JP7058213B2 - 改変j鎖を有する結合分子 - Google Patents
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Description
本出願は、開示全体が参照により本明細書に組み入れられる、2015年9月30日に出願された米国特許仮出願第62/235,486号の出願日の優先権恩典を主張する。
本発明は、T細胞シグナル伝達経路に影響を与える結合部分を含むように改変されたJ鎖を有するIgM、IgA、IgG/IgM、またはIgG/IgA抗体を含む結合分子およびその使用に関する。
J鎖とは、IgMμまたはIgAα重鎖のC末端における18アミノ酸分泌テールピース(tp)中の末端から二番目のシステイン残基を含むジスルフィド結合を介して五量体IgMおよび二量体IgAと会合している酸性15kDaポリペプチドである。それぞれCys12と100、Cys71と91およびCys108と133の間で3つのジスルフィド架橋が形成されている。たとえば、Frutiger et al. 1992, Biochemistry 31, 12643-12647を参照すること。ヒトIgMおよびIgAへのJ鎖の組み込みならびにポリマー免疫グロブリンのアセンブリおよびJ鎖との会合のための構造的要件が、それぞれ、Sorensen et al., 2000, Int. Immunol. 12(1): 19-27およびYoo et al., 1999, J. Biol. Chem. 274(47):33771-33777によって報告されている。大腸菌中での可溶性J鎖の組み換え生産がRedwan et al., 2006, Human Antibodies 15:95-102によって報告されている。
[本発明1001]
改変J鎖を有するIgM、IgA、IgG/IgM、もしくはIgG/IgA抗体またはその抗原結合フラグメントを含む結合分子であって、該改変J鎖が、T細胞シグナル伝達経路に影響を与える結合部分を含む、結合分子。
[本発明1002]
前記結合部分がT細胞阻害シグナル伝達経路をアンタゴナイズする、本発明1001の結合分子。
[本発明1003]
前記改変J鎖上の前記結合部分が、CTLA4、PD-1、TIM3、LAG3、BTLA、VISTA、およびTIGITからなる群より選択される細胞表面タンパク質に結合する、本発明1002の結合分子。
[本発明1004]
前記IgM、IgA、IgG/IgM、またはIgG/IgA抗体がT細胞阻害シグナル伝達経路をアンタゴナイズする、本発明1002または1003の結合分子。
[本発明1005]
前記抗体が、PD-1、PD-L1、TIM3、およびLAG3からなる群より選択される標的に結合する、本発明1004の結合分子。
[本発明1006]
前記IgM、IgA、IgG/IgM、またはIgG/IgA抗体がT細胞刺激シグナル伝達経路をアゴナイズする、本発明1002または1003の結合分子。
[本発明1007]
前記抗体が、CD137、OX40、CD40、GITR、CD27、およびHVEMからなる群より選択される標的に結合する、本発明1006の結合分子。
[本発明1008]
前記IgM、IgA、IgG/IgM、またはIgG/IgA抗体が低レベル発現標的に結合する、本発明1002または1003の結合分子。
[本発明1009]
低レベル発現標的が、EGFR、HER2、HER3、EpCAM、CEACAM、Gp100、MAGE1、およびPD-L1からなる群より選択される、本発明1008の結合分子。
[本発明1010]
低レベル発現標的が上皮がん細胞上の細胞表面タンパク質である、本発明1008の結合分子。
[本発明1011]
前記IgM、IgA、IgG/IgM、またはIgG/IgA抗体が低親和性標的に結合する、本発明1002または1003の結合分子。
[本発明1012]
低親和性標的が、NY-ESO-1、シアリルルイスX抗原、およびTn抗原からなる群より選択される、本発明1011の結合分子。
[本発明1013]
低親和性標的が上皮がん細胞上の細胞表面タンパク質である、本発明1011の結合分子。
[本発明1014]
前記抗体の標的が、血液がん細胞上の細胞表面タンパク質である、本発明1002または1003の結合分子。
