
酸基のエステル化であシ、それは本来知られた条件下で
行うことができる。

反応性誘導体の例としては酸クロライド、酸ブロマイド
または酸ヨーダイトのような酸ハライド：酸無水物；混
合酸無水物；ペンタクｏｏフェニルエステルｔたはｐ−
ニトロフェニルエステルのような活性エステル；および
活性酸アミドを含む。

工程Ｂは溶媒の存在下で行われるのが好ましく、その溶
媒の性質は反応上、副作用がなければ特に限定はない。

好適な溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、りｃ１０ホルム、塩化メ
チレンまたはクロロベンゼンのヨウな脂肪族または芳香
族でありてよく、またハＣ！グン化されていてもよい炭
化水素ニジエチルエーテル、テトラヒドロフ２ンまたは
ジオキサンのようなエーテル；および酢酸メチルまたは
酢酸エチルのようなエステルを含む。反応は広範囲の温
度にわたって行われてよく、反応は０℃ないし１００℃
の温度で行われるのが便宜であり、さらに好適には２０
℃ないし５０℃の温度である。反応に要する時間は多く
の要因によって異るが、３０分ないし３時間で普通は十
分である。

概して、酸またはその反応性誘導体の１ないし１０当量
、さらに好適には１．５ないし４当量が式（２）の化合
物の１モル当シに使用される。

酸自体が使用される場合、反応は好適にはジシクロへキ
シルカルがジイミド（ＤＣＣン、ポリシん酸エチルエス
テル（ＰＰＥ）　、メシチレンスルホニルトリアゾリド
（ＭＳＴ）　、Ｐ−トルエンスルホン酸、または硫酸の
ような脱水剤の存在下で行われ、さらに好適にはＤＣＣ
である。脱水剤の量は通常１ないし５当量であり、好適
には１．５カいし４当量である。

ＤＣＣが使用される場合、反応はピリジンまたは４−ピ
ロリジノ−ピリジンのような塩基の触媒量の存在下で行
われるのが便宜である。

工程Ｂの反応生成物がシリル保護基によって保護されて
いる場合には、５位水酸基を脱保護して水酸基に変換す
る。脱保護は希塩酸、希硫酸等の希酸；ギ酸、酢酸等の
有機酸：　ｐ　−）ルエンスルホン酸・ナト２プチルア
ンモニウムフルオリド、または７ツ化水素・ピリジンを
使用して達成されるが、その中で好適には希塩酸と７フ
化水素・ピリジンである。その酸は通常、過剰量であり
、好適には約２ないし１００当量である。

脱保護反応は好適には溶媒の存在下で行われるが、その
溶媒の性質は反応に副作用がなければ特に限定はない。

適当な溶媒としては、たとえは、ヘキサン、石油エーテ
ル、ベンゼン１　トルエン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ノクロロエタンのような炭化水素類（脂肪族ま九は
芳香族であシ、ハロゲン化していてもよい）、ジエチル
エーテル、テトラヒトミフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタンのようなエーテル類、メタノール、エタノール
のようなアルコール類、アセトニトリル、！ロビオニト
リルのようなニトリル類１．およびこれら溶媒の混合物
があげられる。

反応は広範な温度にわたって行われ、選ばれ九温度は本
発明に制限されるものではない。しかしながら、反応は
便宜的には一２０℃ないし７０Ｃの温度で行われるが、
さらに好適には一１０’Ｃないし３０℃である。反応に
要する時間は多くの要因によりて異るが、３０分ないし
２４時間で、好適には３０分表いし６時間で概して十分
である。

Ｒ３が水素である式（１）の化合物は、カルＩン酸もし
くは炭酸またはその反応性誘導体にょジエステル化され
て、５位がエステル化された化合物となる。

各工程の反応終了後、生成物は周知の方法で反応混合物
よル回収され、必要に応じてカラムクロマドグラフィー
のよう表公知の手段にようてさらに精製される。式（１
）の化合物は、時にそのような化合物の混合物として得
られるが、それらは必ずしも互いに分離される必要はな
い。

式（ｎ）の出発物質は既知の化合物であるが、または文
献に記載の方法によシ製造することができる。

たとえば、特公昭５６−４５８９０、特開昭５３−１３
０６９５、特開昭５７−１２０５８９、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈ
＠ｍ。

、Ｓｏｃ、、１９８１，１０３，４２１６．特公昭６２
−５４１１３゜特開昭５４−６１１９８．特開昭５７−
１８６８４．特開昭６１−１１８３８７．特開昭６１−
１０５８９、特開昭６２−６７０８７、特開昭６１−２
８０４９６、特開昭５４−１４５６９鯖参照されたい。

原料化合物である式（１０）のミルベマイシン誘導体及
びアベルメクチン誘導体のうち、１３位が水酸基である
化合物は特開昭５８−５９９８８に公知であシ、式（釦
の１３位がハロゲン原子である化合物は、１３位が水酸
基である化合物にハロダン化剤を反応させることによシ
製造され、１３位がＯＲ’で、Ｒ９がエステルを形成す
るカルがン酸残基又はエステルを形成する炭酸残基であ
る化合物は、１３位が水酸基である化合物を所望の酸で
エステル化することによシ得られる。式（ＩＩＤのＳ−
５４１誘導体のうち、１３位が水素原子である化合物は
特開昭６２−２２６９８４に公知であり、対応する１３
位が水酸基、ハロゲン原子及びエステルを形成するカル
？ン酸残基もしくは炭酸残基は、上記対応するミルベマ
イシン化合物と同様の方法で製造される。

即ち、１３−ヒドロキシル化は、１３−位が水素原子で
ある化合物を低級アルカン酸触媒の存在下に二酸化セレ
ンで酸化する方法である。１３−ハロダン化は、１３位
が水酸基である化合物に例えばジメチルアミノサルファ
ートリフルオライド、三塩化リン、塩化チオニル、三臭
化す／、ブロモトリメチルシラン、クロロトリメチルシ
ラン−沃化ナトリウムのようなへｃＩダン化剤と反応さ
せる。

エステル化は、１３位が水酸基である化合物に所望の酸
の反応性誘導体を通常のエステル化手段で反応させるこ
とにより製造される。

Ｒ３が水素原子である化合物をＲ３が他の意義をとる目
的化合物に変換するためには公知の方法を採ることがで
きる。そのエラな変換は工程Ａおよび工程Ｂが実施され
る前に行われるのが好ましい。

シリル基のような保護基による５位水酸基の保護は次の
ようにして達成することができる。

カルゲン酸または炭酸での５位水酸基のエステル化は、
上記工程Ｂのために記載した技法を用いて行うことがで
きる。

天然物である出発物質は、単一分離化合物または分離せ
ずに使われる２種以上の混合物が用いられる。たとえば
、ミルベマイシンＡ３とＡ４の混合物は容易に得られる
し、また容易に使用することができるので、それらは分
離することなしに各反応に供することができる。

本発明の式（１）の化合物の中には醗酵産物として得ら
れるものもある。

従って、本発明はまた一ｘ−ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−
を示し、ＲとＲがそれぞれ水素原子を示し、そして中Ｒ
１がメチル基を示し　Ｒ２が２−メチル−１−プロペニ
ル基を示し、（ｉｉＬａ’がメチル基を示し、Ｒ２が２
−メチル−１−ブテニル基を示し、または（ｉｉｉ）　
Ｒ１がエチル基を示し　Ｒ２が２−メチル−１−プロペ
ニル基を示す式（１）の化合物を製造するための方法を
提供する。

このような化合物はここにおいてミルベマイシンα１．
（上記の中）、ミルベマイシンα１３（上記の（！り　
）　、およびミルベマイシンα１４（上記の（ｉｉＤ　
）と呼ぶ。これらの化合物はストレプトミセス属の生産
菌の培養によりて得られる。この菌は神奈川県三浦市の
土壌よシ分離したストレプトミセス属に属する５ＡＮＫ
６０２８６薗株である。

ミルベマイシンα、１、ミルベマイシンα、３、ミルベ
マイシンα、４はストレプトミセスＩＡ　ＢＡＮＫ６０
２８６、菌株の醗酵プロスから分離された化合物類の一
部であシ、次表に示すようにミルベマイシンα１．な放
線菌５ＡＮＫ６０２８６株の菌学的性状は次のとお９で
ある。

１、形態学的特徴 本菌株は顕微鏡下で分岐した薄黄〜黄茶に生育した基底
菌糸よシ白〜黄味灰の気菌糸を伸長し、その先端は螺旋
状を示す。成熟した胞子鎖には１０個以上の胞子の連鎖
を認め、胞子の表面は粗面状である０本菌株はある種の
培地で気菌糸表面に明瞭な黄金色粘液（５１１ｍ・）を
形成し、培養が進むとともにこの粘液は黄色味を帯びた
斑点と表る。

