JP6948950B2 - メイタンシノイド誘導体、そのコンジュゲート、及び使用方法 - Google Patents
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Description
本開示は、メイタンシノイド誘導体、そのコンジュゲート、及びそれを用いて増殖性疾患を治療又は予防する方法に関する。
増殖性疾患、例えば、癌は、異常な細胞の無制御な成長を特徴とする。増殖性疾患の現在の治療には、手術、放射線、化学療法、ホルモンベースの療法、及び/又は免疫療法が含まれる。これらの治療のうちのいくつか、特に、化学療法は、異常な細胞の拡大を制限する抗増殖性薬物を利用している。しかしながら、これらの薬物は、通常、細胞を死滅させるその能力に関して無差別的であり、正常な細胞と異常な細胞の両方に影響を及ぼす。この問題に対処するために、異常な細胞を選択的に標的化するための、腫瘍標的化プローブ(例えば、抗体又は成長因子)と毒素とのコンジュゲートの使用を含む、標的化薬物送達への様々なアプローチが探索されてきた。抗体薬物コンジュゲート(ADC)は、化学的リンカーを介して細胞毒性剤に連結されている抗体から構成された化合物である。そのような化合物は、抗体のその標的に対する結合特異性を利用して、細胞毒性剤を異常な細胞に送達する。したがって、抗増殖性化合物及びそのコンジュゲートが必要とされている。
本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
Aは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;かつ
kは、1〜30の整数である)。また本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物の立体異性体である。
(A.定義)
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、一価及び飽和炭素水素ラジカル部分を指す。アルキルは任意に置換されており、線状、分岐状、又は環状、すなわち、シクロアルキルであることができる。アルキルとしては、1〜20個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-20アルキル; 1〜12個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-12アルキル; 1〜8個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-8アルキル; 1〜6個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-6アルキル;及び1〜3個の炭素原子を有するもの、すなわち、C1-3アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル部分、ヘキシル部分、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に提供されるのは、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩である:
Aは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;かつ
kは、1〜30の整数である)。
いくつかの実施態様において、Aは、アリーレンである。いくつかの実施態様において、Aは、ヘテロアリーレンである。いくつかの実施態様において、アリーレン又はヘテロアリーレンは、1以上の電子求引性基及び/又は1以上の電子供与性基で置換されている。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数である。
ここで、nは、0又は1であり;かつR1は、C1-6アルコキシ、ハロ、又はC1-6ハロアルキルである。いくつかの例において、R1は、C1-6アルコキシである。
ここで、nは、0又は1であり; R1は、C1-6アルコキシ、ハロ、又はC1-6ハロアルキルであり;かつLは、
ここで、nは、0又は1であり; R1は、C1-6アルコキシ、ハロ、又はC1-6ハロアルキルであり;かつLは、
ここで:
R1は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、又はC1-6ハロアルコキシであり;かつ
nは、0、1、2、3、又は4である。
ここで:
R1は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、又はC1-6ハロアルコキシであり;かつ
nは、0、1、2、3、又は4である。
ここで、R1は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、又はC1-6ハロアルキルである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1は、メトキシ又はメチルである。いくつかの具体的な実施態様において、R1は、メトキシである。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はヒドロキシルであり;
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はヒドロキシルであり;
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;
ここで、各々のR1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;
ここで、各々のR1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり、
ここで:
R1は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、C1-6ヘテロアルキルであり;かつ
nは、0、1、2、3、又は4である。
ここで:
Xは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキルである。いくつかの実施態様において、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ジメチルアミノ、メチルアミノ、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメチルである。
ここで:
Xは、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアルキルである。いくつかの実施態様において、Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ジメチルアミノ、メチルアミノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、又はメトキシであり;
本明細書に記載されるコンジュゲートのリンカー部分は、結合剤を本明細書に記載されるメイタンシノイド誘導体と共有結合させる二価部分である。好適なリンカーとしては、酵素の存在下、又は特定のpH範囲もしくは値で、メイタンシノイド部分を遊離させるものが挙げられる。
ここで:
bは、2〜8の整数である。
ここで:
bは、2〜8の整数である。
ここで:
RNは、水素原子又はアルキルであり;
RMは、アルキルであり;
bは、2〜8の整数である。
ここで:
gは、2〜20の整数である。いくつかの実施態様において、gは、2〜8である。いくつかの実施態様において、gは、2、4、6、又は8である。
ここで:
RNは、水素原子又はアルキルであり;
RMは、アルキルであり;
bは、2〜8の整数である。
ここで:
gは、2〜20の整数である。いくつかの実施態様において、gは、2〜8である。いくつかの実施態様において、gは、2、4、6、又は8である。
好適な結合剤としては、抗体、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ウイルス受容体、インターロイキン、又は任意の他の細胞結合性もしくはペプチド結合性の分子もしくは物質が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、
Aは:
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは:
ここで:
SPは、スペーサーであり;
AA1は、アミノ酸であり;かつ
AA2は、アミノ酸である。
Aは:
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はハロであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは:
ここで:
SPは、スペーサーであり;
AA1は、アミノ酸であり;かつ
AA2は、アミノ酸である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは:
ここで:
SPは、スペーサーであり;
AA1は、アミノ酸であり;かつAA2は、アミノ酸である。
Aは:
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はハロであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは:
ここで:
SPは:
ここで:
bは、2〜8の整数であり;かつ
AA1は、アミノ酸であり;かつ
AA2は、アミノ酸である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは:
ここで:
SPは:
ここで:
bは、2〜8の整数であり;かつ
AA1は、アミノ酸であり;かつ
AA2は、アミノ酸である。
Aは:
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はハロであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは:
ここで:
SPは、スペーサーであり;
RAA1は、アミノ酸側鎖であり;かつ
RAA2は、アミノ酸側鎖である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり、nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは:
ここで:
SPは、スペーサーであり;
RAA1は、アミノ酸側鎖であり;かつ
RAA2は、アミノ酸側鎖である。
Aは:
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はハロであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは:
ここで:
SPは、スペーサーであり;かつ
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは:
ここで:
SPは、スペーサーであり;かつ
Aは:
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はハロであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは:
ここで:
SPは:
ここで:
bは、2〜8の整数である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは:
ここで:
SPは:
ここで:
bは、2〜8の整数である。
Aは:
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、又はハロであり;かつ
n、m、p、及びqは、0、1、又は2であり;かつ
Lは、
ここで:
bは、2〜8の整数である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは、
ここで:
bは、2〜8の整数である。
Aは:
ここで、
R1は、出現する毎に独立に、C1-6ハロアルキル又はハロであり;かつ
nは、0、1、又は2であり;かつ
Lは:
ここで:
SPは、スペーサーであり;
RAA1は、アミノ酸側鎖であり;かつ
RAA2は、アミノ酸側鎖である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
ここで、nは、0〜4の整数であり;
Lは:
ここで:
SPは、スペーサーであり;
RAA1は、アミノ酸側鎖であり;かつ
RAA2は、アミノ酸側鎖である。
Aは:
ここで、
R1は、出現する毎に独立に、ハロであり;かつ
nは、0、1、又は2であり;かつ
Lは:
ここで:
bは、2〜8の整数である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
Lは:
ここで:
ここで、nは、0〜4の整数であり;かつ
bは、2〜8の整数である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
ここで、nは、0〜4の整数であり;
Lは:
ここで、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、水素原子、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシであり;
BAは、抗体であり、
Aは:
ここで、
R1は、出現する毎に独立に、ハロであり;かつ
nは、0、1、又は2であり;かつ
Lは:
ここで、
Aは:
ここで、
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは:
ここで:
SPは、スペーサーであり;
RAA1は、アミノ酸側鎖であり;かつ
RAA2は、アミノ酸側鎖である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
ここで、qは、0〜5の整数であり;
Lは:
ここで:
SPは、スペーサーであり;
RAA1は、アミノ酸側鎖であり;かつ
RAA2は、アミノ酸側鎖である。
Aは:
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
ここで、qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは:
ここで:
bは、2〜8の整数である。
Aは:
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
qは、0〜5の整数であり;かつ
Lは:
ここで、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
ここで、qは、0〜5の整数である;
Lは:
ここで、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数である。
ここで:
bは、2〜8の整数である。
ここで:
RNは、水素原子又はアルキルであり;
RMは、アルキルであり;
bは、2〜8の整数である。
ここで:
gは、2〜20の整数である。いくつかの実施態様において、gは、2〜8である。いくつかの実施態様において、gは、2、4、6、又は8である。
式中、Xは、N又はOであり、
RN及びRMは、各々独立に、水素又はアリールであり、
bは、1〜8の整数であり、
Aは、アリール又はヘテロアリールであり、かつ
tは、1〜8の整数である。
Abは、抗体であり;
kは、1〜30の整数であり;かつ
tは、1〜8の整数である。いくつかの例において、kは、1〜8の整数である。いくつかの例において、tは、1〜4の整数である。いくつかの例において、
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ又はトリフルオロメチルであり;かつ
nは、0、1、又は2である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数である。
式Iの化合物は、式P1の化合物を、結合剤、例えば、抗体と、標準的なコンジュゲーション条件下でカップリングさせることにより合成することができる(例えば、引用により本明細書中に組み込まれるDoroninaらの文献、Nature Biotechnology 2003, 21, 7, 778を参照)。結合剤が抗体であるとき、該抗体は、該抗体の1以上のシステイン又はリジン残基を介して式P1の化合物にカップリングさせることができる。式P1の化合物は、例えば、抗体を、還元剤、例えば、ジチオスエリトール(dithiotheritol)にさらして、該抗体のジスルフィド結合を切断し、還元された抗体を、例えば、ゲル濾過によって精製し、その後、該抗体を、反応性部分、例えば、マレイミド基を含む式P1の化合物と反応させることにより、システイン残基にカップリングさせることができる。好適な溶媒としては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。反応性部分、例えば、活性化エステル又は酸ハライド基を含む式P1の化合物は、リジン残基にカップリングさせることができる。好適な溶媒としては、水、DMA、DMF、及びDMSOが挙げられるが、これらに限定されない。式Iの化合物は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、透析、及び限外濾過/透析濾過を含む、既知のタンパク質技法を用いて精製することができる。
ここで:
Aは:
ここで:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数である;
SPRは、反応性スペーサーであり;
AA1は、アミノ酸であり;かつ
AA2は、アミノ酸である。
式中、
Aは:
ここで:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数であり;かつ
SPRは、反応性スペーサーである。
式中:
SPRは、反応性スペーサーであり;
AA1は、アミノ酸であり;
AA2は、アミノ酸であり;
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつ
nは、0、1、又は2である。
式中:
SPRは、反応性スペーサーであり;
AA1は、アミノ酸であり;
AA2は、アミノ酸であり;
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつ
nは、0、1、又は2である。いくつかの実施態様において、nは0である。いくつかの実施態様において、nは1である。いくつかの実施態様において、nは2である。
式中:
SPRは、反応性スペーサーであり;
RAA1は、アミノ酸側鎖であり;
RAA2は、アミノ酸側鎖であり;
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつ
nは、0、1、又は2である。
式中:
SPRは、反応性スペーサーであり;
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつ
nは、0、1、又は2である。
式中:
SPRは、反応性スペーサーであり;かつ
R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルである。
式中:
R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり;かつ
bは、2〜8の整数である。
式中:
R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり;かつ
bは、2〜8の整数である。
式中:
R1は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり;かつ
bは、2〜8の整数である。
式中:
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロ、ハロアルキル、又はハロアルコキシであり;かつbは、2〜8の整数である。いくつかの実施態様において、R1は、メチル、エチル、メトキシ、又はエトキシである。これらの実施態様のいくつかにおいて、R1は、メトキシである。いくつかの実施態様において、R1は、1-メチルエチル-チオール、フェニル、2-フルオロフェニル、ピリジニル、4-ピリジニル、ピロリジニル、又は1-ピロリジニルである。いくつかの実施態様において、R1は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1は、フルオロである。いくつかの実施態様において、R1は、水素である。
BAは、結合剤であり;
SPは、スペーサーであり;
RAA1は、アミノ酸側鎖であり;
RAA2は、アミノ酸側鎖であり;
Aは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;かつ
kは、1〜10の整数である)
と、アミド合成条件下でカップリングさせることにより合成することができる。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ又はトリフルオロメチルであり;かつ
qは、0〜5の整数である。いくつかの実施態様において、R1は、1-メチルエチル-チオール、フェニル、2-フルオロフェニル、ピリジニル、4-ピリジニル、ピロリジニル、又は1-ピロリジニルである。いくつかの実施態様において、R1は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施態様において、R1は、メトキシである。いくつかの実施態様において、R1は、フルオロである。いくつかの実施態様において、R1は、水素である。
ここで:
BAは、結合剤であり;
SPは、スペーサーであり;
SPRは、反応性スペーサーであり;
RAA1は、アミノ酸側鎖であり;
RAA2は、アミノ酸側鎖であり;
Aは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;かつ
kは、1〜30の整数である。
SPRは反応性リンカーであり;
RAA1は、アミノ酸側鎖であり;
RAA1は、アミノ酸側鎖であり;かつ
Aは、アリーレン又はヘテロアリーレンである)。
SPRは反応性リンカーであり;
RAA1は、アミノ酸側鎖であり;
RAA1は、アミノ酸側鎖であり;かつ
Aは、アリーレン又はヘテロアリーレンである)。
Aは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;かつ
Lはリンカーである)
と、トランスグルタミナーゼの存在下で反応させることにより調製することもできる。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数である。
ここで:
R1は、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
ここで、RAは、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数である。
ここで:
一方の
もう一方の
AA1は、アミノ酸であり;かつ
AA2は、アミノ酸である。
ここで:
bは、2〜8の整数である。
本開示は、疾患、疾病、又は障害、例えば、増殖性疾患、例えば、癌を治療又は予防する方法であって、本明細書に開示される化合物のうちの1つ又は複数、例えば、式(I)又は(II)の化合物のうちの1つ又は複数の治療有効量を投与することを含む、方法を含む。疾患、障害、及び/又は疾病としては、本明細書に記載されている抗原と関連するものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、抗原は、PSMA、MUC16、又はEGFRvIIIである。
プロトンNMRスペクトルは、Varian Inova 300又は500 MHz機器で獲得し、一方、質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化源及び単一四重極分析計又はイオントラップ分析計のいずれかを備えたAgilent 1100又は1200シリーズLC/MSDで収集した。酵素アッセイにおける特定のリンカーペイロードは、Waters Xevo TQ-S質量分析計によって分析した。出発材料及び溶媒は全て、別途注記されない限り、市販で購入し、精製しないで使用した。
化合物10を、下記のように及び図1に示されているように、化合物1から合成した。
(工程A:)丸底フラスコに、Boc-L-バリン(1.03g、4.74mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド(1.22g、10.6mmol)、及びEDC(1.60g、8.35mmol)を量り入れた。試薬を無水DCM(30mL)に溶解させ、フラスコをラバーセプタムで密閉し、アルゴンでパージし、反応液を周囲温度で撹拌した。3日後、(ニンヒドリンで染色した後の)TLCにより、Boc-バリンが残存していなかったので、反応液を水及び飽和水性NaHCO3で洗浄し、水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。その後、濾液を蒸発させ、真空中で乾燥させると、Boc-L-バリン-スクシネートが白色の固体(1.52g、100%)として得られた。
前工程のBoc-L-バリン-スクシネート(1)(1.50g、4.77mmol)をアセトニトリル(MeCN、15mL)に溶解させ、L-シトルリン(2、1.07g、6.11mmol)の水(9mL)溶液及び飽和水性NaHCO3(6mL)で処理し、フラスコを通気式セプタムで密閉し、反応液を周囲温度で撹拌した。反応が18時間後に終了していなかったため、さらなる飽和水性NaHCO3(3mL)を添加して、pHを約7に至らせ、反応液をもう36時間撹拌した。該反応液を真空中で一部濃縮して、MeCNを除去し、酢酸エチル(EtOAc)で1回洗浄して、非極性不純物を除去した。その後、水層を10%v/vのHClでpH 3に酸性化し、NaClで飽和させ、9:1のEtOAc/イソプロパノールで4回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。その後、濾液を蒸発させ、真空中で乾燥させると、表題化合物が白色の固体(1.56g、87%)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C16H30N4O6の計算値、374.2;実測値、375.2(M+H)、397.2(M+Na)。
(工程B:)前工程の生成物(3、152mg、0.406mmol)、tert-ブチル-4-アミノベンゾエート(4、150mg、0.776mmol)、及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU、488mg、1.28mmol)を丸底フラスコに量り入れ、無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF、3mL)に溶解させた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、0.25mL、1.44mmol)を反応液に添加し、フラスコをラバーセプタムで密閉し、アルゴンでパージし、反応液を周囲温度で撹拌した。18時間後、該反応液をISCOシステムにより100g C18 RediSep Goldカラムで直接精製した(勾配溶出:水中20〜80%MeCN、両方に0.05%酢酸、20分間)。生成物を含む画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、一晩凍結乾燥させると、不純な白色の固体(115mg)が得られた。これをDCMに溶解させ、ISCOにより12gシリカゲルRediSepカラムで再精製し(勾配溶出: DCM中0〜10%メタノール、12分間)、よりゆっくりと泳動する生成物画分を蒸発させ、真空中で乾燥させると、表題化合物が淡黄色の固体(65mg、29%)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C27H43N5O7の計算値、549.3;実測値、450.3(M-Boc+H)、572.3(M+Na)、1099.5(2M+H)、1121.5(2M+Na)。
(工程C:)表題化合物をMehtaらの方法を用いて調製した(Tet. Lett. 1992, 33, 5441-5444)。前工程の生成物(5、61mg、0.111mmol)を丸底フラスコ中の無水DCM(3mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(TFA、110uL、1.44mmol)及びトリエチルシラン[TES(Et3SiH)、50uL、0.313mmol]で処理した。フラスコをセプタムで密閉し、アルゴンでパージし、周囲温度で18時間撹拌した。反応がLCMSにより終了していなかったため、さらなるTFA(90uL)及びTES(25uL)を添加し、反応液をもう6時間撹拌した。反応がまだ終了していなかったため、これに蓋をし、-20℃で3日間保存した。周囲温度に温め、もう24時間撹拌した後、これを真空中で濃縮して油状物にし、ジエチルエーテルで2回研和し、高真空下で乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体(55mg、98%)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C18H27N5O5の計算値、393.2;実測値、394.0(M+H)、787.2(2M+H)。1H-NMR(500MHz、DMSO-d6)は、アミド回転異性体の混合物を示した:
(工程D:)前工程の生成物(6、55mg、0.108mmol)を水(3mL)に溶解させ、飽和水性NaHCO3で処理し、その後、6-マレイミジル-カプロン酸スクシネートエステル(56mg、0.182mmol)のMeCN(3mL)溶液で処理した。フラスコにアルゴン下で蓋をし、反応液を周囲温度で22時間撹拌した。反応がLCMSにより終了していたため、これを真空中で一部濃縮し、ISCOにより30g C18 Aq RediSep Goldカラムで直接精製した(勾配溶出:水中20〜80%MeCN、両方に0.05%酢酸、12分間)。主要な生成物画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、一晩凍結乾燥させると、不純な淡黄色の固体(92mg)が得られた。これは、LCMSにより不純であることが分かったため、これをMeCN/水に溶解させ、100g C18 Aq Goldカラムで再精製した(勾配溶出:水中0〜50%MeCN、両方に0.05%酢酸、20分間)。最もきれいな生成物画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、凍結乾燥させると、表題化合物が白色の固体(34mg、53%)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C28H38N6O8の計算値、586.3;実測値、587.3(M+H)、609.3(M+Na)。1H-NMR(500MHz、DMSO-d6)は、アミド回転異性体の混合物を示した:
(工程E:)前工程の生成物(8、33mg、0.056mmol)、HATU(33mg、0.087mmol)、及びメイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、米国特許出願第2007/0037972 A1号に記載されている方法を用いてメイタンシノールから金色の固体として調製されたもの、25mg、0.038mmol)を丸底フラスコに量り入れ、無水DMF(2mL)に溶解させ、DIEA(20uL、0.115mmol)で処理した。フラスコをラバーセプタムで密閉し、アルゴンでパージし、反応液を周囲温度で20時間撹拌した。該反応液を水(1mL)で希釈し、ISCOにより50g C18 Aq RediSep Goldカラムで直接精製した(勾配溶出:水中20〜80%MeCN、両方に0.05%酢酸、12分間)。生成物画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、一晩凍結乾燥させると、表題化合物が白色の固体(8mg、17%)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C60H80N9O16Clの計算値、1217.5;実測値、1218.6(M+H)、1200.7(M-H2O+H)、1240.7(M+Na)。
化合物15を下記のように及び図6に示されているように合成した。
(Boc-L-バリン-L-シトルリン-(4-アミノ-2-フルオロ)安息香酸 t-ブチルエステル(12):)
(工程A:) Wipf及びHeimgartnerの文献(Helv. Chim. Acta, 1998, 71, 140-154)の手順に従って、Boc-L-バリン-L-シトルリン(3、155mg、0.414mmol)及びジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、95mg、0.460mmol)を無水ジクロロメタン(DCM、3mL)に溶解させ、0℃に冷却し、5分間撹拌した。その後、(+)-カンファー-10-スルホン酸(CSA、15mg、0.065mmol)及びtert-ブチル-4-アミノ-2-フルオロベンゾエート(99mg、0.469mmol)を無水物に添加し、反応液を、3日間撹拌しながら、周囲温度までゆっくりと温めておいた。LCMS分析により、m/z 566(ESI、ネガティブ)の大きな新しいピークが示された。反応液をDCMで希釈し、10%v/vのHCl、水、及び飽和NaHCO3で洗浄した。水層をDCMで各々1回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。その後、濾液を蒸発させ、真空中で乾燥させると、淡い金色の固体が得られ、これをISCOにより24g RediSep Goldカラムで精製した(勾配溶出:酢酸エチル-5:5:1 EtOAc/DCM/メタノール、12分間)。最もきれいな生成物画分を合わせ、真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させると、表題化合物が白色の固体(95mg、40%)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C27H42N5O7Fの計算値、567.3;実測値、568.3(M+H)、590.4(M+Na)。
(工程B:)表題化合物を、実施例1の工程Cを用いて、前工程の生成物(12、94mg、0.166)から調製すると、オフホワイト色の固体(112mg)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C18H26N5O5Fの計算値、411.2;実測値、412.2(M+H)、395.2(M-H2O+H)。
(工程C:)表題化合物を、実施例1の工程Dを用いて、前工程の生成物(13、106mg、0.166mmol)から調製すると、白色の固体(92mg)が得られた。これは、LCMSにより70%しか純粋でなかったが、それ以上精製することなく使用された。MS(ESI、ポジティブ): C28H37N6O8Fの計算値、604.3;実測値、605.2(M+H)、627.2(M+Na)。
(工程D:)表題化合物を、実施例1の工程Eを用いて、前工程の生成物(14、50mg、0.077mmol)及びメイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、50mg、0.077mmol)から調製すると、白色の固体(18mg)が得られ、これは、LCMSにより55%しか純粋でなかった。Phenomenex Gemini C18 5u、30×150mmカラム(20〜80%、その後、40〜60%の水中MeCN、どちらの相も0.1%HOAc、20分間、30mL/分)を用いるHPLCにより2回精製すると、表題化合物が白色の固体(3mg、3%)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C60H79N9O16ClFの計算値、1235.5;実測値、1236.5(M+H)、1258.5(M+Na)。
