JP7749552B2 - Ｃｘｃｒ７アンタゴニストのｓ１ｐ１受容体調節剤との合剤 - Google Patents

Description

本発明は、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する疾患及び障害の予防又は治療における、スフィンゴシン－１－リン酸（ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）受容体１調節剤（Ｓ１Ｐ１受容体調節剤）を有する他の有効成分又は治療剤と組み合わせた、化合物、（３Ｓ，４Ｓ）－１－シクロプロピルメチル－４－｛［５－（２，４－ジフルオロ－フェニル）－イソオキサゾール－３－カルボニル］－アミノ｝－ピペリジン－３－カルボン酸 （１－ピリミジン－２－イル－シクロプロピル）－アミド（（３Ｓ，４Ｓ）－１－Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ－４－｛［５－（２，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏ－ｐｈｅｎｙｌ）－ｉｓｏｘａｚｏｌｅ－３－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－ａｍｉｎｏ｝－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ （１－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－２－ｙｌ－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）－ａｍｉｄｅ）（以下、「化合物」とも記載する。）：

及び、ＣＸＣＬ１１／ＣＸＣＬ１２受容体、ＣＸＣＲ７の調節剤としてのその使用に関する。本発明はさらに、「化合物」を、当該他の有効成分又は治療剤と組み合わせて有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、例えば１日に１又は２回投与した場合に、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与する疾患及び障害の予防又は治療において忍容性が良好であり（ｗｅｌｌ ｔｏｌｅｒａｔｅｄ）かつ薬学的に効果的であろう、「化合物」の１日用量（ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅｓ）に関する。

「化合物」は、ＷＯ２０１８／０１９９２９より、ＣＸＣＬ１１／ＣＸＣＬ１２受容体であるＣＸＣＲ７の調節剤として既知である。「化合物」の結晶形はＷＯ２０１９／１４５４６０より既知である。「化合物」は、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連する特定の疾患及び障害の予防又は治療において使用可能性を有し、かかる疾患及び障害は下記のものを含む：
－ 悪性神経膠腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａ）、多形膠芽腫（ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）を含む脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓腺癌／膵管腺癌を含む膵臓癌；結腸癌、肝細胞癌及び胃癌を含む消化器癌；カポジ肉腫；成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；リンパ腫；肺癌；乳癌；横紋筋肉腫；前立腺癌；食道扁平上皮癌；口腔扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；転移性癌；肺転移；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；頭頸部癌；並びに腎明細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌等の癌；
－ 慢性鼻炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｈｉｎｕｓｉｔｉｓ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎、急性肺損傷、子宮内膜症、ブドウ膜炎、糖尿病網膜症及びサルコイドーシス等の炎症性疾患；
－ （炎症性）脱髄疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ギラン－バレー症候群；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ；特にクローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）；精神神経性全身性エリテマトーデス（ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｓｙｓｔｅｍｉｃ
ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）及びループス腎炎を含む全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；間質性膀胱炎；セリアック病；自己免疫性脳脊髄炎；骨関節炎；Ｉ型糖尿病；乾癬；自己免疫性甲状腺炎；シェーグレン症候群；強直性脊椎炎及び白斑症等の自己免疫性障害；
－ 筋萎縮性側索硬化症等の神経変性障害；
－ 移植拒絶（特に、腎同種移植片拒絶、心同種移植片拒絶及び造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病）；
－ 線維症（特に、肝線維症、肝硬変、肺線維症、心筋線維症（ｃａｒｄｉａｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、とりわけ特発性肺線維症）；及び、
－ 腎虚血又は脳虚血等の虚血傷害。

ケモカイン受容体は、ペプチド性のケモカインリガンドに高い親和性で結合するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の一群である。ケモカイン受容体の主な機能は、安静条件下及び炎症時において、白血球のリンパ器官及び組織への輸送をガイドすることであるが、ある種のケモカイン受容体は、非造血系細胞及びそれらの前駆細胞に対する役割を持つことも知られている。

ＣＸＣＲ７（別名、ＡＣＫＲ３、別名、ＲＤＣ１、別名、ＣＭＫＯＲ１、別名、ＧＰＲ１５９）には２種のケモカインリガンドが知られている：ＣＸＣＬ１２（別名、ストロマ細胞由来因子１、ＳＤＦ－１；別名、前駆Ｂ細胞増殖刺激因子、ＰＢＳＦ）及びＣＸＣＬ１１（別名、ｌ－ＴＡＣ、別名、ＩＮＦ－ｇ－誘導性Ｔ細胞化学誘引物質（ＩＮＦ－ｇ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｃｈｅｍｏ－ａｔｔｒａｃｔａｎｔ））。ＣＸＣＬ１１又はＣＸＣＬ１２のいずれかのＣＸＣＲ７への結合は、ＣＸＣＲ７－リガンドコンプレックスの内在化（Ｂｕｒｎｓ ＪＭら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００６、２０３（９）：２２０１－１３）及びリガンドの分解（Ｎａｕｍａｎｎ Ｕら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１０、５（２）：ｅ９１７５）を引き起こす。この捕捉活性（ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ ａｃｔｉｖｉｔｙ）は、血管から組織へのＣＸＣＬ１１及びＣＸＣＬ１２の濃度勾配の確立及び維持に寄与する。

ストロマ由来の化学誘引物質であるＣＸＣＬ１２は、免疫監視機構及び炎症性反応の制御に関与する。ＣＸＣＬ１２は、骨髄ストロマ細胞、内皮細胞、心臓、骨格筋、肝臓、脳、腎臓、胸腺、リンパ節、柔細胞より分泌され、幹細胞増殖、生存及び造血／前駆体の骨髄へのホーミングにおいて本質的な役割を担う（Ｒａｎｋｉｎ ＳＭら；Ｉｍｍｕｎｏｌ
ｌｅｔ．２０１２、１４５（１－２）：４７－５４）。ＣＸＣＬ１２は、虚血、炎症、低酸素、癌、神経変性疾患及び自己免疫性疾患を含む特定の病理学的障害下で誘導される（Ｊｕａｒｅｚ Ｊら、Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ ２００４、１０（１１）：１２４５－５９）。
また、ＣＸＣＬ１２は、骨髄由来前駆細胞を脈管形成部位に動員する。さらに、ＣＸＣＬ１２は発癌において重要な役割を果たす。ＣＸＣＬ１２は、内皮前駆細胞及び骨髄由来免疫抑制細胞の腫瘍部位及び他の骨髄由来細胞への動員を促進する。ＣＸＣＬ１２はまた、細胞遊走、接着及び生存に関与し、炎症において役割を担っている（Ｋｕｍａｒ Ｒら、Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２、２７２（２）：２３０－４１）。ＣＸＣＬ１２はまた、オリゴデンドロサイト前駆細胞等の細胞の分化、成熟化を促進する（Ｇｏｔｔｌｅ Ｐら、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０、６８（６）：９１５－２４）。

ＣＸＣＬ１１は主に膵臓、末梢血白血球、胸腺、肝臓、脾臓及び肺で発現している。このケモカインはインターフェロンにより誘発され、感染及び癌のプロセスにおいて上方制御される（Ｃｏｌｅら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１９９８、１８７（１２）：２００９－２１）。

ＣＸＣＲ７に加えて、ＣＸＣＬ１２はＣＸＣＲ４（別名、フュージン、別名、白血球由来７回膜貫通型ドメイン受容体；ＬＥＳＴＲ、別名、Ｄ２Ｓ２０１Ｅ、別名、７回膜貫通型セグメント受容体、別名、ＨＭ８９、別名、リポ多糖類付随タンパク３；ｌａｐ３、別名、ＬＰＳ付随タンパク３）に結合し、活性化し、ＣＸＣＬ１１はＣＸＣＲ３（別名、ＧＰＲ９、別名、ＣＤ１８３）に結合し、活性化する。

従って、ＣＸＣＲ７とそのリガンドであるＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１との相互作用（以下、ＣＸＣＲ７系と記載する）は、体内の特定の部位、特に炎症、免疫障害及び免疫機能障害部位への受容体担持細胞のガイドに関わっており、また、組織障害、アポトーシス誘導、細胞増殖及び血管新生抑制にも関連している。ＣＸＣＲ７及びそのリガンドは、癌、自己免疫障害、炎症、感染症、移植拒絶、線維症及び神経変性を含む種々の病的状態において、上方制御されて高頻度で発現している。

ＣＸＣＲ７調節剤は、単独で又は併用して、（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、過剰発現、ＣＸＣＲ７ノックアウト動物、ＣＸＣＲ７アゴニスト、ＣＸＣＲ７アンタゴニスト、抗体又はナノボディを用いた）ＣＸＣＲ７調節が白血球遊走を制御し（Ｂｅｒａｈｏｖｉｃｈ ＲＤら；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２０１４、１４１（１）：１１１－２２）及びミエリン／神経修復を促進して（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＪＬら；Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１４、５；２１１（５）：７９１－９；Ｇｏｔｔｌｅ Ｐら；Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０、６８（６）：９１５－２４）、炎症、自己免疫及び脱髄疾患の実験疾患モデルにおいて有益な効果を提供することが示された疾患（そのような疾患には、多発性硬化症及び自己免疫性脳脊髄炎（Ｃｒｕｚ－Ｏｒｅｎｇｏ Ｌら；Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１１、６；８：１７０；Ｂａｏ Ｊら；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６ Ｊａｎ １；４６９（１）：１－７）、ギラン－バレー症候群又は自己免疫性神経炎（Ｂｒｕｎｎ Ａら；Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１３、３９（７）：７７２－８７）及び関節リウマチ（Ｗａｔａｎａｂｅ Ｋら；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０、６２（１１）：３２１１－２０）が含まれる。）において有用であることが開示されている。

具体的には、炎症性脱髄疾患に対するＣＸＣＲ７の影響が文献により知られている。ＣＸＣＲ７は成体マウス脳の種々の領域において発現しており、その発現は多発性硬化症（ＭＳ）のマウスモデル及び非炎症性脱髄モデルの脱髄において上方制御されている（Ｂａｎｉｓａｄｒ Ｇら；Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６ Ｍａｒ；１１（１）：２６－３５；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＪＬら；Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１４、５；２１１（５）：７９１－９；Ｇｏｔｔｌｅ Ｐら；Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０、６８（６）：９１５－２４）。血液－脳関門（ＢＢＢ）におけるＣＸＣＬ１２の変化した発現パターンが多発性硬化症に関与しており、この疾患の重症度に関連する（ＭｃＣａｎｄｌｅｓｓ ＥＥら；Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２００８、１７２（３）：７９９－８０８）。ＣＸＣＲ７の機能的阻害が実験的自己免疫性脳脊髄炎に効果的であることがマウスで示されている。これらの近年の研究は、ＣＸＣＲ７が、多発性硬化症における、相補的機構（（ｉ） ＢＢＢにおけるＣＸＣＬ１２の再分布（ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を介して白血球の血管周囲腔への侵入を促進し（Ｃｒｕｚ－Ｏｒｅｎｇｏ Ｌら；Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１１、６；８：１７０；Ｃｒｕｚ－Ｏ
ｒｅｎｇｏ Ｌら；Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１１、１４；２０８（２）：３２７－３９）、インテグリンのＣＸＣＲ４介在活性化を制御することにより（Ｈａｒｔｍａｎｎ ＴＮら；Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２００８；８４（４）：１１３０－４０）、（ｉｉ） ミクログリア（小膠）細胞の走化性に直接影響を与え（Ｂａｏ Ｊら；Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６ Ｊａｎ １；４６９（１）：１－７）、及び、炎症性単球に直接影響を与えてそれらの脳への侵入を促進することにより（Ｄｏｕｇｌａｓ ＳＤら；Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２０１７；１０２：１１５５－１１５７） （ｉｉｉ） オリゴデンドロサイト（希突起膠細胞）前駆体細胞のＣＸＣＲ４介在成熟を増強させるＣＸＣＬ１２のレベルを上昇させて、再ミエリン化（再有髄化）を促進することによる（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＪＬら；Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．２０１４、５；２１１（５）：７９１－９；Ｇｏｔｔｌｅ Ｐら；Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０、６８（６）：９１５－２４）。）を介在する疾患調節分子であることを強く示唆するものである。最近、Ｃｈｕら（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ．２０１７、２３（６）：６２７－６４８）は、オリゴデンドロサイト前駆細胞の移動、増殖及び分化の促進におけるＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７の中心的な役割に基づき、脱髄疾患に対し、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７系を標的とすることの重要性を報告した。すなわち、ＣＸＣＲ７の阻害は、治療的に炎症を予防し、成体脱髄ＣＮＳにおけるミエリン修復を増強することができた。

具体的には、関節リウマチにおけるＣＸＣＲ７の潜在的役割は文献から知られている。ＣＸＣＲ７は、滑膜内の内皮細胞上に発現していることが報告されている。また、関節リウマチ患者の滑膜組織内でＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１ｍＲＮＡレベルが上昇していた（Ｕｅｎｏら；Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｉｎｔ．２００５、２５（５）：３６１－７）。ＣＸＣＬ１２は、滑膜内のＣＤ４^＋Ｔ細胞及び単球の蓄積に中心的な役割果たすことが示された（Ｎａｎｋｉ Ｔら；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００、１６５（１１）：６５９０－８；Ｂｌａｄｅｓ ＭＣら；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００２ Ｍａｒ；４６（３）：８２４－３６）。加えて、ＣＸＣＬ１２は、その血管新生促進機能及び破骨細胞動員及び分化に対するその作用を介して、関節リウマチのプロセスに関与する。従って、ＣＸＣＲ７調節剤を含むＣＸＣＬ１２経路の調節剤が、関節リウマチ治療の潜在的治療剤として提案されている。Ｖｉｌｌａｌｖｉｌｌａら（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ
Ｔａｒｇｅｔｓ．２０１４、１８（９）：１０７７－８７）は、最近、関節リウマチ治療における抗ＣＸＣＬ１２剤の有用性を支持する前臨床及び臨床データについて論じた。Ｗａｔａｎａｂｅら（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０、６２（１１）：３２１１－２０）は、ＣＸＣＲ７阻害剤が、予防的及び治療的に、疾患の臨床症状及びコラーゲン誘発マウス関節炎モデルにおける血管新生を減少させることを示した。

さらに、ＣＸＣＲ７が炎症性障害のいくつかに関与していることが報告されており、かかる炎症性障害には、慢性閉塞性肺疾患、急性肺損傷、喘息、肺炎症、肺線維症等の急性及び慢性肺炎症のプロセス並びにアテローム性動脈硬化症、肝線維症及び心筋線維症が含まれる。

炎症性腸疾患においてＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１が上方制御されていることも報告されている（Ｋｏｅｌｉｎｋ ＰＪら；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１２、１３３（１）：１－１８）。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）において、ＣＸＣＲ７が末梢血Ｔ細胞上で上方制御されていることが見い出された（Ｗｅｒｎｅｒ Ｌら；Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．２０１１、９０（３）：５８３－９０）。著者は、「ＩＢＤ患者の末梢血においてＣＸＣＲ７の発現が増大すると、粘膜炎の部位へのＴ細胞の流入の増大が促進される」と仮定している（Ｗｅｒｎｅｒ Ｌら；Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ．２０１３、３（１）：４０－６）。ＩＢＤのマウスモデルにおいて、ＣＸＣＬ１２経路の調節剤は、Ｔ細胞の浸潤を減らし、組織損傷を減少させることができた（Ｍｉｋａｍｉ Ｓら；Ｊ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００８、３２７（２）：３８３－９２；Ｘｉａ ＸＭら；ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１、６（１１）：ｅ２７２８２）。

病変した乾癬皮膚においてもＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１レベルの上昇が見られた（Ｃｈｅｎ ＳＣら；Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ．２０１０、３０２（２）：１１３－２３；Ｚｇｒａｇｇｅｎ Ｓら；ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４、９（４）：ｅ９３６６５）。Ｚｇｒａｇｇｅｎらは、乾癬様皮膚炎症の２種の異なるモデルにおいて、ＣＸＣＬ１２の遮断が慢性皮膚炎症の経過を改善することを示した。

全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）等の他の自己免疫性障害のいくつかは、ＣＸＣＲ７／ＣＸＣＲ４発現の変化を示し、これは、ＳＬＥ Ｂ細胞のＣＸＣＬ１２促進性移動の障害と関連している（Ｂｉａｊｏｕｘ Ｖら；Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１２、１８；１０：２５１）。加えて、ＣＸＣＬ１２は、複数のマウス狼瘡モデルで、腎炎腎において有意に上方制御された。Ｗａｎｇら（Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９、１８２（７）：４４４８－５８）は、ＣＸＣＬ１２系に作用させることが狼瘡の好適な治療標的であることを示した。これは、ＣＸＣＲ４アンタゴニストが、生存を延長させ、腎炎及びリンパ球増殖を減少させて、この疾患を有意に改善させたからである。

Ｍａｔｉｎら（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．２００２、１０７（２）：２２２－３２）は、抗体によるＣＸＣＬ１２の遮断が、糖尿病の発症の減少及び膵島炎の阻害を招くことを、糖尿病のマウスモデルにおいて示した。

ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＲ４が、自己免疫性疾患患者の甲状腺において、及び、動物モデルにおいて上方制御されていることが見い出された（Ａｒｍｅｎｇｏｌ ＭＰら；Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３、１７０（１２）：６３２０－８）。Ｌｉｕら（Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ．２０１６、１３（４）：３６０４－１２）は、ＣＸＣＲ４の遮断が、リンパ球浸潤及び自己抗体産生を減少させて、マウスにおいて自己免疫性甲状腺炎の重症度を減少させたことを開示する。

ＣＸＣＲ４が、強直性脊椎炎の患者の滑膜組織において上方制御されていることが見出された（Ｈｅ Ｃら；Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ．２０１９、１９（４）：３２３７－３２４６）。ＣＸＣＲ４阻害は、線維芽細胞分化及び骨形成の低下を引き起こした。