[本発明1015]
前記抗体の標的が、CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD52、およびCD70からなる群より選択される、本発明1014の結合分子。
[本発明1016]
前記改変J鎖が改変ヒトJ鎖配列またはその機能的フラグメントを含む、前記本発明のいずれかの結合分子。
[本発明1017]
改変ヒトJ鎖配列がSEQ ID NO: 1の天然ヒトJ鎖配列を含む、本発明1016の結合分子。
[本発明1018]
前記J鎖結合部分が直接または間接融合によってSEQ ID NO: 1の天然ヒトJ鎖配列へと導入されている、本発明1017の結合分子。
[本発明1019]
前記結合部分が、ペプチドリンカーを介した間接融合によって導入されている、本発明1018の結合分子。
[本発明1020]
前記間接融合が、前記結合部分のCおよび/もしくはN末端またはその周辺におけるペプチドリンカーを介したものである、本発明1019の結合分子。
[本発明1021]
前記結合部分が、SEQ ID NO: 1の天然ヒトJ鎖配列へと、C末端またはその周辺において導入されている、本発明1020の結合分子。
[本発明1022]
前記結合部分が、SEQ ID NO: 1の天然ヒトJ鎖配列へと、C末端から約10残基以内において導入されている、本発明1021の結合分子。
[本発明1023]
前記結合部分が、SEQ ID NO: 1の天然ヒトJ鎖配列へと、N末端またはその周辺において導入されている、本発明1020の結合分子。
[本発明1024]
前記結合部分が、SEQ ID NO: 1の天然ヒトJ鎖配列へと、N末端から約10アミノ酸残基以内において導入されている、本発明1023の結合分子。
[本発明1025]
前記結合部分が、天然ヒトJ鎖配列へと、SEQ ID NO: 1のシステイン残基92と101との間において導入されている、本発明1019の結合分子。
[本発明1026]
前記結合部分が、SEQ ID NO: 1の天然ヒトJ鎖配列へと、グリコシル化部位またはその近くにおいて導入されている、本発明1019の結合分子。
[本発明1027]
ペプチドリンカーが約10~20アミノ酸長である、本発明1019の結合分子。
[本発明1028]
ペプチドリンカーが約15~20アミノ酸長である、本発明1027の結合分子。
[本発明1029]
ペプチドリンカーが15アミノ酸長である、本発明1028の結合分子。
[本発明1030]
前記結合部分が、化学的または化学酵素的誘導体化によってSEQ ID NO: 1の天然ヒトJ鎖配列へと導入されている、本発明1017の結合分子。
[本発明1031]
前記結合部分が、化学リンカーによってSEQ ID NO: 1の天然ヒトJ鎖配列へと導入されている、本発明1030の結合分子。
[本発明1032]
化学リンカーが切断可能または切断不可能なリンカーである、本発明1031の結合分子。
[本発明1033]
切断可能なリンカーが化学的不安定性のリンカーまたは酵素不安定性のリンカーである、本発明1032の結合分子。
[本発明1034]
リンカーが、N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、スクシンイミジル-4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(SMCC)、N-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(SPP)、イミノチオラン(IT)、イミドエステルの二官能性誘導体、活性エステル、アルデヒド、ビス-アジド化合物、ビス-ジアゾニウム誘導体、ジイソシアネート、およびビス活性フッ素化合物からなる群より選択される、本発明1032の結合分子。
[本発明1035]
前記改変J鎖が、酵素認識部位の挿入によって、およびペプチドまたは非ペプチドリンカーを介して結合部分を該酵素認識部位に翻訳後結合することによって改変されている、本発明1030の結合分子。
[本発明1036]