化合物20を下記のように及び図7に示されているように合成した。
(Boc-L-バリン-L-シトルリン-(4-アミノ-2-トリフルオロメチル)安息香酸 t-ブチルエステル(17):)
(工程A:)表題化合物を、Wipf及びHeimgartnerの文献(Helv. Chim. Acta, 1998, 71, 140-154)の方法を用いて、Boc-L-バリン-L-シトルリン(3、175mg、0.467mmol)及びtert-ブチル-4-アミノ-2-トリフルオロメチルベンゾエート(150mg、0.574mmol)から調製すると、白色の固体(77mg、27%)が得られた。MS(ESI、ネガティブ): C28H42N5O7F3の計算値、617.3;実測値、616.4(M-H)。
(工程B:)表題化合物を、実施例1の工程Cを用いて、前工程の生成物(17、67mg、0.108)から調製すると、オフホワイト色の固体(77mg)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C19H26N5O5F3の計算値、461.2;実測値、462.3(M+H)、445.2(M-H2O+H)。
(工程C:)表題化合物を、実施例1の工程Dを用いて、前工程の生成物(18、75mg、0.108mmol)から調製すると、白色の固体(47mg、66%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C29H37N6O8F3の計算値、654.3;実測値、655.3(M+H)。
(工程D:)表題化合物を、実施例1の工程Eを用いて、前工程の生成物(19、34mg、0.052mmol)及びメイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、34mg、0.052mmol)から調製すると、2回目のISCO精製(100g C18 Aq Goldカラム、水中30〜70%MeCN、どちらも0.05%HOAc、15分間、50mL/分)の後、白色の固体(11mg、16%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C61H79N9O16ClF3の計算値、1285.5;実測値、1287.4(M+H)、1268.4(M-H2O+H)、1308.4(M+Na)。
化合物25を下記のように及び図8に示されているように合成した。
(Boc-L-バリン-L-シトルリン-(4-アミノ-2-メトキシ)安息香酸 t-ブチルエステル(22):)
(工程A:)表題化合物を、Wipf及びHeimgartnerの文献(Helv. Chim. Acta, 1998, 71, 140-154)の方法を用いて、Boc-L-バリン-L-シトルリン(3、143mg、0.382mmol)及びtert-ブチル-4-アミノ-2-メトキシベンゾエート(109mg、0.488mmol)から調製すると、白色の固体(92mg、42%)が得られた。MS(ESI、ネガティブ): C28H45N5O8の計算値、579.3;実測値、580.3(M-H)、602.3(M+Na)。
(工程B:)表題化合物を、実施例1の工程Cを用いて、前工程の生成物(22、90mg、0.155)から調製すると、淡い色の固体(99mg)が得られ、これをDCMで2回粉砕し、MeCN及びTHFに溶解させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物がオフホワイト色の固体(79mg、95%)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C19H29N5O6の計算値、423.2;実測値、424.2(M+H)、407.2(M-H2O+H)、446.2(M+Na)。
(工程C:)表題化合物を、実施例1の工程Dを用いて、前工程の生成物(23、76mg、0.141mmol)から調製すると、白色の固体(50mg、57%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C29H40N6O9の計算値、616.3;実測値、617.2(M+H)。
(工程D:)表題化合物を、実施例1の工程Eを用いて、前工程の生成物(24、49mg、0.079mmol)及びメイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、34mg、0.052mmol)から調製すると、白色の固体(34mg、34%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C61H82N9O17Clの計算値、1247.6;実測値、1248.5(M+H)、1230.5(M-H2O+H)、1270.5(M+Na)。
化合物27を、下記のように及び図9に示されているように、化合物26から合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(4-ニトロ)ベンズアミド:)
乾燥した丸底フラスコに、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、96mg、0.15mmol)、4-ニトロ安息香酸(26)(42mg、0.25mmol)、及びHATU(0.12g、0.31mmol)を量り入れた。試薬を無水DMF(3.0mL)に溶解させ、DIEA(0.10mL、0.57mmol)で処理し、フラスコをアルゴンでパージし、ラバーセプタムで密閉した。反応液を周囲温度で3日間撹拌し、その後、LCMSにより、メイタン-NMAの完全な変換が示されたため、これを数mLの水で希釈し、100g C18 Aq Goldカラムで直接精製した(勾配溶出:水中20〜80%MeCN、両方に0.05%酢酸、15分間)。最もきれいな生成物画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、一晩凍結乾燥させると、表題化合物が黄色の固体(64mg、54%)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H47N4O12Clの計算値、798.3;実測値、798.4(M+H)。
前工程の生成物(63mg、0.079mmol)及び亜鉛末(<10um、98+%純粋、108mg、1.65mmol)をTHF(4mL)と水(1mL)の混合物に溶解/懸濁させた。酢酸(0.180mL、3.14mmol)を該混合物に添加し、フラスコをラバーセプタムで密閉し、反応液を周囲温度で1時間撹拌した。粗混合物のLCMSにより完全な変換が示されたため、反応液をCelite上で濾過し、MeCNで洗い流し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を50g C18 Aq Goldカラムで直接精製した(勾配溶出:水中20〜80%MeCN、両方に0.05%酢酸、12分間)。最もきれいな生成物画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、一晩凍結乾燥させると、46mgの白色の固体が得られ、これは、LCMSにより88%純粋でしかなかった。これを1:1のMeCN/水(3mL)に溶解させ、2回注入でPhenomenex Gemini C18 5u、30×150mmカラムを用いるHPLCにより再精製し(水中40〜80%及び30〜70%MeCN、どちらの相も0.05%HOAc、20分間、30mL/分)、最もきれいな画分を濃縮し、凍結させ、上記のように凍結乾燥させると、表題化合物が白色の固体(31mg、48%)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C41H53N4O12Clの計算値、768.3;実測値、751.2(M-H2O+H)、769.2(M+H)。
化合物29を、下記のように及び図10に示されているように、化合物28から合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(2-フルオロ-4-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aを用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、40mg、0.056mmol)及び2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(28)(26mg、0.140mmol)から調製すると、薄黄色の固体(16mg、35%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H46N4O12ClFの計算値、816.3;実測値、817.2(M+H)、839.2(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bを用いて、前工程の生成物(15mg、0.018mmol)から調製すると、白色の固体(8mg、50%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H48N4O10ClFの計算値、786.3;実測値、769.2(M-H2O+H)、787.2(M+H)、809.3(M+Na)。
化合物31を下記のように及び図11に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(2-トリフルオロメチル-4-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aを用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、68mg、0.105mmol)及び2-トリフルオロメチル-4-ニトロ安息香酸(30)(37mg、0.157mmol)から調製すると、淡黄色の固体(82mg、90%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H46N4O12ClF3の計算値、866.3;実測値、867.1(M+H)、889.1(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bを用いて、前工程の生成物(79mg、0.091mmol)から調製すると、白色の固体(29mg、35%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H48N4O10ClF3の計算値、836.3;実測値、818.8(M-H2O+H)、836.8(M+H)、858.0(M+Na)。
化合物33を下記のように及び図12に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(2-メトキシ-4-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aを用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、68mg、0.105mmol)及び2-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(32)(32mg、0.162mmol)から調製すると、淡黄色の固体(78mg、90%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H49N4O13Clの計算値、828.3;実測値、811.1(M-H2O+H)、829.2(M+H)、851.2(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bを用いて、前工程の生成物(75mg、0.090mmol)から調製すると、白色の固体(62mg、79%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H51N4O11Clの計算値、798.3;実測値、781.2(M-H2O+H)、799.2(M+H)、821.2(M+Na)。
化合物35を下記のように及び図13に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(3-トリフルオロメチル-4-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、46mg、0.071mmol)及び3-トリフルオロメチル-4-ニトロ安息香酸(34)(25mg、0.106mmol)から調製すると、薄黄色の固体(37mg、61%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H46N4O12ClF3の計算値、866.3;実測値、849.2(M-H2O+H)、867.2(M+H)、889.2(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(36mg、0.042mmol)から調製すると、白色の固体(17mg、46%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H48N4O10ClF3の計算値、836.3;実測値、819.2(M-H2O+H)、837.2(M+H)、859.2(M+Na)。
化合物37を下記のように及び図14に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(2-クロロ-4-ニトロ-5-フルオロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、46mg、0.071mmol)及び3-トリフルオロメチル-4-ニトロ安息香酸(36、26mg、0.118mmol)から調製すると、白色の固体(33mg、55%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H45N4O12Cl2Fの計算値、850.2;実測値、833.1(M-H2O+H)、851.1(M+H)、873.1(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(36mg、0.042mmol)から調製すると、白色の固体(17mg、46%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H47N4O10Cl2Fの計算値、820.3;実測値、803.2(M-H2O+H)、821.2(M+H)、843.2(M+Na)。
化合物39を下記のように及び図16に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、48mg、0.074mmol)及び2,5-ジフルオロ-4-ニトロ安息香酸(38、27mg、0.133mmol)から調製すると、黄色の固体(37mg、60%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H45N4O12ClF2の計算値、834.3;実測値、817.2(M-H2O+H)、835.2(M+H)、857.2(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(36mg、0.043mmol)から調製すると、白色の固体(22mg、59%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H47N4O10ClF2の計算値、804.3;実測値、787.3(M-H2O+H)、805.3(M+H)、827.3(M+Na)。
化合物41を下記のように及び図17に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(3-フルオロ-4-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、47mg、0.072mmol)及び3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(40)(24mg、0.130mmol)から調製すると、黄色の固体(40mg、68%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H46N4O12ClFの計算値、816.3;実測値、799.2(M-H2O+H)、817.2(M+H)、839.2(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(39mg、0.048mmol)から調製すると、白色の固体(24mg、60%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H48N4O10ClFの計算値、786.3;実測値、769.2(M-H2O+H)、787.2(M+H)、809.2(M+Na)。
化合物43を下記のように及び図18に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(3-クロロ-4-アミノ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、45mg、0.069mmol)及び3-クロロ-4-ニトロ安息香酸(42)(26mg、0.129mmol)から調製すると、黄色の固体(36mg、62%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H46N4O12Cl2の計算値、832.2;実測値、815.2(M-H2O+H)、833.2(M+H)、855.2(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(35mg、0.042mmol)から調製すると、白色の固体(24mg、67%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H48N4O10Cl2の計算値、802.3;実測値、785.2(M-H2O+H)、803.2(M+H)、825.1(M+Na)。