神経変性障害において、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４発現が変化していることが示された。この経路は、組織修復において重要な役割を担う自己複製（ｓｅｌｆ－ｒｅｎｅｗｉｎｇ）多能性神経前駆細胞の動員及び分化に関与する。Ｍｅｉｚｈａｎｇらは、神経変性疾患におけるＣＸＣＬ１２の役割及び動物モデルにおけるＣＸＣＬ１２シグナル伝達経路の操作の神経変性障害に対する影響について総説した（Ｍｅｉｚｈａｎｇら、Ｔｒｅｎｄｓ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１２、３５（１０）：６１９－６２８）。近年、ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＲ４の発現が、パーキンソン病患者の末梢血中で上方制御されていることが見出された（Ｂａｇｈｅｒｉら、Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ．２０１８、２５（４）：２０１－２０５）。ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２経路は、アルツハイマー病で起こる炎症プロセスにも関与する（Ｈｏｎｇｙａｎら、Ｂｒａｉｎ Ｃｉｒｃ．２０１７、３（４）：１９９－２０３）。Ｒａｂｉｎｏｖｉｃｈ－Ｎｉｋｉｔｉｎらは、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２シグナル伝達の遮断が、ミクログリア細胞の炎症、血液脳関門透過性を低下させ、運動ニューロンの数を増大させて、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のモデルにおいてマウスの生存を増大させることを教示する（Ｒａｂｉｎｏｖｉｃｈ－Ｎｉｋｉｔｉｎら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．２０１６、１３：１２３）。

ＣＸＣＲ７は、幾つかのオピオイドペプチド、特にエンケファリン及びダイノルフィン
のスカベンジャー受容体としても知られており、それらのアベイラビリティー及びそれによりそれらの古典的オピオイド受容体を介したシグナル伝達を制御する（Ｍｅｙｒａｔｈ
Ｍら、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０２０；１１（１）：３０３３）。ＣＸＣＲ７は、オピオイドペプチドのスペクトルの広いスカベンジャーとして作用するため、ＣＸＣＲ７アンタゴニストの投与はこれらのオピオイドペプチドの増大を引き起こすかもしれず、これはケモカインリガンド、ＣＸＣＬ１１及びＣＸＣＬ１２について観察される増大と同様である。内因性オピオイドレベルの調節は、それ自体、臨床的疼痛対策及び痛覚のコントロールに有用であろう（Ｈｏｌｄｅｎ ＪＥら、ＡＡＣＮ Ｃｌｉｎ Ｉｓｓｕｅｓ．２００５；１６（３）：２９１－３０１）。ＣＸＣＲ７に結合することが示されているプロダイノルフィン由来ペプチドの脳脊髄液レベルはハンチントン病患者において低下しており（Ａｌ Ｓｈｗｅｉｋｉ ＭＲら、Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２０２０；ｄｏｉ：１０．１００２／ｍｄｓ．２８３００）、従って、ＣＸＣＲ７アンタゴニストの投与によりこれらのペプチドのレベルを上昇させることは、これらの疾患において有益であろう。内因性オピオイドペプチドは、うつ病等の気分障害にも関与する（Ｐｅｃｉｎａ Ｍら、Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１９；２４（４）：５７６－５８７）。従って、スカベンジャー受容体ＣＸＣＲ７の遮断による内因性ペプチドレベルの調節は、気分障害の治療に有用であることが期待できる。実際、ＣＸＣＲ７調節剤が抗不安活性を有することが前臨床モデルにおいて示された（Ｉｋｅｄａ Ｙら、Ｃｅｌｌ．２０１３；１５５（６）：１３２３－３６）。従って、ＣＸＣＲ７調節剤は、ＣＸＣＲ７受容体又はそのリガンドに関連する上記の疾患及び障害に加えて、オピオイド受容体シグナル伝達に関連する特定の疾患及び障害の予防又は治療にも有用であると考えられ、そのような疾患及び障害には、神経因性疼痛、ハンチントン病を含む神経変性疾患、依存症、気分障害、不安障害が含まれる。

数種のスフィンゴシン－１－リン酸受容体１調節剤（あるいは、Ｓ１Ｐ１受容体調節剤と呼ばれ、フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）等の非選択的Ｓ１Ｐ１受容体調節剤並びに選択的Ｓ１Ｐ１受容体調節剤を含む。）は、Ｓ１Ｐ１受容体に対して薬理学的に機能的アンタゴニストとして作用するＳ１Ｐ１受容体アゴニストである。Ｓ１Ｐ１受容体調節剤は、活性化された免疫系に関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用であると記述されてきた（Ｊｕｉｆら、Ｅｘｐ．Ｏｐ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ．＆Ｔｏｘ．（２０１６）１２（８）、８７９-８９５）。Ｓ１Ｐ１受容体調節剤は、間接的にＳ１Ｐ１受容体の機能に拮抗し、リンパ節内にリンパ球を封鎖（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ）する（Ｓｕｂｅｉら、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ．２０１５ Ｊｕｌ；２９（７）：５６５－５７５）。複数のＳ１Ｐ１受容体調節剤がＳ１Ｐ１を介して同一の態様でシグナルを送り、Ｓ１Ｐ１受容体の分解を引き起こすことが確認された（Ｌｕｋａｓら、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（２０１４）１９（３）４０７－４１６）。臨床の現場では、非選択的及び選択的Ｓ１Ｐ１受容体調節剤を含むＳ１Ｐ１受容体調節剤は徐拍性不整脈及び房室ブロック（ＡＶブロック）のリスクを示す。結果、例えばフィンゴリモドに関しては、通常、患者の治療開始期に心拍及び血圧をモニターすることが推奨される。用量漸増レジメ（ｕｐ－ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎｓ）を用いてリスクを軽減することが提案されており、臨床現場ではそのような投与レジメが使用されている（例えば、フィンゴリモドについては：ＷＯ２００６／０５８３１６、ＷＯ２０１０／０７５２３９、ＷＯ２０１１／０４１１４５、ＷＯ２０１３／０５５８３３；ポネシモド（ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ）については：ＷＯ２００９／１１５９５４、ＷＯ２０１６／０９１９９６；シポニモド（ｓｉｐｏｎｉｍｏｄ）については：ＷＯ２０１０／０７２７０３、ＷＯ２０１３／０５７２１２、ＷＯ２０１５／１５５７０９を参照されたい。）。加えて、入手可能であるか又は開発中の特定のＳ１Ｐ１受容体調節剤について注意すべきことは、治療は一般的にリンパ球減少症を引き起こし、場合によっては、感染症の危険の増大を伴う重度のリンパ球減少症を引き起こすかもしれないことである。別の有効成分との併用により、効果の増大及び／又はリンパ球カウントの上昇に導けるかもしれない。さらに、別の有効成分
との併用により、Ｓ１Ｐ１受容体調節剤の最小有効用量を減らせる可能性がある。従って、例えば急性感染症等の緊急時等、特に免疫系を再活性化する必要がある場合には、このような別の有効成分との併用は有利であろう。

Ｓ１Ｐ１受容体調節剤は、特に、多発性硬化症（ＭＳ）の治療において独特の作用機作を有すると記述されている（Ｃｈａｕｄｈｒｙら、Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１７）１４：８５９-８７３）。ＭＳはＣＮＳの慢性炎症性及び脱髄疾患であり、炎症プロセスがミエリンの破壊と関連し、大きな脱髄限局性病変の出現を引き起こす。炎症性脱髄の結果として、程度の差はあるが、軸索損傷及び喪失も生じる。活動性再ミエリン化プロセスはミエリン病変を少なくとも部分的に修復できるが、軸索喪失は永続的かつ不可逆的である。ＭＳは、自己免疫性神経変性疾患、すなわち自己抗原に対する適応免疫応答により引き起こされる疾患であると主に考えられている。ＭＳにおいて、活性化ミエリン応答性Ｔ細胞は抹消からＣＮＳへ動員され、ミクログリアの活性化及び循環マクロファージの動員を引き起こす（Ｇｒａｓｓｉら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１９、ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｐｈａｒ．２０１９．００８０７）。

Ｓ１Ｐ１受容体調節剤が神経変性疾患に有用である可能性があることが開示されている。Ｓ１Ｐ１受容体調節剤は、ミクログリア、星状細胞、ニューロン、オリゴデンドロサイト前駆細胞及びオリゴデンドロサイト等のＣＮＳ滞留細胞に直接的な効果を及ぼし（Ｍｉｒｏｎら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ．２００８、２７４（１－２）：１３－７）、神経変性の実験的疾患モデルにおいて有益な効果を示している。

具体的には、Ｓ１Ｐの神経変性疾患に対する影響は文献により知られている。Ｙａｚｄｉらは、近年、Ｓ１Ｐ１受容体調節剤のミエリン形成に対する直接的な効果を支持する実験的及び臨床的試験について論じた（Ｙａｚｄｉら、Ｊ Ｎｅｕｒｏ Ｒｅｓ．２０１９、００：１－１３）。Ａｎｇｅｌｏｐｏｕｌｏｕらは、近年、アルツハイマー病（ＡＤ）の発症におけるＳ１Ｐの関与及びＡＤモデルにおけるＳ１Ｐ１受容体調節剤の有益な効果について総説した（Ａｎｇｅｌｏｐｏｕｌｏｕら、Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄ．２０１９、２１（３）：２２７－２３８）。Ｓ１Ｐ１受容体調節剤は、神経炎症性応答を調節し、脳由来神経栄養因子の発現を増大させることにより、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のモデルにおいて、神経障害を減少させ、マウスの生存を延ばすことができることが示された（Ｐｏｔｅｎｚａら、Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２０１６、１３（４）：９１８－９２７）。Ｍｉｇｕｅｚらは、Ｓ１Ｐ１受容体調節剤は、アストログリオーシスを低下させ、局所炎症を減少させることにより、ハンチントン病のマウスモデルにおいて、海馬シナプス可塑性及び記憶を改善することを教示する（Ｍｉｇｕｅｚら、Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２０１５、２４（１７）：４９５８－７０）。

フィンゴリモド（２－アミノ－２－［２－（４－オクチルフェニル）エチル］－プロパン－１，３－ジオール、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１６２３５９－５５－９、例えば、ＷＯ２００８／０００４１９、ＷＯ２０１０／０５５０２７、ＷＯ２０１０／０５５０２８、ＷＯ２０１０／０７２７０３）は、再発型の多発性硬化症（ＭＳ）の治療に適応される非選択的Ｓ１Ｐ１受容体調節剤である。フィンゴリモド０．５ｍｇ（１回／日投与）は、再発性多発性硬化症に対して多くの国で、そして高活動性再発寛解型（ｈｉｇｈｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ－ｒｅｍｉｔｔｉｎｇ）ＭＳ（ＲＲＭＳ）に対して欧州連合で承認された最初の経口療法である。米国においては、フィンゴリモドは、１０歳以上の患者における再発型の多発性硬化症（ＭＳ）の治療に適応され、臨床的孤立症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、再発寛解型疾患及び活動性二次性進行型疾患（ａｃｔｉｖｅ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）が含まれ、推奨用量は成人及び４０ｋｇを超える小児患者に対して経口で
１日１回０．５ｍｇである。フィンゴリモドは血中に留まり、フィンゴリモドの最後の服用後２月までの間、リンパ球カウントの減少を含む薬力学的効果を有する。治療を止めてから１～２月以内にリンパ球カウントは通常正常範囲に戻る。長いウォッシュアウト期間（ｗａｓｈ－ｏｕｔ ｐｅｒｉｏｄ）が観察されたにもかかわらず、フィンゴリモドの用量を例えば隔日０．５ｍｇに減らすと、有意な割合の患者において疾患の再活性化が起こり得ることも示されている（Ｚｅｃｃａら、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０１７）２４（２）、１６７－１７４）。

ポネシモド［（Ｒ）－５－［３－クロロ－４－（２，３－ジヒドロキシ－プロポキシ）－ベンズ［Ｚ］イリデン］－２－（［Ｚ］－プロピルイミノ）－３－ｏ－トリル－チアゾリジン－４－オン、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８５４１０７－５５－４、例えば、ＷＯ２００５／０５４２１５、ＷＯ２００８／０６２３７６、ＷＯ２０１０／０４６８３５、ＷＯ２０１４／０２７３３０］は、選択的Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストであり、その経口投与は、末梢血リンパ球数の確実で持続的かつ用量依存的減少を引き起こす。ポネシモドは、活性化された免疫系に関連する疾患又は障害の治療及び／又は予防に有用であることが記載されている（例えばＷＯ２００５／０５４２１５及びＷＯ２００９／１１５９５４を参照されたい。）。特に、ポネシモドは、中等度から重度の慢性尋常性乾癬の患者及び再発寛解型多発性硬化症の患者の第ＩＩ相／第ＩＩＩ相試験において臨床的有益性を示した。ポネシモドは、ＷＯ２００５／０５４２１５、ＷＯ２００８／０６２３７６及びＷＯ２０１４／０２７３３０に開示された方法に従って製造してよい。

セネリモド（Ｃｅｎｅｒｉｍｏｄ）［（Ｓ）－３－［［４－［５－（２－シクロペンチル－６－メトキシピリジン－４－イル）［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル］－２－エチル－６－メチルフェニル］－オキシ］－プロパン－１，２－ジオール、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１２６２４１４－０４－９、例えば、ＷＯ２０１１／００７３２４、ＷＯ２０１３／１７５３９７、ＷＯ２０１６／１８４９３９、Ｐｉａｌｉら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．２０１７；ｅ００３７０］は、選択的Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストであり、全身性エリテマトーデス治療のための反復投与有効性及び安全性試験に入った。セネリモドについては用量漸増レジメは不要のようである。

シポニモド（１－（４－［１－［（Ｅ）－４－シクロヘキシル－３－トリフルオロメチル－ベンジルオキシイミノ］－エチル］－２－エチル－ベンジル）－アゼチジン－３－カルボン酸、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１２３０４８７－００－９、例えば、ＷＯ２００４／１０３３０６、ＷＯ２０１０／０７１７９４、ＷＯ２０１０／０８０４０９、ＷＯ２０１０／０８０４５５、ＷＯ２０１９／０６４１８４）は、Ｓ１Ｐ１受容体調節剤であり、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）の治療について試験がされた。二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）は多発性硬化症の進行型神経減少（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｅｃｌｉｎｅ）であり、急性再発とは独立に起こる。活動性（ａｃｔｉｖｅ）ＳＰＭＳにおいて、シポニモドは障害及びＭＳの再発のリスクを減少させる。米国において、シポニモドは、成人における、再発型の多発性硬化症（ＭＳ）の治療に適応されており、臨床的孤立症候群（少なくとも２４ｈ継続し、中枢神経系の炎症又は脱髄により引き起こされる神経症状の初発エピソードと定義される）、再発寛解型疾患及び活動性二次性進行型疾患（ＳＰＭＳ）が含まれ、推奨される維持量（ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｄｏｓａｇｅ）は経口で１日１回２ｍｇである。シポニモド治療を止めた後、シポニモドは血中に最大で１０日間留まる。このインターバルに他の治療を開始すると、シポニモドへの同時暴露（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）が起こる。治療中止から１０日以内に９０％の患者でリンパ球カウントは正常範囲に戻った。しかしながら、抹消リンパ球カウントの低減効果等の残存薬力学的効果は、最終投与後最大で３～４週間持続するかもしれない。この期間内に免疫抑制剤を使用すると、免疫系に対する相加効果を起こすかもしれないため、シポニモドの最終投与後３～４週間後は注意すべきである。

オザニモド（Ｏｚａｎｉｍｏｄ）（５－［３－［（１Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１－［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－１Ｈ－インデン－４－イル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］－２－（１－メチルエトキシ）－ベンゾニトリル、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１３０６７６０－８７－１、例えば、ＷＯ２０１１／０６０３９２、ＷＯ２０１５／０６６５１５、ＷＯ２０１８／１８４１８５、ＷＯ２０１８／２０８８５５、ＷＯ２０１８／２１５８０７、ＷＯ２０１９／０５８２９０、ＷＯ２０１９／０９４４０９）は、治験Ｓ１Ｐ１受容体調節剤であり、再発型の多発性硬化症（ＲＭＳ）の治療に対して第ＩＩＩ相臨床試験において試験が行われ（ＮＣＴ０２０４７７３４）；さらにクローン病及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）について試験が行われた。２０２０以来、オザニモドは米国において、成人における再発型の多発性硬化症（ＭＳ）の治療に適応されており、臨床的孤立症候群、再発寛解型疾患及び活動性二次性進行型疾患が含まれ；欧州において、臨床的及び画像的特徴により定義される活動性疾患を伴う再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の成人患者の治療に適応されている。

エトラシモド（Ｅｔｒａｓｉｍｏｄ）［（３Ｒ）－７－［［４－シクロペンチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－１，２，３，４－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール－３－酢酸、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１２０６１２３－３７－６、例えば、ＷＯ２０１０／０１１３１６、ＷＯ２０１１／０９４００８、ＷＯ２０１６／１１２０７５、ＷＯ２０１６／２０９８０９、Ａｌ－Ｓｈａｍｍａら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ（２０１９）３６９：３１１-３１７］は、治験Ｓ１Ｐ１受容体調節剤であり、現在、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む炎症性腸疾患の治療に対して開発中である。

さらなるＳ１Ｐ１受容体調節剤が記述され、臨床的に試験されているが、それらの開発は中断しているかもしれない：
アミセリモド（Ａｍｉｓｅｌｉｍｏｄ）（ＭＴ－１３０３、２－アミノ－２－［２－［４－（ヘプチルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．９４２３９９－２０－４、例えば、ＷＯ２００７／０６９７１２、ＷＯ２０１８／０２１５１７；Ｈａｒａｄａら、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１７）８３１０１１－１０２７；Ｓｕｇａｈａｒａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１７）１７４ １５-２７）；
Ｃｅｒａｌｉｆｉｍｏｄ（１－［［３，４－ジヒドロ－６－［（２－メトキシ－４－プロピルフェニル）メトキシ］－１－メチル－２－ナフタレニル］メチル］－３－アゼチジンカルボン酸、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８９１８５９－１２－４、例えば、ＷＯ２００６／０６４７５７、Ｋｕｒａｔａら、ＪＭｅｄＣｈｅｍ ６０（２３）（２０１７）、９５０８－９５３０）；
ＧＳＫ ２０１８６８２（４－［５－［５－クロロ－６－（１－メチルエトキシ）－３－ピリジニル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］－１Ｈ－インドール－１－ブタン酸、例えば、ＷＯ２００８／０７４８２１）；
ＣＳ－０７７７（１－［５－［（３Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシ－３－メチルブチル］－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル］－４－（４－メチルフェニル）－１－ブタノン、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．８２７３４４－０５－８、例えば、ＷＯ２００５／０７９７８８、Ｎｉｓｈｉら、Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１１ ２；２（５）：３６８－７２）；及び
Ｍｏｃｒａｖｉｍｏｄ（２－アミノ－２－［２－（２－クロロ－４－｛［３－（フェニルメトキシ）フェニル］スルファニル｝フェニル）エチル］プロパン－１，３－ジオール；ＫＥＰ２０３、ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．５０９０９２－１６－４、例えば、ＵＳ９，９２０，００５、ＵＳ６，９６０，６９２）、高リスク急性骨髄性白血病の試験に入ったことが開示されている。

