JP7236409B2 - ヒトλ可変領域およびマウス定常領域を含む軽鎖を発現するマウス - Google Patents
ヒトλ可変領域およびマウス定常領域を含む軽鎖を発現するマウス Download PDFInfo
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Description
マウスまたはヒト軽鎖定常領域(λまたはカッパー(κ))と作動可能に接続されたマウスまたはヒトラムダ可変(Vλ)軽鎖配列を含む遺伝的に改変されたマウス。ヒトラムダ可変(hVλ)遺伝子セグメント、ヒトラムダJ(hJλ)遺伝子セグメントに由来する可変ドメインおよびマウス軽鎖定常(CL)ドメインを含む免疫グロブリン軽鎖を含むエピトープ結合タンパク質を発現する遺伝的に改変されたマウス。内在性マウス軽鎖遺伝子座に、再配列されていない免疫グロブリンラムダ(λ)軽鎖可変核酸配列を含む遺伝的に改変されたマウス。1つ以上のhVλ遺伝子セグメントおよび1つ以上のhJλ遺伝子セグメントによるすべての内在性マウス軽鎖可変領域遺伝子セグメントの置換を含む内在性軽鎖遺伝子座からキメラヒトλ/マウスCL軽鎖を再配列し、発現することができるマウス。hVλドメインおよびマウスCLドメインを含む体細胞変異した抗体。
完全にヒトの抗体、または部分的にヒトの抗体でありかつ部分的にマウスの抗体である抗体を発現するマウスが、当該分野で公知である。例えば、ヒト軽鎖および重鎖免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む導入遺伝子から完全ヒト抗体を発現するトランスジェニックマウスが、報告されている。同様に、ヒト重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)遺伝子セグメントによる内在性マウスHCVR遺伝子セグメントおよびカッパー(κ)LCVR遺伝子セグメントの置換を含み、キメラヒト/マウスカッパー鎖を有するキメラ抗体を産生する、遺伝的に改変されたマウスも公知である。
遺伝的に改変されたマウス、胚、細胞、組織ならびにマウスを改変するための核酸構築物、ならびにそれらを作製するためおよび使用するための方法および組成物が提供される。カッパー(κ)軽鎖という背景においてラムダ(λ)可変領域(ヒトまたは非ヒト)を産生するマウスおよび細胞が提供される。例えば、内在性マウス軽鎖遺伝子座から、κまたはλ軽鎖という背景においてヒトλ可変領域を産生するマウスおよび細胞も提供される。ラムダ可変領域を含む抗体を作製するための方法も提供される。同族のラムダ可変領域とともに発現する重鎖を選択するための方法も提供される。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目A1)
生殖細胞系列において、内在性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座にヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域の核酸配列を含むマウスであって、ここで、該ヒト免疫グロブリンλ可変領域の核酸配列は、マウス免疫グロブリン定常領域の核酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖において発現される、マウス。
(項目A2)
上記内在性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座が、免疫グロブリンλ遺伝子座である、項目A1に記載のマウス。
(項目A3)
上記内在性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座が、免疫グロブリンκ遺伝子座である、項目A1に記載のマウス。
(項目A4)
上記マウスが、上記内在性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座において内在性免疫グロブリン軽鎖可変配列を欠く、項目A1に記載のマウス。
(項目A5)
すべてまたは実質的にすべての内在性免疫グロブリン軽鎖可変領域遺伝子セグメントが、1つ以上のヒト免疫グロブリンλ可変領域遺伝子セグメントで置換されている、項目A1に記載のマウス。
(項目A6)