また培養後期に湿潤化に基づく黒味を帯びた斑点を形成
することもある。

２、各種培養基上の諸性質 各槙培養基上で２８℃、１４日間培養後の性状は次光に
示す通りである。色詞の表示は日本色彩研究所版“標準
色票”のカラーチップ・ナンバーを表わす。

培地の種類　　項目　　　　５ＡＮＫ　６０２８６株の
性状シェフロース・　　　Ｇ　　良好、訳註（Ｎ−９）
硝酸塩寒天　　　　届　　良好、白色 Ｒ黄味灰（２−９−１０） ｓｐ　　産生ぜず グルコース・　　　　Ｇ　　非常に良好、黄味灰（２−
９−１１）アスノ母ライン　　　ＡＭ　　　良好、訳註
（Ｎ−９）寒天　　　　　　Ｒうす黄（３−９−１０）
ｓｐ　　　産生ぜず グリセリン・　　　Ｇ　　良好、黄茶（２−９−１１）
アスノ９ラギン　　　　ＡＭ　　　良好、白色〜黄味灰
（２−９−１１）寒天　　　　　　８　　うす黄（８−
９−１１）（ＩＳＰ　５）　　　　　ＳＰ　　　産生ぜ
ず培地の種類　　項目　　　　５ＡＮＫ６０２８６株の
性状Ｒ黄茶（２−９−１１） ｓｐ　　産生ぜず ＡＭ　　良好、白色〜うす黄（３−９−１０）Ｒうす黄
（６−８−１０） ｓｐ　　産生ぜず ペプトン・イ　　　　Ｇ　　良好、黄味灰（２−９−１
２）−ストエキス・　　　　　ＡＭ　　　良好、白色鉄
寒天　　　　　Ｒ黄味灰（４−９−１１）（ＩＳＰ６）
　　　　　ＳＰ　　産生ぜず栄養寒天　　　　　Ｇ　　
良好、黄味灰（１−９−１０）（Ｄｉｆｃｏ）　　　　
　　ＡＭ　　僅かに形風灰色（Ｎ−９）Ｒうす黄（３−
９−１０） 培地の種類　　項目　　　　８１ＮＫ６０２８６株の性
状イースト・麦　　　　Ｇ　　非常に良好、黄茶（２−
９−１１）芽寒天　　　　　　ＡＭ　　豊富、訳註（Ｎ
−９）（Ｉ８Ｐ　２）　　　　　Ｒ赤味黄（１２−８−
９）ｓｐ　　　うす黄（８−９−１２） オートミール　　　　Ｇ　　非常に良好、うす黄（８−
９−１２）寒天　　　　　　　ＡＭ　　豊富、訳註（Ｎ
−８）（ＩＳＰ３）　　　　　Ｒ黄茶（２−９−１１）
ｓｐ　　　明るいオリーブ灰（４−７−１１）水　寒天
　　　　Ｇ　貧弱、訳註（Ｎ−９）Ｒ訳註（Ｎ−９） ｓｐ　　産生ぜず ポテトエキス・　　　Ｇ　　貧弱、訳註（Ｎ−９）人参
エキス　　　　ＡＭ　　良好、明るい茶味灰（２−８−
８）寒天　　　　　　　　　Ｒうす黄オレンジ（２−９
−９）ｓｐ　　産生ぜず Ｇ：生育、ＡＭ：気菌糸、Ｒ：裏面、ＳＰ：可溶性色素
３、生理学的性質 ５ＡＮＫ６０２８６株の生理学的性質は次表に示す通シ
である。

澱粉の氷解　　　　　　　　　陽性 ゼラチンの液化　　　　　　　陽性（弱）硝酸塩の還元
　　　　　　　　陽性 ミルクの凝固（２８，３７℃）　　陽性（弱）ミルクの
ペプトン化（２８，３７℃）　　陽性（弱）生育温度範
囲（培地１）”　　　　　　１８〜３７℃メラニン様色
素生産性（培地２）　　　　陰性（Ｃ３）　　　陰性 （Ｉ４）　　　陰性 串：培地１：イースト・麦芽寒天（ＩＳＰ２）２；トリ
プトン・イーストエキス・プロス（ＩＳＰｌ）３：ペグ
トン・イーストエキスｅ鉄寒天（ＩＳＰ６）４；チロシ
ン寒天（ＩＳＰ７） また、グリドハム・ゴドリーツ寒天培地を使用して、２
８℃、１４日間培養後に観察した５ＡＮＫ６０２８６株
の炭素源の資化性は次表に示す通りである。

＋＋：非常に良く利用する ＋：利用する ｍ：利用しない ４、　菌体成分について ５ＡＮＫ６０２８６株の細胞壁はビー・ペラカーらの。

方法（Ｂ、Ｂ＠ｃｋ＠ｒ　＠ｔ　ｍｌ、、　Ａｐｐｌｉ
ｅｄ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ。

１２巻、４２１〜４２３頁、１９６４年〕に従い検討し
た結果、Ｌ、Ｌ−ジアミノピメリン酸およびグリシンが
検出されたことから、細胞壁タイｆｌであることが確認
された。また、全細胞中の糖成分をエム・−一・レシエ
パリエの方法（Ｍ、Ｐ。

Ｌｓｃｈｓｖａｌｉｅｒ、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ　＆　ＣＣ１１ｎｉｃａ１＠ｄ１ｅ
ｌｎ＊、　７１巻、９３４頁、１９６８年〕に従い検討
した結果、特徴的なノ母ターンは認められなかった。

以上のことから、本菌株は放線菌の中でもストレグトミ
セス属に属することは明らかである。

なお、５ＡＮＫ６０２８６株の同定はｌ５Ｐ（Ｔｈ＠Ｉ
ｎｔ＠ｒｎａｔｌｏｎａｌ　Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
　Ｐｒｏｊｅｅｔ）基準１Ｂ＠ｒｇｅｙ’　ａ　Ｍａｎ
ｕａｌ　ｏｆ　Ｄ＠ｔ＠ｒｍｉｎａｔｉｖ＠Ｂａｃｔｅ
ｒｉｏｌｏｇｙ第８版、Ｓ、Ａａ　Ｗａｋｓｍａｎ著Ｔ
ｈ＠Ａｃｔ１ｎｏｍｙｅ＊ｔ＊−および放線菌に関する
最近の文献によって行った。

本８ＡＮＫ６０２８６株の菌学的諸性状を既知菌株と比
較すると、形態的および生理的性質はＳｔｒ＠ｐｔｏｍ
ｙｃ６ｓ＋ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｍ　５ｔｘｂｓｐ
ｅ　ａｕｒｅｏｌａｃｒｉｍｏｓｕｓ　（’ＬＡｎｔｌ
ｂｉｏＬｉｅａ、　３６．　４３８．１９８３）とほぼ
一致する。

しかしながら、培養性状においては両画株間に若干の差
異が認められる。放線菌では同一菌株でも継代植えつぎ
によシ若干の性状変化がみられることは衆知のとお９で
あシ、若干の培養性状の差異を以て両菌株を分類学的に
区別することはできない。

従って、ミルベマイシンα５５．α、２．α、３．α、
４およびα、５を生産する５ＡＮＫ６０２８６株をＳｔ
ｒｅｐｔｏｍｙｅｅｓｈｙｇｒｏｓｅｏｐｉｃｕｓ　５
ｕｂｓｐａ　ａｕｒｅｏｌａｅｒｉｍｏｓｕｓ　５ＡＮ
Ｋ６０２８６と同定した。本菌株は１９８６年１．０月
２０日に、微工研条寄第１１９０号（ＦＥＲＭ　ＢＰ−
１１９０）としてブダペスト条約による国際寄託がされ
ている。本菌株の標本はブダペスト条約の関連規定のも
とで、利用することができる。

衆知のとおシ、放線菌は自然界において、また人工的な
操作（たとえば、紫外線照射、放射線照射、化学薬品処
理等）により、変異をおこしやすく、本発明の５ＡＮＫ
６０２８６株もこの点は同じである。

本発明にいう８ＡＮＫ６０２８６株はそのすべての変異
株を包含する。また、これらの変異株の中には、遺伝学
的方法、たとえば組換え、形質導入、形質転換等によシ
得られたものも包含される。すなわち、本発明では抗生
物質ミルベマイシンα１４．α、３およびα、４を生産
し、５ＡＮＫ６０２８６株またはその変異株と明確に区
別されない菌は、全て包含されるものである。