化合物45を下記のように及び図19に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(5-ニトロ-8-カルボキシキノリン)カルボキサミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、45mg、0.069mmol)及び5-ニトロ-8-カルボキシキノリン(44)(24mg、0.110mmol)から調製すると、淡黄色の固体(26mg、44%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C42H48N5O12Clの計算値、849.3;実測値、832.2(M-H2O+H)、850.2(M+H)、872.2(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(25mg、0.029mmol)から調製すると、淡黄色の固体(8mg、31%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C42H50N5O10Clの計算値、819.3;実測値、802.3(M-H2O+H)、820.3(M+H)。
化合物47を下記のように及び図20に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(3-ブロモ-4-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、49mg、0.075mmol)及び3-ブロモ-4-ニトロ安息香酸(46)(30mg、0.122mmol)から調製すると、黄色の固体(38mg、58%)が得られた。最も多く存在する同位体について、MS(ESI、ポジティブ): C39H46N4O12BrClの計算値、876.2/878.2;実測値、861.1(M-H2O+H)、879.1(M+H)、901.1(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(37mg、0.042mmol)から調製すると、白色の固体(28mg、74%)が得られた。最も多く存在する同位体について、MS(ESI、ポジティブ): C39H48N4O10BrClの計算値、846.2/848.2;実測値、831.1(M-H2O+H)、849.1(M+H)、871.2(M+Na)。
化合物49を下記のように及び図21に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(3-メトキシ-4-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、49mg、0.075mmol)及び3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(48)(23mg、0.117mmol)から調製すると、黄色の固体(34mg、55%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H49N4O13Clの計算値、828.3;実測値、811.2(M-H2O+H)、829.3(M+H)、851.3(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(33mg、0.040mmol)から調製すると、白色の固体(25mg、74%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H51N4O11Clの計算値、798.3;実測値、781.2(M-H2O+H)、799.2(M+H)。
化合物51を下記のように及び図22に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(2-メチル-4-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、49mg、0.075mmol)及び2-メチル-4-ニトロ安息香酸(50)(24mg、0.132mmol)から調製すると、淡黄色の固体(32mg、52%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H49N4O12Clの計算値、812.3;実測値、795.3(M-H2O+H)、813.3(M+H)、835.3(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(30mg、0.037mmol)から調製すると、白色の固体(17mg、55%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H51N4O10Clの計算値、782.3;実測値、765.2(M-H2O+H)、783.2(M+H)。
化合物53を下記のように及び図23に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(3-メチル-4-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、49mg、0.075mmol)及び3-メチル-4-ニトロ安息香酸(52)(26mg、0.143mmol)から調製すると、黄色の固体(34mg、56%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H49N4O12Clの計算値、812.3;実測値、795.2(M-H2O+H)、813.2(M+H)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(33mg、0.041mmol)から調製すると、白色の固体(24mg、71%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H51N4O10Clの計算値、782.3;実測値、765.2(M-H2O+H)、783.2(M+H)。
化合物55を下記のように及び図24に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(8-ニトロ-5-カルボキシキノリン)カルボキサミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、47mg、0.072mmol)及び8-ニトロ-5-カルボキシキノリン(54)(35mg、0.160mmol)から調製すると、淡黄色の固体(30mg、49%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C42H48N5O12Clの計算値、849.3;実測値、832.6(M-H2O+H)、850.7(M+H)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(29mg、0.034mmol)から調製すると、淡黄色の固体(18mg、60%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C42H50N5O10Clの計算値、819.3;実測値、802.0(M-H2O+H)、820.0(M+H)。
化合物60を下記のように及び図25に示されているように合成した。
(工程A:Boc-L-バリン-L-シトルリン-(3-メトキシ-4-アミノ)安息香酸 t-ブチルエステル(57):)
表題化合物を、実施例2の工程Aの方法を用いて、Boc-L-バリン-L-シトルリン(3、100mg、0.267mmol)及び4-アミノ-3-メトキシ安息香酸 tert-ブチルエステル(56、61mg、0.273mmol)から調製すると、白色の固体(74mg、48%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C28H45N5O8の計算値、579.3;実測値、580.4(M+H)、602.6(M+Na)。
表題化合物を、実施例1の工程Cの方法を用いて、前工程の生成物(57、72mg、0.124mmol)から調製すると、オフホワイト色の固体(68mg、100%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C19H29N5O6の計算値、423.2;実測値、424.4(M+H)、847.4(2M+H)。
表題化合物を、実施例1の工程Dの方法を用いて、前工程の生成物(58、67mg、0.124mmol)から調製すると、白色の固体(45mg、59%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C29H40N6O9の計算値、616.3;実測値、617.5(M+H)、639.6(M+Na)。
表題化合物を、実施例1の工程Eの方法を用いて、前工程の生成物(59、44mg、0.071mmol)及びメイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、49mg、0.075mmol)から調製すると、白色の固体(14mg、16%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C61H82N9O17Clの計算値、1247.6;実測値、1231.1(M-H2O+H)、1249.1(M+H)、1271.1(M+Na)。
化合物63を下記のように及び図26に示されているように合成した。
(工程A: Boc-6-アミノヘキサン酸スクシネートエステル:)
表題化合物を、実施例1の工程Aの方法を用いて、Boc-6-アミノヘキサン酸(64、502mg、2.17mmol)から調製すると、白色の固体(712mg、99%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C15H24N2O6の計算値、328.2;実測値、351.2(M+Na)。
表題化合物を、実施例1の工程Dの方法を用いて、前工程の生成物(710mg、2.16mmol)及びL-バリン-L-シトルリンTFA塩(970mg、2.51mmol)から調製すると、淡い金色の固体(720mg、69%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C22H41N5O7の計算値、487.3;実測値、488.3(M+H)、(M+H)。
表題化合物を、実施例2の工程Aの方法を用いて、前工程の生成物(62、25mg、0.051mmol)及びメイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(2-フルオロ-4-アミノ)ベンズアミド(29、35mg、0.041mmol)から調製すると、白色の固体(17mg、33%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C61H87N9O16ClFの計算値、1255.6;実測値、1238.5(M-H2O+H)、1256.6(M+H)、1278.6(M+Na)。
前工程の生成物(16mg、0.013mmol)をアセトニトリル(MeCN、3mL)及び水(1mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(TFA、1.0mL、13.0mmol)で処理し、フラスコをラバーセプタムで密閉し、アルゴンでパージし、反応液を周囲温度で撹拌した。24時間後、該反応液を、真空中、周囲温度で一部濃縮し、水(約1mL)で希釈し、ISCOシステムによりC18 Aq RediSep Goldカラムで2回精製した(水中20〜80%MeCN、どちらの相も0.1%TFA)。LCMSによる最も純粋な画分を合わせ、真空中、周囲温度で一部濃縮し、-78℃で凍結させ、凍結乾燥させると、表題化合物が白色の固体(9mg、56%)として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C56H79N9O14ClFの計算値、1155.5;実測値、1156.6(M+H)、1178.6(M+Na)。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(2-メトキシ-5-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、50mg、0.077mmol)及び2-メトキシ-5-ニトロ安息香酸(64)(25mg、0.127mmol)から調製すると、白色の固体(51mg、80%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H49ClN4O13の計算値、829.3;実測値、812.0(M-H2O+H)、830.0(M+H)、852.0(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(50mg、0.060mmol)から調製すると、白色の固体(19mg、40%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H51ClN4O11の計算値、798.3;実測値、781.3(M-H2O)、799.3(M+H)、822.3(M+Na)。
化合物67を下記のように及び図28に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(3-ニトロ-4-メトキシ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、50mg、0.077mmol)及び3-ニトロ-4-メトキシ安息香酸(66)(25mg、0.127mmol)から調製すると、白色の固体(46mg、72%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H49ClN4O13の計算値、829.3;実測値、812.0(M-H2O+H)、830.0(M+H)、852.0(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(45mg、0.054mmol)から調製すると、白色の固体(23mg、53%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H51ClN4O11の計算値、798.3;実測値、781.3(M-H2O)、799.3(M+H)、822.3(M+Na)。
化合物69を下記のように及び図29に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(3-ニトロ-5-フルオロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、50mg、0.077mmol)及び3-ニトロ-5-フルオロ安息香酸(68)(24mg、0.127mmol)から調製すると、黄色の固体(37mg、59%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H46ClFN4O12の計算値、816.3;実測値、817.2(M+H)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(37mg、0.045mmol)から調製すると、白色の固体(9.1mg、24%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H48ClFN4O10の計算値、786.3;実測値、769.3(M-H2O)、787.3(M+H)。
化合物71を下記のように及び図30に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(2-フルオロ-5-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、50mg、0.077mmol)及び2-フロウロ(flouro)-5-ニトロ安息香酸(70)(24mg、0.127mmol)から調製すると、黄色の固体(37mg、59%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H46ClFN4O12の計算値、816.3;実測値、799.3(M-H2O)、817.2(M+H)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(37mg、0.045mmol)から調製すると、白色の固体(2.2mg、6%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H48ClFN4O10の計算値、786.3;実測値、769.3(M-H2O)、787.3(M+H)。
化合物73を下記のように及び図31に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(3-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、50mg、0.077mmol)及び3-ニトロ安息香酸(72)(21mg、0.127mmol)から調製すると、白色の固体(34mg、56%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H47ClN4O12の計算値、798.3;実測値、781.2(M-H2O)、799.3(M+H)。
化合物75を下記のように及び図32に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(3-ニトロ-4-フルオロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、50mg、0.077mmol)及び3-ニトロ-4-フルオロ安息香酸(74)(24mg、0.127mmol)から調製すると、白色の固体(34mg、54%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H46ClFN4O12の計算値、816.3;実測値、799.3(M-H2O)、817.2(M+H)。
化合物77を下記のように及び図33に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-N-(4-アミノ)ベンズアミド-アジピン酸(76):)