前記結合部分が、抗体、抗体の抗原結合フラグメント、抗体-薬物コンジュゲート、抗体様分子、抗体様分子の抗原結合フラグメント、リガンド、および受容体からなる群より選択される、前記本発明のいずれかの結合分子。
[本発明1037]
前記結合部分が、抗原結合フラグメントであり、かつF(ab') 2 、F(ab) 2 、Fab'、Fab、Fv、scFv、および単一ドメイン抗体からなる群より選択される、本発明1036の結合分子。
[本発明1038]
抗原結合フラグメントがscFvである、本発明1037の結合分子。
[本発明1039]
前記改変J鎖がV-リンカー-J配向にある、前記本発明のいずれかの結合分子。
[本発明1040]
前記改変J鎖がJ-リンカー-V配向にある、前記本発明のいずれかの結合分子。
[本発明1041]
前記IgM、IgA、IgG/IgM、またはIgG/IgA抗体が二重特異性抗体である、前記本発明のいずれかの結合分子。
[本発明1042]
前記IgM、IgA、IgG/IgM、またはIgG/IgA抗体が多重特異性抗体である、前記本発明のいずれかの結合分子。
[本発明1043]
本発明1001~1042のいずれかの結合分子の有効量および薬学的に許容される担体を含む、がんの処置のための薬学的組成物。
[本発明1044]
がんを処置するための医薬の調製における、本発明1001~1042のいずれかの結合分子の使用。
[本発明1045]
がんが血液がんまたは上皮がんである、本発明1044の使用。
[本発明1046]
血液がんが白血病、リンパ腫、骨髄腫、または骨髄異形成症候群である、本発明1045の使用。
[本発明1047]
白血病が急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、または慢性リンパ性白血病である、本発明1046の使用。
[本発明1048]
リンパ腫がホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫である、本発明1046の使用。
[本発明1049]
上皮がんが黒色腫、非小細胞肺がん、鼻咽頭がん、結腸直腸がん、肝臓がん、膀胱がん、卵巣がん、胃がん、食道がん、膵臓がん、腎臓がん、甲状腺がん、または乳がんである、本発明1045の使用。
[本発明1050]
乳がんがホルモン受容体陰性または三重陰性乳がんである、本発明1049の使用。
[本発明1051]
前記医薬が、有効量の第二の治療剤をさらに含む、本発明1044の使用。
I.定義
本発明をさらに詳細に説明する前に、本発明は、記載される特定の態様に限定されないことが理解されよう。理由は、そのような態様が当然、変化し得るからである。また、本発明の範囲は添付された特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書中で使用される専門用語は、特定の態様を説明するためだけのものであり、限定的であることを意図したものではないことが理解されよう。
IgMは、抗原による刺激に応答してB細胞によって産生される最初の免疫グロブリンであり、血清中、約1.5mg/mlで存在し、半減期は5日である。IgMは五量体または六量体分子である。IgGと同じく、IgM単量体は2つの軽鎖および2つの重鎖からなる。しかし、IgGは3つの重鎖定常ドメイン(CH1、CH2およびCH3)を含有するが、IgMの重(μ)鎖はさらに、IgE中のε重鎖と同様に、第四の定常ドメイン(CH4)を含有する。この余分な定常ドメインは、IgGおよびIgA抗体のFcドメインに対する抗原結合Fabドメインの回転フレキシビリティーの原因である、IgGおよびIgAプロリンリッチヒンジ領域の代わりに位置する。
本発明の局面は、T細胞阻害シグナル伝達経路をアンタゴナイズするIgM、IgA、IgG/IgMまたはIgG/IgA抗体を有する結合分子を含む。T細胞阻害シグナル伝達経路は当技術分野において公知であり、非限定的に、Pardoll et al.に記載されているものを含む。T細胞阻害シグナル伝達経路およびその構成要素の非限定的な例は以下さらに詳細に説明される。
本発明の局面は、T細胞刺激シグナル伝達経路をアゴナイズするIgM、IgA、IgG/IgMまたはIgG/IgA抗体を有する結合分子を含む。T細胞刺激シグナル伝達経路は当技術分野において公知であり、非限定的に、Pardoll et al.に記載されているものを含む。T細胞刺激シグナル伝達経路およびその構成要素の非限定的な例は以下さらに詳細に説明される。