１１　　１２’α１３・α１４および ミルベマイシンα　、α α、５は５ＡＮＫ６０２８６株を適当な培地で培養し、
それから採取することによって得られる。栄養源として
は、従来ストレプトミセス属の菌株の培養に利用されて
いる公知のものが使用できる。例えば、炭素源としては
グルコース、シ為クロース、でんぷん、グリセリン、水
あめ、糖みつ、大豆油などが使用できる。また窒素源と
しては、大豆粉、小麦はいが、肉エキス、ペゾトン、酵
母菌体、コーンスチープリカー、硫酸アンモニウム、硝
酸ナトリウム等を使用しうる。このほか必要に応じて炭
酸カルシウム、食塩、塩化カリ、リン酸塩等の無機塩類
を添加するほか、菌株の発育を助け、ミルベマイシンα
　、α　、およびα、４の生産を促進１１　　　　１ｓ するような有機及び無機物を適当に添加することができ
る。

培養法としては、一般の抗生物質を生産する方法と同じ
く液体培養法、とくに深部培養法が最も適している。培
養は好気的条件下で行なわれ、培養に適当な温度は２２
−３０℃であるが、多くの場合２８℃付近で培養する。

ミルベマイシンα４．。

α、３．およびα、４の生産は振とり培養、タンク培養
ともに５−１５日で最高値に達する。

ミルベマイシンα１４．α、２．α１５．α、４および
α、５の検定にあたっては次の方法が用いられる。すな
わち、培養物１ｄを小試験管にと、６、ｓｏ％メタノー
ル水９ｄを添加、振とうして抽出し、遠心分離する。高
速液体クロマトグラフィーはＨ−２１５１、ＯＤ８逆相
カラム（センシ為−社、６×ｔｓｏｍ）、ポンプ（日立
ｍｏｄｅｌ　６５５　）　ｔ”用い、上記試料を５μ！
注入し、アセトニトリル−水（ｇｏ：２０）の溶媒系を
流速１．５　ｒｕｔ　／　ｍｌ　ｎで行りた。ミルベマ
イシンα１１．α１ｓ、およびα、４は紫外線検出器（
２４０ｎｍ　）でモニターし、データー処理装置（ユニ
オン技研、　ＭＣＰＤ−３５０ＰＣ）を用いて定量した
。

ミルベマイシンα　、α　、およびα、４を培養物から
採取するにあたっては活性炭、アルミナ、シリカゲルな
どの吸着剤、ダイヤイオン）ＩＰ−２０（三菱化成社製
）など合成吸着剤、アビセル（旭化成社製）、ろ紙など
の固定剤、イオン交換樹脂、イオン交換グルろ遅刻など
が使用されうるが、以下に示す採取方法が最も効果的で
ある。

培養物を、けいそう土などのろ過助剤を用いてろ過し、
ここで見られたケーキをメタノール抽出することによシ
、目的物はメタノール水に溶解してくる。これに水を加
えた後、ヘキサンで抽出し、これを減圧下で濃縮するこ
とによシ、ミルベマイシンα７１．α、３．およびα、
４を含有するオイル状物質がえられる。

ミルベマイシンα　、α　、α　を含有する第イル状物
質をローパーカラム５ｓ６０（メルク社製。

サイズＢ）のカラムに吸着せしめ、ヘキサン：酢酸エチ
ル（８：２）で溶出し、ミルベマイシン１１ｇ　１！５
１α、４をそれぞれ含有する７ラクシ璽α　　　　　α ンを集める。これらのミルベマイシン化合物をそれぞれ
含有するフラクションは減圧下で濃縮し再びオイル状と
なし、小量のメタノールを加えて、ａ−パーカラムＲＰ
−８（メルク社製、サイズＢ）に吸着させ、アセトニト
リル：水（８０：２０）で溶出し、上記化合物をそれぞ
れ含有するフラクションを集め、減圧下でアセトニトリ
ルを除去した後酢酸エチルで抽出する。単品を得るため
には最終的にはＨＰＬＣ（逆相カラム）で分取を行い、
ミルベマイシンα１１．α、３．およびα１４が粉末状
に、ｔられる。ミルベマイシンα、２およびα、５は同
様の方法で得ることができる。

本発明の式（１）の化合物は果樹、野菜及び花弁に寄生
するナミハダニ類（Ｔ・ｔｒａｎｙｅｈｕ畠）為　リン
ｆハダニやミカンハダニ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｍ　）及
びサビダニ等の成虫及び卵、動物に寄生するマダニ科（
Ｉｘｏｄｉｄａｅ　）、ワクモ科（Ｄ＊ｒｍａｎｙｓｓ
ｉｄｓ　）及びヒゼンダニ科（５ａｒｅｏｐｔｉｄａｅ
　）等に対してすぐれた殺ダニ活性を有している。更に
ヒツジバエ（０＊５ｔｒｕｓ　）、キンバエ（Ｌｕｃｉ
ｌｉｍ　）　、ウシバエ（Ｈｙｐｏｄ＠ｒｍａ　）、ウ
マバエ（Ｇａｕｔｒｏｐｈｌｌｕｓ　）等及びのみ、し
らみ等の動物や鳥類の外部寄生虫：：／キプリ、家バエ
等の衛生害虫；その他アブラムシ類、コナガ、鱗翅目幼
虫等の各種農園害虫に対して活性である。

本発明の化合物は、更にまた土壌中の根こぶ線虫（Ｍ＠
ｌｏｌｄｏｇＦｎ＠）、マツノザイセンチュウ（Ｂｕｒ
ｓａｐｈｅｌ＠ｎｃｈｕｓ）　、ネダニ（Ｐｈｉｚｏｇ
ｌｙｐｈｕｓ跡に対しても活性である。

本発明の化合物は動物および人間の内部寄生虫に対して
もすぐれた活性を有している。特に豚、羊、山羊、牛、
馬、犬、猫および鶏のような家畜、家禽およびペットに
感染する線虫のほか、フィラリア科（Ｆｉｌａｒｉｌｄ
ａｓ）やセタリャ科（Ｓ＠ｔａｒｌｉｄａｓ）の寄生虫
、人間の消化管、血液または他の組織および臓器に見出
される寄生虫に対しても有効である。

本発明の化合物を農園芸用途に供するには、担体および
必要に応じて他の補助剤と混合して農薬として通常用い
られる製剤形態、たとえば粉剤、水和剤、乳剤、水もし
くは油性懸濁液、エアゾール等の組成物に調製されて使
用される。ここでいう担体とは、処理すべき部位へ有効
成分化合物の到達性を助け、また、有効成分化合物の貯
蔵、輸送あるいは取シ扱いを容易にするために、農薬中
に混合される合成または天然の無機または有機物質を意
味する。

適当な固体担体としては、カオリナイト群、モンモリロ
ナイト群あるいはアタノｆルゾヤイト群等で代表される
クレー類、メルク、雲母、葉ロウ石、軽石、バーミキュ
ライト、石こう、炭酸カルシウム、ドロマイト、けいそ
う±、炭酸マグネシウム、りん灰石、ゼオライト、無水
ケイ酸、合成ケイ酸カルシウム、等の無機物質、大豆粉
、タバコ粉、クルミ粉、小麦粉、木粉、でんぷん、結晶
セルロース等の植物性有機物質、クマロン樹脂、石油樹
脂、アルキド樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリアルキレング
リコール、ケトン樹脂、エステルガム、コーパルガム、
ダンマルガム等の合成または天然の高分子化合物、カル
ナバロウ、密ロウ等のワックス類、あるいは尿素等があ
げられる。

適当な液体担体としては、ケロシン、鉱油、スピンドル
油、ホワイトオイル等のパラフィン系もしくハナフテン
系炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベ
ンゼン、クメン、メチルナフタリン等の芳香族炭化水素
、四塩化炭素、クロロホルム、トリクロルエチレン、モ
ノクロルベンゼン、０−クロルトルエン等の塩素化炭化
水素、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類、アセトン、メチルエチルケトン、ノイソブチルケ
トン、シクロヘキサノン、アセトフェノン、イソホロン
等のケトン類、酢酸エチル、酢酸アミル、エチレングリ
コールアセテート、ジエチレングリコールアセテート、
マレイン類ジプチル、コハク酸ジエチル等のエステル類
、メタノール、ｎ−ヘキサノール、エチレングリコール
、ジエチレンクリコール、シクロヘキサノール、ベンジ
ルアルコール等のアルコール類、エチレングリコールエ
チルエーテル、エチレンクリコールフェニルエーテル、
ジエチレングリコールエチルエーテル、ジエチレングリ
コールブチルエーテル等のエーテルアルコール類、ツメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒
あるいは水等があげられる。また気体担体としては空気
、窒素、炭酸ガス、フレオンのような気体がよく、これ
らを混合噴射することもできる。