「化合物」、ＣＸＣＬ１２受容体及び／又はＣＸＣＬ１１受容体の活性化に反応する疾患及び障害の予防及び治療に有用であるＣＸＣＲ７アンタゴニスト、を、Ｓ１Ｐ１受容体調節剤と併用すると、炎症性自己免疫反応相及び／又は神経変性反応相を有するかかる疾患及び障害の治療において、補完的、さらには相乗的効果を有するであろうことが見出された。従って、かかる合剤は、自己免疫性及び炎症性疾患及び障害、移植拒絶及び神経変性疾患及び障害（特に、炎症相（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を有する自己免疫性疾患及び障害、とりわけ多発性硬化症を含む自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害）の予防及び／又は治療において特に有用であろう。加えて、「化合物」の潜在的再ミエリン化薬理効果は、かかる炎症性脱髄疾患の臨床的に確立された治療オプションであるＳ１Ｐ１受容体調節剤を補完するであろう。さらに、「化合物」のＳ１Ｐ１受容体調節剤との合剤は、対応するＳ１Ｐ１受容体調節剤の用量減少を可能にし、かかるＳ１Ｐ１受容体調節剤の単独で投与した場合の確立された最適有効用量未満の用量にさえも減少できる可能性があり、従って、特定のＳ１Ｐ１受容体調節剤と関連することが知られている特定の安全義務［例えば、心血管系に対する影響（徐伯）及び／又はＳ１Ｐ１受容体調節剤への暴露が禁忌とされる状況での治療中断後の長期残留暴露及び／又は（潜在的な重度）リンパ球減少症］を軽減できる可能性がある。

図１は、累積疾患スコア（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｃｏｒｅｓ）により評価した、ＥＡＥ疾患の全般度合（ｏｖｅｒａｌｌ ｅｘｔｅｎｔ）に対する「化合物」の用量依存的効果を示す。 図２は、マウスＭＯＧ－誘発ＥＡＥモデルにおける血漿ＣＸＣＬ１２濃度に対する「化合物」の用量依存的効果を示す。 図３は、累積疾患スコアにより評価した、ＥＡＥ疾患の全般度合に対するフィンゴリモド（０．０３ｍｇ／ｋｇ、ｑ．ｄ．）の効果を示す。 図４は、ＥＡＥマウスモデルにおける、平均臨床スコアに対する「化合物」、フィンゴリモド及びそれらの合剤の治療効果を示す。 図５は、最大臨床スコアとして表した、マウスＥＡＥ疾患の重症度に対する「化合物」、フィンゴリモド及びそれらの合剤の治療効果を示す。 図６は、マウスＥＡＥモデルにおける、ニューロフィラメント軽鎖血漿濃度に対する「化合物」、フィンゴリモド及びそれらの合剤の治療効果を示す。 図７は、マウスＥＡＥモデルにおける、血液リンパ球カウントに対する「化合物」、フィンゴリモド及びそれらの合剤の効果を示す。 図８は、マウスＥＡＥモデルにおける、血漿ＣＸＣＬ１２濃度に対する「化合物」、フィンゴリモド及びそれらの合剤の効果を示す。 図９は、クプリゾン誘発脱髄マウスモデルにおいて測定した、ミエリン形成に対する「化合物」の直接的効果を示す。 図１０は、マウスクプリゾン誘発脱髄モデルにおける、成熟オリゴデンドロサイト数に対する「化合物」の効果を示す。 図１１は、マウスクプリゾン誘発脱髄モデルにおける、クプリゾン退薬（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）前１週間から開始した場合の脱髄／再ミエリン化に対する「化合物」又はフィンゴリモドの治療効果を示す。 図１２は、累積疾患スコアにより評価した、ＥＡＥ疾患の全般度合に対する「化合物」の用量依存的効果を示す。 図１３は、マウスＰＬＰ－誘発ＥＡＥモデルにおける、血漿ＣＸＣＬ１２濃度に対する「化合物」の用量依存的効果を示す。 図１４は、ヒト健常対象における、単回投与後のピークＣＸＣＬ１２血漿濃度の用量反応関係を示す。 図１５は、用量により階層化した、定常状態における予測暴露反応関係（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）を示す。

本発明の詳細な記述
１） 第１の態様は、有効成分として、「化合物」又はその薬学的に許容される塩を、Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される（不活性な）賦形剤を有する医薬組成物に関する。

態様１）に従う上記医薬組成物は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

２） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤が、フィンゴリモド、ポネシモド、シポニモド、オザニモド、セネリモド、エトラシモド、アミセリモド、ｃｅｒａｌｉｆｉｍｏｄ、ＧＳＫ２０１８６８２又はＣＳ－０７７７；又は、加えて、ｍｏｃｒａｖｉｍｏｄ（特に、フィンゴリモド、ポネシモド、シポニモド又はオザニモド；又は、加えて、セネリモド）；又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う医薬組成物に関する。

３） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、フィンゴリモド、ポネシモド、シポニモド、オザニモド、セネリモド若しくはエトラシモド（特に、フィンゴリモド、ポネシモド、シポニモド若しくはオザニモド）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う医薬組成物に関する。

４） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、セネリモド、エトラシモド若しくはアミセリモド（特に、セネリモド若しくはエトラシモド）又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う医薬組成物に関する。

５） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う医薬組成物に関する。

６） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、ポネシモド又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う医薬組成物に関する。

７） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、シポニモド又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う医薬組成物に関する。

８） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、オザニモド又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う医薬組成物に関する。

９） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、セネリモド又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う医薬組成物に関する。

１０） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、エトラシモド又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う医薬組成物に関する。

１１） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が
、アミセリモド又はその薬学的に許容される塩である、態様１）に従う医薬組成物に関する。

１２） さらなる態様は、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩を、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤の経口投与に適した医薬剤形（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）で有し；
－ フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約０．５ｍｇ又はそれ未満のフィンゴリモドの経口投与に適した単位用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）の当該医薬剤形で有し；
－ シポニモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記シポニモド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約２ｍｇ又はそれ未満のシポニモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で有し；
－ ポネシモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記ポネシモド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約２０ｍｇ又はそれ未満のポネシモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で有し；及び、
－ オザニモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記オザニモド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約１ｍｇ又はそれ未満のオザニモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で有し；
－ セネリモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記セネリモド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約４ｍｇ又はそれ未満のセネリモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で有し；
－ エトラシモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記エトラシモド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約２ｍｇ又はそれ未満のエトラシモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で有し；及び、
－ アミセリモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記アミセリモド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約０．４ｍｇ又はそれ未満のアミセリモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で有する；
態様１）～１１）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

上記剤形は、当該単位用量の１日１回（ｑｄ）の投薬を特に意図するものである。

１３） さらなる態様は、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩を、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤の経口投与に適した医薬剤形で有し；
－ フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約０．５ｍｇ又はそれ未満のフィンゴリモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で有し；
－ シポニモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記シポニモド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約２ｍｇ又はそれ未満のシポニモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で有し；
－ ポネシモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記ポネシモド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約１０ｍｇ又はそれ未満のポネシモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で有し；及び、
－ オザニモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記オザニモド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約０．５ｍｇ又はそれ未満のオザニモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で有し；
－ セネリモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記セネリモド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約２ｍｇ又はそれ未満のセネリモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で有し；
－ エトラシモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記エトラシモド
又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約１ｍｇ又はそれ未満のエトラシモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で有し；及び、
－ アミセリモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記アミセリモド又はその薬学的に許容される塩を、１日当たり総量で約０．２ｍｇ又はそれ未満のアミセリモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で有する；
態様１）～１１）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

上記剤形は、当該単位用量の１日１回（ｑｄ）の投薬を特に意図するものである。

１４） さらなる態様は、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩を、単剤治療として与えられる場合の（例えば、単剤治療として与えられる場合に、特定の疾患又は障害に関するかかるＳ１Ｐ１受容体調節剤の承認書（ａｐｐｒｏｖａｌ ｌｅｔｔｅｒ）に示された）、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤の耐性有効用量（ｔｏｌｅｒａｔｅｄ
ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ ｄｏｓｅ）であるか又は耐性有効用量よりも低い、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤の用量で有する、態様１）～１３）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

１５） さらなる態様は、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩を、単剤治療として与えられる場合の（例えば、単剤治療として与えられる場合に、特定の疾患又は障害に関するかかるＳ１Ｐ１受容体調節剤の承認書に示された）、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤の耐性有効用量よりも低い、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤の用量で有する、態様１）～１３）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。

態様１）～１５）に従うかかる合剤医薬組成物は、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する疾患及び障害の予防又は治療に、及び、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する疾患及び障害の予防又は治療方法であって、薬学的に効果的な量のかかる合剤医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを有する、方法において特に有用である。

ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する疾患及び障害は、特に、（ｉ） 広範な自己免疫性及び炎症性障害において起こる（細胞の遊走、接着、生存、分化、極性化（ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）等の）炎症性免疫応答において、及び／又は、（ｉｉ） （グリア細胞活性化、増殖、遊走、ニューロン生存、ミエリン形成等の）神経変性プロセスにおいて、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与するものである。

特に、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与する疾患及び障害は、特に、ＣＸＣＬ１２受容体及び／又はＣＸＣＬ１１受容体の活性化に反応する疾患及び障害；並びに、オピオイド受容体シグナル伝達に反応する疾患及び障害である。

ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与するかかる疾患及び障害は、特に、下記のものを含むものと定義される：
－ 悪性神経膠腫、多形膠芽腫を含む脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓腺癌／膵管腺癌を含む膵臓癌；結腸癌、肝細胞癌及び胃癌を含む消化器癌；カポジ肉腫；成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；リンパ腫；肺癌；乳癌；横紋筋肉腫；前立腺癌；食道扁平上皮癌；口腔扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；転移性癌；肺転移；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；頭頸部癌；並びに腎明細胞癌及び転移性腎明細胞癌を含む腎癌等の癌；
－ 特に下記のものを含む自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害：
－－ 特に下記のものを含む自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害：
－－－ 多発性硬化症（ＭＳ）；特発性（炎症性）脱髄疾患；及び自己免疫性脳脊髄炎（急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び多相性播種性脳脊髄炎（ＭＤＥＭ）を含む。）；
－－－ ギラン－バレー症候群；及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）；並びに、
－－－ 特に下記のものを含む（上記の自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害に関連してよい）他の自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害；
－－－－ 視神経脊髄炎関連障害（ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（視神経脊髄炎（Ｄｅｖｉｃ病）及び（急性）視神経炎を含む。）；
－－－－ 脊髄炎（とりわけ（急性）横断性脊髄炎等の横断性脊髄炎関連障害、並びに、急性弛緩性脊髄炎、灰白髄炎（ｐｏｌｉｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）、白質脊髄炎及び髄膜炎菌性髄膜炎（ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃａｌ ｍｙｅｌｉｔｉｓ）を特に含む。）；
－－－－ 脳幹脳炎；及び、
－－－－ 抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（抗－ＭＯＧ）関連疾患（抗－ＭＯＧ脳脊髄炎を含む）；
－－ 関節リウマチ（ＲＡ）；
－－ 炎症性腸疾患（ＩＢＤ、特に、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む。）；
－－ 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（精神神経性全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を含む。）；
－－ 間質性膀胱炎；セリアック病；骨関節炎；Ｉ型糖尿病；乾癬；自己免疫性甲状腺炎；シェーグレン症候群；及び白斑症；
－－ 慢性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎、急性肺損傷、子宮内膜症、糖尿病網膜症及びサルコイドーシス；
－－ 乾癬性関節炎；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎等の甲状腺炎；リンパ性甲状腺炎；重症筋無力症；後部強膜炎；強膜炎；川崎病；ブドウ膜網膜炎；後部ブドウ膜炎及びＢｅｈｃｅｔ病関連ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；並びにリウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患（ｐｏｓｔ－ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）；
－－ Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎及びＳＵＳＡＣ症候群（ｒｅｔｉｎｏｃｏｃｈｌｅｏｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）；
－－ 強直性脊椎炎；
－－ 若年性特発性関節炎、全身性硬化症（全身性強皮症）、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ又は側頭動脈炎）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ又は原発性胆汁性肝硬変）；及び
－－ ＣＯＶＩＤ－１９を含む強度のウイルス感染症又は急性呼吸窮迫症候群に続いて生じるサイトカイン放出症候群；
－ 腎同種移植片拒絶、心同種移植片拒絶及び造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病を特に含む移植拒絶；
－ 肝線維症、肝硬変、肺線維症、心筋線維症を特に含む線維症；とりわけ特発性肺線維症；
－ 腎虚血又は脳虚血を特に含む虚血傷害；
－ 円形脱毛症、好酸球性食道炎、皮膚筋炎／多発性筋炎、アトピー性皮膚炎及び壊疽性膿皮症；
－ 筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及びハンチントン病を特に含む神経変性障害；並びに、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及び副腎白質ジストロフィー；及び、
－ 神経因性疼痛を特に含むオピオイド受容体シグナル伝達関連疾患及び障害；並びに、依存症、気分障害及び不安障害。

ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与する疾患及び障害は、特に、すべての型の自己
免疫性神経炎を含む自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害を含むものとする。

さらに、神経因性疼痛は、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与するいかなる他の疾患又は障害と関連してもよいものする。

本発明のさらなる側面において、「化合物」又はその薬学的に許容される塩は、単独の有効成分として投与した場合、先に定義した当該「ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与する疾患及び障害」の予防及び治療に使用できることが見出され、「化合物」は、好ましくは、特定の薬理学的に効果的な投与レジメで使用され／投与され／投与されることが意図される。「化合物」は、単独で（すなわち単独有効成分として）、特にかかる好ましい特定の投与法で、当該疾患及び障害の予防及び治療に使用してよく；又は、「化合物」は、特にかかる好ましい特定の投与レジメで、Ｓ１Ｐ１受容体調節剤と組み合わせて［例えば、態様１）～１５）のいずれか１つに従う固定用量合剤（ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）において；又は、同等の非固定用量合剤において］使用してよく；組み合わせて使用される場合には、当該「ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与する疾患及び障害」は、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与するもの（本明細書で定義したかかる疾患及び障害）である。

かかる特定の投与レジメは、「化合物」又はその薬学的に許容される塩を１日当たり約２０ｍｇから約３００ｍｇまでの間の総用量（ｔｏｔａｌ ｄｏｓｅ）で投与することを有してよく、当該総用量は、特に、１単位用量（１日１回＝ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ＝ｑｄ）で、又は、２つの別個の単位用量（１日２回＝ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ＝ｂｉｄ）で与えられ／投与される。例えば、当該総用量は、約２０ｍｇ ｑｄから約３００ｍｇ ｑｄまでの間で、又は、約１０ｍｇ ｂｉｄから約１５０ｍｇ ｂｉｄまでの間で投与することにより達成してよい。

特に、かかる投与レジメは、１日当たり約２０ｍｇ～３００ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ～２００ｍｇ、１日当たり約３０ｍｇ～１５０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ～１５０ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ～２００ｍｇ、約５０ｍｇ～１００ｍｇ、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、又は、特に約７５ｍｇ～１５０ｍｇの総用量で「化合物」を投与することを有してよく；当該総用量は、特に、１単位用量（ｑｄ）で、又は、２つの別個の単位用量（ｂｉｄ）で与えられ／投与される。かかる投与レジメの例は、「化合物」の１単位用量（ｑｄ）で、又は、「化合物」の２つの別個の単位用量（ｂｉｄ）で与えられる、１日当たり約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、約３０ｍｇ又は約２５ｍｇの総用量の投与を有し、かかる１日２回投与の具体例は、例えば、約１００ｍｇ ｂｉｄ、約７５ｍｇ ｂｉｄ、約５０ｍｇ ｂｉｄ、約２５ｍｇ ｂｉｄ又は約１５ｍｇ ｂｉｄの「化合物」の投与を有する。

疑義を避けるために、本発明に関し、「化合物」のｍｇで表したいかなる量／単位用量も、５２２．５６ｇ／ｍｏｌの分子量を有する遊離塩基形の「化合物」のかかる量／単位用量での投与に適した量／単位用量を意味する。「化合物」が、薬学的に許容される塩；及び／又は水和物等の溶媒和物の形態等の無水遊離塩基とは異なる形態でかかる組成物中に存在する場合には、かかる量／単位用量は医薬組成物において調整する必要があるかもしれない。有効成分が例えば薬学的に許容される塩の形態で投与される場合には、医薬組成物中の有効医薬成分（例えば当該薬学的に許容される塩）の各量はこのように適合させるものとする。

ある剤形／投与レジメは、所定の剤形及び投与レジメにより達成された血漿中の各値に対し、有効成分の最大濃度Ｃ_ｍａｘが８０％から１２５％までの間及び曲線下面積（ＡＵＣ）で表した有効成分の暴露が８０％から１２５％までの間に達する場合に、一般に同等
（ＦＤＡガイドラインによる生物学的同等）であるとみなされる。

ｉ） 従って、本発明の特定の側面の１つは、（本明細書で定義する）「ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与する疾患及び障害」の予防又は治療において使用するための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し、「化合物」は、１日当たり「化合物」約２０ｍｇから約３００ｍｇ（特に約２０ｍｇから約２００ｍｇ；とりわけ約５０ｍｇから１５０ｍｇ）までの間の総用量で投与される（ことが意図される）。副態様において、当該総用量は、特に、１日当たり１単位用量で［ｑｄ；例えば、約２０ｍｇ ｑｄから約３００ｍｇ ｑｄ（特に約２０ｍｇ ｑｄから約２００ｍｇ ｑｄ；とりわけ約５０ｍｇ ｑｄから約１５０ｍｇ ｑｄ）までの間］、又は、１日当たり２つの別個の単位用量で［ｂｉｄ；例えば、約１０ｍｇ ｂｉｄから約１５０ｍｇ ｂｉｄ（特に約１０ｍｇ ｂｉｄから約１００ｍｇ ｂｉｄ；とりわけ約２５ｍｇ ｂｉｄから約７５ｍｇ ｂｉｄ）までの間］与えられ／投与される。