上記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域配列が、ヒトJλ配列を含む、項目A1に記載のマウス。
(項目A7)
上記ヒトJλ配列が、Jλ1、Jλ2、Jλ3、Jλ7およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目A6に記載のマウス。
(項目A8)
上記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域配列が、ヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子座のクラスターAのフラグメントを含む、項目A1に記載のマウス。
(項目A9)
上記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のクラスターAのフラグメントが、hVλ3-27からhVλ3-1にわたる、項目A8に記載のマウス。
(項目A10)
上記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域配列が、ヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子座のクラスターBのフラグメントを含む、項目A1に記載のマウス。
(項目A11)
上記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のクラスターBのフラグメントが、hVλ5-52からhVλ1-40にわたる、項目A10に記載のマウス。
(項目A12)
上記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域配列が、ヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のクラスターAのゲノムフラグメントおよびクラスターBのゲノムフラグメントを含む、項目A1に記載のマウス。
(項目A13)
上記ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域配列が、ヒト免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座のクラスターAの少なくとも1つの遺伝子セグメントおよびクラスターBの少なくとも1つの遺伝子セグメントを含む、項目A12に記載のマウス。
(項目A14)
上記マウスの免疫グロブリン軽鎖レパートリーの10%超が、2-8、2-23、1-40、5-45および9-49から選択される少なくとも2つのhVλ遺伝子セグメントに由来する、項目A1に記載のマウス。
(項目A15)
上記マウスの免疫グロブリン軽鎖レパートリーの20%超が、2-8、2-23、1-40、5-45および9-49から選択される少なくとも3つのhVλ遺伝子セグメントに由来する、項目A14に記載のマウス。
(項目A16)
上記マウスの免疫グロブリン軽鎖レパートリーの30%超が、2-8、2-23、1-40、5-45および9-49から選択される少なくとも4つのhVλ遺伝子セグメントに由来する、項目A15に記載のマウス。
(項目A17)
マウス定常領域と融合されたヒトラムダ可変配列を含む免疫グロブリン軽鎖を発現するマウスであって、ここで、該マウスは、約1:1というκの使用頻度とλの使用頻度との比を示す、マウス。
(項目A18)
上記免疫グロブリン軽鎖が、内在性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座から発現される、項目A17に記載のマウス。
(項目A19)
抗原結合タンパク質を作製するための、前述の項目のいずれか1項に記載されたマウスの使用。
(項目A20)
上記抗原結合タンパク質がヒトの抗原結合タンパク質である、項目A19に記載の使用。
(項目A21)
項目A1~18のいずれか1項に記載のマウスに由来する、細胞または組織であって、該細胞は、内在性免疫グロブリン軽鎖定常領域の核酸配列と連続する、ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変領域の核酸配列を含む、細胞または組織。
(項目A22)
目的の抗原に結合する、体細胞変異した抗体を作製するための方法であって、該方法は、以下:
(a)項目A1~18のいずれか1項に記載のマウスを、目的の抗原に曝露する工程;
(b)(a)のマウスの1以上のBリンパ球を取得する工程であって、該1以上のBリンパ球は、該目的の抗原に結合する抗体を産生する、工程;ならびに
(c)(b)の抗体の免疫グロブリン軽鎖をコードする核酸配列を特定する工程であって、該免疫グロブリン軽鎖は、ヒト免疫グロブリンλ軽鎖可変ドメインおよびマウス免疫グロブリン軽鎖定常ドメインを含む、工程;ならびに
(d)ヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域の核酸配列と、(c)の核酸配列を使用して、該目的の抗原に結合するヒト抗体を作製する工程
を包含する、方法。
様々な実施形態の具体的な特徴が、詳細に明らかにされるが、その具体的な態様、実施形態および実施例の記載は、請求項の対象を限定せず;請求項は、本発明の範囲を記載するものである。本開示において使用されるすべての用語および語句は、当該分野において通常それらに与えられている意味を包含する。
完全にヒトのものである抗体または部分的にヒトのものでありかつ部分的にマウスのものである抗体を発現するマウスが以前に報告されている。VELOCIMMUNE(登録商標)遺伝子操作マウスは、内在性マウス遺伝子座に、ヒトV(D)J遺伝子セグメントによる再配列されていないV(D)J遺伝子セグメントの置換を含む。VELOCIMMUNE(登録商標)マウスは、ヒト可変ドメインおよびマウス定常ドメインを有するキメラ抗体を発現する(例えば、米国特許第7,605,237号を参照のこと)。他のほとんどの報告は、無能力にされた内在性免疫グロブリン遺伝子座を有するマウスにおいて、完全ヒト導入遺伝子から完全ヒト抗体を発現するマウスに関する。
マウスにおいてヒト免疫グロブリンλ配列を発現するというテーマのバリエーションは、そのような発現が可能な遺伝的に改変されたマウスの様々な実施形態に反映される。したがって、いくつかの実施形態において、遺伝的に改変されたマウスは、ヒト遺伝子座由来のある特定の非コード配列を含む。1つの実施形態において、遺伝的に改変されたマウスは、内在性κ軽鎖遺伝子座にヒトVλおよびJλ遺伝子セグメントを含み、さらに、ヒトκ軽鎖ゲノムフラグメントを含む。特定の実施形態において、そのヒトκ軽鎖ゲノムフラグメントは、天然にはヒトVκ遺伝子セグメントとヒトJκ遺伝子セグメントとの間に見られる非コード配列である。
内在性CL(例えば、CκまたはCλ)領域に融合されたヒトVλドメインを有する軽鎖を含む抗体を産生する遺伝的に改変されたマウスを作製する様々なアプローチが記載される。様々な実施形態において、片方または両方の内在性軽鎖遺伝子座の欠失を含む遺伝的改変が記載される。例えば、内在性抗体レパートリーからマウスλ軽鎖を排除するために、第1のVλ-Jλ-Cλ遺伝子クラスターの欠失、およびヒトVλ-Jλ遺伝子セグメントによる第2の遺伝子クラスターのVλ-Jλ遺伝子セグメントの全体的または部分的な置換が行われ得る。遺伝的に改変されたマウス胚、細胞、ならびにそのマウス、マウス胚および細胞を作製するための標的化構築物も提供される。
マウスκまたはλ軽鎖遺伝子座にヒトλ配列を含むマウスは、マウスCL(CκまたはCλ)領域に融合されたhVλ領域を含む軽鎖を発現する。これらは、(a)機能的にサイレンシングされた軽鎖遺伝子座(例えば、内在性マウスκまたはλ軽鎖遺伝子座のノックアウト)を含むマウス;(b)内在性マウスCλ遺伝子に作動可能に接続されたhVおよびhJ遺伝子セグメントを含む内在性マウスλ軽鎖遺伝子座を含むマウス;(c)内在性マウスCκ遺伝子に作動可能に接続されたhVκおよびhJκ遺伝子セグメントを含む内在性マウスκ軽鎖遺伝子座を含むマウス;および(d)一方のκ対立遺伝子がhVκおよびhJκを含み;他方のκ対立遺伝子がhVλおよびhJλを含み;一方のλ対立遺伝子がhVλおよびhJλを含み、一方のλ対立遺伝子がサイレンシングされているかもしくはノックアウトされているか、または両方のλ対立遺伝子が、hVλおよびhJλを含み;かつ各々がhVH、hDHおよびhJHを含む2個の重鎖対立遺伝子を含むマウスと都合よく交配される。
マウス免疫グロブリン軽鎖遺伝子座の欠失