また薬剤の分散、乳化、展着、浸透、固着等の性質の向
上をはかるため、各種界面活性剤、高分子化合物等を必
要に応じて加え、本則の動植物体への濡れ、付着、吸収
を高め、効果を高めることができる。

乳化、分散、湿潤、拡展、結合、崩壊性調節、有効成分
安定化、流動性改良、防錆等の目的で使用される界面活
性剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性および両
性イオン性のいずれのものをも使用しうるが、通常は非
イオン性および（または）陰イオン性のものが使用され
る。適当な非イオン性界面活性剤としては、次とえば、
ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、オレイル
アルコール等の高級アルコールにエチレンオキシド９を
重合付加させたもの、インオクチルフェノール、ノニル
フェノール等のアルキルフェノールにエチレンオキシド
を重合付加させたもの、ブチルナフトール、オクチルナ
フトール等のアルキルナフトールにエチレンオキシドを
重合付加させたもの、、４ルミチン酸、ステアリン酸、
オレイン酸等の高級脂肪酸にエチレンオキシドを重合付
加させたもの、ステアリンりん酸、ソックリルりん酸等
のモノもしくはジアルキルりん酸にエチレンオキシドを
重合付加させたもの、ドデシルアミン、ステアリン酸ア
ミド等のアミンにエチレンオキシドｔＸ合付加させたも
の、ソルビタン等の多価アルコールの高級脂肪酸エステ
ルおよびそれにエチレンオキシドを重合付加させたもの
、エチレンオキシドとプロピレンオキシドを重合付加さ
せたもの等があけられる。適当な陰イオン性界面活性剤
としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイ
ルアルコール硫酸エステルアミン塩等のアルキル硫酸エ
ステル塩、スルホこはく酸ジオクチルエステルナトリウ
ム、２−エチルヘキセンスルホン酸ナトリウム等のアル
キルスルホ／酸塩、イソプロピルナフタレンスルホン酸
ナトリウム、メチレンビスナ７タレンスルホン酸ナトリ
ウム、リグニンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼ
ンスルホン酸ナトリウム等のアリールスルホン酸塩等が
あげられる。

さらに本発明の組成物には製剤の性状を改善し、生物効
果を高める目的で、カゼイン、ゼラチン、アルブミン、
ニカワ、アルギン酸ソーダ、カルゲキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ポリビニルアルコール等の高分子化合物や他の補助剤を
併用することもできる。

上記の担体および種々の補助剤は製剤の剤型、適用場面
等を考慮して、目的に応じてそれぞれ単独にあるいは組
合わせて適宜使用される。

粉剤は、例えば有効成分化合物を通常工ないし２５重量
部含有し、残部は固体担体である。

水和剤は、例えば有効成分化合物を通常１０ないし９０
重置部含有し、残部は固体担体、分散湿潤剤であって、
必要に応じて保護コロイド剤、チキントロピー剤、消泡
剤等が加えられる・乳剤は、例えば有効成分化合巻金通
常５ないし５０重量部含有しており、これに約５ないし
２０ｉ量部の乳化剤が含まれ、残部は液体担体であり。

必要に応じて防錆剤が加えられる。

油剤は、例えば有効成分化合物を通常０．５ないし５重
量部含有しており、残部は灯油等の液体担体である。

エアロゾルは、例えば有効成分化合物を通常０．１ない
し５重量部含有しており、また適宜香料を含有し、残部
は油性および／または液体担体であり、液化石油ガス、
フロンガス、炭駿ガス等のプロにラントが封入されてい
る。

このようにして種々の剤型に調製された本発明の組成物
を、例えば、水田、果樹園または畑地において有害昆虫
、ハダニ類の寄生した農作物または家畜に散布するとき
は、有効成分濃度として０．５〜１００　ｐｐｍを農作
物の茎葉、土壌または家畜に処理することにより、有効
に防除することができへ。

本発明の化合物を動物および人における駆虫剤として使
用する場合は、液体飲料として経口的に投与することが
できる。飲料は普通ベントナイトのような懸濁剤及び湿
潤剤又はその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤又は
水での溶液、懸濁液又は分散液である。一般に飲料はま
た消泡剤を含有する。飲料処方は一般に活性化合物を約
０．０１〜０．５重量％、好適にはｏ、ｏｉ〜０．１重
量％を含有する。

本発明の化合物を動物洞料によって投与する場合は、そ
れｔａ料に均質に分散させるか、トップドレッシングと
して使用されるか又はペレットの形態として使用される
。普通望ましい抗寄生虫効果を達成するためには、最終
飼料中に活性化合物をｏ、ｏｏｏｔ〜０．０２％を含有
している。

また、本発明の化合物を液体担体賦形剤に溶解又は分散
させたものは、前胃内、筋肉内、気管内又は皮下に注射
によって非経口的に動物に投与することができる。非経
口投与のために、活性化合物は好適には落花生油、綿実
油のような適当な植物油と混合する。このような処方は
、一般に活性化合物を０．０５〜５０重＠％含有する。

本発明の化合物はまた、ジメチルスルホキシド又は炭化
水素溶剤のような適当な担体と混合することによって局
所的に投与し得る。この製剤はスダレー又は直接的圧加
によって動物の外部表面に直接適用される。

最讐の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治
療される動物の種類及び寄生虫感染の型及び程度によっ
てきまるが、一般に動物体重１ｋｇ当り約０．０１〜１
１００ｒＩｉ、好適には０．５〜５０．０１ｎ９を経口
投与することによって得られる。このような使用量は一
度に又は分割した使用量で１〜５日のような比較的短期
間にわたって与えられる。

次に、本発明を実施例によりさらに詳しく説明する。

実施例１゜ ミルベマイシンα１１、α、３およびα、４（化合＠Ｉ
Ｉ２および３） シュクロース１％、ポリベグトン０．３５％およびに２
ＨＰＯ４０，０５％を含有する前培養培地１００ｄを含
む５００１！Ｌｔ容三角フラスコ１０個にストレグトマ
イセスｅバイグロスコピカス・サブエスピー・アクレオ
ラクリモウサス５ＡＮＫ　６０２８６株を一白金耳接種
し、４８時間２８℃にてロータリーシェーカーで培養し
た。この培養液１１を２０１の生産培地（シュクロース
８％、大豆粉１％、スキムミルク１％、イーストエキス
０．１％、陶工＊ｘ□、１％、ＣａＣ００，３％、Ｋ２
ＨＰＯ４０，０３％、ＭｇＳＯ４−７Ｈ２００，１％、
ＦｅＳＯ４”　７Ｈ２００，００５％、滅直前ｐＨ７，
２）を含む３０１容ジヤー７アーメンター２基に植菌し
た。

ジャーファーメンタ−は、無菌空気流０．５ｖマｍ。

内圧０．５に９・譚、回転数４０〜１８０ｒｐｍ。

ＤＯ値４〜７ｐｐｍの条件下で作動させ、２８℃で１２
日間培養した。この培養物３２１１をセライト１、８　
ｋｌ？と混合し、濾過した。菌糸体ケーキを水５１で洗
滌し、炉液と洗液を捨てた。菌糸体ケーキをメタノール
２０１と１時間混合し、濾過後、菌糸体を更にメタノー
ル５１で洗滌した。

Ｆ液と洗液を集め減圧濃縮し、約２１の水性残液とした
。このものをヘキサン２１で３回抽出し、へΦサン層を
２％水酸化ナトリウム水溶液１１で３回洗滌した。ヘキ
サン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、炉液を
濃縮して油状物３８Ｊ’を得た。この油状物のうち２０
．９をヘキサン５００ｄに溶解し、シリカゲル（マリン
クロット社製、シリカ−、タイプ６０）３００．９をヘ
キサンで調夷したカラムにかけ、はじめヘキサン２１で
、次いでヘキサン／酢酸エチル（３：１）で展開した。

溶出する分画をＨＰＬＣでモニターしながら、目的、！
ニーｊるミルベマイシンα１．・α、２書α１３　ｅα
、４およびα、５を混合物として集め、溶媒を濃縮して
油状の粗生成物を１，９Ｉ得た。ついで、この全量ｆ！
：５０％メタノール／水１０−に溶解し、シラン化シリ
カｒル（メルク社製、Ａｒｔ　７７１９）　１６０１を
５０％メタノール／水で調製したカラムにかけ、展開溶
媒を、はじめ６０％メタノール／水、ついで７０％メタ
ノール／水、最後に８０％メタノ−１４永に順次かえて
展開し、　ＨＰＬＣでモニターしながら、目的とするミ
ルベマイシンα１１．α、２．α、３゜α　およびα、
５を混合物として集めた。