ｉ）（ａ） 副態様において、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与するかかる疾患及び障害は、特に下記のものを含む：
－ 本明細書で定義する自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害；当該疾患又は障害は特に、
－－ 多発性硬化症（ＭＳ）、特発性炎症性脱髄疾患、視神経脊髄炎関連疾患（ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ）（視神経脊髄炎及び（急性）視神経炎を含む）、自己免疫性脳脊髄炎（急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び多相性播種性脳脊髄炎（ＭＤＥＭ）を含む。）、脊髄炎（特に（急性）横断性脊髄炎等の横断性脊髄炎関連障害、並びに、急性弛緩性脊髄炎、灰白髄炎、白質脊髄炎及び髄膜炎菌性髄膜炎を特に含む。）、脳幹脳炎、抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（抗－ＭＯＧ）関連疾患（抗－ＭＯＧ脳脊髄炎を含む）；ギラン－バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）及び抗ミエリン関連糖蛋白質（抗－ＭＡＧ）末梢性ニューロパチーを特に含む自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害；
－－ 関節リウマチ（ＲＡ）；
－－ 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；特に、クローン病又は潰瘍性大腸炎；
－－ 精神神経性全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を含む全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；
－－ 間質性膀胱炎；
－－ セリアック病；
－－ 骨関節炎；
－－ 乾癬；
－－ Ｉ型糖尿病；
－－ 強直性脊椎炎；又は、
－－ ＣＯＶＩＤ－１９を含む強度のウイルス感染症又は急性呼吸窮迫症候群に続いて生じるサイトカイン放出症候群；
である。

－ 腎同種移植片拒絶、心同種移植片拒絶及び造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病を特に含む移植拒絶；又は、
－ 筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及びハンチントン病を特に含む神経変性障害；並びに、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及び副腎白質ジストロフィー。

ｉ）（ｂ） 別の副態様において、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与するかかる疾患及び障害は、特に、肝線維症、肝硬変、肺線維症、心筋線維症；とりわけ特発性肺線維症を含む線維症を特に包含する。

ｉ）（ｃ） 別の副態様において、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与するかかる疾患及び障害は、特に腎虚血又は脳虚血を含む虚血傷害を特に包含する。

ｉ）（ｄ） 別の副態様において、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与するかかる疾患及び障害は、特に神経因性疼痛を含むオピオイド受容体シグナル伝達に関連する疾患又は障害；並びに、依存症、気分障害及び不安障害を特に包含する。

ｉ）（ｅ） 別の副態様において、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与するかかる疾患及び障害は、悪性神経膠腫、多形膠芽腫を含む脳腫瘍；神経芽細胞腫；膵臓腺癌／膵管腺癌を含む膵臓癌；結腸癌、肝細胞癌及び胃癌を含む消化器癌；カポジ肉腫；成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；リンパ腫；肺癌；乳癌；横紋筋肉腫；前立腺癌；食道扁平上皮癌；口腔扁平上皮癌；子宮体癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；転移性癌；肺転移；黒色腫及び転移性黒色腫を含む皮膚癌；膀胱癌；多発性骨髄腫；骨肉腫；頭頸部癌；並びに腎明細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌等の癌を特に包含する。

ｉｉ） 本発明の第２の特定の側面は、態様１）（又はその副態様のいずれか１つ）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し、「化合物」は、１日当たり約２０～２００ｍｇの「化合物」；特に、１日当たり約３０ｍｇ～１５０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ～１５０ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ～２００ｍｇ、約５０ｍｇ～１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～１００ｍｇ又は約１００ｍｇ～２００ｍｇの「化合物」；とりわけ１日当たり約７５ｍｇ～１５０ｍｇの「化合物」の総用量で投与される（ことが意図される）。副態様において、当該総用量は、特に、１日当たり１単位用量（ｑｄ）で又は１日当たり２つの別個の単位用量（ｂｉｄ）で与えられ／投与される。

ｉｉｉ） 本発明の第３の特定の側面は、態様１）（又はその副態様のいずれか１つ）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し、「化合物」は、１日当たり約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約３０ｍｇの「化合物」；特に１日当たり約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ又は約７５ｍｇの「化合物」の総用量で投与される（ことが意図される）。副態様において、当該総用量は、特に１日当たり１単位用量（ｑｄ）で、又は、１日当たり２つの別個の単位用量（ｂｉｄ）で与えられ／投与される。

ｉｖ） 本発明の第４の特定の側面は、態様１）（又は、その副態様のいずれか１つ）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し、「化合物」は、１日当たり約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、約３０ｍｇ又は約２５ｍｇの「化合物」；特に、１日当たり約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ又は約７５ｍｇの「化合物」の総用量で投与され（ることが意図され）；当該総用量は１日当たり１単位用量（ｑｄ）で与えられ／投与される。

ｖ） 本発明の第５の特定の側面は、態様１）（又は、その副態様のいずれか１つ）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し、「化合物」は、１日当たり、約１００ｍｇ ｂｉｄで与えられ／投与される約２００ｍｇ、約７５ｍｇ ｂｉｄで与えられ／投与される約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ ｂｉｄで与えられ／投与される約１２０ｍｇ、約５０ｍｇ ｂｉｄで与えられ／投与される約１００ｍｇ、約４０ｍｇ ｂｉｄで与えられ／投与される約８０ｍｇ、約３０ｍｇ ｂｉｄで与えられ／投与される約６０ｍｇ、約２５ｍｇ ｂｉｄで与えられ／投与される約５０ｍｇ、又は、約１５ｍｇ ｂｉｄで与えられ／投与される約３０ｍｇの「化合物」；特に、１日当たり、約７５ｍｇ
ｂｉｄで与えられ／投与される約１５０ｍｇ、又は、約５０ｍｇ ｂｉｄで与えられ／投与される約１００ｍｇの「化合物」、の総用量で投与される（ことが意図される）。

「化合物」は、本発明に従って、例えば医薬組成物、特に経腸又は非経腸投与用の医薬組成物の形態で、（任意で、Ｓ１Ｐ１受容体調節剤と組み合わせて、すなわち、かかるＳ１Ｐ１受容体調節剤と組み合わせることなく、又は、かかるＳ１Ｐ１受容体調節剤と組み合わせて）単独有効成分として、医薬として使用することができる。

ｖｉ） 従って、本発明の別の側面は、「化合物」又はその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物に関し、「化合物」を、態様ｉ）～ｖ）のいずれか１つに定義する１日当たりの総用量での「化合物」の投与に適した単位用量で有する。

ｖｉｉｉ） 本発明のさらなる側面は、態様ｉ）～ｖ）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し、「化合物」は、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する疾患及び障害の予防又は治療のために使用され；以下の態様１６）～３５）の特徴が必要な変更を加えて適用される。

ｖｉｉ） 本発明の別の側面は、態様１）～１５）のいずれか１つに従う、有効成分として、「化合物」又はその薬学的に許容される塩を、Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて有する医薬組成物に関し、「化合物」を、態様ｉ）～ｖ）のいずれか１つに定義する１日当たりの総用量での「化合物」の投与に適した単位用量で有し；かかる組成物は特に１日１回（ｑｄ）の投薬／投与を意図するものである。

ｖｉｉｉ） 本発明のさらなる側面は、態様ｉ）～ｖ）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し、「化合物」は、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する疾患及び障害の予防又は治療において使用することが意図され；「化合物」は、Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用されることが意図され／投与され／投与されることになる（ことが意図され）；以下の態様１６）～４８）のいずれか１つの特徴が必要な変更を加えて適用される。

ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する疾患及び障害は、炎症性免疫応答の相を好ましくは有する、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与する疾患及び障害である。

ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与するかかる疾患及び障害は、自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害、移植拒絶並びに神経変性疾患及び障害；特に炎症相を有する自己免疫性疾患及び障害、とりわけ自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害を含むものと特に定義してよい。

「移植拒絶」という用語は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された器官の拒絶；造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性同種移植片拒絶及び慢性同種移植片血管症を含むものと定義してよい。

「神経変性疾患及び障害」という用語は、かかる疾患及び障害に関連する神経変性（例えば、グリア細胞活性化、ニューロン生存、ミエリン形成）において、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する神経変性疾患及び障害を特に含むものと定義してよい。具体的な例としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病及び副腎白質ジストロフィーが挙げられる。

「自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害」という用語は、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する任意の自己免疫性及び／又は炎症性疾患又は障害、
とりわけ炎症相を有する自己免疫性疾患及び障害を特に意味する。かかる自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害の例は、すべての型の自己免疫性神経炎を含む自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害を包含する。特に、自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害は、多発性硬化症（ＭＳ）、ギラン－バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、及び、視神経脊髄炎関連障害（視神経脊髄炎（Ｄｅｖｉｃ病）及び（急性）視神経炎を含む。）等の（上記の自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害と関連してもよい）他の自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害、自己免疫性脳脊髄炎（急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び多相性播種性脳脊髄炎（ＭＤＥＭ）を含む。）、脊髄炎（特に（急性）横断性脊髄炎等の横断性脊髄炎関連障害、並びに、急性弛緩性脊髄炎、灰白髄炎、白質脊髄炎及び髄膜炎菌性髄膜炎を特に含む。）、脳幹脳炎及び抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（抗－ＭＯＧ）関連疾患（抗－ＭＯＧ脳脊髄炎を含む）；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ、クローン病及び潰瘍性大腸炎を特に含む。）；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（精神神経性全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を含む。）；間質性膀胱炎；セリアック病；骨関節炎；乾癬；及びＩ型糖尿病を含む。加えて、自己免疫性及び炎症性疾患及び障害は、乾癬性関節炎；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎等の甲状腺炎；リンパ性甲状腺炎；重症筋無力症；後部強膜炎；強膜炎；川崎病；ブドウ膜網膜炎；後部ブドウ膜炎及びＢｅｈｃｅｔ病関連ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；並びにリウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫性疾患等の障害をさらに含む。

上記のものに加えて、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与するさらなる自己免疫性及び／又は炎症性疾患又は障害は、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎及びＳＵＳＡＣ症候群（ｒｅｔｉｎｏｃｏｃｈｌｅｏｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）等の自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害；並びに、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、全身性硬化症（全身性強皮症）、巨細胞性動脈炎（ＧＣＡ又は側頭動脈炎）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ又は原発性胆汁性肝硬変）；及び、ＣＯＶＩＤ－１９を含む強度のウイルス感染症又は急性呼吸窮迫症候群に続いて生じるサイトカイン放出症候群等の他の自己免疫性及び炎症性疾患及び障害を含む。

自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害の具体的な例は、
－ 多発性硬化症（ＭＳ）、ギラン－バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）及び他の自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害を特に含む自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害；
－ 関節リウマチ（ＲＡ）；
－ クローン病及び潰瘍性大腸炎を特に含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；
－ 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（精神神経性全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を含む。）；及び、上記のものに加えて、
－ 強直性脊椎炎；及び、
－ ＣＯＶＩＤ－１９を含む強度のウイルス感染症又は急性呼吸窮迫症候群に続いて生じるサイトカイン放出症候群；
である。

第１の副態様において、「自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害」という用語は、多発性硬化症（ＭＳ）、ギラン－バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、並びに、特に自己免疫性脳脊髄炎及び脊髄炎等の本明細書に定義する他の自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害を特に含む自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害を特に意味する。

第２の副態様において、「自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害」という用語は、
クローン病及び潰瘍性大腸炎を特に含む炎症性腸疾患を意味する。

第３の副態様において、「自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害」という用語は、精神神経性全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を含む全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を意味する。

第４の副態様において、「自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害」という用語は、強直性脊椎炎を意味する。

第５の副態様において、「自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害」という用語は、ＣＯＶＩＤ－１９を含む強度のウイルス感染症又は急性呼吸窮迫症候群に続いて生じるサイトカイン放出症候群を意味する。

「自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害」という用語は、特に、多発性硬化症（ＭＳ）、並びに、特発性炎症性脱髄疾患、視神経脊髄炎関連疾患（視神経脊髄炎（Ｄｅｖｉｃ病）及び（急性）視神経炎を含む。）、自己免疫性脳脊髄炎（急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び多相性播種性脳脊髄炎（ＭＤＥＭ）を含む。）、脊髄炎（特に（急性）横断性脊髄炎等の横断性脊髄炎関連障害、並びに、急性弛緩性脊髄炎、灰白髄炎、白質脊髄炎及び髄膜炎菌性髄膜炎を特に含む。）、脳幹脳炎及び抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（抗－ＭＯＧ）関連疾患（抗－ＭＯＧ脳脊髄炎を含む）等の中枢神経系の脱髄疾患及び障害；並びに、ギラン－バレー症候群及びその慢性対応疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｎｔｅｒｐａｒｔ）である慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ、あるいは慢性再発性多発ニューロパチー（ＣＲＰ）と呼ばれる。）並びに抗ミエリン関連糖蛋白質（抗－ＭＡＧ）末梢性ニューロパチーを特に含む抹消神経系の自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害を意味する。

第１の副態様において、「自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害」という用語は、多発性硬化症（ＭＳ）、ギラン－バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、並びに、特に自己免疫性脳脊髄炎及び脊髄炎等の本明細書で定義する他の自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害を特に意味する。

第２の副態様において、「自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害」という用語は、特に（急性）横断性脊髄炎等の横断性脊髄炎関連障害である脊髄炎を特に意味し；
当該横断性脊髄炎関連障害は、
－ 特発性（原因不明）であり；又は、
－ 多発性硬化症により／関連して引き起こされ；又は、
－ ＳＬＥ、視神経脊髄炎関連障害、抗リン脂質抗体症候群又は本明細書で定義する他の自己免疫性及び炎症性疾患及び障害により／関連して引き起こされ；
－ 又は、ウイルス、細菌、糸状菌（ｍｏｌｄ）又は寄生虫による感染症等の感染性疾患［（例えば、ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ、ｂｏｒｒｅｌｉａ（ライム病）、ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、梅毒、結核（ＴＢ）による）細菌感染症；及び、ウイルス感染症（例えば、ウイルス性髄膜脳炎（髄膜炎）、又は、ＨＩＶ、単純ヘルペス、帯状疱疹、サイトメガロウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルス、Ｚｉｋａウイルス及びＷｅｓｔ Ｎｉｌｅウイルス等のｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅによる感染症）を特に含む。］により／関連して引き起こされ；
又は、（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ／ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１等のコロナウイルスに対するワクチン接種を含む）ワクチン接種により／関連して引き起こされ；
るものであってよい。

第３の副態様において、「自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害」という用語は、特に（急性）視神経炎等の視神経脊髄炎関連障害を特に意味し、当該視神経脊髄炎関連障害は、
－ 特発性（原因不明）；
－ 又は、多発性硬化症により／関連して引き起こされ；又は、
－ ＳＬＥ又は他の自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害により／関連して引き起こされ；又は、
－ ライム病を特に含む感染性疾患により／関連して引き起こされ；
るものであってよい。

同様に、第４の副態様において、「自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害」という用語は、特に（急性）視神経炎等の視神経脊髄炎関連障害と関連する、特にＭＳ等の、任意の自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害を特に意味する。

「特発性炎症性脱髄疾患」という用語は、病因不明の炎症性脱髄疾患；特に、慢性度、重症度及び臨床経過が例えば異なる、変形（ｖａｒｉａｎｔｓ）又は境界型（ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ ｆｏｒｍｓ）の多発性硬化症を意味する。

「自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害」の具体的な例は、自己免疫性脱髄疾患 多発性硬化症（ＭＳ）であり、ＭＳはさらに、再発寛解型ＭＳ、一次性進行型ＭＳ又は二次性進行型ＭＳとして分類できることが理解されるべきである。

（特にＭＳ等の）自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害の顕著な特徴は、かかる疾患又は障害の脱髄側面である。従って、本発明の側面の１つは、（特にＭＳ等の）自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害の治療であって、当該疾患又は障害の進行速度が低下し、特に、脱髄の進行速度及び／又は軸索損傷等の不可逆的神経変性損傷の発生速度が低下する、治療に関する。本発明のさらなる側面は、（特にＭＳ等の）自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害の治療であって、当該治療が再ミエリン化において効果を有し／再ミエリン化を引き起こす、治療に関する。

「臨床的孤立症候群」（ＣＩＳ）という用語は、少なくとも２４ｈ継続し、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症又は脱髄により引き起こされる神経症状の初発エピソードを意味する。このエピソードは一般的に自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害、特にＭＳに特徴的であるものの、ＣＩＳを経験したと診断された患者は、その後、自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害、特にＭＳを発症することもあればしないこともある。ＣＩＳが例えば脳ＭＲＩ（磁気共鳴画像法）により特定され、ＭＳにおいて観られるものと類似する病変を伴う場合、その個人は、神経症状の第２エピソードを発症し、再発寛解型ＭＳと診断される可能性が高い。ＣＩＳが脳ＭＲＩにおいてＭＳ様病変を伴わない場合には、その個人がＭＳを発症する可能性ははるかに低い。ＭＳの診断基準（例えば、２０１８ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｍｓｃａｒｅ．ｏｒｇ／ｐａｇｅ／ＭＲＩ＿ｐｒｏｔｏｃｏｌを参照されたい。）により、ＣＩＳを経験した患者であって、異なる部位における以前の損傷エピソードの証拠を提供し、かつ、現在の症状を引き起こしている領域とは異なる領域において活動性の炎症を示す特異的な所見を脳ＭＲＩにおいて有する患者について、ＭＳの診断を行うことが可能である。ＣＩＳを有する個体は、ＭＳを発症するリスクが高いと考えてよいであろう。米国においては、そのような患者は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によりこの目的のために承認された病態修飾療法（ｄｉｓｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ）で治療を受けることができる。ＣＩＳの早期治療が自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害、特にＭＳの発症を遅らせることが示された。