本発明の局面は、低レベル発現標的に結合するIgM、IgA、IgG/IgMまたはIgG/IgA抗体を有する結合分子を含む。それらのより高い結合力のおかげで、本結合分子はIgG抗体よりも強力である。したがって、本結合分子は、特定の結合標的が低レベルでしか発現せず、より高い結合力が抗体と標的との間の結合を容易にするのに有益である状況で用いることができる。本結合分子の抗体は、任意の低レベル発現標的を標的とするために使用することができる。本結合分子のIgM、IgA、IgG/IgMまたはIgG/IgA抗体によって標的とされ得る低レベル発現標的の具体例は、非限定的に、EGFR、HER2、HER3、EpCAM、CEACAM、Gp100、MAGE1およびPD-L1を含む。これらの標的のヒトタンパク質配列に対応するGenBankアクセッション番号が以下の表4に提供されている。
本発明の局面は、低親和性標的に結合するIgM、IgA、IgG/IgMまたはIgG/IgA抗体を有する結合分子を含む。それらのより高い結合力のおかげで、本結合分子はIgG抗体よりも強力である。したがって、本結合分子は、特定の結合標的が低い結合親和性しか有さず、より高い結合力が抗体と標的との間の結合を容易にするのに有益である状況で用いることができる。本結合分子の抗体は、任意の低親和性標的を標的とするために使用することができる。本結合分子のIgM、IgA、IgG/IgMまたはIgG/IgA抗体によって標的とされ得る低親和性標的の具体例は、非限定的に、NY-ESO-1、シアリルルイスX抗原およびTn抗原を含む。NY-ESO-1およびシアリルルイスX抗原のヒトタンパク質配列に対応するGenBankアクセッション番号が以下の表5に提供されている。Tn抗原の構造は図4に提供されている。
本発明の局面は、血液がん標的に結合するIgM、IgA、IgG/IgMまたはIgG/IgA抗体を有する結合分子を含む。それらのより高い結合力のおかげで、本結合分子はIgG抗体よりも強力である。したがって、本結合分子は、特定の血液がんの場合のように、特定の結合標的が低レベルでしか発現しない状況で用いることができる。本結合分子のより高い結合力は、抗体と標的との間の結合を容易にする。本結合分子の抗体は、任意の結合標的、たとえば血液がん細胞上の低レベル発現標的を標的とするために使用することができる。本結合分子のIgM、IgA、IgG/IgMまたはIgG/IgA抗体によって標的とされることができる血液がん標的の具体例は、非限定的に、CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD52およびCD70を含む。これらの標的のヒトタンパク質配列に対応するGenBankアクセッション番号が以下の表6に提供されている。
本発明の改変J鎖を含む結合分子は、とりわけT細胞免疫応答の活性を調節することによって様々ながんおよび免疫疾患を処置することをはじめとして(これに限定されない)、広範な治療および診断用途を有する。改変J鎖を含む本結合分子は、多様ながんのいずれの処置にも広く使用され得る。任意のタイプの腫瘍および任意のタイプの腫瘍関連抗原を本結合分子によって標的とし得ることが予想される。がんタイプの例は、非限定的に、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、胆嚢がん、乳がん、子宮頚がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頚部がん、ホジキンリンパ腫、肺がん、髄様甲状腺がん、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、腎臓がん、卵巣がん、膵臓がん、神経膠腫、黒色腫、肝臓がん、前立腺がんおよび膀胱がんを含む。しかし、当業者は、当技術分野において、事実上いかなるタイプのがんに関しても腫瘍関連抗原が知られていることを理解するであろう。