マウスκおよびλ軽鎖遺伝子座を不活性化するためにマウスゲノム細菌人工染色体(BAC)ライブラリーを改変するために、VELOCIGENE(登録商標)技術(例えば、米国特許第6,586,251号およびValenzuelaら(2003)High-throughput engineering of the mouse genome coupled with high-resolution expression analysis,Nature Biotech.21(6):652-659を参照のこと)を用いて様々な標的化構築物を作製した。
ヒトλ軽鎖ミニ遺伝子座によるマウス軽鎖遺伝子座の置換
上に記載された方法と同様の方法を用いて内在性マウスκおよびλ軽鎖遺伝子座にヒトλ遺伝子セグメントを漸進的に挿入するための複数の標的化ベクターを作出した。複数の独立した最初の改変を、内在性軽鎖遺伝子座に対して行ったところ、その各々が、マウス軽鎖定常遺伝子およびエンハンサーに作動可能に接続されたhVλおよびJλ遺伝子セグメントを含むキメラ軽鎖遺伝子座をもたらした。
RP11-729g4と命名されたヒトBACクローン(Invitrogen)を用いて、クラスターAからの初めの12個の連続したヒトVλ遺伝子セグメントおよびhJλ1遺伝子セグメントまたは4個のhJλ遺伝子セグメントを含むように、一連の最初の標的化ベクターを作出した。図4Aおよび4Bは、それぞれマウスλおよびκ軽鎖遺伝子座においてヒトλ軽鎖遺伝子セグメントの最初の挿入を行うために構築された標的化ベクターを示している。
ヒトλ軽鎖ミニ遺伝子座への追加のヒトVλ遺伝子セグメントの操作
同様の標的化ベクターおよび方法(図5A,+16-λ標的化ベクターおよび図5B,+16-κ標的化ベクター)を用いて、追加のhVλ遺伝子セグメントを、実施例2に記載された最初の各改変物に独立して付加した。
ヒトλ軽鎖遺伝子セグメントを有する標的化されたES細胞の同定
前述の実施例に従って作製された標的化されたBAC DNAを使用して、マウスES細胞をエレクトロポレートすることにより、ヒトλ軽鎖遺伝子セグメントを発現するキメラマウス作製用の改変されたES細胞を作製した。再配列されていないヒトλ軽鎖遺伝子セグメントの挿入を含むES細胞を定量的TAQMAN(登録商標)アッセイによって同定した。特異的プライマーセットおよびプローブを、ヒトλ配列および付随する選択カセットの挿入(対立遺伝子の獲得,GOA)、内在性マウス配列および任意の選択カセットの喪失(対立遺伝子の喪失,LOA)、ならびに隣接するマウス配列の保持(対立遺伝子の保持,AR)についてデザインした。ヒトλ配列の追加の各挿入については、追加のプライマーセットおよびプローブを使用して、その追加のヒトλ配列の存在を確かめ、ならびに先のプライマーセットおよびプローブを使用して、先に標的化されていたヒト配列の保持を確かめた。表1は、定量的PCRアッセイにおいて使用されたプライマーおよび関連するプローブを示している。表2は、ES細胞クローンにおいてヒトλ軽鎖遺伝子セグメントの各区分の挿入を確かめるために使用された組み合わせを示している。
内在性軽鎖遺伝子座からヒトλ軽鎖を発現するマウスの作製
上に記載された標的化されたES細胞を、ドナーES細胞として使用し、VELOCIMOUSE(登録商標)法によって8細胞期のマウス胚に導入した(例えば、米国特許第7,294,754号およびPoueymirouら(2007)F0 generation mice that are essentially fully derived from the donor gene-targeted ES cells allowing immediate phenotypic analyses Nature Biotech.25(1):91-99を参照のこと)。ヒトλ遺伝子セグメントを独立して有するVELOCIMICE(登録商標)(完全にドナーES細胞に由来するF0マウス)を、独特のヒトλ遺伝子セグメント(前出)の存在を検出する対立遺伝子アッセイの変法(Valenzuelaら、前出)を用いたジェノタイピングによって同定した。
内在性軽鎖遺伝子座からヒトλ軽鎖を発現するマウスの交配