従って、自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害の予防という用語は、［例えば、脱髄を防ぐことにより、及び／又は、（臨床的孤立症候群におけるもの等の）最初に生じる脱髄の再ミエリン化により］自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害の発症を遅らせることを特に含む。

従って、本発明の別の側面は、自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害、特にＭＳの予防のための、態様１）～１５）に従う医薬組成物に関し、自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害、特にＭＳの当該予防は、ＣＩＳを経験し／ＣＩＳを経験したと診断された患者における、当該自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害、特にＭＳの発症を遅らせることを含む。

本発明の特定の態様において、態様１）～１５）に従う当該合剤医薬組成物は、脱髄を予防又は治療し；特に、治療されるべき対象は、本明細書において定義する自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害を有すると診断されたことがある。

本発明のさらなる特定の態様において、態様１）～１５）に従う当該合剤医薬組成物は、患者の脱髄を予防又は治療し、脱髄の当該予防又は治療は、加えて再ミエリン化効果を有し；特に、治療されるべき対象は、本明細書において定義する自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害を有すると診断されたことがある。

１６） 本発明の第２の側面は、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する疾患及び障害の予防又は治療において、特に、自己免疫性及び炎症性疾患及び障害、移植拒絶並びに神経変性疾患及び障害（特に、自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害；とりわけ、炎症相を有する自己免疫性疾患及び障害、殊に、自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害）の予防又は治療において使用するための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し；「化合物」は、Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される（ことが意図される）。

１７） さらなる態様は、かかる使用が、
－ 自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び障害であって；当該疾患又は障害が、特に、
－－ 多発性硬化症（ＭＳ）；特発性炎症性脱髄疾患；視神経脊髄炎及び（急性）視神経炎を含む視神経脊髄炎関連疾患；急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び多相性播種性脳脊髄炎（ＭＤＥＭ）を含む自己免疫性脳脊髄炎；特に（急性）横断性脊髄炎等の横断性脊髄炎関連障害、並びに、急性弛緩性脊髄炎、灰白髄炎、白質脊髄炎及び髄膜炎菌性髄膜炎を特に含む脊髄炎；脳幹脳炎；抗－ＭＯＧ脳脊髄炎を含む抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（抗－ＭＯＧ）関連疾患；ギラン－バレー症候群；慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）；並びに抗ミエリン関連糖蛋白質（抗－ＭＡＧ）末梢性ニューロパチー；を特に含む自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害；
－－ 関節リウマチ（ＲＡ）；
－－ 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；特に、クローン病又は潰瘍性大腸炎；
－－ 精神神経性全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を含む全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；
－－ 間質性膀胱炎；
－－ セリアック病；
－－ 骨関節炎；
－－ 乾癬；
－－ Ｉ型糖尿病；又は、上記のものに加えて、
－－ 強直性脊椎炎；又は、
－－ ＣＯＶＩＤ－１９を含む強度のウイルス感染症又は急性呼吸窮迫症候群に続いて生じるサイトカイン放出症候群；
である、疾患又は障害；
－ 移植拒絶であって；当該移植拒絶が、特に、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜又は皮膚等の移植された器官の拒絶；造血幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；慢性同種移植片拒絶及び慢性同種移植片血管症である、移植拒絶；又は、
－ 神経変性疾患及び障害であって；当該神経変性疾患及び障害が、特に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はハンチントン病；又は、加えて、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）又は副腎白質ジストロフィーである、神経変性疾患及び障害；
の治療を意図する；態様１６）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

１８） さらなる態様は、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する当該疾患及び障害が：
－ 多発性硬化症（ＭＳ）；特発性炎症性脱髄疾患；急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び多相性播種性脳脊髄炎（ＭＤＥＭ）を含む自己免疫性脳脊髄炎；ギラン－バレー症候群；慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）；抗ミエリン関連糖蛋白質（抗－ＭＡＧ）末梢性ニューロパチー；及びミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（ＭＯＧ）抗体関連疾患；並びに、特に（急性）横断性脊髄炎等の横断性脊髄炎関連障害、及び、急性弛緩性脊髄炎、灰白髄炎、白質脊髄炎及び髄膜炎菌性髄膜炎を特に含む脊髄炎；から特に選択される、自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害；
－ クローン病及び潰瘍性大腸炎から特に選択される炎症性腸疾患；又は、
－ 精神神経性全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を含む全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；
から選択される、自己免疫性及び／又は炎症性疾患又は障害である、態様１６）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

「予防又は治療」という用語は、特に態様１６）、１７）及び１８）に従う本明細書で定義する疾患及び障害に関して、当該疾患及び障害の治療を特に意味し；慢性進行型疾患及び障害（一次性又は二次性進行型及び再発寛解型を含む。）について、「治療」という用語は、当該疾患又は障害の進行速度の低下を特に意味する。進行速度のかかる低下は、例えば、障害進行速度の低下；軸索損傷等の不可逆的神経変性損傷速度の低下；脱髄速度の低下；又は、当該疾患又は障害が脳／中枢神経系に関連する場合には、（磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により特に診断される）脳萎縮（ｂｒａｉｎ ａｔｒｏｐｈｙ／ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｔｒｏｐｈｙ）の速度低下により表すことができる。

別の側面において、「予防又は治療」という用語は、特に態様１６）、１７）及び１８）に従う本明細書で定義する疾患及び障害に関して、特に当該疾患及び障害の予防、とりわけ、かかる疾患又は障害のリスクを有する／リスクを有すると診断された対象；例えば、臨床的孤立症候群（ＣＩＳ）を経験した／ＣＩＳを経験したと診断された対象において、当該疾患又は障害の発症を遅らせることをも意味し、ＣＩＳは、このような対象がリスクを有することを示すものとして一般に知られている。このような発症の遅延は、例えば、当該疾患又は障害の診断を確立することができるまでの時間の増大により表すことができ；特に、上記遅延は、障害までの時間の増大により；最初の再発までの時間の増大（該当する場合）；軸索損傷等の（進行性）不可逆的神経変性損傷の診断までの時間の増大；脱髄の診断までの時間の増大；又は、当該疾患又は障害が脳／中枢神経系に関連する場合には、（磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により特に診断される）進行性脳萎縮の診断までの時間の増大により表すことができる。

１９） さらなる態様は、当該神経変性疾患又は障害が、特に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又はハンチントン病；又は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）又は副腎白質ジストロフィーであり；「化合物」が、Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬
学的に許容される塩と組み合わせて投与される（ことが意図される）；神経変性疾患又は障害の予防又は治療において使用するための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

２０） さらなる態様は、かかる使用が、当該神経変性疾患又は障害と診断された患者の治療を意図し、当該治療が、当該神経変性疾患又は障害の進行速度を低下させる、態様１９）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

２１） さらなる態様は、当該神経変性疾患又は障害の進行速度のかかる低下が、（磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により特に診断される）脳萎縮の速度低下により表されてよい、態様２０）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

２２） さらなる態様は、「化合物」が、自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害の予防又は治療における使用を意図され；
かかる自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害が、特に、
－ 多発性硬化症（ＭＳ）；
－ 特発性炎症性脱髄疾患；
－ 視神経脊髄炎関連疾患（視神経脊髄炎及び（急性）視神経炎を含む。）；
－ 自己免疫性脳脊髄炎（急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び多相性播種性脳脊髄炎（ＭＤＥＭ）を含む。）；
－ 脊髄炎（特に（急性）横断性脊髄炎等の横断性脊髄炎関連障害、並びに、急性弛緩性脊髄炎、灰白髄炎、白質脊髄炎及び髄膜炎菌性髄膜炎を特に含む。）；
－ 脳幹脳炎；
－ 抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（抗－ＭＯＧ）関連疾患（抗－ＭＯＧ脳脊髄炎を含む）；
－ ギラン－バレー症候群；
－ 慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）；又は、
－ 抗ミエリン関連糖蛋白質（抗－ＭＡＧ）末梢性ニューロパチー；
である、態様１６）～１８）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

２３） さらなる態様は、かかる使用が、自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害と診断された患者の治療を意図し、当該治療が、当該自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害の進行速度を低下させ；特に、かかる自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害が、態様２２）に記載した通りである；態様２２）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

２４） さらなる態様は、かかる使用が、当該自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害の予防を意図し；当該自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害の発症が、かかる疾患又は障害を発症するリスクを有する／リスクを有すると診断された対象において遅延し；特に、かかる自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害が、態様２２）に記載した通りである；態様２２）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

２５） さらなる態様は、当該自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害の進行速度のかかる低下が、脱髄速度の低下及び／又は軸索損傷等の不可逆的神経変性損傷速度の低下により表されてよい；態様２３）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

２６） さらなる態様は、当該自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害の進行速
度のかかる低下が、特に、障害進行速度の低下により表されてよい；態様２３）又は２５）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

２７） さらなる態様は、当該自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害の進行速度のかかる低下が、（磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により特に診断される）脳萎縮の速度低下により表されてよい；態様２３）、２５）又は２６）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し；当該自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害は、特に、ＭＳ、とりわけ再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）又は一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）であるものとする。

２８） さらなる態様は、当該自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害の発症の当該遅延が、
－ 当該疾患又は障害の診断を確立することができるまでの時間の増大により；
－ 障害までの時間の増大により；
－ 当該疾患又は障害が再発を含む疾患の進行により特徴づけられる場合には、最初の再発までの時間の増大により；
－ 軸索損傷等の（進行性）（不可逆的）神経変性損傷の診断までの時間の増大により；－ 脱髄の診断までの時間の増大により；又は、
－ 当該疾患又は障害が脳／中枢神経系に関連する場合には、（磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により特に診断される）進行性脳萎縮の診断までの時間の増大；
により表される、態様２４）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

２９） さらなる態様は、当該予防又は治療が再ミエリン化の効果を誘発する、態様２２）～２８）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

再ミエリン化の効果は、例えば、（例えば細胞外マトリクスの）組織修復として表されてよい。再ミエリン化のかかる効果は、例えば、磁化移動画像法（ＭＴＩ）、及び、特に拡散強調磁気共鳴画像法（ＤＷＩ又はＤＷ－ＭＲＩ）、とりわけ拡散テンソル画像法（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｔｅｎｓｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ）（ＤＴＩ）を含む周知の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）技術により可視化されてよい。

３０） さらなる態様は、かかる使用がＭＳと診断された患者の治療を意図し；特に、当該治療がＭＳの進行速度を低下させ、ＭＳの進行速度のかかる低下が、特に、脱髄速度の低下及び／又は軸索損傷等の不可逆的神経変性損傷速度の低下により表されてよい；態様２２）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し；かかるＭＳは、特に、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）又は一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）であってよいものとする。

３１） さらなる態様は、かかる使用がＭＳと診断された患者の治療を意図し；特に、当該治療はＭＳの進行速度を低下させ、ＭＳの進行速度のかかる低下が、特に、障害進行速度の低下により表されてよい；態様２２）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し、かかるＭＳは、特に、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）又は一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）であってよいものとする。

３２） さらなる態様は、かかる使用がＭＳと診断された患者の治療を意図し；特に、当該治療がＭＳの進行速度を低下させ、ＭＳの進行速度のかかる低下が、（磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により特に診断される）脳萎縮の速度低下により特に表されてよい；態様２
２）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し；かかるＭＳは、特に、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）又は一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）であってよいものとする。

３３） さらなる態様は、かかる使用がＭＳと診断された患者の治療を意図し；当該治療がＭＳの症状を改善し、ＭＳの症状のかかる改善が、特に、再ミエリン化の効果により表されてよい；態様２２）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し；かかるＭＳは、特に、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）又は一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）であってよいものとする。

３４） さらなる態様は、かかる使用がＭＳの予防を意図し、ＭＳの当該予防が、ＣＩＳを経験し／ＣＩＳを経験したと診断された患者において、ＭＳの発症を遅らせることを含む、態様２２）に従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関し；かかるＭＳは、特に、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）であってよいものとする。

３５） さらなる態様は、当該予防又は治療が再ミエリン化の効果を誘発する、態様３０）～３４）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

３６） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、フィンゴリモド、ポネシモド、シポニモド、オザニモド、セネリモド、エトラシモド、アミセリモド、ｃｅｒａｌｉｆｉｍｏｄ、ＧＳＫ２０１８６８２又はＣＳ－０７７７；又は、加えて、ｍｏｃｒａｖｉｍｏｄ（特に、フィンゴリモド、ポネシモド、シポニモド又はオザニモド；又は、加えて、セネリモド）；又はその薬学的に許容される塩である、態様１６）～３５）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

３７） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、フィンゴリモド、ポネシモド、シポニモド、オザニモド、セネリモド、エトラシモド（特に、フィンゴリモド、ポネシモド、シポニモド又はオザニモド；又は、加えて、セネリモド）；又はその薬学的に許容される塩である、態様１６）～３５）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

副態様において、かかる併用使用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｕｓｅ）は、（特に、フィンゴリモド、ポネシモド、シポニモド又はオザニモドとの併用は、）自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害の（特に、多発性硬化症（ＭＳ）の）予防又は治療を意図し、又は、（特に、セネリモド、オザニモド又はエトラシモドとの；とりわけ、セネリモド又はエトラシモドとの併用は、）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；又は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の予防又は治療を意図する。

３８） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、セネリモド、オザニモド、エトラシモド若しくはアミセリモド（特に、セネリモド若しくはエトラシモド）又はその薬学的に許容される塩である、態様１６）～３５）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

副態様において、かかる併用使用は、特に、クローン病及び潰瘍性大腸炎から特に選択される炎症性腸疾患の予防又は治療を意図し；又は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の予防又は治療を意図する。

３９） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩がフィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩である、態様１６）～３５）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

４０） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩がポネシモド又はその薬学的に許容される塩である、態様１６）～３５）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

４１） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩がシポニモド又はその薬学的に許容される塩である、態様１６）～３５）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

４２） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩がオザニモド又はその薬学的に許容される塩である、態様１６）～３５）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

４３） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩がセネリモド又はその薬学的に許容される塩である、態様１６）～３５）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

副態様において、かかる併用使用は、特に、態様２２）～２９）のいずれか１つに従う自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害の予防又は治療を意図し；とりわけ、態様３０）～３５）のいずれか１つに従うＭＳの予防又は治療を意図する。

別の副態様において、かかる併用使用は、特に全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の予防又は治療を意図する。

４４） さらなる態様は、前記Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩がエトラシモド又はその薬学的に許容される塩である、態様１６）～３５）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

４５） さらなる態様は、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤の経口投与に適した医薬剤形で投与されることが意図され；－ フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり総量で約０．５ｍｇ又はそれ未満のフィンゴリモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で投与されることが意図され；－ シポニモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記シポニモド又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり総量で約２ｍｇ又はそれ未満のシポニモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で投与されることが意図され；
－ ポネシモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記ポネシモド又はその薬学的に許容される塩が、総量で１日当たり約２０ｍｇ又はそれ未満（特に、１日当たり約１０～２０ｍｇ、とりわけ１日当たり２０ｍｇ又は１日当たり１０ｍｇ）のポネシモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で投与されることが意図され；及び
－ オザニモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記オザニモド又はその薬学的に許容される塩が、総量で１日当たり約１ｍｇ又はそれ未満（特に、１日当たり約０．５～１ｍｇ、とりわけ１日当たり１ｍｇ又は１日当たり０．５ｍｇ）のオザニモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で投与されることが意図され；
－ セネリモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記セネリモド又はその薬学的に許容される塩が、総量で１日当たり約４ｍｇ又はそれ未満（特に、１日当たり約２～４ｍｇ、とりわけ１日当たり４ｍｇ又は１日当たり２ｍｇ）のセネリモドの経口
投与に適した単位用量の当該医薬剤形で投与されることが意図され；
－ エトラシモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記エトラシモド又はその薬学的に許容される塩が、総量で１日当たり約２ｍｇ又はそれ未満（特に、１日当たり約１～２ｍｇ、とりわけ１日当たり２ｍｇ又は１日当たり１ｍｇ）のエトラシモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で投与されることが意図され；
－ アミセリモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記アミセリモド又はその薬学的に許容される塩が、総量で１日当たり約０．４ｍｇ又はそれ未満（特に、１日当たり約０．２～０．４ｍｇ、とりわけ１日当たり０．４ｍｇ又は１日当たり０．２ｍｇ）のアミセリモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で投与されることが意図される；
態様１６）～４４）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。上記剤形は、当該単位用量の１日１回（ｑｄ）の投薬を特に意図するものである。

４６） さらなる態様は、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤の経口投与に適した医薬剤形で投与されることが意図され；
－ フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり総量で約０．５ｍｇ又はそれ未満のフィンゴリモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で投与されることが意図され；－ シポニモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記シポニモド又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり総量で約２ｍｇ又はそれ未満のシポニモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で投与されることが意図され；
－ ポネシモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記ポネシモド又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり総量で約１０ｍｇ又はそれ未満のポネシモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で投与されることが意図され；及び
－ オザニモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記オザニモド又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり総量で約０．５ｍｇ又はそれ未満のオザニモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で投与されることが意図され；
－ セネリモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記セネリモド又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり総量で約２ｍｇ又はそれ未満のセネリモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で投与されることが意図され；
－ エトラシモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記エトラシモド又はその薬学的に許容される塩が、総量で１日当たり約１ｍｇ又はそれ未満のエトラシモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で投与されることが意図され；
－ アミセリモド又はその薬学的に許容される塩が存在する場合には、上記アミセリモド又はその薬学的に許容される塩が、総量で１日当たり約０．２ｍｇ又はそれ未満のアミセリモドの経口投与に適した単位用量の当該医薬剤形で投与されることが意図される；
態様１６）～４５）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

上記剤形は、当該単位用量の１日１回（ｑｄ）の投薬を特に意図するものである。

４７） さらなる態様は、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、（例えば、単剤治療として与えられる場合に、前記各疾患又は障害に関するかかるＳ１Ｐ１受容体調節剤の承認書に示された）単剤治療として与えられる場合の耐性有効用量である用量で、又は、単剤治療として与えられる場合のかかる耐性有効用量よりも低い用量で、投与されることが意図される；態様１６）～４６）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