表題化合物を27(20mg、0.026mmol)及びアジピン酸無水物(17mg、0.133mmol)から調製し、丸底フラスコに量り入れ、ピリジン(1.5mL)に溶解させた。フラスコをラバーセプタムで密閉し、窒素でパージし、反応液を周囲温度で撹拌した。4時間後、該反応液をISCOシステムにより30g C18 RediSep Gold Aqカラムで直接精製した(勾配溶出:水中20〜90%MeCN、両方に0.05%酢酸、20分間)。生成物を含む画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、凍結乾燥させると、オフホワイト色の固体(16mg、67%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C45H57ClN4O13の計算値、896.4;実測値、879.4(M-H2O)、897.4(M+H)。
化合物78を下記のように及び図34に示されているように合成した。
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、27(15mg、0.019mmol)及び6-マレイミドヘキサン酸(6mg、0.029mmol)から調製すると、オフホワイト色の固体(9.8mg、52%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C49H60ClN5O13の計算値、962.5;実測値、944.8(M-H2O)、962.8(M+H)。
化合物80を下記のように及び図35に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(3-メチルスルホニル-4-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、40mg、0.062mmol)及び3-メチルスルホニル-4-ニトロ安息香酸(79)(25mg、0.102mmol)から調製すると、黄色の固体(37mg、69%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C50H49N4O14ClSの計算値、876.3;実測値、857.6(M-H2O+H)、875.6(M+H)、897.6(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(36mg、0.041mmol)から調製すると、白色の固体(28mg、76%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H51N4O12ClSの計算値、846.3;実測値、829.1(M-H2O+H)、847.1(M+H)、869.1(M+Na)。
化合物82を下記のように及び図36に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(3-ヒドロキシ-4-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、47mg、0.072mmol)及び3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸(81)(20mg、0.109mmol)から調製すると、黄色の固体(29mg、49%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H47N4O13Clの計算値、814.3;実測値、796.8(M-H2O+H)、814.8(M+H)、836.8(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(28mg、0.034mmol)から調製すると、淡黄色の固体(20mg、69%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H51N4O12ClSの計算値、784.3;実測値、767.7(M-H2O+H)、785.7(M+H)。
化合物84を下記のように及び図37に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(2-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、30mg、0.046mmol)及び2-ニトロ安息香酸(83)(15mg、0.092mmol)から調製すると、黄色の固体(26mg、71%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H47N4O12Clの計算値、798.3;実測値、799.3(M+H)、821.3(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(24mg、0.038mmol)から調製すると、白色の固体(13mg、54%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C39H49N4O10Clの計算値、768.3;実測値、769.0(M+H)。
化合物86を下記のように及び図38に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(4-メトキシ-2-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、30mg、0.046mmol)及び4-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(85)(18mg、0.092mmol)から調製すると、黄色の固体(18mg、47%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H49N4O13Clの計算値、828.3;実測値、829.4(M+H)、851.3(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(18mg、0.022mmol)から調製すると、白色の固体(15mg、84%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C40H51N4O11Clの計算値、798.3;実測値、799.1(M+H)。
化合物88を下記のように及び図39に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(3-モルホリノ-4-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、30mg、0.046mmol)及び3-モルホリノ-4-ニトロ安息香酸(87)(23mg、0.092mmol)から調製すると、黄色の固体(28mg、70%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C43H54N5O13Clの計算値、883.3;実測値、884.5(M+H)、906.3(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(28mg、0.032mmol)から調製すると、オフホワイト色の固体(12mg、52%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C43H56N5O11Clの計算値、853.4;実測値、853.9(M+H)、875.9(M+Na)。
化合物90を下記のように及び図40に示されているように合成した。
(工程A:メイタンシン-N-メチル-L-アラニン-(3-アセトアミド-4-ニトロ)ベンズアミド:)
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、メイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、50mg、0.077mmol)及び3-アセトアミド-4-ニトロ安息香酸(89)(29mg、0.129mmol)から調製すると、ふわふわした淡黄色の固体(36mg、54%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C41H50N5O13Clの計算値、855.3;実測値、839.1(M-H2O)、857.1(M+H)、879.1(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Bの方法を用いて、前工程の生成物(35mg、0.042mmol)から調製すると、白色の固体(19mg、57%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C41H52N5O11Clの計算値、825.3;実測値、808.4(M-H2O)、826.4(M+H)。
化合物100を下記のように及び図41に示されているように合成した。
(工程A: 3-ブロモ-2-ブロモメチル-プロピオニルクロリド(92):)
磁気撹拌子及び窒素注入口を備えた10mLの丸底フラスコに、3-ロモ(romo)-2-ブロモメチル-プロピオン酸(91、1.0g; 4.1mmol)及び塩化チオニル(3.0mL)を仕込んだ。この溶液を3時間加熱還流させ、濃縮すると、0.90g(84%収率)が褐色の油状物として得られた。
磁気撹拌子及び窒素注入口を備えた50mLの丸底フラスコに、6-アミノヘキサン酸(93、2.0g; 15mmol)及び塩化チオニル(5.0mL; 69mmol; 4.5当量)を仕込んだ。この溶液を30℃以下で2時間撹拌し、真空中で濃縮乾固させた。褐色の半固体に、t-BuOH(5.0mL; 87mmol; 5.7当量)中の重炭酸ナトリウム(2.6g; 30mmol; 2.0当量)のスラリーを添加し、スラリーを周囲温度でもう2時間撹拌した。ブタノールを、真空中、40℃で除去した。粘度が高い白色のスラリーを酢酸エチルで希釈し、4部の1N NaOH、3部のH2O、1部のブラインで洗浄した。有機化合物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、2.2g(77%収率)が無色の油状物として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C10H21NO2の計算値、187.3;実測値、188.4(M+H)。
磁気撹拌子及び窒素注入口を備えた50mLの丸底フラスコに、DCM(5.0mL)中の6-アミノヘキサン酸 tert-ブチルエステル(94、0.50g; 2.7mmol)及びジメチルアミノピリジン(0.03g; 0.27mmol; 0.10当量)を仕込んだ。この溶液を氷浴で0℃に冷却した。3-ブロモ-2-ブロモメチル-プロピオニルクロリド(92、0.90g; 3.4mmol; 1.2当量)をDCM(5mL)に溶解させ、反応混合物に0℃でゆっくりと添加した。撹拌し、周囲温度まで一晩ゆっくりと温めた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機混合物をH2O、5%NaHCO3、及びブラインで洗浄した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムで精製すると0.49g(42%収率)が透明な黄色の油状物として得られた。
磁気撹拌子及び窒素注入口を備えた50mLの丸底フラスコに、DCM(10mL)中の6-(3-ブロモ-2-ブロモメチル-プロピオニルアミノ)-ヘキサン酸 tert-ブチルエステル(95、0.26g; 0.62mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.70mL; 9.3mmol; 15当量)を仕込んだ。この溶液を周囲温度で一晩撹拌し、濃縮乾固させ、アセトニトリル及びH2O(各々1.0mL)に溶解させ、凍結させ、凍結乾燥させると、0.22g(100%)が固体として得られた。MS(ESI、ポジティブ): C10H17Br2NO3の計算値、359.0、実測値358.0、360.0、362.0(M+H)、380.0、382.0、384.0(M+Na)、356.0、358.0、360.0(M-H)。
表題化合物を実施例1の工程Dの生成物(6、100mg、0.254mmol)及びジ-tert-ブチルジカルボネート(61mg、0.279mmol)から調製し、これを丸底フラスコに量り入れ、THF(3mL)及びH2O(1.5mL)中の1M NaOH(2mL)で処理した。フラスコをラバーセプタムで密閉し、反応液を周囲温度で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、1M HCl(2mL)を滴加してpH 7に中和した。水性反応液を酢酸エチルで、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、オフホワイト色の固体(93mg、74%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C23H35N5O7の計算値、493.5;実測値、394.2(M+1-Boc)、494.2(M+H)、516.2(M+Na)。
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、前工程の生成物であるBoc-Val-Cit-4-アミノ安息香酸(97、76mg、0.154mmol)及びメイタンシン-N-メチル-L-アラニン(9、50mg、0.077mmol)から調製すると、白色の固体(22mg、26%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C55H77ClN8O15の計算値、1124.5;実測値、1107.2(M-H2O)、1125.3(M+H)、1147.2(M+Na)。
表題化合物を前工程の生成物(98、20mg、0.018mmol)から調製し、丸底フラスコに量り入れ、ACN(3mL)及びH2O(1mL)に溶解させ、TFA(1mL)で処理した。フラスコをラバーセプタムで密閉し、窒素でパージし、反応液を周囲温度で撹拌した。48時間後、該反応液をISCOシステムにより30g C18 RediSep Gold Aqカラムで直接精製した(勾配溶出:水中10〜65%MeCN、両方に0.05%酢酸、20分間)。生成物を含む画分を合わせ、真空中で一部濃縮し、ドライアイス上で凍結させ、凍結乾燥させると、オフホワイト色の固体(8mg、46%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C50H69ClN8O13の計算値、1024.5;実測値、1007.2(M-H2O)、1026.2(M+H)。
表題化合物を、実施例5の工程Aの方法を用いて、前工程の生成物(99、8mg、0.008mmol)及び6-(3-ブロモ-2-ブロモメチル-プロピオニルアミノ)-ヘキサン酸(96)から調製すると、白色の固体(8mg、75%)が得られた。MS(ESI、ポジティブ): C60H84Br2ClN9O15の計算値、1363.4;実測値、1363.1(M+H)。
(コンジュゲートの調製及び特徴解析)
下記の手順を用いて、5つの抗体を本開示のリンカー-ペイロード化合物にコンジュゲートさせた。これらの実験で使用される4つの標的化抗体は:(1)WO2007002222A2号に示されているようなクローンAB-PG1-XG1-006の重鎖及び軽鎖可変ドメインを有するPSMA抗体、(2)WO2007001851号のクローン3A5に由来する可変領域を有する抗MUC16抗体、並びに(3)WO2015026907A1号に示されているようなクローンH1H6765P及びH1H6958N2の重鎖及び軽鎖可変ドメインを有する2つのPRLR抗体であった。全てのモノクローナル抗体をCHO細胞で発現させ、プロテインAにより精製した。癌研究と全く関係のない抗原に由来する非結合アイソタイプ対照も使用した。
(化合物10のコンジュゲーション方法)
(マレイミドのコンジュゲーション方法)
50mM HEPES、150mM NaCl、pH 7.5中の抗体(1〜10mg/ml)を、1mMジチオスレイトールで、37℃で30分間で処理した。ゲル濾過(G-25、pH 4.5の酢酸ナトリウム)後、DMSO(10mg/ml)中のマレイミドリンカーペイロード誘導体10、15、20、25、60、及び78(1.2当量/SH基)を還元された抗体に添加し、混合物を1M HEPES(pH 7.4)でpH 7.0に調整した。1時間後、反応を過剰のN-エチルマレイミドでクエンチした。コンジュゲートをサイズ排除クロマトグラフィーにより精製し、滅菌濾過した。タンパク質濃度及びペイロード対抗体比をUVスペクトル分析により決定した。サイズ排除HPLCにより、使用した全てのコンジュゲートが95%を超えて単量体であることが立証され、RP-HPLCにより、0.5%未満のコンジュゲートされていないリンカーペイロードが存在することが立証された。全てのコンジュゲート抗体を、Hamblettらの文献、Cancer Res 2004 10 7063に従って、リンカーペイロードローディング値について、UVにより分析した。収率及びペイロード対抗体比は、表1に報告されている。
(活性エステルのコンジュゲーション方法)
50mM HEPES、150mM NaCl、pH 8.0、及び15%(v/v)DMA中の抗体(1〜10mg/ml)を、6倍過剰の化合物77と、周囲温度で1〜2時間コンジュゲートさせた。コンジュゲートをサイズ排除クロマトグラフィーにより精製し、滅菌濾過した。タンパク質及びリンカーペイロード濃度をUVスペクトル分析により決定した。サイズ排除HPLCにより、使用した全てのコンジュゲートが95%を超えて単量体であることが立証され、RP-HPLCにより、0.5%未満のコンジュゲートされていないリンカーペイロードが存在することが立証された。収率は、タンパク質に基づいて、表1に報告されている。全てのコンジュゲート抗体を、Hamblettらの文献、Cancer Res 2004 10 7063に従って、リンカーペイロードローディング値について、UVにより分析した。収率及びペイロード対抗体比は、表1に報告されている。
(インビトロのリンカー-ペイロード無細胞酵素アッセイ)
(カテプシンBのインキュベーション)