内在性マウス軽鎖遺伝子座におけるヒトλ遺伝子セグメントの使用頻度を最適化するために、再配列されていないヒトλ遺伝子セグメントを有するマウスを、対立する内在性軽鎖遺伝子座(κまたはλ)に欠失を含む別のマウスと交配させる。例えば、内在性κ遺伝子座に位置づけられたヒトλ遺伝子セグメントだけが、内在性λ軽鎖遺伝子座にも欠失を有するマウスに存在する機能的な軽鎖遺伝子セグメントであり得る。この様式では、得られる子孫は、前述の実施例に記載されたようにヒトλ軽鎖だけを発現し得る。交配は、当該分野において認められている標準的な手法によって、およびあるいは、営利会社、例えば、The Jackson Laboratoryによって、行われる。内在性κ遺伝子座にヒトλ軽鎖遺伝子セグメントを有し、かつ内在性λ軽鎖遺伝子座の欠失を有するマウス系統は、独特のリバースキメラ(ヒト-マウス)λ軽鎖の存在および内在性マウスλ軽鎖の非存在についてスクリーニングされる。
ヒト重鎖およびヒトλ軽鎖を発現するマウスからの抗体の産生
再配列されていないヒトλ軽鎖遺伝子座を含むマウスを他の内在性Ig遺伝子座の改変および欠失(上に記載されたような)を含む様々な所望の系統と交配させた後、選択されたマウスを目的の抗原で免疫する。
(項目1) 生殖細胞系列において、内在性マウス軽鎖遺伝子座にヒトλ軽鎖可変領域配列を含むマウスであって、ここで、該ヒトラムダ可変領域配列は、マウス免疫グロブリン定常領域遺伝子配列を含む軽鎖において発現される、マウス。
(項目2) 上記内在性マウス軽鎖遺伝子座が、λ遺伝子座である、項目1に記載のマウス。
(項目3) 上記内在性マウス軽鎖遺伝子座が、κ遺伝子座である、項目1に記載のマウス。
(項目4) 上記マウスが、上記内在性マウス軽鎖遺伝子座において内在性軽鎖可変配列を欠く、項目1に記載のマウス。
(項目5) すべてまたは実質的にすべての内在性マウス軽鎖可変領域遺伝子セグメントが、1つ以上のヒトλ可変領域遺伝子セグメントで置換されている、項目1に記載のマウス。
(項目6) 上記ヒトλ軽鎖可変領域配列が、ヒトJλ配列を含む、項目1に記載のマウス。
(項目7) 上記ヒトJλ配列が、Jλ1、Jλ2、Jλ3、Jλ7およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、項目6に記載のマウス。
(項目8) 上記ヒトλ軽鎖可変領域配列が、ヒト軽鎖遺伝子座のクラスターAのフラグメントを含む、項目1に記載のマウス。
(項目9) 上記ヒトλ軽鎖遺伝子座のクラスターAのフラグメントが、hVλ3-27からhVλ3-1にわたる、項目8に記載のマウス。
(項目10) 上記ヒトλ軽鎖可変領域配列が、ヒト軽鎖遺伝子座のクラスターBのフラグメントを含む、項目1に記載のマウス。
(項目11) 上記ヒトλ軽鎖遺伝子座のクラスターBのフラグメントが、hVλ5-52からhVλ1-40にわたる、項目10に記載のマウス。
(項目12) 上記ヒトλ軽鎖可変領域配列が、クラスターAのゲノムフラグメントおよびクラスターBのゲノムフラグメントを含む、項目1に記載のマウス。
(項目13) 上記ヒトλ軽鎖可変領域配列が、クラスターAの少なくとも1つの遺伝子セグメントおよびクラスターBの少なくとも1つの遺伝子セグメントを含む、項目12に記載のマウス。
(項目14) 上記マウスの軽鎖レパートリーの10%超が、2-8、2-23、1-40、5-45および9-49から選択される少なくとも2つのhVλ遺伝子セグメントに由来する、項目1に記載のマウス。
(項目15) 上記マウスの軽鎖レパートリーの20%超が、2-8、2-23、1-40、5-45および9-49から選択される少なくとも3つのhVλ遺伝子セグメントに由来する、項目14に記載のマウス。
(項目16) 上記マウスの軽鎖レパートリーの30%超が、2-8、2-23、1-40、5-45および9-49から選択される少なくとも4つのhVλ遺伝子セグメントに由来する、項目15に記載のマウス。
(項目17) マウス定常領域と融合されたヒトラムダ可変配列を含む免疫グロブリン軽鎖を発現するマウスであって、ここで、該マウスは、約1:1というκの使用頻度とλの使用頻度との比を示す、マウス。
(項目18) 上記免疫グロブリン軽鎖が、内在性マウス軽鎖遺伝子座から発現される、項目17に記載のマウス。
(項目19) 抗原結合タンパク質を作製するための、前述の項目のいずれか1項に記載されたマウスの使用。
(項目20) 上記抗原結合タンパク質がヒトの抗原結合タンパク質である、項目19に記載の使用。
(項目21) 項目1~18のいずれか1項に記載のマウスに由来する、細胞または組織。