４８） さらなる態様は、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩が、（例えば、単剤治療として与えられる場合に、前記各疾患又は障害に関するかかるＳ１Ｐ１受容体調節剤の承認書に示された）単剤治療として与えられる場合の耐性有効用量よりも低い用量で投与されることが意図される；態様１６）～４６）のいずれか１つに従う使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

４９） さらなる態様は、「化合物」が、１日当たり約２０ｍｇ～約３００ｍｇ（特に約２０ｍｇ～約２００ｍｇ；とりわけ約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ）の間の「化合物」の総用量で投与される（ことが意図される）；態様１６）～４８）のいずれか１つに従う併用使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。副態様において、当該総用量は、特に、１日当たり１単位用量で（ｑｄ；例えば、約２０ｍｇ ｑｄから約３００ｍｇ ｑｄ（特に約２０ｍｇ ｑｄから約２００ｍｇ ｑｄ；とりわけ約５０ｍｇ ｑｄから約１５０ｍｇ ｑｄ）の間）、又は、１日当たり２つの別個の単位用量で（ｂｉｄ；例えば、約１０ｍｇ ｂｉｄから約１５０ｍｇ ｂｉｄ（特に約１０ｍｇ ｂｉｄから約１００ｍｇ ｂｉｄ；とりわけ約２５ｍｇ ｂｉｄから約７５ｍｇ ｂｉｄ）の間）与えられ／投与される。

この態様４９）の副態様において、先に記載した態様ｉｉ）～ｖ）の特徴が必要な変更を加えて適用される。

５０） 従って、さらなる態様は、「化合物」が、１日当たり約２０ｍｇ～２００ｍｇの「化合物」の；特に１日当たり約３０ｍｇ～１５０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ～１５０ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ～２００ｍｇ、約５０ｍｇ～１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～１００ｍｇ又は約１００ｍｇ～２００ｍｇの「化合物」の；とりわけ１日当たり約７５ｍｇ～１５０ｍｇの「化合物」の総用量で投与される（ことが意図される）；態様１６）～４８）のいずれか１つに従う併用使用のための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する。

副態様において、当該総用量は、特に、１日当たり１単位用量（ｑｄ）で又は１日当たり２つの別個の単位用量（ｂｉｄ）で与えられ／投与される。

従って、本発明に従う「化合物」又はその薬学的に許容される塩は、特に、当該さらなる薬学的有効成分と組み合わせて使用（又は併用療法）するためのものである。

組み合わせ治療（又は併用療法）は、（固定用量又は非固定用量で）同時に、別々に又はある期間にわたって（特に同時に）行われてよい。

投与形態に関連する場合の、「同時に」は、本出願において、関連する投与形態が、２種又はより多くの有効成分及び／又は治療のほぼ同時投与であることを意味し；同時投与により、対象は当該２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に同時に暴露されることになるものと理解される。この文脈において、「同時」という用語は、すべての有効成分について本質的に同日（ｄａｉｌｙ）である投与レジメ／周期を特に意味し、すなわち、当該２種又はより多くの有効成分及び／又は治療の投与は、同じ日、特に当該日においてほぼ同時に少なくとも１回起こる。

同時に投与される場合、当該２種又はより多くの有効成分は：
－ 固定用量合剤で、又は、
－ 固定用量合剤と同等の（例えば、好ましくは同じ投与経路によりほぼ同時に投与されるべき２種又はより多くの異なる医薬組成物を使用することによる）非固定用量合剤であって、特に、当該非固定用量合剤が同じ投与レジメ／周期（例えば、すべての有効成分が
、特に１日１回投与される（ｑｄ）、又は、１日２回投与される（ｂｉｄ）、等）で投与されることが意図される、上記非固定用量合剤で、又は、
－ ２種又はより多くの異なる投与経路又は投与レジメ／周期を用いる非固定用量合剤で（例えば、１又は２種以上の有効成分が１日１回投与される（ｑｄ）一方、少なくとも１種の他の有効成分が、好ましくは同じ投与経路により、異なる投与レジメで（例えば、１日２回（ｂｉｄ）、又は、１日３回（ｔｉｄ）、又は、隔日）投与される、等）；
投与されてよく；
当該同時投与により、対象は薬学的に効果的な量の２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に本質的に同時に暴露されることになる。好ましくは同じ投与経路でほぼ同時に投与されるべき２種の異なる医薬組成物を用いた非固定用量合剤の同時投与の例は、「化合物」が１日１回投与され（ることが意図され）、前記各Ｓ１Ｐ１受容体調節剤が１日１回投与される（ことが意図される）非固定用量合剤である。２種の異なる投与経路又は投与レジメ／周期を用いた非固定用量合剤の同時投与の例は、「化合物」が１日２回投与され（ることが意図され）、前記各Ｓ１Ｐ１受容体調節剤が１日１回投与される（ことが意図される）非固定用量合剤である。別の例では、「化合物」が１日１又は２回投与され（ることが意図され）、前記各Ｓ１Ｐ１受容体調節剤が隔日投与される（ことが意図される）（かかる同時投与により、対象は薬学的に効果的な量の「化合物」及び当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤に常に同時に暴露されることになるものとする。）。Ｓ１Ｐ１受容体調節剤と組み合わせて使用する場合、「化合物」は特に「同時に」使用される。

「固定用量合剤」は、投与形態に関連する場合、本出願においては、関連する投与形態が、特に態様１）～１５）のいずれか１つの医薬組成物のような、２種又はより多くの有効成分を有する１種の単一の医薬組成物の投与であることを意味する。

投与形態に関連する場合の、「別々に」は、本出願において、関連する投与形態が、２種又はより多くの有効成分及び／又は治療の異なる時点における投与であることを意味し；別々の投与は、対象が２種又はより多くの有効成分及び／又は治療に同時に暴露される治療相（例えば、少なくとも１ｈ、特に少なくとも６ｈ、とりわけ少なくとも１２ｈ）に導くが；別々の投与は、対象が一定の時間の間（例えば、少なくとも１２ｈ、特に少なくとも１日）、上記２種又はより多くの有効成分及び／又は治療の１つにのみ暴露される治療相に導いてもよいものと理解される。別々の投与は、少なくとも１種の有効成分及び／又は治療を、（１日に１回又は２回等の）連日投与とは実質的に異なる周期で与える状況（例えば、１種の有効成分及び／又は治療を例えば１日に１回又は２回与え、別のものを、例えば１週間に１回又はより長い間隔で与える。）を特に意味する。

「ある期間に渡る」投与は、本出願において、２種又はより多くの有効成分及び／又は治療を異なる時に続けて投与することを意味する。この用語は、特に、一の有効成分及び／又は治療の全投与が完結した後に、１又は２種以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、有効成分及び／又は治療の１種を数カ月間投与した後に、他の有効成分及び／又は治療を投与することが可能である。

「薬学的に効果的な量」又は「薬学的に有効な量」という用語は、対象に薬理学的反応を引き起こす、前記各有効成分の少なくとも最小量（最小薬理学的効果量）と理解されるものとする。例えば、所定の有効成分が、（アンタゴニストの場合）所定の生物学的標的の少なくとも２０％（特に、少なくとも５０％）を遮断する濃度で、（治療の間のある時点で（例えば、Ｔ_ｍａｘの時点又はトラフ値（ｔｒｏｕｇｈ）の時点）；慢性投与が意図される有効成分については、特に（例えば、トラフ値時点を含む）全治療期間の間）存在する場合、薬理学的反応を想定することができる。さらに、所定の生物学的標的の遮断に反応するバイオマーカーが、（ベースライン又はプラセボ等の）非治療基準値と比較して（有意に）増大／減少する場合に、薬理学的反応を想定することができ；かかる増大／減
少は、治療の間のある時点で（例えば、Ｔ_ｍａｘの時点又はトラフ値（ｔｒｏｕｇｈ）の時点）；慢性投与が意図される有効成分については、特に（例えば、トラフ値時点を含む）全治療期間の間、観察されてよい。好ましくは、薬学的に効果的な量は有効成分の治療投薬量の範囲内であり、かかる範囲は、通常、最小有効量（ｍｉｎｉｍｕｍ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓｅ）（ＭＥＤ）から最大耐量（ｍａｘｉｍｕｍ ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｄｏｓｅ）（ＭＴＤ）までの間の範囲により定められる。

本明細書で使用される「対象」という用語は、哺乳動物、特にヒト；とりわけ、患者、殊にヒト患者を意味する。好ましくは、
－ この用語は、特定の疾患又は障害を発症するリスクを有し／リスクを有すると診断され、従って、かかる疾患又は障害の予防を必要とする（ヒト）対象を意味し；
－ 又は、この用語は、特定の疾患又は障害と診断され／を有するものと診断され、従って、かかる疾患又は障害の治療を必要とする（ヒト）対象を意味する。

本明細書において具体的に定義したＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する特定の疾患及び障害の予防又は治療において使用するための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する態様であって、「化合物」がＳ１Ｐ１受容体調節剤（特に、かかる態様において具体的に定義されるＳ１Ｐ１受容体調節剤）と組み合わせて投与される（ことが意図される）、任意の態様は、
－ ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する当該疾患及び障害の予防又は治療において使用するためのかかるＳ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩であって；当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤が「化合物」又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される（ことが意図される）、Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩；
－ 「化合物」又はその薬学的に許容される塩及びかかるＳ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩を有する医薬／医薬組成物であって、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する当該疾患及び障害の予防又は治療において使用するための医薬／医薬組成物、の製造のための、「化合物」の又はその薬学的に許容される塩の使用；
－ 「化合物」又はその薬学的に許容される塩を有効成分として有し、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する当該疾患及び障害の予防又は治療において使用するための医薬／医薬組成物であって、当該医薬／医薬組成物がかかるＳ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される（ことが意図される）、医薬／医薬組成物、の製造のための、「化合物」の又はその薬学的に許容される塩の使用；
－ 当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩を有効成分として有し、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する当該疾患及び障害の予防又は治療において使用するための医薬／医薬組成物であって、当該医薬／医薬組成物が「化合物」又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される（ことが意図される）、医薬／医薬組成物、の製造のためのかかるＳ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩の使用；
－ ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する当該疾患及び障害の予防又は治療のための、「化合物」又はその薬学的に許容される塩及びかかるＳ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の使用；
－ ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する当該疾患及び障害の予防又は治療のための医薬であって、当該医薬が「化合物」又はその薬学的に許容される塩を有し；当該医薬が当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される（ことが意図される）、医薬；
－ 効果的な量の「化合物」又はその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象（好ましくはヒト）に投与することを有する、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの
双方が関与する当該疾患及び障害の予防又は治療方法であって、「化合物」が、効果的な量のかかるＳ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される、予防又は治療方法；
－ 「化合物」又はその薬学的に許容される塩及びかかるＳ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の効果的な量を、それを必要とする対象に投与することを有する、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する当該疾患及び障害の予防又は治療方法；及び
－ 効果的な量のかかるＳ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩をそれを必要とする対象（好ましくはヒト）に投与することを有する、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する当該疾患及び障害の予防又は治療方法であって、当該Ｓ１Ｐ１受容体調節剤が、効果的な量の「化合物」又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される、予防又は治療方法；
にも関するものとする。

同様に、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンドが関与する特定の疾患及び障害の予防又は治療において使用するための「化合物」又はその薬学的に許容される塩に関する任意の態様は、当該特定の疾患及び障害の予防又は治療における「化合物」の又はその薬学的に許容される塩の使用；並びに、当該特定の疾患及び障害の予防又は治療方法であって、当該方法が、「化合物」又はその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物の効果的な量をそれを必要とする対象に投与することを有する、予防又は治療方法にも関するものとする。

化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。

ここに記載される定義は、態様１）～５０）のいずれか１つに定義される組成物に対して一律に適用されることが意図されており、別段の定義によって明示的により広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。

化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ状況に応じて、かかる化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ
Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。

「から本質的になる」という用語は、本発明に関しては特に、それぞれの組成物が、各態様に明示的に記載される量のそれぞれの組成物の少なくとも９０重量パーセント、特に少なくとも９５重量パーセント、とりわけ少なくとも９９重量パーセントの量で、そして好ましくは１００重量パーセントの量で（すなわち、「からなる」の意味で）存在することを意味するものと理解される。「有する」という用語は、好ましくは、「から本質的になる」という用語の意味において理解されるものとする。

「本質的に」という用語は、本発明に関しては、各量／純度／時間等が、それぞれの全体の少なくとも９０パーセント、特に少なくとも９５パーセント、そしてとりわけ少なくとも９９パーセントであることを特に意味するものと理解される。

例えば、「本質的に同時に暴露」という用語において使用される場合、薬学的有効成分への慢性／定常状態暴露が意図されている場合においては、該当する時間、すなわち該当する日の少なくとも９０パーセント、特に少なくとも９５パーセント、そしてとりわけ少なくとも９９パーセントの間、各暴露が、薬学的に効果的な量のすべての合剤有効成分の同時の暴露という結果をもたらすことを特に意味するものと理解される。

例えば「本質的に純粋な」等の用語中で使用される場合、本発明に関しては、それぞれの組成物／化合物等の少なくとも９５重量パーセント、特に少なくとも９９重量パーセントの量が、それぞれ、純粋な組成物／化合物／結晶形等であることを特に意味するものと理解される。

「エナンチオマーが富化された」という用語は、本発明に関しては、「化合物」の少なくとも９０重量パーセント、好ましくは少なくとも９５重量パーセント、そして最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントが、「化合物」のエナンチオマーの１つの形態で存在することを特に意味するものと理解される。「化合物」は、エナンチオマーが富化された絶対（３Ｓ，４Ｓ）－配置、好ましくは、エナンチオマー的に純粋な絶対（３Ｓ，４Ｓ）－配置で存在するものと理解される。

いかなる疑義をも避けるために、当然のことながら、薬学的に効果的な量の「化合物」を有するいかなる医薬組成物も、さらなる従来の賦形剤及び／又は添加剤をさらに有してよく、上記従来の賦形剤及び／又は添加剤は単独で又は組み合わせて使用してよい（（適量）ｑｕａｎｔｕｍ ｓａｔｉｓ、すなわち、当該さらなる従来成分及び／又は添加剤の最大量は、総ｗｗ％を１００にするために減らす必要があるかもしれない。）。ある組成物の「ｗｗ％」で表される総量は１００であるものとする。「ｗｗ％」（又は、％（ｗ／ｗ））という表現は、考慮している組成物の総重量に対する重量パーセントを意味する。

本発明に従う医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法で（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｒｏｗｅ、Ｐ．Ｊ．Ｓｅｓｋｅｙ、Ｓ．Ｃ．Ｏｗｅｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ２００６；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版（２００５）、Ｐａｒｔ ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［出版元：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ］を参照されたい。）、本発明の合剤有効成分を、任意で他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。経口投与のための医薬組成物は、特に、カプセル剤の形態又は錠剤の形態であってよい。

経腸投与に適した剤形は錠剤であってよい。あるいは、経腸投与に適した剤形は、有効量の「化合物」を有する医薬組成物で充填したカプセル剤（特に、硬質ゼラチンカプセル剤（ｈａｒｄ ｇｅｌａｔｉｎｅ ｃａｐｓｕｌｅｓ））であってよい。粉末又はペレットの形態の医薬組成物を収容するために通常使用されるいかなる種類のカプセル（硬質ゼラチンカプセル、ＨＰＭＣカプセル等）であっても、本発明において使用してよい。カプセル剤又は錠剤は、本明細書に定義するように、「化合物」又はその薬学的に許容される塩に加えて、任意でＳ１Ｐ１受容体調節剤又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて
、少なくとも１種の薬学的に許容される不活性の賦形剤を有するものと理解される。本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、「製剤」、「組成物」又は「医薬」という用語と置き換え可能である。

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％までの間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％までの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃にわたる間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃にわたる間、特にＹ－３℃からＹ＋３℃にわたる間を表す。室温は、約２５℃の温度を意味する。本出願において、ｎ当量（ｎは数である。）の用語が使用される場合、本出願の範囲内において、ｎは約ｎを意味し、好ましくはｎは正確にｎを意味するものとする。

数値範囲を記述するために「間」又は「から（～）」の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間（又は４０℃から（～）８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間（又は１から（～）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

本発明の特定の態様を以下の実施例に記載するが、それは、本発明をより詳細に説明するために供されるものであり、その範囲をいかなる意味においても限定するものではない。

実験手順
略語：
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
ｂ．ｉ．ｄ． （ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ）：ｂｉｄとも；１日２回
ＣＦＡ 完全フロイントアジュバント
ＣＰＺ クプリゾン
ＥＡＥ 実験的自己免疫性脳脊髄炎
Ｆｉｇ． 図
ｈ 時間
ＩＢＤ 炎症性腸疾患
ＭＯＧ ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白
ＭＳ 多発性硬化症
ＮＦＬ ニューロフィラメント軽鎖
ｎｓ 有意でない
ＰＬＰ プロテオリピドタンパク質
ｑ．ｄ． （ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ）：ｑｄとも；１日１回
ＳＥＭ 平均値の標準誤差

単剤治療としての又はＳ１Ｐ１受容体調節剤と組み合わせた「化合物」の治療用途の実施例
治療効果は、ＣＸＣＲ７発現又はそのリガンド及びＳ１Ｐの双方が関与する疾患及び障害の指標となる複数の動物モデルでモデル化することができる。

実施例Ａ：
「化合物」及びフィンゴリモド単独の又は組み合わせた場合の効果は、例えば多発性硬化
症（ＭＳ）と関係のある炎症性脱髄疾患のマウスモデルで測定することができる。

ＣＸＣＬ１２又はＣＸＣＬ１１の血漿濃度は、当該技術分野で周知の方法、例えば、Ｅｌｌａ（登録商標）イムノアッセイ（Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈｎｅ（登録商標））又はＲ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓの市販のｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ ｍｏｕｓｅ ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ１αキットを用いて測定することができる。

ａ） ナイーブマウスにおける用量設定実験：
パイロット実験において、健常雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、「化合物」を１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、３０及び１００ｍｇ／ｋｇにて３日間経口で投薬する。目的は、この系統のマウスにおいて、（ＣＸＣＲ７受容体アンタゴニストの薬理活性をモニターするための確立されたバイオマーカーである）血漿中のＣＸＣＬ１２上昇に対する「化合物」の用量効果関係を２４ｈにわたって評価することである。