インビトロの無細胞酵素アッセイ手順をDubowchikらの文献、Bioconjugate Chem. 2002 13 855から取り入れた。リンカーペイロード10を、25mM酢酸ナトリウムバッファー、1mM EDTA、pH 5.0中に、最終100μg/mLで準備し、37℃でプレインキュベートした。カテプシンB(Sigma # C8571)を、2当量のカテプシンBストックに対して1当量の30mM DTT、15mM EDTAで、室温で15分間活性化させた。活性化カテプシンB溶液を基質溶液に1:20のモル比で添加した(対照試料については、精製H2Oを活性化カテプシンBの代わりに添加した)。試料を37℃で一晩インキュベートした。得られた試料をQ1スキャンに通してLC-MSにより検出する。
試料を12,000gで5分間遠心分離する。上清を回収し、上清から20μl/分で、0.3ml/分の30:70の移動相B:A(移動A: H2O中の0.1%FA;移動相B:アセトニトリル中の0.1%FA)の注入の組合せによって、液体クロマトグラフィー-質量分析(Thermo Quantiva)により分析した。MS1をリンカーペイロード又はペイロードのいずれかの分子イオンの検出のための適切な範囲に設定する。上清は、791.27 M+Naの質量(C39H49ClN4O10のモノアイソトピック質量の計算値、768.31)を有する予測されたペイロードのp-アミノ-ベンズアミドメイタンシノイド(27)を含有し、カテプシンBを含まない対照試料は、1240.50 M+Naの質量(C60H80ClN9O16のモノアイソトピック質量の計算値、1217.54)を有する10を含有していた。予測されたペイロード分子イオンは、対照試料中に検出されなかった。
(インビトロでの細胞傷害性アッセイ)
本実施例では、抗原を発現する腫瘍細胞をインビトロで死滅させる様々な抗体-薬物コンジュゲート又はその関連ペイロードの能力を評価した。
(抗体発現)
アッセイ/実験の種類:部位特異的コンジュゲーションモチーフを含有するように修飾された抗体のクローニング、発現、及び精製。
(細菌トランスグルタミナーゼコンジュゲーション)
未修飾H1H6958N2、PRLR-Q、及びPRLR-Q-63のいずれかである精製抗PRLR抗体に対するヒトPRLR結合の平衡解離定数(KD値)を、Biacore 3000機器を用いるリアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサーを用いて決定した。Biacoreセンサー表面を、モノクローナルマウス抗ヒトFc抗体(GE, # BR-1008-39)とのアミンカップリングによってまず誘導体化して、抗PRLRモノクローナル抗体を捕捉した。結合試験は全て、0.01M HEPES pH 7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、及び0.05%v/v界面活性剤Tween-20(HBS-ETランニングバッファー)中、25℃及び37℃で行った。HBS-ETランニングバッファー(40nM〜3.33nMの範囲)中の、C-末端myc-myc-ヘキサヒスチジンタグを有する発現された様々な濃度のヒトPRLR細胞外ドメイン(hPRLR-MMH;特許出願WO 2015026907 A1号に記載されている配列番号401)を、抗PRLR抗体が捕捉された表面の上に、50μL/分の流速で4分間注入し、HBS-ETランニングバッファー中でのその解離を8分間モニタリングした。Scrubber 2.0c曲線フィッティングソフトウェアを用いて、リアルタイムセンサーグラムを1:1結合モデルにフィッティングさせることにより、反応速度論的会合速度定数(ka)及び解離速度定数(kd)を決定した。結合解離平衡定数(KD)及び解離半減期(t 1/2)を以下のような反応速度論的速度定数から計算した:
表4: 25℃でのhPRLR-MMHに対する抗PRLR抗体結合の結合反応速度パラメータ。
本実施例は、本明細書に提供されるコンジュゲートのための細胞傷害性アッセイを提供する。63、60、77、及び78とコンジュゲートされた抗PRLR抗体がPRLR発現細胞株を死滅させる能力を評価するために、その細胞表面に27,000コピーを超えるヒトPRLRを発現することが以前に明らかにされているT47D腺管癌株(ATCC, # HTB-133)を用いたインビトロの細胞傷害性アッセイを利用した。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
(化1)
(式中:
Aは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり;
Lは、リンカーであり;
BAは、結合剤であり;かつ
kは、1〜30の整数である)。
(構成2)
Aが:
(化2)
であり、
ここで:
R 1 が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
(化3)
又はアジドであり、
ここで、R A が、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nが、0〜4の整数であり;
mが、0〜3の整数であり;
pが、0〜6の整数であり;かつ
qが、0〜5の整数である、
構成1記載の化合物。
(構成3)
Aが:
(化4)
である、構成1又は2記載の化合物。
(構成4)
Aが:
(化5)
であり、
ここで、nが、0、1、又は2である、
構成1〜3のいずれか一項記載の化合物。
(構成5)
nが0である、構成1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(構成6)
R 1 が、出現する毎に独立に、アルコキシ又はハロである、構成1〜4のいずれか一項記載の化合物。
(構成7)
Lが:
(化6)
であり、
ここで:
SPがスペーサーであり;
(化7)
が前記結合剤との1以上の結合であり;
AA 1 がアミノ酸であり;かつ
AA 2 がアミノ酸である、
構成1〜6のいずれか一項記載の化合物。
(構成8)
AA 1 -AA 2 が:バリン-シトルリン、シトルリン-バリン、リジン-フェニルアラニン、フェニルアラニン-リジン、バリン-アスパラギン、アスパラギン-バリン、トレオニン-アスパラギン、アスパラギン-トレオニン、セリン-アスパラギン、アスパラギン-セリン、フェニルアラニン-アスパラギン、アスパラギン-フェニルアラニン、ロイシン-アスパラギン、アスパラギン-ロイシン、イソロイシン-アスパラギン、アスパラギン-イソロイシン、グリシン-アスパラギン、アスパラギン-グリシン、グルタミン酸-アスパラギン、アスパラギン-グルタミン酸、シトルリン-アスパラギン、アスパラギン-シトルリン、アラニン-アスパラギン、又はアスパラギン-アラニンである、構成7記載の化合物。
(構成9)
Lが:
(化8)
であり、
ここで:
SPがスペーサーであり;
(化9)
が前記結合剤との1以上の結合であり;
R AA1 がアミノ酸側鎖であり;かつ
R AA2 がアミノ酸側鎖である、
構成1〜6のいずれか一項記載の化合物。
(構成10)
Lが:
(化10)
であり、
ここで:
SPがスペーサーであり;かつ
(化11)
が前記結合剤との1以上の結合である、
構成9記載の化合物。
(構成11)
SPがC 5-7 アルキレンを含む、構成7〜10のいずれか一項記載の化合物。
(構成12)
SPが:
(化12)
であり、
ここで:
(化13)
が前記結合剤との結合であり;かつ
bが2〜8の整数である、
構成11記載の化合物。
(構成13)
Lが:
(化14)
であり、
ここで:
(化15)
が前記結合剤との結合であり;かつ
bが2〜8の整数である、
構成1〜6のいずれか一項記載の化合物。
(構成14)
Lが:
(化16)
であり、
ここで:
BAが抗体であり;
R N が水素原子又はアルキルであり;
R M がアルキルであり;
(化17)
によって表される2つの結合が該抗体のシステインとの結合であり;かつ
bが2〜8の整数である、
構成1〜6のいずれか一項記載の化合物。
(構成15)
Lが:
(化18)
であり、
ここで、
(化19)
が前記結合剤との結合である、
構成13記載の化合物。
(構成16)
Lが:
(化20)
であり、ここで、
(化21)
が前記結合剤との結合である、
構成1〜6のいずれか一項記載の化合物。
(構成17)
BAが抗体であり、かつ
Lが:
(化22)
であり;
ここで、
(化23)
によって表される2つの結合が該抗体のシステインとの結合である、
構成1〜6のいずれか一項記載の化合物。
(構成18)
Lが:
(化24)
であり;
ここで、
(化25)
が前記結合剤との結合である、
構成1〜6のいずれか一項記載の化合物。
(構成19)
Aが:
(化26)
であり、
ここで:
R 1 が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
(化27)
又はアジドであり、
ここで、R A がアルキルであり;
nが0〜4の整数であり;
mが0〜3の整数であり;
pが0〜6の整数であり;かつ
qが0〜5の整数であり;かつ
Lが:
(化28)
であり、
ここで:
SPがスペーサーであり;
(化29)
が前記結合剤との1以上の結合であり;
R AA1 がアミノ酸側鎖であり;かつ
R AA2 がアミノ酸側鎖である、
構成1記載の化合物。
(構成20)
Aが:
(化30)
であり;
ここで、R 1 が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロであり;かつ
Lが:
(化31)
であり、
ここで:
(化32)
が前記結合剤との結合であり;かつ
bが2〜8の整数である、
構成1記載の化合物。
(構成21)
Aが:
(化33)
であり、
ここで:
nが0、1、又は2であり;かつ
R 1 が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロであり、
Lが:
(化34)
であり、
ここで:
(化35)
が前記結合剤との結合である、
構成1記載の化合物。
(構成22)
前記化合物が:
(化36)
であり;
ここで:
Abが抗体であり;
(化37)
が該抗体のシステインとの結合であり;
(化38)
が該抗体のリジンとの結合であり;
kが1〜30の整数であり;かつ
tが1〜8の整数である、
構成1記載の化合物。
(構成23)
前記化合物が:
(化39)
である、構成22記載の化合物。
(構成24)
tが1である、構成1〜23のいずれか一項記載の化合物。
(構成25)
前記BAが抗体である、構成1〜21のいずれか一項記載の化合物。
(構成26)
前記抗体が抗MUC16抗体又は抗PSMA抗体である、構成1〜25のいずれか一項記載の化合物。
(構成27)
式IIの化合物又はその医薬として許容し得る塩:
(化40)
(式中、Aは、アリーレン又はヘテロアリーレンである)。
(構成28)
Aが:
(化41)
であり、
ここで:
R 1 が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
(化42)
又はアジドであり、
ここで、R A がアルキルであり;
nが0〜4の整数であり;
mが0〜3の整数であり;
pが0〜6の整数であり;かつ
qが0〜5の整数である、
構成27記載の化合物。
(構成29)
前記式(II)の化合物が式(IIA)の化合物である、構成28記載の化合物:
(化43)
。
(構成30)
前記式(II)の化合物が式(IIB)の化合物である、構成28記載の化合物:
(化44)
。
(構成31)
前記式(II)の化合物が式(IIB2)の化合物である、構成28記載の化合物:
(化45)
。
(構成32)
前記式(II)の化合物が式(IIB3)の化合物である、構成28記載の化合物:
(化46)
。
(構成33)
R 1 が、独立に、C 1-6 アルコキシ、ハロアルキル、又はハロである、構成28〜32のいずれか一項記載の化合物。
(構成34)
R 1 が、独立に、アルコキシ又はハロである、構成28〜33のいずれか一項記載の化合物。
(構成35)
n、m、p、及びqが0、1、又は2である、構成28〜34のいずれか一項記載の化合物。
(構成36)
n、m、p、及びqが0である、構成28〜35のいずれか一項記載の化合物。
(構成37)
前記化合物が:
(化47)
である、構成27記載の化合物。
(構成38)
R 1 が、出現する毎に独立に、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロである、構成1、27、又は28記載の化合物。
(構成39)
R 1 がアルコキシである、構成38記載の化合物。
(構成40)
R 1 がメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、又はフルオロである、構成38記載の化合物。
(構成41)
R 1 がメトキシである、構成40記載の化合物。
(構成42)
前記化合物が:
(化48)
である、構成40記載の化合物。
(構成43)
構成1〜42のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
(構成44)
増殖性障害を治療する方法であって、該障害を有する患者に、構成1〜42のいずれか一項記載の化合物又は構成43記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
(構成45)
式P1の化合物:
(化49)
(式中、Aは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、かつRLは反応性リンカーである)。
(構成46)
前記式P1の化合物が式P1Bの化合物である、構成45記載の化合物:
(化50)
(式中、
Aは:
(化51)
であり、
ここで:
R 1 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
(化52)
又はアジドであり、
ここで、R A は、アルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数であり;かつ
SP R は、反応性スペーサーである)。
(構成47)
前記式P1の化合物が式P1Hの化合物である、構成45記載の化合物:
(化53)
(式中:
R 1 は、水素原子、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり;かつ
bは、2〜8の整数である)。
(構成48)
R 1 がアルコキシ又はハロアルキルである、構成47記載の化合物。
(構成49)
R 1 がメトキシ又はトリフルオロメチルである、構成48記載の化合物。
(構成50)
R 1 がメトキシである、構成48記載の化合物。
(構成51)
前記式P1の化合物が式P1Iの化合物である、構成45記載の化合物:
(化54)
(式中:
R 1 は、水素原子、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり;かつ
bは、2〜8の整数である)。
(構成52)
前記式P1の化合物が式P1Jの化合物である、構成45記載の化合物:
(化55)
(式中:
R 1 は、水素原子、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり;かつ
bは、2〜8の整数である)。
(構成53)
前記式P1の化合物が式P1N又はP1Uの化合物である、構成45記載の化合物:
(化56)
(式中、R N は、水素原子又はアルキルであり、R M はアルキルであり、R 1 は、水素原子、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつbは、2〜8の整数である)。
(構成54)
前記式P1の化合物が式P1P又は式P1Tの化合物である、構成45記載の化合物:
(化57)
(式中、R N は、水素原子又はアルキルであり、R M はアルキルであり、R 1 は、水素原子、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつbは、2〜8の整数である)。
(構成55)
前記式P1の化合物が式P1Qの化合物である、構成45記載の化合物:
(化58)
(式中、R 1 は、水素原子、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、かつbは、2〜8の整数である)。
(構成56)
前記式P1の化合物が式P1V又は式P1Wの化合物である、構成45記載の化合物:
(化59)
(式中、R 1 は、水素原子、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルであり、gは、2〜8の整数であり、かつbは、2〜8の整数である)。
(構成57)
前記式P1の化合物が式P1Kの化合物である、構成45記載の化合物:
(化60)
(式中、R 1 は、水素原子、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、又はトリフルオロメチルである)。
(構成58)
前記化合物が:
(化61)
である、構成45記載の化合物。
(構成59)
前記化合物が:
(化62)
である、構成58記載の化合物。
(構成60)
式(I)の化合物:
(化63)
を調製する方法であって、式P1の化合物:
(化64)
を結合剤とコンジュゲーション条件下で接触させることを含み、
ここで、Aがアリーレン又はヘテロアリーレンであり;
Lがリンカーであり;
BAが結合剤であり;
kが1〜10の整数であり;かつ
RLが反応性リンカーである、
前記方法。
(構成61)
前記式P1の化合物が、式P2の化合物:
(化65)
を、式P3の化合物:
(化66)
と、アミド合成条件下で接触させることにより調製され、
ここで、RLが反応性リンカーであり、Aがアリーレン又はヘテロアリーレンである、
構成60記載の方法。
(構成62)
式PP5の化合物又はその塩:
(化67)
(式中、Aは、アリーレン又はヘテロアリーレンである)。
(構成63)
前記化合物が式PP5Aの化合物である、構成62記載の化合物:
(化68)
(式中:
R 1 は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
(化69)
又はアジドであり、
ここで、R A は、アルキルであり;
nは、0〜4の整数である)。
(構成64)
前記化合物が、
(化70)
から選択される化合物である、構成62記載の化合物。
(構成65)
前記式P1の化合物が、式PP3の化合物:
(化71)
を、式PP7の化合物:
(化72)
と、アミド合成条件下で接触させることにより調製され、
ここで、SP R が反応性リンカーであり;
R AA1 がアミノ酸側鎖であり;
R AA1 がアミノ酸側鎖であり;かつ
Aがアリーレン又はヘテロアリーレンである、
構成60記載の方法。
(構成66)
前記式PP3の化合物が、式PP5の化合物:
(化73)
を還元剤と接触させることにより調製される、構成65記載の方法。
(構成67)
前記還元剤が亜鉛末である、構成66記載の方法。
(構成68)
式PP3の化合物:
(化74)
を製造する方法であって:
(a)式P2の化合物
(化75)
を式PP6の化合物:
(化76)
と、アミド合成条件下で接触させて、式PP5の化合物:
(化77)
を形成させること(ここで、Aは、アリーレン又はヘテロアリーレンである);及び
(b)該式PP5の化合物を還元剤と接触させることにより、該式PP5の化合物を還元して、式PP3の化合物を形成させること
を含む、前記方法。
(構成69)
前記還元剤が亜鉛である、構成68記載の方法。
(構成70)
前記亜鉛が亜鉛末である、構成69記載の方法。
(構成71)
Aが:
(化78)
であり、
ここで:
R 1 が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
(化79)
又はアジドであり、
ここで、R A がアルキル又はヘテロアルキルであり;
nが0〜4の整数であり;
mが0〜3の整数であり;
pが0〜6の整数であり;かつ
qが0〜5の整数である、
構成68記載の方法。
(構成72)
Aが:
(化80)
である、構成71記載の方法。
(構成73)
Aが:
(化81)
であり、
ここで、nが0、1、又は2である、構成71〜72記載の方法。
(構成74)
nが0である、構成71〜73記載の方法。
(構成75)
R 1 が、出現する毎に独立に、アルコキシ又はハロである、構成71〜73記載の方法。
(構成76)
Aが:
(化82)
であり、
ここで:
nが0、1、又は2であり;かつ
R 1 が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロである、
構成71〜73記載の方法。
(構成77)
Aが:
(化83)
であり、
ここで、nが0又は1であり;かつR 1 がアルコキシ、ハロ、又はハロアルキルである、
構成71〜73記載の方法。
(構成78)
Aが:
(化84)
であり、ここで、nが0又は1であり;かつR 1 がC 1-6 アルコキシ、ハロ、又はC 1-6 ハロアルキルである、
構成71〜73記載の方法。
(構成79)
Aが:
(化85)
であり、
ここで、nが0又は1であり;かつR 1 がC 1-6 アルコキシ、ハロ、又はC 1-6 ハロアルキルである、
構成71〜73記載の方法。
(構成80)
前記式PP5の化合物を還元して、式PP3の化合物を形成させることが酸の中で還元することを含む、構成68〜79のいずれか一項記載の方法。
(構成81)
前記酸が酢酸、ギ酸、pTsOH、及びNH 4 Clからなる群から選択される、構成80記載の方法。
(構成82)
以下の式を有する化合物:
(化86)
(式中、Aは、アリーレン又はヘテロアリーレンであり、
L 1 及びL 2 は、リンカーであり、
BAは結合剤であり、
kは、0〜30の整数であり、
tは、0〜8の整数である)。
(構成83)
kとtの和が1〜8の整数と等しい、構成82記載の化合物。
(構成84)
Aが:
(化87)
であり、
ここで:
R 1 が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
(化88)
又はアジドであり、
ここで、R A がアルキルであり;
nが0〜4の整数であり;
mが0〜3の整数であり;
pが0〜6の整数であり;かつ
qが0〜5の整数である、
構成82記載の化合物。
(構成85)
L 1 又はL 2 が:
(化89)
であり、
ここで:
SPがスペーサーであり;
(化90)
が前記結合剤との1以上の結合であり;
AA 1 がアミノ酸であり;かつ
AA 2 がアミノ酸である、
構成82〜84のいずれか一項記載の化合物。
(構成86)
AA 1 -AA 2 が:バリン-シトルリン、シトルリン-バリン、リジン-フェニルアラニン、フェニルアラニン-リジン、バリン-アスパラギン、アスパラギン-バリン、トレオニン-アスパラギン、アスパラギン-トレオニン、セリン-アスパラギン、アスパラギン-セリン、フェニルアラニン-アスパラギン、アスパラギン-フェニルアラニン、ロイシン-アスパラギン、アスパラギン-ロイシン、イソロイシン-アスパラギン、アスパラギン-イソロイシン、グリシン-アスパラギン、アスパラギン-グリシン、グルタミン酸-アスパラギン、アスパラギン-グルタミン酸、シトルリン-アスパラギン、アスパラギン-シトルリン、アラニン-アスパラギン、又はアスパラギン-アラニンである、構成84記載の化合物。
(構成87)
L 1 又はL 2 が:
(化91)
であり、
ここで:
SPがスペーサーであり;
(化92)
が前記結合剤との1以上の結合であり;
R AA1 がアミノ酸側鎖であり;かつ
R AA2 がアミノ酸側鎖である、
構成82〜86のいずれか一項記載の化合物。
(構成88)
SPが:
(化93)
であり、
ここで:
(化94)
が前記結合剤との結合であり;かつ
bが2〜8の整数である、
構成87記載の化合物。
(構成89)
L 1 が、
(化95)
であり、
ここで:
(化96)
が前記結合剤との結合であり;かつbが2〜8の整数である、
構成87記載の化合物。
(構成90)
L 2 が、
(化97)
であり、
ここで:
BAが抗体であり;
R N が水素原子又はアルキルであり;
R M がアルキルであり;
(化98)
によって表される2つの結合が該抗体のシステインとの結合であり;かつbが2〜8の整数である、
構成87記載の化合物。
(構成91)
L 2 が、
(化99)
である、構成90記載の化合物。
(構成92)
式(I)の抗体-薬物-コンジュゲート化合物を調製する方法であって:
(a)脱グリコシル化抗体又は非グリコシル化抗体を、式(PT1)の化合物:
(化100)
と、トランスグルタミナーゼの存在下で反応させることを含み、
ここで:
Aがアリーレン又はヘテロアリーレンであり;かつ
Lがリンカーである、
前記方法。
(構成93)
Aが:
(化101)
であり、
ここで:
R 1 が、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
(化102)
又はアジドであり、
ここで、R A がアルキル又はヘテロアルキルであり;
nが0〜4の整数であり;
mが0〜3の整数であり;
pが0〜6の整数であり;かつ
qが0〜5の整数である、
構成92記載の方法。
(構成94)
前記リンカーが:
(化103)
であり、
ここで:
一方の
(化104)
が前記ペイロードとの結合であり、もう一方の
(化105)
が前記結合剤との結合であり;かつ
bが2〜8の整数である、
構成92記載の方法。
(構成95)
前記式(PT1)の化合物が、
(化106)
である、構成92記載の方法。
(構成96)
工程(a)が、約7.0〜約8.0のpHで、少なくとも4時間である、構成92記載の方法。
(構成97)
工程(a)の前記式(PT1)の化合物が、前記脱グリコシル化抗体又は非グリコシル化抗体と比較して、少なくとも5モル濃度当量の濃度である、構成92記載の方法。
(構成98)
工程(a)の前記トランスグルタミナーゼが、脱グリコシル化抗体又は非グリコシル化抗体のミリグラム当たり1〜30Uで存在する、構成92記載の方法。
(構成99)
前記抗体が、工程(a)の前に、ペプチド N-グリコシダーゼF(PNGアーゼF)で脱グリコシル化される、構成92〜95のいずれか一項記載の方法。
(構成100)
前記抗体が非グリコシル化されている、構成92〜95のいずれか一項記載の方法。
(構成101)
工程(a)の前記式(PT1)の化合物が以下の式によるものである、構成92〜97のいずれか一項記載の方法:
(化107)
(式中、Aは:
(化108)
であり、
ここで:
R 1 は、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、
(化109)
又はアジドであり、
ここで、R A は、アルキル又はヘテロアルキルであり;
nは、0〜4の整数であり;
mは、0〜3の整数であり;
pは、0〜6の整数であり;かつ
qは、0〜5の整数である)。
(構成102)
工程(a)の前記式(PT1)の化合物が:
(化110)
である、構成92〜98のいずれか一項記載の方法。
(構成103)
工程(a)が、水、緩衝水、食塩水、緩衝食塩水、及び有機化合物からなる群から選択される1以上の溶媒中で実施される、構成92〜102のいずれか一項記載の方法。
(構成104)
工程(a)が、リン酸塩、HEPES、又はMOPSで緩衝化された水の中で実施される、構成92〜103のいずれか一項記載の方法。
(構成105)
(b)前記グルタミニル修飾抗体を反応性ペイロード化合物と反応させて、抗体-ペイロードコンジュゲートを形成させること
をさらに含む、構成92〜104のいずれか一項記載の方法。
(構成106)
(b)前記グルタミニル修飾抗体を反応性リンカー-ペイロード化合物と反応させて、抗体-リンカー-ペイロードコンジュゲートを形成させること
をさらに含む、構成92〜105のいずれか一項記載の方法。
(構成107)
(b)前記グルタミニル修飾抗体を反応性リンカー化合物と反応させて、抗体-リンカーコンジュゲートを形成させること;及び
(c)該抗体-リンカーコンジュゲートを反応性ペイロード化合物と反応させて、抗体-リンカー-ペイロードコンジュゲートを形成させること
をさらに含む、構成92〜105のいずれか一項記載の方法。
(構成108)
構成92〜104のいずれか一項記載の方法によって産生されるグルタミニル修飾抗体。
(構成109)
構成108記載の抗体及び1以上の医薬として許容し得る希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物。
(構成110)
それを必要としている対象の状態を治療する方法であって、該対象に、構成108記載の抗体の医薬として許容し得る量を投与することを含む、前記方法。
(構成111)
治療のための、構成108記載のグルタミニル修飾抗体。
(構成112)
癌の治療のための、構成108記載のグルタミニル修飾抗体。
(構成113)
前記化合物が、
(化111)
から選択される、構成27記載の化合物。
(構成114)
前記化合物が、
(化112)
から選択される、構成45記載の化合物。
(構成115)
(化113)
から選択され;かつ
tが1〜8の整数である、
抗体薬物コンジュゲート。
Claims (109)
- R1が、出現する毎に独立に、アルコキシ又はハロである、請求項2記載の化合物。
- AA1-AA2が、非存在、バリン-シトルリン、シトルリン-バリン、リジン-フェニルアラニン、フェニルアラニン-リジン、バリン-アスパラギン、アスパラギン-バリン、トレオニン-アスパラギン、アスパラギン-トレオニン、セリン-アスパラギン、アスパラギン-セリン、フェニルアラニン-アスパラギン、アスパラギン-フェニルアラニン、ロイシン-アスパラギン、アスパラギン-ロイシン、イソロイシン-アスパラギン、アスパラギン-イソロイシン、グリシン-アスパラギン、アスパラギン-グリシン、グルタミン酸-アスパラギン、アスパラギン-グルタミン酸、シトルリン-アスパラギン、アスパラギン-シトルリン、アラニン-アスパラギン、又はアスパラギン-アラニン残基である、請求項1記載の化合物。
- SPがC5-7アルキレンを含む、請求項4〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、抗MUC16抗体、抗PRLR抗体又は抗PSMA抗体である、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、独立に、C1-6アルコキシ、ハロアルキル、又はハロである、請求項22又は23記載の化合物。
- R1が、独立に、アルコキシ又はハロである、請求項22又は23記載の化合物。
- n、m、p、及びqが0、1、又は2である、請求項22〜25のいずれか一項記載の化合物。
- n、m、p、及びqが0又は1である、請求項22〜26のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、出現する毎に独立に、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロである、請求項22記載の化合物。
- R1がアルコキシである、請求項29記載の化合物。
- R1がメトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、又はフルオロである、請求項29記載の化合物。
- R1がメトキシである、請求項31記載の化合物。
- 請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜33のいずれか一項記載の化合物を含む、増殖性障害を治療するための医薬組成物であって、該増殖性障害が、癌、腎細胞癌、膵臓癌、頭頸部癌、前立腺癌、悪性神経膠腫、骨肉腫、結腸直腸癌、胃癌、MET増幅を伴う胃癌、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、滑膜肉腫、甲状腺癌、乳癌、及び黒色腫からなる群から選択される、前記医薬組成物。
- R1がアルコキシ又はハロアルキルである、請求項38記載の化合物。
- R1がメトキシ又はトリフルオロメチルである、請求項39記載の化合物。
- R1がメトキシである、請求項39記載の化合物。
- 前記還元剤が亜鉛末である、請求項50記載の方法。
- 前記還元剤が亜鉛である、請求項52記載の方法。
- 前記亜鉛が亜鉛末である、請求項53記載の方法。
- nが0又は1である、請求項55〜57のいずれか一項記載の方法。
- R1が、出現する毎に独立に、アルコキシ又はハロである、請求項55〜57のいずれか一項記載の方法。
- 前記式PP5の化合物を還元して、式PP3の化合物を形成させることが酸の中で還元することを含む、請求項52〜62のいずれか一項記載の方法。
- 前記酸が酢酸、ギ酸、pTsOH、及びNH4Clからなる群から選択される、請求項63記載の方法。
- 工程(a)が、7.0〜8.0のpHで、少なくとも4時間である、請求項65記載の方法。
- 工程(a)の前記式(PT1)の化合物が、前記脱グリコシル化抗体若しくは抗原結合断片、又は非グリコシル化抗体若しくは抗原結合断片と比較して、少なくとも5モル濃度当量の濃度である、請求項65記載の方法。
- 工程(a)の前記トランスグルタミナーゼが、脱グリコシル化抗体若しくは抗原結合断片、又は非グリコシル化抗体若しくは抗原結合断片のミリグラム当たり1〜30Uで存在する、請求項65記載の方法。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、工程(a)の前に、ペプチド N-グリコシダーゼF(PNGアーゼF)で脱グリコシル化される、請求項65〜67のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体又は抗原結合断片が非グリコシル化されている、請求項65〜67のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)が、水、緩衝水、食塩水、緩衝食塩水、及び有機化合物からなる群から選択される1以上の溶媒中で実施される、請求項65〜74のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)が、リン酸塩、HEPES、又はMOPSで緩衝化された水の中で実施される、請求項65〜75のいずれか一項記載の方法。
- 前記脱グリコシル化抗体若しくは抗体断片又は非グリコシル化抗体又は抗体断片が、グルタミニル修飾抗体若しくは抗体断片である、請求項65〜76のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗体又は抗原結合断片が、1以上の付加されたグルタミン残基でグルタミニル修飾されている、請求項65〜76のいずれか一項記載の方法。
- BAが、抗PSMA抗体、抗MUC16抗体、抗EGFRvIII抗体、又は抗STEAP-2抗体である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、腫瘍抗原と結合する、請求項1又は81記載の化合物、又は請求項34又は35記載の医薬組成物。
- 前記増殖性障害が、癌である、請求項35記載の医薬組成物。
- 前記癌が、卵巣癌、前立腺癌、又は乳癌である、請求項89記載の医薬組成物。
- 前記癌が、PSMA、PRLR、又はMUC16を発現する腫瘍である、請求項89記載の医薬組成物。
- 前記抗体又はその抗原結合断片が、抗EGFR抗体、抗ErbB2抗体、抗ErbB3抗体、抗ErbB4抗体、EGFRvIIIに特異的に結合する抗体、抗cMET抗体、抗IGF1R抗体、抗PDGFR-α抗体、抗PDGFR-β抗体、抗PDGF-A、抗PDGF-B、抗PDGF-C、抗PDGF-D抗体、抗VEGF抗体、抗DLL4抗体、抗Ang2抗体、抗FOLH1抗体、抗STEAP1抗体、抗STEAP2抗体、抗TMPRSS2抗体、抗MSLN抗体、抗CA9抗体、抗ウロプラキン又は抗UPK3A抗体、抗MUC16抗体、抗Tn抗体、抗CLEC12A抗体、抗TNFRSF17抗体、抗LGR5抗体、一価抗CD20抗体、抗PRLR抗体、抗PSMA抗体、及びIL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18を含むサイトカインに、又はそのそれぞれの受容体に結合する抗体からなる群から選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- 治療における使用のための、請求項1、2、5、8、11、12、17、18及び19のいずれか一項記載の化合物、又は請求項34記載の医薬組成物。