Claims (23)
- ヒト重鎖可変領域配列またはヒト軽鎖可変領域配列を作製する方法であって、
(a)遺伝的に改変されたマウスを抗原で免疫する工程であって、該遺伝的に改変されたマウスが、
(i)マウス免疫グロブリンκ軽鎖定常領域(Cκ)遺伝子に作動可能に接続された、少なくとも1つのヒトVλ遺伝子セグメントと少なくとも1つのヒトJλ遺伝子セグメントとを含む、第1の軽鎖対立遺伝子であって、ここで、該少なくとも1つのヒトVλ遺伝子セグメントと該少なくとも1つのヒトJλ遺伝子セグメントが、内在性マウスVκ遺伝子セグメントと内在性マウスJκ遺伝子セグメントを置換する、第1の軽鎖対立遺伝子、
(ii)マウス免疫グロブリンκ軽鎖定常領域(Cκ)遺伝子に作動可能に接続された、少なくとも1つのヒトVκ遺伝子セグメントと少なくとも1つのヒトJκ遺伝子セグメントとを含む、第2の軽鎖対立遺伝子であって、ここで、該少なくとも1つのヒトVκ遺伝子セグメントと該少なくとも1つのヒトJκ遺伝子セグメントが、内在性マウスVκ遺伝子セグメントと内在性マウスJκ遺伝子セグメントを置換する、第2の軽鎖対立遺伝子、および
(iii)マウス免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に作動可能に接続された、1つ以上のヒトVH遺伝子セグメントと、1つ以上のヒトDH遺伝子セグメントと、1つ以上のヒトJH遺伝子セグメントとを含む、操作された重鎖遺伝子座
を含む生殖細胞系列ゲノムを有する、免疫する工程であって、ここで、該遺伝的に改変されたマウスが、再配列してκ軽鎖可変領域を形成する機能的なマウスVκ遺伝子セグメントとJκ遺伝子セグメントを欠く、工程、ならびに
(b)(i)該抗原に特異的に結合し、かつ(ii)該遺伝的に改変されたマウスにより作製された抗体の、ヒト重鎖可変ドメインまたはヒト軽鎖可変ドメインをそれぞれコードするヒト重鎖可変領域配列またはヒト軽鎖可変領域配列を決定する工程
を含む、方法。 - 前記遺伝的に改変されたマウスが、前記操作された重鎖遺伝子座についてホモ接合である、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのヒトVλ遺伝子セグメントが、少なくとも12のヒトVλ遺伝子セグメントを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのヒトVλ遺伝子セグメントが、少なくとも28のヒトVλ遺伝子セグメントを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのヒトVλ遺伝子セグメントが、少なくとも40のヒトVλ遺伝子セグメントを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのヒトJλ遺伝子セグメントが、ヒトJλ1、Jλ2、Jλ3、Jλ7、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記遺伝的に改変されたマウスの前記生殖細胞系列ゲノムが、ヒトVκ-Jκ遺伝子間領域配列をさらに含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトVκ-Jκ遺伝子間領域配列が、ヒトVλ遺伝子セグメントとヒトJλ遺伝子セグメントとの間の位置で前記第1の軽鎖対立遺伝子上に存在する、請求項7に記載の方法。
- 前記ヒトVκ-Jκ遺伝子間領域配列が、配列番号100に記載の配列を有する、請求項7に記載の方法。
- 内在性マウス免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座が、不活性化されている、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記内在性マウス免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座が、全体的にまたは部分的に欠失されている、請求項10に記載の方法。
- ヒト重鎖可変ドメイン配列またはヒト軽鎖可変ドメイン配列を作製する方法であって、
(a)遺伝的に改変されたマウスを抗原で免疫する工程であって、該遺伝的に改変されたマウスが、