この実験によれば、試験をした「化合物」の最も高い用量のみがトラフ値（最後の投薬後１４時間）において「化合物」の血漿中暴露を与え、ナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて血漿ＣＸＣＬ１２上昇を２４ｈにわたって維持する（用量１００ｍｇ／ｋｇ、ｂ．ｉ．ｄ．）。

「化合物」のターゲットエンゲージメント（ｔａｒｇｅｔ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）の測定と並行して、第２のパイロット実験を行う。健常雌性Ｃ５７ＢＬ／６に、０．０１～０．３ｍｇ／ｋｇの範囲の異なる用量で１日１回（ｑ．ｄ．）フィンゴリモドを与える。目的は、この系統のマウスにおいて、（Ｓ１Ｐ１受容体調節剤の薬理活性をモニターするための確立されたバイオマーカーである）末梢血のリンパ球カウントに対するフィンゴリモドの用量効果関係を２４ｈにわたって評価することである。この実験によれば、併用実験のために選択した用量のフィンゴリモドは、リンパ球カウント減少に対して２４ｈにわたって部分的な効果を示す（用量０．０３ｍｇ／ｋｇ、ｑ．ｄ．）。

ｂ） ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（ＭＯＧ）－誘発実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおける単剤治療効果実験：
ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（ＭＯＧ）－誘発実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）における「化合物」の効果は、パイロット実験において測定することができる。目的は、効果及び血漿ＣＸＣＬ１２上昇に対する「化合物」の用量効果関係をＭＳのマウスモデルにおいて評価することである。

雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、ＭＯＧの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のエマルジョン及び百日咳毒素で免疫化する（第０日）。各マウス当たり総量で１５０μｇのＭＯＧを、腹部のそれぞれの側に２個所で皮下注射する。最初の注射から２日後に（第２日）、マウスの腹腔内に百日咳毒素で２回目の注射を行う。９～１４日の間に、マウスは麻痺の兆候を発症するので、それを尾及び四肢について以下の定義により評価して、０～５のスケールで等級をつける：０＝ＥＡＥの臨床的兆候なし、０．５＝尾の端部の麻痺又は四肢の１つの衰弱（ｗｅａｋｎｅｓｓ）、１＝尾の麻痺又は四肢の２つの衰弱、１．５＝尾の麻痺及び後肢の一方の衰弱、２＝尾の麻痺及び両側の後肢の部分的麻痺、２．５＝尾の麻痺及び片側の後肢の完全な麻痺、２．７５＝２．５のスコア＋片側の後肢の部分的麻痺、３＝両側の後肢の完全な麻痺、３．２５＝３＋片側の前肢の部分的麻痺、３．５＝３＋片側の前肢の完全な麻痺、４＝完全な麻痺（瀕死（ｍｏｒｉｂｕｎｄ））、及び、５＝死亡又は安楽死。

疾患の進行は寛解の無い慢性進行型の経過を辿る。

疾患の誘発の日（第０日）に、９～１０匹のマウスの群に、異なる用量の「化合物」の経口投与を開始する。下記の４つの処置群からなる：
１． ベヒクル（Ｖｅｈｉｃｌｅ）（水） ｂ．ｉ．ｄ．、第０日から；
２． 「化合物」（１０ｍｇ／ｋｇ） ｂ．ｉ．ｄ．、第０日から；
３． 「化合物」（３０ｍｇ／ｋｇ） ｂ．ｉ．ｄ．、第０日から；
４． 「化合物」（１００ｍｇ／ｋｇ） ｂ．ｉ．ｄ．、第０日から。

臨床スコアは毎日評価し、疾患の進行をベヒクル－処置マウスと「化合物」を与えたマウスの間で比較する。２９日間の試験期間にわたる各日の臨床スコアをすべて合計することにより、各マウスについて累積疾患スコアを算出する。実験は、第２９日に投薬から１～４時間後に終了する。「化合物」濃度の測定及びＣＸＣＲ７ターゲットエンゲージメントのバイオマーカー（ＣＸＣＬ１２レベル）の測定のために．、血漿サンプルを採取する。ＣＸＣＬ１２血漿濃度を、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓの市販のｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ ｍｏｕｓｅ ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ１αキットを用いて、メーカーの取扱説明書に従って測定する。

効果実験の結果を図１～２に示す。２９日間の試験にわたる平均累積疾患スコアの低下により示されるように、予防的設定で投与した「化合物」は、ＥＡＥ疾患の全般度合に対して用量依存的効果を示す（図１）。効果は、血漿ＣＸＣＬ１２レベルの用量依存的上昇と相関する（図２）。

上記のパイロット実験に基づいて、併用効果実験用に「化合物」の用量を１つ選択する。選択した用量は、予防的設定で与えられた場合、トラフ値において「化合物」の血漿中暴露を与えて、血漿ＣＸＣＬ１２レベルを２４ｈにわたって維持し、ＥＡＥ疾患の全般的負荷を有意に低下させる（用量：１００ｍｇ／ｋｇ、ｂ．ｉ．ｄ．）。

ＥＡＥモデルにおける「化合物」の用量依存的効果の測定の測定と並行して、第２のパイロット実験を行って、フィンゴリモドの選択した用量の効果を評価する。

疾患の誘発の日（第０日）に、１０匹のマウスの群に経口投与を開始する。下記の２つの処置群からなる：
１． ベヒクル（０．５％メチルセルロース／０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）ｂ．ｉ．ｄ．、第０日から；
２． フィンゴリモド（０．０３ｍｇ／ｋｇ）ｑ．ｄ．＋ベヒクル ｑ．ｄ．、第０日から。

臨床スコアは毎日評価し、疾患の進行をベヒクル－処置マウスとフィンゴリモドを与えたマウスの間で比較する。２７日間の試験期間にわたる各日の臨床スコアをすべて合計することにより、各マウスについて累積疾患スコアを算出する。実験は第２７日に終了する。

２７日間の試験にわたる累積疾患スコアの低下により示されるように、選択した用量（０．０３ｍｇ／ｋｇ）で予防的設定で投与したフィンゴリモドは、ＥＡＥ疾患の全般度合に対し効果を示す（図３）。フィンゴリモドの効果は、血漿ＣＸＣＬ１２レベルの上昇と相関しなかった。

ｃ） ＭＯＧ－誘発ＥＡＥモデルにおける併用効果実験：
併用効果実験を、パイロット実験について記載したものと同じマウスＥＡＥモデルにおいて行う。

疾患の発症直前に１０匹のマウスの群に経口投与を開始する（第７日）。下記の４つの処置群からなる：
１． ベヒクル（０．５％メチルセルロース／０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）ｂ．ｉ．ｄ．、第７日から；
２． フィンゴリモド（０．０３ｍｇ／ｋｇ）ｑ．ｄ．＋ベヒクル ｑ．ｄ．、第７日から；
３． 「化合物」（１００ｍｇ／ｋｇ）ｂ．ｉ．ｄ．、第７日から；
４． フィンゴリモド（０．０３ｍｇ／ｋｇ）ｑ．ｄ．＋「化合物」（１００ｍｇ／ｋｇ）ｂ．ｉ．ｄ．、第７日から。

臨床スコアは毎日評価し、疾患の進行をベヒクル－処置マウスと異なる処置を受けたマウスの間で比較する。実験は第１６日又は第１７日に終了する。実験終了に際し、リンパ球カウントを含む血液学的パラメータを測定する。「化合物」濃度の測定並びにＣＸＣＲ７ターゲットエンゲージメント（ＣＸＣＬ１２レベル）及び軸索損傷（ニューロフィラメント軽鎖（ＮＦＬ）レベル）のバイオマーカーの測定のために血漿サンプルを採取する。ＣＸＣＬ１２血漿濃度を、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓの市販のｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ ｍｏｕｓｅ ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ１αキットを用いて、メーカーの取扱説明書に従って測定する。

この実験は、ＥＡＥモデルにおいてすべての時点におけるターゲットエンゲージメント及び単剤治療としての効果を示す「化合物」の用量を追加することにより、リンパ球カウントに対して部分的にのみ効果的であるフィンゴリモドの用量に対して付加的な有益性を示すか否かを示すのに適している。

併用効果実験の結果を図４～８に示す。発症直前に治療的設定で投与した「化合物」及びフィンゴリモドは、マウスＥＡＥモデルにおける疾患の臨床スコアに対して、それぞれ中等度及び最小効果を示した（図４）。併用した場合、この２種の化合物は第１４日からＥＡＥ疾患の経過に対して相乗効果を示し、疾患の重症度（図４及び図５）及びＮＦＬ血漿濃度（図６）を減少させた；ＮＦＬの存在は不可逆的／軸索損傷の指標である。この相乗効果は、末梢血におけるフィンゴリモド誘発リンパ球カウント減少（図７）に対する、あるいは、実験終了の際の「化合物」誘発血漿ＣＸＣＬ１２レベル上昇（図８）に対する、合剤の相加効果によっては説明できないものである。

図１は、２９日間の試験にわたる各マウスの臨床スコアの合計と定義される累積疾患スコアにより評価した、ＥＡＥ疾患の全般度合に対する「化合物」の用量依存的効果を示す。マウスは第０日から処置した。データは平均値＋ＳＥＭとして表す；ｎ＝９～１０／群。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１ ｖｓ．ベヒクル処置ＥＡＥマウス（クラスカルワリス検定（Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ ｔｅｓｔ）、次いでダン多重比較検定（Ｄｕｎｎ’ｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｔｅｓｔ）を用いた。）。

図２は、マウスＭＯＧ－誘発ＥＡＥモデルにおけるＣＸＣＬ１２血漿濃度に対する「化合物」の用量依存的効果を示す。データは平均値＋ＳＥＭとして表す；ｎ＝７～１０／群。^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１ ｖｓ．ベヒクル処置ＥＡＥマウス（一元配置分散分析検定（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ ｔｅｓｔ）、次いでダネット多重比較検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｔｅｓｔ）を用いた。）。

図３は、２７日間の試験にわたる各マウスの臨床スコアの合計と定義される累積疾患スコアにより評価した、ＥＡＥ疾患の全般度合に対するフィンゴリモド（０．０３ｍｇ／ｋｇ、ｑ．ｄ．）の効果を示す。マウスは第０日から処置した。データは平均値＋ＳＥＭと
して表す；ｎ＝１０／群。^＊＊ｐ＜０．０１ ｖｓ．ベヒクル処置ＥＡＥマウス（マン・ホイットニー検定（Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ ｔｅｓｔ）を用いた。）。

図４は、ＥＡＥマウスモデルにおける、平均臨床スコアに対する「化合物」、フィンゴリモド及びそれらの合剤の治療効果を示す。マウスは第７日から試験の終了まで処置した。データは平均値＋ＳＥＭとして表す；ｎ＝１０／群。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ ｖｓ．ベヒクル処置ＥＡＥマウス（クラスカルワリス検定、次いでダン多重比較検定を用いた。）。

図５は、１６日間の試験で到達した最大臨床スコアとして表した、マウスＥＡＥ疾患の重症度に対する「化合物」、フィンゴリモド及びそれらの合剤の治療効果を示す。データは平均値＋ＳＥＭとして表す；ｎ＝１０／群。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１（クラスカルワリス検定、次いで非補正ダン多重比較検定を用いた。）。

図６は、マウスＥＡＥモデルにおける、ニューロフィラメント軽鎖血漿濃度に対する「化合物」、フィンゴリモド及びそれらの合剤の治療効果を示す。データは平均値＋ＳＥＭとして表す；ｎ＝８～９／群。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１（一元配置分散分析検定、次いで非補正フィッシャーＬＳＤ多重比較検定（ｕｎｃｏｒｒｅｃｔｅｄ Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ ＬＳＤ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ ｔｅｓｔ）を用いた。）。

図７は、マウスＥＡＥモデルにおける、血液リンパ球カウントに対する「化合物」、フィンゴリモド及びそれらの合剤の効果を示す。データは平均値＋ＳＥＭとして表す；ｎ＝８～１０／群。^＊＊ｐ＜０．０１（一元配置分散分析検定、次いで非補正フィッシャーＬＳＤ多重比較検定（ｖｓ ベヒクル処置ＥＡＥマウス）を用いた。）。

図８は、マウスＥＡＥモデルにおける、血漿ＣＸＣＬ１２濃度に対する「化合物」、フィンゴリモド及びそれらの合剤の効果を示す。データは平均値＋ＳＥＭとして表す；ｎ＝８～１０／群。^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（一元配置分散分析検定、次いで非補正フィッシャーＬＳＤ多重比較検定を用いた。）。

実施例Ｂ：
実験１）：「化合物」のミエリン形成に対する直接的効果はクプリゾン誘発脱髄マウスモデルで測定することができ、この原発性脱髄は免疫介在性ではない。

雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスをクプリゾン（ＣＰＺ；１５０ｍｇ／ｋｇ、ｂ．ｉ．ｄ．）に暴露する。クプリゾンは銅キレート剤であり、１日２回、６週間の強制経口投与（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）により成熟オリゴデンドロサイトを死に至らしめる。「化合物」（１００ｍｇ／ｋｇ、ｂ．ｉ．ｄ．）を、予防的設定で、すなわち第０日からクプリゾンと同時投与で与えるか（「化合物」 ｐｒｅｖ－ＣＰＺ）；又は、治療的設定で、すなわちクプリゾン暴露開始後３週間から与え始め、実験の終了まで与える（「化合物」 ｔｈｅｒ－ＣＰＺ）。

実験は６週間のクプリゾン暴露後に終了する。「化合物」濃度の測定及びＣＸＣＲ７ターゲットエンゲージメントのバイオマーカー（ＣＸＣＬ１２レベル）の測定のために血漿サンプルを採取する。ＣＸＣＬ１２血漿濃度を実施例Ａにおいて既述したように測定する。脳サンプルを単離し、病理組織学的及び免疫組織化学的試験用に固定し、脱髄の度合い（ミエリン染色用にはルクソールファストブルー（Ｌｕｘｏｌ Ｆａｓｔ Ｂｌｕｅ））及び成熟オリゴデンドロサイトの損失（ＧＳＴπ染色）を評価する。

この試験の結果を図９～１０に示す。６週間の暴露の後、クプリゾンは有意な脱髄（図９）及び成熟オリゴデンドロサイトの有意な損失（図１０）を誘発した。クプリゾン投与中においても、両「化合物」処置レジメ（予防的：「化合物」 ｐｒｅｖ－ＣＰＺ及び治療的：「化合物」 ｔｈｅｒ－ＣＰＺ）は、脳梁におけるミエリン染色（図９）及び成熟オリゴデンドロサイトカウント（図１０）を有意に増大させた。

図９は、第０日から開始（「化合物」 ｐｒｅｖ－ＣＰＺ）、又は、クプリゾン暴露の３週間後に開始（「化合物」 ｔｈｅｒ－ＣＰＺ）した場合の、マウスクプリゾン誘発脱髄モデルにおける脱髄に対する、同じ製剤で、クプリゾンと同時投与した「化合物」の効果を示す。吻側冠状断面（Ｒｏｓｔｒａｌ ｃｏｒｏｎａｌ ｓｅｃｔｉｏｎｓ）をルクソールファストブルーで染色し、脳梁における染色強度をＯｒｂｉｔ画像分析ソフトウェアを用いて定量した。結果を平均＋ＳＥＭとして表す、ｎ＝７～８マウス／群。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、対ベヒクル－処置ＣＰＺマウス（ＣＰＺ）（一元配置分散分析検定、次いで非補正フィッシャーＬＳＤ多重比較検定を用いた。）。

図１０は、第０日から開始（「化合物」 ｐｒｅｖ－ＣＰＺ）、又は、クプリゾン暴露の３週間後に開始（「化合物」 ｔｈｅｒ－ＣＰＺ）した場合の、マウスクプリゾン誘発脱髄モデルにおける成熟オリゴデンドロサイト数に対する、同じ製剤で、クプリゾンと同時投与した「化合物」の効果を示す。吻側冠状断面をＧＳＴπで染色し、脳梁の定量分析をＯｒｂｉｔ画像分析ソフトウェアを用いて定量した。結果は、選択した目的領域のｍｍ^２当たりで補正した細胞の平均数＋ＳＥＭとして表す、ｎ＝６－８マウス／群。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、対ベヒクル－処置ＣＰＺマウス（ＣＰＺ）（一元配置分散分析検定、次いで非補正フィッシャーＬＳＤ多重比較検定を用いた。）。

実験２）： 第２の実験では、ミエリン形成に対する「化合物」の治療効果（クプリゾン退薬後に自発的再ミエリン化が起こる。）を、クプリゾンにより誘発される毒性脱髄のモデルにおいて測定する。

雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスを０．２％クプリゾン含有食餌に６週間暴露し、次いで、対照用食物に１週間切り替える。５週間のクプリゾン暴露後に、８～９匹のマウスの群に経口投与を開始する。下記の３つの処置群からなる：
１． ベヒクル（０．５％メチルセルロース／０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）ｂ．ｉ．ｄ．、第５週から第７週まで；
２． フィンゴリモド（０．３ｍｇ／ｋｇ）ｑ．ｄ．＋ベヒクル ｑ．ｄ．、第５週から第７週まで；
３． 「化合物」（１００ｍｇ／ｋｇ）ｂ．ｉ．ｄ．、第５週から第７週まで。

実験は２週間の処置の後に終了し（第７週）、これはクプリゾン退薬後１週間を意味する。実験終了に際し（最後の投薬後１時間）、リンパ球カウントを含む血液学的パラメータを測定する。「化合物」濃度の測定及びＣＸＣＲ７ターゲットエンゲージメントのバイオマーカー（ＣＸＣＬ１２レベル）の測定のために血漿サンプルを採取する。脳サンプルを単離し、病理組織学的及び免疫組織化学的試験用に固定し、脱髄の度合い（ミエリン染色用にはルクソールファストブルー）を評価する。

この実験は、ＥＡＥモデル及びクプリゾンモデルの双方においてすべての時点におけるターゲットエンゲージメント及び単剤治療としての効果を示す「化合物」の用量を、リンパ球カウント減少に対して２４時間にわたって完全に効果的であるフィンゴリモドの用量（用量：０．３ｍｇ／ｋｇ、ｑ．ｄ．）と直接的に比較するのに適している。