溶媒を濃縮して油状の粗生成物を８４０１１１９得た。

ついでこの全量をアセトニトリル２０１１ｊ？に溶解し
、逆相カラム（センシ為−社展、ＯＤＳ　、　Ｈ−５２
５１，２０Ｘ　２５０　ｗｍ　）を用いた分取用ＨＰＬ
Ｃに供した。

１回のサンプルチャージ量は１ｄとし、展開溶媒を８０
％アセトニトリル／水、流速を９．９ｄ／分として展開
し、Ｕ　Ｖ　（２４０ｎｍ）でそニターしながら各ピー
クを集めた。各フラクシ冒ンから溶媒を留去し、水性の
残液を凍結乾燥に付して、溶出順にＣ１，を１２８■、
α、２を１１．７１ｒＩｇ、α、３を１４．８１１１＆
、α　を４３〜、セしてα、５を３■それそれ粉末状で
得た。

元素分析値（資）：　Ｃ＝６８．８３．Ｈ＝８．３２分
子ｉｔ：６２６（電子衝撃質祉スペクトルによる。以下
同じ。） 分子式：Ｃ３６Ｈ５ｏＯ７ 比旋光度：〔α発’＝＋１０４．３°（Ｃ＝　１．０５
　、　ＣＨＣＬ３）紫外線吸収スペクトル：第１図に示
すとおシ。

λ’、”、”ｎｍ　（Ｅ、’、）　：　２３０（ｓｈ）
　＄　２３８（９９０）　。

２４４（９９０）、２５２（ａｈ） 赤外線吸収スペクトル：第２図に示すとおり。

ν”ｒｃＩｆｌ−’：３４５０ｅ２９５０＊　１７１５
＋　１６５０ｅｍａｘ １４５０．１３８０．１３３０，１２７０．１２２０゜
１１８０．１１６０，１１４０，１０９０，１０８０゜
１０５０．１０２０．９９０，９４０，８５０グロトン
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ２３，２７０ＭＨｚ　）
　：第３図に示すとおり。

１．９０（３Ｈ，ｓ、　）ランス−ＣＨ３−Ｃ（ＣＨ３
）　＝ＣＨ−Ｃ００−）２．１５（３Ｈ，ｓ、シスーＣ
当−〇（ＣＨ，）　＝　ＣＨ−ＣＯＯ−）３．２７（Ｉ
Ｈ，ａｑ、　Ｃ２５Ｈ） ４−００　（Ｌ　Ｈ＝　ｄ　−Ｊ　＝６　Ｈｚ　＊　Ｃ
ｂＨ）４．６５−４．９０　（４Ｈ，ｍｅ　Ｃ２６Ｈｅ
　Ｃ２７Ｈ）電子＠宰質祉スペクトル：鳩今閏１てｙｉ
ｌ”Ｚ’Ｒ’Ｊ。

ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ”）、５５８，５２６，５０８，４
００゜１８１．１５３ ＨＰＬＣの保持時間：１３．４分（ＯＤＳ、　Ｈ−２１
５１。

６Ｘ　１５０■、センシュー社製、展開溶媒８０％アセ
トニトリル／水、流Ｍ１．５ｒｔＬｌ１分、ＵＶ２４０
ｎｍでモニター、以下同じ。ン 元素分析ｆ［％）　：　Ｃ＝６７．０４　、　Ｈ＝８．
０１分子１１：６２８ 分子式：Ｃ３６Ｈ５ｏＯ２ 比旋光度：　（ａ）二３＝＋　１１８．３°（Ｃ＝１．
０　、　ＣＨＣＬ３）紫外線吸収ス（クトル： λｍａ二　ｎｍ（Ｅ’、二）　＝２３８（７５０）、２
４４（８１０）。

２５３（ａｈ） 赤外線吸収スペクトル： ｙ”’ｍ−’：　３５００＊　２９５０＊　１７４０ｅ
　１７１０＃ａｘ １４５０．１３８０，１３３０，１２９０．１１８０゜
１１２０．１０９０．１０５０．９９０プロトン核磁気
共鳴スペクト／Ｌ／（ＣＤＣ２３１２７θＭＨｚ）： 電子衝撃質量スペクトル： １＝６２８−５５６，５４８，５２５−４００．３８２
−３２９．１８１，１５３ ＨＰＬＣの保持時間：１４．６分 元素分析値殉：　Ｃ＝６７．４１　、　Ｈ＝８．１２分
子量：６４０ 分子式：Ｃ３７Ｈ５２０９ 比旋光ｖ　：　（ａ）ｖ＝＋９　ｔｓＯ（ｃ＝ｏ、ｓ　
９　、　ｃＨｃｔ３）紫外線吸収ス（クトル：第９図だ
示す通り。

λｃ！Ｉ”Ｈａｍ　（Ｅ”　）＝２３０（ｓｈ）　、　
２３７　（８０５）　。

ｒｎ＆Ｘ　　　　　　　　　　ＩＣＩＬ２４５　（７９
５）、２５３（＠ｈ） 赤外線吸収スペクトル：第１０図に示す通り。

Ｋｍｒ−１゜ シｒｎ、ｘｃｍ　　、３５００，２９５０，１７２０，
１６５０゜１４５０．１３８０，１３４０．１３１０，
１２７０゜１２１０．１１８０，１１４０，１１１５，
１０９５゜１０５０．９９０，９６０，９４０．８６０
プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＡ、　、　２７
０ＭＨｚ　）　：第１１図に示す通り。

１．０７　（３Ｈ、ｔ　、　ＣＨ３ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ，
）＝ＣＨＣＯＯ−）２．１６　（３Ｈ，ｌ　、　ＣＨ，
−Ｃ（ＩＣ２Ｈ，）＝ＣＨ−ＣＯＯ−）３．２７　（Ｉ
　Ｈ、ｄｑｅ　Ｃ２５Ｈ）４−００　（Ｉ　Ｈｅ　ｄ　
、Ｊ　＝６　Ｈｚ　＃　Ｃ６Ｈ）４、ｓ　ｓ　−４，９
０（４Ｈｅ　ｍ　ｅ　Ｃ２ＡＨａ　Ｃ２７Ｈ）電子衝撃
質祉スペクトル二唱１フ圀くホー’ｆｉＱ。

ｍ／ｚ　＝　６４０　（Ｍ”　）、５２６，５０８，２
７６．１８１，１５３ＨＰＬＣの保持時間：１６．４分 ミルペマ・イシンα、４ 元素分析値（９４：　Ｃ＝　６７．６２　、　Ｈ＝７．
８４分子量：６４０ 分子式”　Ｃ！５７Ｈ５□Ｏ９ 比旋光度：〔α）二’＝＋９６．１°（Ｃ＝　１．１４
　、　ＣＨＣｔｓ）紫外線吸収ス（クトル：第１３図に
示す通り。

λ３ａｍ（Ｅ”）＝２３０（ａｈ）　、　２３７（８０
０）。

ｍａｘ　　　　　　　　　　　　ｔｃａ２４４（８１０
）、２５３（ｓｈ） 赤外線吸収ス（クトル：第１４図に示す通り。

ｋ””　ｃｎｓ−’　：　３４５０　＃　２９５０　ｖ
　１７２０　＃　１６５０　＊ｒＩｕ＆！ １４５０．１３８０．１３４０，１２７０，１２２０゜
１１８０．１１４０．１１００．１０６０，１０３０゜
９９０．９６０，８６０ プロトン核磁気共鳴スイクトル（ＣＤＣ１，、２７０Ｍ
Ｈｚ　）　：第１５図に示す通シ。

電子衝撃質量スペクトル：第１６図にテす通シ。

ｍ／ｚ　＝　６４０．５４０，５２２，２７６．２６３
，１９５゜ＨＰＬＣの保持時間：１８．０分 ミルベマイシンα、５ 分子量：６４２ 分子式：Ｃ３７Ｈ５４０９ 紫外線吸収スペクトル： プロトン核磁気共鳴ス（クトル（ＣＤＣ１，、２７０Ｍ
Ｈｚ　）　： 電子衝撃質量スペクトルニ ｍ／ｚ＝６４２．５５５，５４０，４１４，３９６，３
８５゜３５６．３１４，２６４，２４５，１９５．１６
７ＨＰＬＣの保持時間：１９．６分 実施例２ Ｓ−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンα１
４ （化合物ム１３） ２６−ヒドロキシ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル
ミルベマイシンＡ４（３１９，３１１ｋｇ）のジクロロ
メタン（ｉｏｙ）溶液にＯＣで、ピリジン（１５０μｌ
）塩化３−メチル−２−ブテノイル（２００μｌ）を加
え、３０分間攪拌した０反応混合液を飽和重そう水に注
ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し目的化合物（３２
６，２〜。