治療用途のために、本結合分子は薬学的組成物へと製剤化することができる。本発明の薬学的組成物は、当技術分野において公知の様々な方法によって投与することができる。当業者によって理解されるように、投与の経路および/または様式は、標的疾患または病状および所望の結果に依存して異なるであろう。特定の投与経路によって本発明の化合物を投与するためには、化合物を、その不活性化を防止する物質でコートする、またはその不活性化を防止する物質と同時投与することが必要であることもある。たとえば、化合物は、適切な担体、たとえばリポソームまたは希釈剤中で対象に投与され得る。薬学的に許容される希釈剤は生理食塩水および水性緩衝液を含む。薬学的担体は、無菌水溶液または分散液および無菌注射溶液または分散液の即時調合のための無菌粉末を含む。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は当技術分野において公知である。
1. 設計された変異を有するDNA構築物の生成
a. DNA構築物の合成
設計された変異を有するすべてのDNA構築物は販売業者(Genescript)によって合成され、それぞれの発現ベクターへのサブクローニングのための適合性制限部位を両端に有する。
合成DNA構築物をTris-EDTAバッファ中に1μg/mlで再懸濁させる。DNA(1μg)を酵素消化に付し、電気泳動によって合成遺伝子を担体プラスミドDNAから分離する。消化されたDNAを、標準的な分子生物学技術により、予備消化されたプラスミドDNA(J鎖のためのpCAGGS、Gene 108 (1991) 193-200)にライゲートする。ライゲートされたDNAをコンピテント菌へと形質転換し、複数の選択的抗生物質含むLBプレートに播種する。いくつかの細菌コロニーを採取し、標準的な分子生物学技術によってDNA調製物を作製する。調製されたDNAを配列決定によって立証する。設計されたDNA配列とDNA配列が100%一致する細菌クローンのみをプラスミドDNA調製、次いで細胞トランスフェクションのために使用する。
a. トランスフェクション
重鎖、軽鎖および改変J鎖DNAをCHO細胞中にトランスフェクトする。発現ベクターのためのDNAを、一般的にはPEIと1:1:1の比で混合したのち、CHO-S細胞に添加する。CHO-S細胞でのPEIトランスフェクションは、確立された技術("Biotechnology and Bioengineering, Vol 87, 553-545"を参照)にしたがって実施する。
i. Capture Select IgM(BAC, Thermo Fisher)。トランスフェクトされたCHO細胞上清からのIgMタンパク質を、Capture Select IgMアフィニティーマトリックスによる免疫沈降により、製造業者のプロトコル(GE Life Sciences)にしたがって部分的に精製する。室温で2時間のインキュベーションののち、アフィニティーマトリックスを遠心分離によって上清から分離する。マトリックスをPBSで3回さらに洗浄したのち、PBSを慎重に除去する。捕獲されたタンパク質を、NuPage LDSタンパク質バッファ(Life Technology)とともに5分間インキュベートすることにより、マトリックスから溶出させる。
i. 非還元SDS-PAGEは天然IgMおよびその変異体形態をサイズにしたがって分離する。ホモ二量体重および軽鎖で構成された五量体IgMは約1,000,000分子量のタンパク質バンドを生じさせる。NuPage LDS試料バッファ(Life Technologies)を25℃で30分間、IgMタンパク質試料に加えたのち、ゲルに添加する。NativePage Novex 3~12%Bis-Trisゲル(Life Technologies)をNovex Tris酢酸SDSランニングバッファ(Life Technologies)とともに使用する。色素の先端がゲルの底に達するまでゲルを泳動させる。(図8)
この実施例は、改変J鎖を含むIgM分子の調製および特性決定を例示する。具体的には、この実施例は、二重特異性IgMの作製および関連する系における機能活性の計測を実証するための、B細胞抗原(CD20)を標的とするIgM抗体およびCD3に結合する結合部分を含む改変J鎖の分子クローニング、発現および精製の調製を記載する。実施例1に記載した方法を使用して、以下の重鎖、軽鎖およびJ鎖配列に対応するDNAを調製した。