この試験の結果を図１１に示す。６週間のクプリゾン暴露、続く１週間の対照用食物の後、ベヒクル処置マウスは脳梁における有意な脱髄を示した。ＣＰＺ退薬後の１週間、「化合物」は自発的再ミエリン化を有意に促進したが、フィンゴリモドは効果を示さなかった（図１１）。

図１１は、マウスクプリゾン誘発脱髄モデルにおける、クプリゾン退薬前１週間から開始した場合の脱髄／再ミエリン化に対する「化合物」及びフィンゴリモドの治療効果を示す。吻側冠状断面をルクソールファストブルーで染色し、脳梁における染色強度をＯｒｂｉｔ画像分析ソフトウェアを用いて定量した。結果を平均＋ＳＥＭとして表す、ｎ＝７～８マウス／群。^＊ｐ＜０．０５、^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、対ベヒクル－処置ＣＰＺマウス（ＣＰＺ）（一元配置分散分析検定、次いで非補正フィッシャーＬＳＤ多重比較検定を用いた。）。

実施例Ｃ：
「化合物」及びシポニモド単独又はこれらを組み合わせた場合の治療効果は、炎症性脱髄疾患のマウスモデルで測定することができる。

ａ） 健常マウスにおける用量設定実験：
パイロット実験において、健常雌性ＳＪＬ／Ｊマウスに、シポニモドを１日１回、０．０３～１ｍｇ／ｋｇの範囲内の異なる用量で２～３日間経口で投薬する。目的は、この系統のマウスにおいて、（Ｓ１Ｐ１受容体調節剤の薬理活性をモニターするための確立されたバイオマーカーである）末梢血のリンパ球カウントに対するシポニモドの用量効果関係を２４ｈにわたって評価することである。この実験によれば、併用実験のために選択した用量のシポニモドは、リンパ球カウント減少に対して２４ｈにわたって完全な効果を示す（用量０．３ｍｇ／ｋｇ、ｑ．ｄ．）。選択したこの用量のシポニモドを１００ｍｇ／ｋｇ、ｂ．ｉ．ｄ．の「化合物」と併用した場合、互いのバイオマーカー、すなわち、それぞれリンパ球減少症及び血漿ＣＸＣＬ１２上昇にも、それぞれの血漿薬物動態にも影響を与えない。

ｂ） プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）－誘発ＥＡＥモデルにおける単剤治療効果実験：
ＰＬＰ－誘発ＥＡＥにおける「化合物」の治療効果は、パイロット実験において測定することができる。目的は、効果並びに血漿ＣＸＣＬ１１及びＣＸＣＬ１２双方の上昇に対する「化合物」の用量効果関係を評価することである。

雌性ＳＪＬ／Ｊマウスを、ＰＬＰのＣＦＡ中のエマルジョン及び百日咳毒素で免疫化する（第０日）。各マウス当たり総量で１００μｇのＰＬＰを、腹部のそれぞれの側に２個所で皮下注射する。最初の注射から２日後に（第２日）、マウスの腹腔内に百日咳毒素で２回目の注射を行う。９～１６日以内に、マウスは麻痺の兆候を発症するので、それを尾及び四肢について以下の定義により評価して、０～５のスケールで等級をつける：０＝ＥＡＥの臨床的兆候なし、０．５＝尾の端部の麻痺又は四肢の１つの衰弱、１＝尾の麻痺又は四肢の２つの衰弱、１．５＝尾の麻痺及び後肢の一方の衰弱、２＝尾の麻痺及び両側の後肢の部分的麻痺、２．５＝尾の麻痺及び片側の後肢の完全な麻痺、２．７５＝２．５のスコア＋片側の後肢の部分的麻痺、３＝両側の後肢の完全な麻痺、３．２５＝３＋片側の前肢の部分的麻痺、３．５＝３＋片側の前肢の完全な麻痺、４＝完全な麻痺（瀕死）、及び、５＝死亡又は安楽死。疾患の進行は再発－寛解の経過を辿り、疾患の最初のピークは発症後３～５日に現れ、次いで寛解期及びＥＡＥ誘発後２０から３０日までの間に疾患の第２のピークが来る。

１４～１６匹のマウスの群に、異なる用量の「化合物」の経口投与を各マウスの疾患の最初の兆候から開始する。試験は下記の４つの処置群からなる：
１． ベヒクル（水） ｂ．ｉ．ｄ．、各マウスに対し疾患の発症から；
２． 「化合物」（１０ｍｇ／ｋｇ） ｂ．ｉ．ｄ．、各マウスに対し疾患の発症から；３． 「化合物」（１００ｍｇ／ｋｇ） ｂ．ｉ．ｄ．、各マウスに対し疾患の発症から；
４． 「化合物」（１５０ｍｇ／ｋｇ） ｂ．ｉ．ｄ．、各マウスに対し疾患の発症から。

臨床スコアは盲検下で毎日評価し、疾患の進行をベヒクル－処置マウスと「化合物」を与えたマウスの間で比較する。処置開始後３０日間にわたる各日の臨床スコアをすべて合計することにより、各マウスについて累積疾患スコアを算出する。実験は、マウスの処置開始日に基づいて、３０～３３日間の「化合物」による処置の後、すなわちＥＡＥ誘発後４２から４８日の間に終了する。「化合物」濃度の測定及びＣＸＣＲ７ターゲットエンゲージメントのバイオマーカー（ＣＸＣＬ１１及びＣＸＣＬ１２レベル）の測定のために、血漿サンプルを採取する。ＣＸＣＬ１２血漿濃度を実施例Ａにおいて既述したように測定する。

効果実験の結果を図１２に示す。平均累積疾患スコアの有意な低下により示されるように（図１２）、治療的設定において投与された「化合物」は、疾患の全般度合に対して用量依存的効果を示す。効果は、血漿ＣＸＣＬ１１及びＣＸＣＬ１２レベルの用量依存的上昇と相関する（図１３）。

図１２は、処置開始後３０日間にわたる各マウスの臨床スコアの合計と定義される累積疾患スコアにより評価した、ＥＡＥ疾患の全般度合に対する「化合物」の用量依存的効果を示す。マウスの処置は疾患の最初の兆候時に個別に開始した。データは平均値＋ＳＥＭとして表す；ｎ＝１４～１６／群。^＊ｐ＜０．０５ ｖｓ．ベヒクル処置ＥＡＥマウス（クラスカルワリス検定、次いで非補正ダン多重比較検定を用いた。）。

図１３は、マウスＰＬＰ－誘発ＥＡＥモデルにおける、血漿ＣＸＣＬ１２濃度に対する「化合物」の用量依存的効果を示す。データは平均値＋ＳＥＭとして表す；ｎ＝１３～１４／群。^＊＊＊＊ｐ＜０．０００１（一元配置分散分析検定、次いで非補正フィッシャーＬＳＤ多重比較検定を使用した。）。

上記のパイロット実験に基づいて、併用効果実験用に「化合物」の用量（用量：１００ｍｇ／ｋｇ、ｂ．ｉ．ｄ．）を１つ選択する。選択した用量は、ＰＬＰ－誘発ＥＡＥモデルで、トラフ値において血漿ＣＸＣＬ１１及びＣＸＣＬ１２レベルを上昇させ、臨床スコアを最も大きく低下させる。

ｃ） ＰＬＰ－誘発ＥＡＥモデルにおける併用効果実験：
併用効果実験を、パイロット実験について記載したものと同じマウスＥＡＥモデルにおいて行う。

各マウスの疾患の発症から１０～１５匹のマウスの群に経口投与を開始する。試験は下記の４つの処置群からなる：
１． ベヒクル（０．５％メチルセルロース／０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）ｂ．ｉ．ｄ．、ＥＡＥ発症から；
２． シポニモド（０．３ｍｇ／ｋｇ）ｑ．ｄ．＋ベヒクル ｑ．ｄ．、ＥＡＥ発症から；
３． 「化合物」（１００ｍｇ／ｋｇ）ｂ．ｉ．ｄ．、ＥＡＥ発症から；
４． シポニモド（０．３ｍｇ／ｋｇ）ｑ．ｄ．＋「化合物」（１００ｍｇ／ｋｇ）ｂ．ｉ．ｄ．、ＥＡＥ発症から。

臨床スコアは盲検下で毎日評価し、疾患の進行をベヒクル－処置マウスと異なる処置を受けたマウスの間、及び、併用治療と単剤治療の間で比較する。並行して、マウスの体重を毎日記録して、全般的な健康状態を追跡する。実験は、各マウスについて、少なくとも３０日間の「化合物」処置の後に終了する。Ｓ１Ｐ１及びＣＸＣＲ７ターゲットエンゲージメント、すなわち、それぞれリンパ球カウント並びに血漿ＣＸＣＬ１１及びＣＸＣＬ１２レベルを実験の終了の際に測定する。「化合物」及びシポニモド濃度の測定のために血漿サンプルも採取する。

実施例Ｄ： 単回投与後の「化合物」の安全性、忍容性、薬物動態及び薬動力学は、健常男性対象において調べることができる。

Ａ） 試験計画（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０３８６９３２０）無作為抽出、二重盲検、プラセボ対照ヒト初回投与試験において、６つの用量レベルの「化合物」、すなわち１、３、１０、３０、１００及び２００ｍｇについて調べる。各用量レベル群において、絶食条件下で朝に、６人の健常男性対象に対して「化合物」を経口で与え、２人の健常男性対象に対して対応するプラセボを経口で与える。各投薬後、上記対象を１４日間モニターして、（ｉ） 忍容性及び安全性（有害事象、バイタルサイン、臨床検査値（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、ＥＣＧ）、（ｉｉ） 薬物動態（血漿中の「化合物」濃度）、及び（ｉｉｉ） 薬動力学（血漿ＣＸＣＬ１１及びＣＸＣＬ１２）を調べる。３０ｍｇ用量レベル群においてはさらに、標準化高脂肪朝食（ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｈｉｇｈ－ｆａｔ ｂｒｅａｋｆａｓｔ）後に同じ対象に同じ処置を行うことにより、食物の効果を調べる。１００ｍｇ用量レベル群においては、上記所定の処置と合わせて、経口「化合物」マイクロトレーサー（ｍｉｃｒｏｔｒａｃｅｒ）又は対応するプラセボの投与によりマスバランス及びＡＤＭＥをさらに調べる。２００ｍｇ用量レベル群においては、上記所定の処置と合わせて、ｉ．ｖ．「化合物」マイクロトレーサー又は対応するプラセボの投与により絶対バイオアベイラビリティーをさらに調べる。

結果：
「化合物」は、１～２００ｍｇの単一経口用量の全範囲にわたり安全であり、耐容性が良好である。≧１０ｍｇの用量では、ｔ_ｍａｘは１．３～３．０ｈの範囲にわたり、終末相（ｔｅｒｍｉｎａｌ）ｔ_１／２は１７．８～２３．６ｈの範囲にわたる。用量範囲における暴露の増大は本質的に用量に比例し、薬物動態に対する食物の影響は特にない。この試験において、「化合物」は主として糞便中に排泄され、少量が尿中に排泄されることがわかった。絶対バイオアベイラビリティーは約５０％であった。

ターゲットエンゲージメントバイオマーカーＣＸＣＬ１２の血漿濃度は、試験を行った用量範囲にわたって、用量依存的に上昇し、ベースラインに対し約２倍の高さのレベルになる。１００ｍｇと２００ｍｇの「化合物」を投与した後のベースラインに対する血漿ＣＸＣ１２濃度及び倍率変化は類似する（図１４）。定常状態における暴露－反応を予測する間接－反応薬物動態／薬力学的モデルは、「化合物」とＣＸＣＬ１２濃度の関係をよく記述する（図１５）。健常ボランティアにおけるこの試験において、ＣＸＣＬ１１濃度は本質的に変化しない。

図１４は、この試験における健常対象のピークＣＸＣＬ１２血漿濃度の用量反応関係を示す。データを、ベースラインに対する倍率変化として表し、水平な線は平均を表し、点は個々のデータを表す。

図１５は、用量により階層化した、定常状態における予測暴露反応関係を示す。点は、ベースラインに対するメディアン予測倍率変化を表し、エラーバーは８０％予測区間（ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｉｎｔｅｒｖａｌ）を表す。

実施例Ｅ： 複数用量による「化合物」の安全性、忍容性、薬物動態及び薬動力学は健常男性及び女性対象において調べることができる。

Ａ） 試験計画（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ：ＮＣＴ０４２８６７５０）無作為抽出、二重盲検、プラセボ対照試験において、異なる用量レベルの「化合物」、例えば３０、１００及び２００ｍｇについて調べる。各用量レベル群において、絶食条件下で１日１回、７日間、例えば朝に、８人の健常対象（４人の男性及び４人の女性）に「化合物」を経口で与え、２人の健常対象（１人の男性及び１人の女性）に対応するプラセボを経口で与える。７日間の投薬及び最後の投薬後８日間までの間、対象をモニターして、（ｉ） 忍容性及び安全性（有害事象、バイタルサイン、臨床検査値、ＥＣＧ）、（ｉｉ） 薬物動態（血漿「化合物」濃度）、及び、（ｉｉｉ） 薬動力学（例えば、ＣＸＣＬ１１とＣＸＣＬ１２の血漿レベルを含む。）を調べる。

Claims (8)

1. 有効成分として、
   － （３Ｓ，４Ｓ）－１－シクロプロピルメチル－４－｛［５－（２，４－ジフルオロ－フェニル）－イソオキサゾール－３－カルボニル］－アミノ｝－ピペリジン－３－カルボン酸 （１－ピリミジン－２－イル－シクロプロピル）－アミド：
   又はその薬学的に許容される塩を、
   － フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて含み、
   さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、
   自己免疫性神経炎を含む自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害の予防用又は治療用の医薬組成物。
2. 前記フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩を、単剤治療として与えられる場合の、前記フィンゴリモドの耐性有効用量であるか又は耐性有効用量よりも低い、前記フィンゴリモドの用量で含む；請求項１に記載の医薬組成物。
3. 有効成分として、（３Ｓ，４Ｓ）－１－シクロプロピルメチル－４－｛［５－（２，４－ジフルオロ－フェニル）－イソオキサゾール－３－カルボニル］－アミノ｝－ピペリジン－３－カルボン酸 （１－ピリミジン－２－イル－シクロプロピル）－アミド又はその薬学的に許容される塩を含み、フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることが意図される、自己免疫性神経炎を含む自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害の予防用又は治療用の医薬。
4. 前記自己免疫性神経炎を含む自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害が、
   －－ 多発性硬化症（ＭＳ）；特発性炎症性脱髄疾患；視神経脊髄炎及び急性視神経炎を含む視神経脊髄炎関連疾患；急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び多相性播種性脳脊髄炎（ＭＤＥＭ）を含む自己免疫性脳脊髄炎；横断性脊髄炎関連障害、急性弛緩性脊髄炎、灰白髄炎、白質脊髄炎及び髄膜炎菌性髄膜炎を含む脊髄炎；脳幹脳炎；抗－ＭＯＧ脳脊髄炎を含む抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（抗－ＭＯＧ）関連疾患；ギラン－バレー症候群；慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）；及び抗ミエリン関連糖蛋白質（抗－ＭＡＧ）末梢性ニューロパチー；から選択される、自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害；
   －－ 関節リウマチ（ＲＡ）；
   －－ クローン病又は潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患（ＩＢＤ）；
   －－ ループス腎炎及び精神神経性全身性エリテマトーデスを含む全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；
   －－ 間質性膀胱炎；
   －－ セリアック病；
   －－ 骨関節炎；
   －－ 乾癬；
   －－ Ｉ型糖尿病；
   －－ 強直性脊椎炎；又は、
   －－ ＣＯＶＩＤ－１９を含む強度のウイルス感染症又は急性呼吸窮迫症候群に続いて生じるサイトカイン放出症候群；
   から選択される、疾患又は障害；
   である；請求項３に記載の医薬。
5. 前記自己免疫性神経炎を含む自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患及び障害が、
   － 多発性硬化症（ＭＳ）；特発性炎症性脱髄疾患；急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）及び多相性播種性脳脊髄炎（ＭＤＥＭ）を含む自己免疫性脳脊髄炎；横断性脊髄炎関連障害、急性弛緩性脊髄炎、灰白髄炎、白質脊髄炎及び髄膜炎菌性髄膜炎を含む脊髄炎；脳幹脳炎；ギラン－バレー症候群；慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）；抗ミエリン関連糖蛋白質（抗－ＭＡＧ）末梢性ニューロパチー；及びミエリンオリゴデンドロサイト糖蛋白（ＭＯＧ）抗体関連疾患；から選択される、自己免疫性及び／又は炎症性脱髄疾患又は障害；
   － クローン病及び潰瘍性大腸炎から特に選択される炎症性腸疾患；又は、
   － 全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；
   である；請求項４に記載の医薬。
6. 前記医薬が、
   － ＭＳと診断された患者の治療を意図し、前記治療が、
   －－ ＭＳの進行速度を低下させ；及び／又は、
   －－ ＭＳの症状を改善し；及び／又は、
   －－ 脱髄の速度を低下させ；及び／又は、
   －－ 軸索損傷等の不可逆的神経変性損傷の速度を低下させ；及び／又は、
   －－ 再ミエリン化効果を有し；及び／又は、
   －－ 脳萎縮の速度を低下させ；又は、
   － ＭＳの予防を意図し、前記ＭＳの予防が、ＭＳを発症するリスクを有する／リスクを有すると診断された対象のＭＳの発症を遅らせることを含み；前記対象は、特に、臨床的孤立症候群（ＣＩＳ）を経験し又はＣＩＳを経験したと診断された対象である；
   請求項５に記載の医薬。
7. 前記フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩が、前記フィンゴリモドの経口投与に適した医薬剤形で投与されることが意図され；
   － 上記フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩が、１日当たり総量で約０．５ｍｇ又はそれ未満のフィンゴリモドの経口投与に適した単位用量の前記医薬剤形で投与されることが意図される；
   請求項６に記載の医薬。
8. 前記フィンゴリモド又はその薬学的に許容される塩が、単剤治療として与えられる場合の耐性有効用量である用量で、又は、単剤治療として与えられる場合のかかる耐性有効用量よりも低い用量で投与されることが意図される；請求項３～７のいずれか１つに記載の医薬。