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CA2921412A1 (en) | 2013-08-26 | 2015-03-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising macrolide diastereomers, methods of their synthesis and therapeutic uses |
KR20180025865A (ko) | 2015-07-06 | 2018-03-09 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 다중특이적 항원 결합 분자 및 이의 용도 |
CN114478801A (zh) | 2016-01-25 | 2022-05-13 | 里珍纳龙药品有限公司 | 美登素类化合物衍生物、其偶联物和使用方法 |
US11352446B2 (en) | 2016-04-28 | 2022-06-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making multispecific antigen-binding molecules |
WO2018067331A1 (en) | 2016-09-23 | 2018-04-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Bi specific anti-muc16-cd3 antibodies and nti-muc16 drug conjugates |
KR102520731B1 (ko) | 2016-09-23 | 2023-04-14 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 항-steap2 항체, 항체-약물 컨쥬게이트, 및 steap2 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항원-결합 분자, 및 이의 용도 |
TWI782930B (zh) | 2016-11-16 | 2022-11-11 | 美商再生元醫藥公司 | 抗met抗體,結合met之雙特異性抗原結合分子及其使用方法 |
CA3044534A1 (en) | 2016-11-29 | 2018-06-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating prlr positive breast cancer |
MX2019013690A (es) | 2017-05-18 | 2020-01-27 | Regeneron Pharma | Conjugados de farmaco-proteina con ciclodextrina. |
KR20200085807A (ko) | 2017-11-07 | 2020-07-15 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 항체 약물 접합제용 친수성 링커 |
KR20200117988A (ko) * | 2017-11-30 | 2020-10-14 | 센추리온 바이오파마 코포레이션 | 메이탄시노이드계 약물 전달 시스템 |
CN112074538A (zh) | 2018-04-30 | 2020-12-11 | 瑞泽恩制药公司 | 结合her2和/或aplp2的抗体和双特异性抗原结合分子、其缀合物和用途 |
CA3100021A1 (en) | 2018-05-17 | 2019-11-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cd63 antibodies, conjugates, and uses thereof |
CN112638426B (zh) * | 2018-09-21 | 2023-06-16 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 基于芳硝基的连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途 |
CN113727757A (zh) | 2019-02-21 | 2021-11-30 | 瑞泽恩制药公司 | 使用结合met的抗-met抗体和双特异性抗原结合分子治疗眼癌的方法 |
US11896682B2 (en) | 2019-09-16 | 2024-02-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Radiolabeled MET binding proteins for immuno-PET imaging and methods of use thereof |
US11814428B2 (en) | 2019-09-19 | 2023-11-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-PTCRA antibody-drug conjugates and uses thereof |
US20220387618A1 (en) | 2019-11-15 | 2022-12-08 | Seagen Inc. | Methods of treating her2 positive breast cancer with tucatinib in combination with an anti-her2 antibody-drug conjugate |
CN113292574B (zh) * | 2020-02-21 | 2022-05-03 | 四川大学 | 一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途 |
IL295312A (en) | 2020-02-28 | 2022-10-01 | Regeneron Pharma | Bispecific antigen binding molecules that bind her2 and methods of using them |
CA3179154A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Diels-alder conjugation methods |
US11866502B2 (en) | 2020-10-22 | 2024-01-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-FGFR2 antibodies and methods of use thereof |
JP2023548975A (ja) | 2020-11-10 | 2023-11-21 | レジェネロン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | セレン抗体複合体 |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5566585A (en) * | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164686A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US7087411B2 (en) | 1999-06-08 | 2006-08-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fusion protein capable of binding VEGF |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US20070258987A1 (en) | 2000-11-28 | 2007-11-08 | Seattle Genetics, Inc. | Recombinant Anti-Cd30 Antibodies and Uses Thereof |
TW200539855A (en) | 2004-03-15 | 2005-12-16 | Wyeth Corp | Calicheamicin conjugates |
NZ551180A (en) | 2004-06-01 | 2009-10-30 | Genentech Inc | Antibody drug conjugates and methods |
WO2006065533A2 (en) | 2004-11-29 | 2006-06-22 | Seattle Genetics, Inc. | Engineered antibodies and immunoconjugates |
NZ563370A (en) | 2005-06-20 | 2010-10-29 | Genentech Inc | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
AU2006262231B2 (en) | 2005-06-20 | 2013-01-24 | Psma Development Company, Llc | PSMA antibody-drug conjugates |
WO2007021674A2 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Method of acylating maytansinol with chiral amino acids |
EP1977252B1 (en) | 2005-12-22 | 2012-12-05 | Baxter International Inc. | Improved monocyte activation test better able to detect non-endotoxin pyrogenic contaminants in medical products |
US7750116B1 (en) | 2006-02-18 | 2010-07-06 | Seattle Genetics, Inc. | Antibody drug conjugate metabolites |
RU2448979C2 (ru) | 2006-12-14 | 2012-04-27 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека |
WO2008122039A2 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Selenocysteine mediated hybrid antibody molecules |
ES2731432T3 (es) | 2007-05-23 | 2019-11-15 | Ventana Med Syst Inc | Transportadores poliméricos para inmunohistoquímica e hibridación in situ |
SG189817A1 (en) | 2008-04-30 | 2013-05-31 | Immunogen Inc | Potent conjugates and hydrophilic linkers |
ES2536882T3 (es) | 2008-07-21 | 2015-05-29 | Polytherics Limited | Nuevos reactivos y procedimiento de conjugación de moléculas biológicas |
JO3182B1 (ar) | 2009-07-29 | 2018-03-08 | Regeneron Pharma | مضادات حيوية بشرية عالية الالفة مع تولد الاوعية البشرية - 2 |
CA2770617C (en) | 2009-08-10 | 2018-02-20 | Mark Smith | Reversible covalent linkage of functional molecules |
KR101738203B1 (ko) | 2010-04-15 | 2017-05-19 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 및 그의 컨주게이트 |
US20130244905A1 (en) | 2010-07-06 | 2013-09-19 | Ed Grabczyk | Reporter for RNA Polymerase II Termination |
NZ707327A (en) | 2010-08-02 | 2017-01-27 | Regeneron Pharma | Mice that make binding proteins comprising vl domains |
MX371526B (es) | 2011-05-27 | 2020-01-31 | Ambrx Inc | Composiciones que contienen, metodos que incluyen, y usos de derivados de dolastatina enlazados a aminoacidos no naturales. |
US8815226B2 (en) | 2011-06-10 | 2014-08-26 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
WO2012177837A2 (en) * | 2011-06-21 | 2012-12-27 | Immunogen, Inc. | Novel maytansinoid derivatives with peptide linker and conjugates thereof |
EA036202B1 (ru) | 2011-10-14 | 2020-10-14 | Сиэтл Дженетикс, Инк. | Пирролбензодиазепины и конъюгаты направленного действия |
AU2012322933B2 (en) | 2011-10-14 | 2017-02-02 | Medimmune Limited | Synthesis method and intermediates useful in the preparation of pyrrolobenzodiazepines |
US9526798B2 (en) | 2011-10-14 | 2016-12-27 | Seattle Genetics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
KR101891859B1 (ko) | 2011-10-14 | 2018-08-24 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 |
WO2013068874A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Pfizer Inc. | Antibody-drug conjugates |
BR112014013526A8 (pt) | 2011-12-05 | 2017-06-13 | Igenica Biotherapeutics Inc | conjugados de anticorpo-fármaco e compostos, composições e métodos relacionados |
JP6855661B2 (ja) | 2012-10-23 | 2021-04-07 | シンアフィックス ビー.ブイ. | 修飾抗体、抗体コンジュゲート及びそれらを調製する方法 |
US10131682B2 (en) * | 2012-11-24 | 2018-11-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to a cell binding molecules |
MY183572A (en) * | 2013-03-15 | 2021-02-26 | Regeneron Pharma | Biologically active molecules, conjugates thereof, and therapeutic uses |
US11229711B2 (en) | 2013-06-06 | 2022-01-25 | Magenta Therapeutics, Inc. | Linkers for antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods of use |
TWI641620B (zh) | 2013-08-21 | 2018-11-21 | 再生元醫藥公司 | 抗-prlr抗體及其用途 |
CA2921412A1 (en) * | 2013-08-26 | 2015-03-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising macrolide diastereomers, methods of their synthesis and therapeutic uses |
EA034950B1 (ru) * | 2015-03-27 | 2020-04-09 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Производные майтанзиноида, их конъюгаты и способы использования |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021113191A (ja) * | 2015-03-27 | 2021-08-05 | レゲネロン ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド | メイタンシノイド誘導体、そのコンジュゲート、及び使用方法 |
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