V字底プレート中、1ウェルあたり約30×10^3個の細胞をFACSバッファ(2%FBS/PBS)に添加した。プレートをスピニングし、上清を吸引した。FACSバッファ中の連続希釈抗体を50μLの量で細胞に加え、氷上で30分間インキュベートした。次いで、細胞をFACSバッファ150μLで洗浄し、室温で5分間、1200rpmでペレット化した。上清を吸引し、関連二次50μLを1μg/mLで各ウェルに添加した。プレートを氷上でさらに30分間インキュベートした。次いで、細胞をFACSバッファ150μLで洗浄し、室温で5分間、1200rpmでペレット化し、上清を吸引し、7-AAD FACSバッファ(1:100)60μLを添加した。短いインキュベーション(5分)ののち、FACS calibur上、AAD陰性細胞をゲーティングしながらデータを取得した。GraphPad Prismソフトウェアを使用して結合データを分析した。図10に示すように、抗PD-L1 IgMおよびIgGは、高PD-L1発現細胞(PromegaトランスフェクトCHO細胞株)に同等に結合する。低PD-L1発現細胞株(Arent)においては、抗PD-L1 IgMは抗PD-L1 IgGよりも有意に良好に(モル基準で10倍超)結合することが見てとれる。
レポータ細胞株(Promega)を使用するT細胞のB細胞依存性活性化に関して抗PD-L1 IgGおよびIgM抗体を特性決定した。T細胞活性化は、Jurkat細胞に組み込まれたNFAT依存性ルシフェラーゼ発現を増大させる。増強した発現は、溶解後、発光読み出しを使用して計測することができる。
この実施例は、改変J鎖を含むIgM分子の調製および特性決定を例示する。具体的には、この実施例は、二重特異性IgMの作製および関連する系における機能活性の計測を実証するために、PD-L1を標的とするIgM抗体およびCD3に結合する結合部分を含む改変J鎖の分子クローニング、発現および精製の調製を記載する。実施例1に記載した方法を使用して、以下の重鎖、軽鎖およびJ鎖配列に対応するDNAを調製した。
改変J鎖を有する二重特異性IgM抗体によるエフェクタT細胞の関与は、J鎖を有しない、または野生型J鎖を有するIgMと比較して、標的B細胞集団の殺傷を大幅に増強すると予想される。同時培養における細胞殺傷を試験するために、細胞殺傷アッセイを実施した。複数の用量の抗体を、Oregon Green 488標識PD-L1+細胞(高発現HDML2または低発現SUPHD1)および精製CD8+エフェクタ細胞とともにインキュベートした。図14に示すように、CD3結合scFvをそのJ鎖上に有する二重特異性IgMは、PD-L1発現細胞の完全な殺傷を生じさせることができる。二重特異性IgMによる標的細胞の完全な殺傷は、2pMという低濃度でも認められる。
ヒト血漿中のIgMの半減期は約2~3日であり、マウスにおいてはより短いと推定される。これは、新生児Fc受容体(FcRn)と相互作用し、エンドサイトーシス後にリサイクルされて、はるかに長い、約21日の半減期を可能にするIgGの場合よりも有意に短い。本発明者らのPD-L1 IgMの半減期を増すために、CDCのようなIgMのエフェクタ機能を有意に変化させることなく、J鎖のいずれかの末端にscFvを繋留することができるという事実を利用した。
実施例1に記載されたIgM配列を使用して、この抗CTLA4 scFv-J鎖融合物(Y15J)の発現およびS70 IgMへのアセンブリを試験した(図16、パネルA)。加えて、J鎖へのこのscFvの融合が、実施例5に記載した、PD-L1をその表面に有する標的細胞株に対しての、抗PD-L1 IgMにおける遮断活性を乱さないことを立証した(図16、パネルB)。
IgAまたはIgM分子の多価性は、生物学的シグナルを伝達するために複数の成分が必ず同時に結合しなければならない特定の生物学的系への適用のための有用なツールを提示する。たとえば、真核細胞の表面上の多くの受容体タンパク質は、細胞膜を横切って細胞の細胞質に達する生物学的シグナルの活性化および伝達を達成するために、複数の単量体またはサブユニットの同時活性化を必要とする。