(i)マウス免疫グロブリンκ軽鎖定常領域(Cκ)遺伝子に作動可能に接続された、少なくとも1つのヒトVλ遺伝子セグメントと少なくとも1つのヒトJλ遺伝子セグメントとを含む、第1の軽鎖対立遺伝子であって、ここで、該少なくとも1つのヒトVλ遺伝子セグメントと該少なくとも1つのヒトJλ遺伝子セグメントが、内在性マウスVκ遺伝子セグメントと内在性マウスJκ遺伝子セグメントを置換する、第1の軽鎖対立遺伝子、
(ii)マウス免疫グロブリンκ軽鎖定常領域(Cκ)遺伝子に作動可能に接続された、少なくとも1つのヒトVκ遺伝子セグメントと少なくとも1つのヒトJκ遺伝子セグメントとを含む、第2の軽鎖対立遺伝子であって、ここで、該少なくとも1つのヒトVκ遺伝子セグメントと該少なくとも1つのヒトJκ遺伝子セグメントが、内在性マウスVκ遺伝子セグメントと内在性マウスJκ遺伝子セグメントを置換する、第2の軽鎖対立遺伝子、および
(iii)マウス免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子に作動可能に接続された、1つ以上のヒトVH遺伝子セグメントと、1つ以上のヒトDH遺伝子セグメントと、1つ以上のヒトJH遺伝子セグメントとを含む、操作された重鎖遺伝子座
を含む生殖細胞系列ゲノムを有する、免疫する工程であって、ここで、該遺伝的に改変されたマウスが、再配列してκ軽鎖可変領域を形成する機能的なマウスVκ遺伝子セグメントとJκ遺伝子セグメントを欠く、工程、ならびに
(b)(i)該抗原に特異的に結合し、かつ(ii)該遺伝的に改変されたマウスにより作製された抗体の、ヒト重鎖可変ドメイン配列またはヒト軽鎖可変ドメイン配列を決定する工程
を含む、方法。 - ヒト重鎖可変ドメイン配列またはヒト軽鎖可変ドメイン配列を決定する工程が、該ヒト重鎖可変ドメイン配列またはヒトλ軽鎖可変ドメイン配列をコードするヌクレオチド配列を決定する工程を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記遺伝的に改変されたマウスが、前記操作された重鎖遺伝子座についてホモ接合である、請求項12または13に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのヒトVλ遺伝子セグメントが、少なくとも12のヒトVλ遺伝子セグメントを含む、請求項12~14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのヒトVλ遺伝子セグメントが、少なくとも28のヒトVλ遺伝子セグメントを含む、請求項12~14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのヒトVλ遺伝子セグメントが、少なくとも40のヒトVλ遺伝子セグメントを含む、請求項12~14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのヒトJλ遺伝子セグメントが、ヒトJλ1、Jλ2、Jλ3、Jλ7、またはそれらの組み合わせを含む、請求項12~17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記遺伝的に改変されたマウスの前記生殖細胞系列ゲノムが、ヒトVκ-Jκ遺伝子間領域配列をさらに含む、請求項12~18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒトVκ-Jκ遺伝子間領域配列が、ヒトVλ遺伝子セグメントとヒトJλ遺伝子セグメントとの間の位置で前記第1の軽鎖対立遺伝子上に存在する、請求項19に記載の方法。
- 前記ヒトVκ-Jκ遺伝子間領域配列が、配列番号100に記載の配列を有する、請求項19に記載の方法。
- 内在性マウス免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座が、不活性化されている、請求項12~21のいずれか1項に記載の方法。
- 遺伝的に改変されたマウスの前記内在性マウス免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座が、全体的にまたは部分的に欠失されている、請求項22に記載の方法。
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