収率９１％）を得た。

質量スペクトｋ　（ＩＨ法）　（ｍ／ｚ）：　７５４（
Ｍ＋）７３６．７１５，６９７，６５４，６３６，５９
７．５８９核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ　ｔ　
ＣＤＣＬｓ　＊δｐｐｍ）： ０．１１　（３Ｈ＝　ｓ　、Ｓ　ｉ　ＣＨｓ　）０．１
３　（３Ｈ、ａ　−Ｓ　１ｃＨｓ　）３．０７（ＩＨ，
ｄｔ、　Ｊ＝２．４　、９．３Ｈｚ　、　Ｃ２５Ｈ）３
．８５　（Ｉ　Ｈ、ｄ　＊　Ｊ＝５．６Ｈｚ　１Ｃ６Ｈ
）５、７８　（Ｉ　Ｈ＝　ｓ　−ＣｓＨ）実施例３ ミルベマイシンα、４　（化合６４３　）５−０−ｔ−
ブチルジメチルシリルミルベマイシンα、４（３０２，
８〜）のアセトニトリル（１５ゴ）溶液ＫＯ℃で６８％
フッ化水素ピリジン（２，５ａＪ）を加え、２．５時間
攪拌した。反応混合液に炭酸カリウム（約３００１＃ｇ
・）を加えたのち、水を加え、クロロホルムで抽出した
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、目的化合物（２３２，２１Ｒｇ、収率９０％）
を得た。

二の４し杏、ま勿め物性１１１↓突先副り下・博Ｒミル
ベマ４ジン沈、４の予員乙−歎しｎ。

実施例４ ２６−（２−ブテノイルオキシ）ミルベマイシンＡ４（
化合物＆５） ２６−ヒドロキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル
ミルベマイシンＡ４（１５０■）のジクロロメタン（２
＋＋＋４）溶液に０℃でピリジン（２４μｇ）および塩
化２−ブテノイル（３９μｌ）を加え、室頗ｂ 温で３時間攪拌した。反応温合液を氷冷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（４ｒＩＬｌ）溶
液にし、ここへ０℃で６８％７ツ化水素・ピリジン（０
，５ｄ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合
液を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層、を
飽和重そう水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮した。残渣は分取薄層クロマトグラフィーで＃Ｉ型
し、目的化合物（６６，５１１９、収率４８％）を得た
。

質量スペクトル（ＥＩ法、ｍ／、）： ６２６（Ｍ＋）、５４０，５２２，４１４，２６４，２
４５゜１９１．１６７．１５１ 核磁気共鳴スペクト／’　（２７０ｂ／ｒｌｌｚ　％Ｃ
ＤＣＬｓ、δｐｐｍ　）　： １．９９　（３Ｈ＝　ｄ　ｄ　、Ｊ　＝６．９−　Ｌ　
６　Ｈｚ　−ＣＨＪ−ＣＨ−Ｃ００−）３．０８（ＩＨ
，ｄｔ、Ｊ＝２．４．９．３Ｈｚ　、Ｃ２５Ｈ）４．８
４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈ，Ｃ２６Ｈ）５．８７（
ＩＨ，ｑｄ、　Ｊ＝１．６．１５．３Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ
＝Ｃ！（−ＣＯＯ−） ７．０３　（ＩＨ，ｑｄ、Ｊ＝６．９．１５．３Ｈ，Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＯＯ−） 実施例５ ２６−（３−メチル−２−ブテノイルオキシ）ミルベマ
イシンＤ　（化合物４１６） ２６−ヒドロキシ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル
ミルベマイシンＤ（１７７，３■）トビリゾａｔ　）　
ｔ−加え２時間攬拝した。反応混合液を飽和重そう水に
注ぎジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をアセトニ
トリル（１０ｄ）に溶かしう水を注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し目的化合物（１４４，７〜、収率８６％）
を得た。

質量スペクトル（ＥＩ法、ｍ／、）二 ６５４（Ｍ”）、６１８，５５４，４２８，４１０．３
５６核磁気共鳴スペクトル（２７０Ａ’ｎ（ｚ　、　Ｃ
ＤＣＬｓ、δｐｐｍ　）　： ３．０７　（Ｉ　ＨＩｂｒｄ　−Ｊ＝７．７　Ｈｚ　−
Ｃ２５Ｈ）４−４８　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｄ、　Ｊ　ｚ４−
　ＯＨｚ　、ＣｓＨ）４．６８　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝
１４．７Ｈｚ　、　Ｃ２６１（）べたどれか適当な方法
に従って調製された。

化合物＆６ 質量スペクトル（ＥＩ法、ｍ／ｚ　’）６４０（Ｍ”）
、６０４，５４０，５２２．４１４核磁気共鳴スペクト
ル（２７０ＭＨ＝、ＣＤＣｌ２、δｐｐｍ）： １、８０　（３Ｈ＊　ｄ　−に７．２　Ｈｚ。

ＣＨ，−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｆ（３）−ＣＯＯ−）１．８５　
（３Ｈ＝　ｓ　−ＣＨ３−ＣＨ＝Ｃ（ＣＵ　ｓ　）−Ｃ
ＯＯ−）３．０８　（Ｉ　Ｈ＊　ｄｔ−Ｊ　＝２．４　
Ｈｚ　＋　９．３　Ｈｚ　＋　Ｃ２５Ｈ）４．７３　（
ＩＨ，ｄ　、　Ｊ”１３．７Ｈｚ、　Ｃ２６Ｈ）化合物
Ａ７ 質量スペクトル（ＥＩ法、ｍ／ｚ　）　：６５４（Ｍ”
）、６１８，５２２，５０４，４１４，３９６核磁気共
鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＬｓ、δｐｐ
ｍ）： ０．９３　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７．３Ｈｚ。

ＣＨ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−）４．０２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、Ｃ２６Ｈ）４．８６（
ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝１３．３Ｈｚ　、Ｃ２６Ｈ）７．０
１　（ＩＨ、ｔ　ｄ　、　Ｊ−６，９Ｈｚ、１５．７１
（ｚ。

Ｃ３Ｈ，−ＣＨ（＝ＣＨ−ＣＯＯ−）　　　、化合物Ａ
８ 質量スペクトル（ＥＩ法、ｍ／ｚ　）：６５４（Ｍ”）
、６１８，５２２，４１４，３９６核出気共鳴ス（クト
ル（２７０ＭＨｚ　−ＣＤＣＬｓ、δｐｐｍ）： １．０７　（６Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．９　Ｈｚ。

（Ｃ町）２ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−）３．０８　（
Ｉ　Ｈ−ｄ　ｔ　＝　Ｊ”２−４　Ｈｚ　ｐ　９．３　
Ｈｚ　−０２ｓＨ）４．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝＋＝１３
．３Ｈｚ、　０２６Ｈ）４．８６　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ
＝１３．３Ｈｚ、　Ｃ２６Ｈ）６．９９　（ＩＨ、ｄｄ
、　　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　　１５．７Ｈｚ　。

（ＣＨ，）　２Ｃｌ（−ＣＨ＝　ＣＨ−ｃｏｏ−）化合
物＆９ 質量スペクトル（ＥＩ法、ｍ／ｚ　）　：６５４（Ｍ”
）、４１４，２７９，１９５，１６７核磁気共鳴スペク
トル（２７０Ｎ［）Ｉｚ　−ＣＤＣＬｓ、δｐｐｍ）： ３．０７　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．４Ｈｚ。

Ｃ２Ｈ３−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ，−ＣＯＯ−）４．６８　
（Ｉ　Ｈ＝　ｄ　、Ｊ＝ｉ　２−９　Ｈｚ−０２６Ｈ）
４．７９　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝１２．９Ｈｚ、　Ｃ
２６Ｈ）化合＠ム１０ 質量スペクトル（ＩＩＩ法、ｍ／ｚ　）　：６４０（Ｍ
”）、６０４，５２２，２６４，１９５，１６７核磁気
共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ１ＣＤＣ４ｓ。