IGM-55.5は、非ホジキンリンパ腫の患者の脾臓細胞からスタンフォード大学で単離された天然モノクローナル抗体216に由来する組み換えモノクローナルヒトIgM抗体である。HuMab216は、以前にB細胞急性リンパ芽球性白血病フェーズI治験で使用されて、十分に忍容され、末梢芽球の有意な減少が観察されることが実証されている(Liedtke et al., Haematologica, 2012)。IGM-55.5は、正常ヒトB細胞ならびにB細胞リンパ腫およびB前駆体リンパ芽球におけるエピトープとしての炭水化物決定基に対してより特異的であり、したがって、進行したB細胞悪性腫瘍のための、特にリツキシマブ耐性または難治性の患者に適用される潜在的治療薬となるように再操作されている。IGM-55.5軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を以下に提供する。
Claims (12)
- 五量体を形成する5つのIgMもしくはIgG/IgM抗体単量体または二量体を形成する2つのIgAもしくはIgG/IgA抗体単量体と、T細胞阻害シグナル伝達経路をアンタゴナイズする結合部分が、ペプチドリンカーを介した間接融合によって、J鎖C末端若しくはN末端に、またはJ鎖C末端若しくはN末端から約10残基以内に導入されるように改変されているJ鎖を含み、
各抗体単量体が、2つの抗原結合部位を含み、および
前記T細胞阻害シグナル伝達経路をアンタゴナイズする結合部分が、CTLA4に結合する、
抗体。 - 前記抗体単量体上の前記抗原結合部位が、PD-1、PD-L1、TIM3、およびLAG3からなる群より選択される標的に結合しかつそれをアンタゴナイズする、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体単量体上の前記抗原結合部位が、CD137、OX40、CD40、GITR、CD27、およびHVEMからなる群より選択される標的に結合しかつそれをアンタゴナイズする、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体単量体上の前記抗原結合部位が、EGFR、HER2、HER3、EpCAM、CEACAM、Gp100、MAGE1、およびPD-L1からなる群より選択される低レベル発現標的に結合する、請求項1に記載の抗体。
- 低レベル発現標的が、上皮がん細胞上の細胞表面タンパク質である、請求項4に記載の抗体。
- 前記抗体単量体上の前記抗原結合部位が、NY-ESO-1、シアリルルイスX抗原、およびTn抗原からなる群より選択される低親和性標的に結合する、請求項1に記載の抗体。
- 低親和性標的が、上皮がん細胞上の細胞表面タンパク質である、請求項6に記載の抗体。
- 前記抗体単量体上の前記抗原結合部位が、CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD52、およびCD70からなる群より選択される血液がん細胞上の細胞表面タンパク質に結合する、請求項1に記載の抗体。
- J鎖が、SEQ ID NO: 1の天然ヒトJ鎖配列を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記T細胞阻害シグナル伝達経路をアンタゴナイズする結合部分が、抗体、抗体の抗原結合フラグメント、抗体-薬物コンジュゲート、抗体様分子、抗体様分子の抗原結合フラグメント、リガンド、および受容体からなる群より選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記T細胞阻害シグナル伝達経路をアンタゴナイズする結合部分が、F(ab')2、F(ab)2、Fab'、Fab、Fv、scFv、および単一ドメイン抗体からなる群より選択される抗原結合フラグメントである、請求項10に記載の抗体。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の抗体の有効量および薬学的に許容される担体を含む、がんの処置のための薬学的組成物。
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