δｐｐｍ　）　： ３．０７　（Ｉ　Ｈｅ　ｄｔｎ　Ｊ　＝２．４　Ｈｚ　
ｅ　９．３　Ｈｚ、　Ｃ２５Ｈ）４−６９　（Ｉ　Ｈ＝
　ｄ　、Ｊ　＝１３．７　Ｈｚ−０２６Ｈ）４．７９（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、０２６Ｈ）４．９９−５
．１０（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２＝　ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯＯ−）化合物ム１
１ 質量スペクトル（ＥＩ法、ｍ／ｚ）　：６８８（Ｍ”）
、６５２，５２２，２７６．１９５，１６７核磁気共鳴
スペクトル（２７０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＬｓ、δｐｐｍ
　）　： ３．０７　（Ｉ　Ｈ、ｄｔ、　Ｊ＝２．４Ｈｚ、　９．
７Ｈｚ、　０２５Ｈ）４．８１　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝
１３．３Ｈｚ、　Ｃ２６Ｈ）４．８９　（Ｉ　Ｈ、ｄ　
、　Ｊ＝１３．３Ｈ１，Ｃ２６Ｈ）６．４７（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１６．１Ｈｚ。

Ｐｈ　−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＯＯ−） ７．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ。

Ｐｈ　−ｃｎ＝　ＣＨ−ＣＯＯ−） 化合物ム１２ 質量スペクトル（ＥＩ法、ｍ／−）ニ ア２２（Ｍ”）、７０４，５４０，５２２，５０４核磁
気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２、δｐｐ
ｍ）： ３．０７　（Ｉ　Ｈ＋　ｄ　ｔ　＊　Ｊ　；２−４　Ｈ
ｚ　ｍ　８．９　Ｈｚ　＊　Ｃ２ｓＨ）４．８１（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、Ｃ２６Ｈ）４．９３（ＩＨ，
ｄ、Ｊ”１３．３Ｈｚ、Ｃ２６Ｈ）６．４４（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１６．１Ｈｚ。

ｐ−ｃｚ−ｐｈ−ｃａ＝　ＣＨ−ＣＯＯ−）７．６７（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ。

ｐ−ＣＬ−Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯ−）化合物４１４ 質量スペクトル（ＥＩ法、ｍ／ｚ　）　：６９６（Ｍ＋
）、６０４，５０４，４１４，３９６，３５６゜２６４
．１９５，１６７．１５１ 核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２、δ
ｐｐｍ　）　： １．１５　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７．６Ｈ１，ＣＬ（、
ＣＨ２Ｃ０−）２−４０　（２Ｈ、ｑ　、Ｊ　＝７−６
　Ｈｚ　−ＣＨ５ＣＨ２Ｃｏ−）３．０７　（Ｉ　Ｈ＋
　ｂｒｔ、　Ｊ＝８−ＯＨｌ、　ｃ２５）１　）４−１
１　（Ｉ　Ｈ＝　ｄ　−Ｊ　＝６−ＯＨｚ−ＣｂＨ）４
、ｓ　ｏ　−４，７６（４Ｈｅ　ｍ　＋　Ｃ２６Ｈｅ　
Ｃ２７Ｈ）５．６５−５．９５（５Ｈ，ｍ、　Ｃ３Ｈ，
Ｃ５Ｈ，Ｃ，Ｈ，Ｃ，。Ｈ（ＣＨ，）２Ｃ＝Ｃ…−ｃｏ
ｏ−） 化合物４１５ 質量スペクトル（ＥＩ法、ｍ／ｚ　）　ニア１２（Ｍ”
）、４１４，３９６，２６４，１９５，１６７゜核磁気
共鳴スペクトル（２７０ＭＨ２１ＣＤＣｔ３、δｐｐｍ
　）　： １．３１　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７．１　Ｈｚ、　Ｃ）
ｊ、ＣＨ２０ＣＯＯ−）３．０７（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝２
．４，８．９　Ｈ２＃　Ｃ２５Ｈ）４−１４　（Ｉ　Ｈ
＝　ｄ　−Ｊ＝６−Ｉ　Ｈｚｔ　ＣｂＨ）４．１９　（
２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７．１Ｈｚ、ＣＨ，ＣＨ２０ＣＯＯ
−）４．５７−４．７６（４Ｈ，ｍ、Ｃ２６Ｈ，Ｃ２，
Ｈ）５．５４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１．６Ｈｚ、　６
．１Ｈｚ、　Ｃ３Ｈ）化合物産１７ 質量スペクトル（ＦＡＢ法、トリエタノールアミン添加
、ｍ／ｚ）： １０１４．９９２，９７８，９６２，９３４，８７８゜
８３０．２９９，１９４ 核磁気共鳴スペクトル（２７０Ｎｍ１（ｚ　−ＣＤＣＬ
ｓ、δｐｐｍ）：　　　　　。

３．０７−　３．２９　　（３Ｈ，ｍ、Ｃ４Ｈ，Ｃ／Ｈ
，Ｃ２５Ｈ）３．３５　（Ｉ　Ｈ＝　ｓ　、Ｃ２Ｈ）３
−４８　（６Ｈ＝　ｓ　−−０ＣＨｓ　２個）３．９７
　（Ｉ　Ｈ＃　ｄ　−Ｊ＝６．１　ＨｚｌＣｂＨ）４．
４９　（Ｉ　Ｈ＊　ｂｒｓ、　ＣｓＨ）４．６９　（２
Ｈ、ｂｒｓ、　Ｃ２，Ｈ）４．４９　（Ｉ　Ｈ＊　ｂ　
ｒｄ　＋　Ｊ　＝７．３　Ｈｚ　−Ｃｔ　ｓＨ）化合物
４２０ 質量スペクトル（Ｅ　Ｉ　７ｆ、　ｍ／　ｚ　）　ニア
１０（Ｍ＋）、５９２，５２３，４６８，４４８，４２
３゜核磁気共鳴スペクトル（２７０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ
Ｌｓ、δｐｐｍ）： ３．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、０２５Ｈ）４
．６．７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈ１，Ｃ２６Ｈ）４
．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、Ｃ２６Ｈ）５．
２０　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝＝８．９Ｈｚ、　０３□
Ｈ）実施例７ １３−７０ルーミルベマイシンα１４　（化合物ム２５
）１３−フロル−２６−ヒドロキシミルベマイシンＡ４
（３６，２〜）のベンゼン（２ｄ）溶液に、５℃でトリ
エチルアミン（１７，５ＩＩＬ）と３−メチル−２−ブ
テノイルクロライド（１０，６μｌ）を加え、室温で３
時間攪拌した。反応混合液を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃
縮した。得られた残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーによって精表し、目的化合物（１５ｍ９、収率
３４％）を得た。

質量スペクトル（Ｅｌ法）　（：ｍ／ｚ　）　：　６５
８　（Ｍ”）。

５５８．４３２，２６３，１９５．１６７核磁気共鳴ス
イクトル（２７０ＭＨｚ）、δ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ　
：　３．０７　（Ｉ　Ｈ、ｄｔ、　Ｊ＝２．４Ｈｚ、　
９．３Ｈｚ。

Ｃ２５−Ｈ）、　４．４２　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ、　Ｊ＝３
．６Ｈｚ、　４７．５Ｈｚ。

Ｃ，、−Ｈ）、　４．７０　（ＬＨ，ｄ　、　Ｊ＝１３
．５Ｈｚ、Ｃ２６−Ｈ）　。

４．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、Ｃ２６−Ｈ）
。

実施例８ １３−エトキシ力ル〆ニルオキシミルペマイシンα、４
（化合物厘２８） １３−エトキシカルボニルオキシ−２６−ヒドロキシミ
ルベマイシンＡ４（５０ｒｎｇ）、ヒリジン（１４μｌ
）のベンゼン（２１Ｌｌ）溶液に、５℃で３−メチル−
２−ブテノイルクロライド（１９μりを加え、室温で３
時間攪拌した。反応混合液を氷冷水に注ぎ酢酸エチルで
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
した。得られた残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラ
フィーで精製し、目的化合物（２８，２ダ、収率５０％
）を得た。

質量スペクトル（ＩＩ法）　（ｍ／ｚ　）　：　７２８
　（Ｍ”）。

６２８．５２０，２７９，１９５，１６７核磁気共鳴ス
ペクトル（２７０ＭＨｚ　）、δ（ｃＤｃｔ３）ｐｐｍ
　：　３．０３（ＩＨ，む、　Ｊ＝２．４Ｈｚ、　９．
３Ｈｚ。

Ｃ２５−Ｈ）、　４．７０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３．
７Ｈｚ、Ｃ２６−Ｈ）　。

４．７４　（Ｉ　Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝１０．４７Ｈｚ、　
Ｃ，３−Ｈ）　。

４．８２（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝１３．７Ｈｚ、　Ｃ２６
−Ｈ）。

実施例９ 活性試験：ダニ成虫 本発明の個々の化合物または３種の対照化合物（特開昭
５０−２９７４２号ＫＷａ＠されたミルベマイシンＣ１
およびＣ２の混合物；２６−アセトキシミルベマイシン
Ａ４；ま九は２６−アセドキシアベルメクチｙＢ、ａ）
を各０．３　ｐｐｍ　、　１　ｐｐｍまたは３ｐｐｍ含
有し、これに展着剤０．０１％を加用した薬液を調製し
た。ササグ（Ｖｉｇｎａ　ｓｉｎ＠ｎ５ｉｓ　５ａｖｉ
）の初生葉に、有機リン殺虫剤感受性のナミハダニ（Ｔ
ｅｔｒａｎｙａｈｕｓ　ｕｒｔｉｃａｅ）を接種し、接
種１日後にミズホ式回転撒布塔にて、上記の薬液７１Ｒ
１を、撒布液穢が３．５ｍ９／ｃｍ”葉になるように撒
布した。撒布後、ササ２葉を２５℃の恒温室内に保存し
、３日後に実体顕微鏡によって成虫の生死を調べ、死虫
率（％）を算出した。その結果を次光に示す。

１、【 化合物番号 死　虫　率− ３酵　１騨　０．３解 ２（α１３）　　　　１００　９５．６７７．３３　（
α、４）　　　　１００　１００１００８１０′ｏ１ｏ
ｏ５１ ２０　　　　　１００　　Ｚｏｏ　　５９２８　　　　
　　Ｚｏｏ　　１００　Ｚｏ。

Ｃ＋Ｃ２１００１００２８ ２６−アセドキシミルベマイシｙＡ　　　　　９２　　
　　８１　　　　２３２６−アセトキシアベルメクチン
Ｂａ　　　８３　　　　６５　　　　１５実施例１０ 活性試験：ダニ卵 本発明の個々の化合物または３種の対照化合物（特開昭
５０−２９７４２号に記載されたミルベマイシンＣ１と
Ｃ２との混合物；２６−アセトキシミルベマイシンＡ４
；または２６−アセトキシアベルメクチンＢ、ａ　）の
中の一つを１　ｐｐｍまたは３　ｐｐｍ含有し、これに
展着剤０．０１％を加用した薬液を調製した。ササグ初
生葉にナミハダニ雌成虫を産卵させ、成惠を取り除き、
卵約５０個を担持する試験葉を得た。

この試験葉を用いて、実施例９と同様にして薬液を撒布
し、その後２５℃の恒温室内に２週間保ち、未解化卵数
を数え、未瞬化卵率鉤を算出した。

化合物番号 本格簿イしり目率鉤 １　（α、、）　　　　　　　　　　　　　　　９４　
　　　　５１２　（α、、）　　　　　　　　　　　　
　　　９４　　　　　７１３　（α、４）　　　　　　
　　　　　　　　　９５　　　　　５７Ｃ，＋　Ｃ２２
，７２，１ ２６−アセトキシミルベマイシンＡ４　　　　３１　　
　　　１２２６−アセトキシアベルメクチンＢ＆　　　
　　　４．２　　　　２．４物は０．３ｐｐｍの低濃度
において高い殺成虫ダニ効果を示し、また殺卵活性を併
有していることがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図ないし第４図は、ミルベマイシンα１．の紫外線
吸収スペクトル、赤外線吸収スペクトル、ｆｃ１トン核
磁気共鳴スペクトルおよび電子衝撃質量スペクトルをそ
れぞれ示す。第９図ないし第１２図は、ミルベマイシン
α、３の紫外線吸収スペクトル、赤外線吸収スペクトル
、グロトン核磁気共鳴スペクトルおよび電子衝撃質量ス
ペクトルをそれぞれ示す。第１３図ないし第１６図は、
ミルベマイシンα、４の紫外線吸収ス（クトル、赤外線
吸収スペクトル、プロトン核磁気共鳴スイクトルおよび
電子衝撃質量ス（クトルをそれぞれ示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物。 〔式中、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、▲数
   式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＝ＣＨ−又は▲
   数式、化学式、表等があります▼を示す。 Ｒ＾１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅ
   ｃ−ブチル基又は式▲数式、化学式、表等があります▼
   を示し、Ｒ＾５はメチル基、エチル基又はイソプロピル
   基を示す。 Ｒ＾２は、式▲数式、化学式、表等があります▼を示し
   、ｎは０、１又は２を示し、Ｒ＾６及びＲ＾７はそれぞ
   れ水素原子又はメチル基を示し、Ｒ＾８は水素原子、Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル基、フェニル基又は１ないしそれ
   以上のハロゲン、メチルもしくはニトロで置換されたフ
   ェニル基を示す。 Ｒ＾３は、水素原子、メチル基、ヒドロキシル保護基又
   はエステルを形成するカルボン酸残基もしくは炭酸残基
   を示す。 Ｒ＾４は、水素原子、ハロゲン原子、α−Ｌ−オレアン
   ドロシル−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基又はＯＲ
   ＾９を示し、Ｒ＾９はエステルを形成するカルボン酸残
   基もしくは炭酸残基を示す。 ただし、Ｒ＾１がイソプロピル基又はｓｅｃ−ブチル基
   を示すときのみ、Ｒ＾４はα−Ｌ−オレアンドロシル−
   α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基を示す。〕 ２　Ｘ−Ｙが−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式
   、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等がありま
   す▼である特許請求の範囲第１項の化合物。 ３　Ｘ−ＹがＣＨ＿２ＣＨ＿２−である特許請求の範囲
   第１項の化合物。 ４　Ｒ＾１がメチル基、エチル基又はイソプロピル基で
   あり、Ｒ＾４が水素原子、ハロゲン原子又はＯＲ＾９を
   示し、Ｒ＾９がエステルを形成するカルボン酸残基もし
   くは炭酸残基である特許請求の範囲第２項又は第３項の
   化合物。 ５　Ｒ＾１がイソプロピル基又はｓｅｃ−ブチル基であ
   り、Ｒ＾４がα−Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレ
   アンドロシルオキシ基である特許請求の範囲第２項又は
   第３項の化合物。 ６　Ｒ＾１が式▲数式、化学式、表等があります▼を示
   し（Ｒ＾５は特許請求の範囲第１項の記載と同じ）、Ｒ
   ＾４が水素原子である特許請求の範囲第２項又は第３項
   の化合物。 ７　Ｒ＾２が式▲数式、化学式、表等があります▼を示
   し、Ｒ＾１＾０がメチル基又はエチル基である特許請求
   の範囲第１項の化合物。 ８　Ｒ＾３が水素原子、Ｃ＿１＿−＿４のアルカノイル
   基又はＣ＿２＿−＿５のアルコキシカルボニル基である
   特許請求の範囲第１項の化合物。 ９　−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−であり、Ｒ＾
   １がメチル基又はエチル基であり、Ｒ＾２が２−メチル
   −１−プロペニル基であり、Ｒ＾３及びＲ＾４が水素原
   子である特許請求の範囲第１項の化合物。 １０　特許請求の範囲第１項に記載の化合物を有効成分
   とする殺寄生虫組成物。 １１　殺寄生虫が殺ダニである特許請求の範囲第１０項
   の組成物。 １２　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、−Ｘ−Ｙ−、Ｒ＾１、Ｒ＾３及びＲ＾４は特許
   請求の範囲第１項の記載と同じ〕を有する化合物と、Ｒ
   ＾２ＣＯＯＨ 〔式中、Ｒ＾２は特許請求の範囲第１項の記載と同じ〕
   を有する化合物又はその反応性誘導体とを反応させるこ
   とからなる 式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、−Ｘ−Ｙ−、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾
   ４は上記と同じ〕を有する化合物の製造法。 １３　ストレプトミセス属に属するミルベマイシンα＿
   １＿１、α＿１＿３及びα＿１＿４生産菌を培養して、
   その培養物からミルベマイシンα＿１＿１、α＿１＿３
   及びα＿１＿４のそれぞれを分離採取することからなる
   ミルベマイシンα＿１＿１、α＿１＿３及びα＿１＿４
   の製造法。 １４　ミルベマイシンα＿１＿１、α＿１＿３及びα＿
   １＿４生産菌がストレプトミセスハイグロスコピイカス
   オーレオラクリモサスＳＡＮＫ６０２８６ＦＥＲＭＢＰ
   −１１９０である特許請求の範囲第１２項の製造法。