JP6794319B2

JP6794319B2 - Ｃ８Ｆ１７Ｂｒを含む組成物及びＣ８Ｆ１７Ｂｒの製造方法

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Publication number: JP6794319B2
Application number: JP2017130363A
Authority: JP
Inventors: 黒木　克親; 克親黒木; 昌弘東; 東　　昌弘; 禎洋山本
Original assignee: Daikin Industries Ltd
Current assignee: Daikin Industries Ltd
Priority date: 2017-07-03
Filing date: 2017-07-03
Publication date: 2020-12-02
Anticipated expiration: 2037-07-03
Also published as: EP3650431A4; WO2019009278A1; JP2019014655A; US20200157028A1; US10787406B2; EP3650431A1; CN110770198A

Description

本発明は、Ｃ_８Ｆ_１７Ｂｒを含む組成物及びＣ_８Ｆ_１７Ｂｒの製造方法に関する。

一般式Ｃ_８Ｆ_１７Ｂｒで表されるパーフルオロオクチルブロマイド（ＰＦＯＢと略記する）は、Ｘ線造影及びＭＲ造影能を有している化合物として知られており、診断薬の原体及び医薬中間体等として使用できることが知られている。

ＰＦＯＢは、種々の方法で製造できることが知られている。例えば、一般式Ｃ_８Ｆ_１７Ｉで表される化合物（ｎ−ペルフルオロオクチルヨウ化物、ＰＦＯＩと略記する）と、臭素等の臭素化剤とを気相で反応することでＰＦＯＢを得る方法（例えば、特許文献１）、あるいは、ＰＦＯＩの光化学的臭素化によってＰＦＯＢを得る方法（例えば、特許文献２）が知られている。

特開平３−２８７５５１号公報特開平６−２３４６７１号公報

しかしながら、本願発明者らがＰＦＯＩを原料とするＰＦＯＢの製造方法を詳細に検討したところ、少なくとも水及び／又は酸素が存在する条件下では、光又は熱の作用によって原料のＰＦＯＩの分解が発生し、パーフルオロオクタン酸（ＰＦＯＡ；Ｃ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨ）が生成するという問題があることを突き止めた。このようなＰＦＯＡが混在した原料を使用してＰＦＯＢを製造すると、生成物中にＰＦＯＡが混入しやすく、ＰＦＯＢの純度が低下しやすい。また、ＰＦＯＢへのＰＦＯＡの混入量を極力減らすには、例えば、ＰＦＯＩを別途精製するための工程も要したり、原料であるＰＦＯＩの保管方法や保管時間を厳密に管理したりする必要があった。さらに、ＰＦＯＡは、環境に悪影響をおよぼしやすい化合物と認識されているため、ＰＦＯＡの量がより少ないＰＦＯＢを提供することの重要性は高いといえる。

本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、不純物であるＰＦＯＡの含有量が少ないＰＦＯＢを含む組成物及び該ＰＦＯＢの製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、ＰＦＯＢからＰＦＯＡを効率よく除去する洗浄方法を採用することにより、上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、例えば、以下の項に記載の発明を包含する。
項１．Ｃ_８Ｆ_１７Ｂｒを含む組成物であって、
Ｃ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨをさらに含有し、
Ｃ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨの含有量がＣ_８Ｆ_１７Ｂｒの全重量に対して２５ｐｐｂ以下である、組成物。
項２．Ｃ_８Ｆ_１７Ｂｒの製造方法であって、
Ｃ_８Ｆ_１７Ｉと臭素化剤との反応によりＣ_８Ｆ_１７Ｂｒを得る工程、及び、
得られたＣ_８Ｆ_１７Ｂｒをアルカリ洗浄することでＣ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨの含有量をＣ_８Ｆ_１７Ｂｒの全重量に対して２５ｐｐｂ以下に低減する工程、
を備える製造方法。
項３．前記アルカリ洗浄は、濃度が０．０１〜９８重量％であるアルカリ溶液を使用する、請求項２に記載の製造方法。

本発明のＣ_８Ｆ_１７Ｂｒ（ＰＦＯＢ）を含む組成物は、Ｃ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨ（ＰＦＯＡ）の含有量が少なく、ＰＦＯＢの純度が高く、環境に悪影響を与えにくい。

本発明のＰＦＯＢの製造方法は、ＰＦＯＡの含有量をＰＦＯＢの全重量に対して２５ｐｐｂ以下に低減しやすく、高い純度のＰＦＯＢを簡便な工程によって製造できる。

以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。なお、本明細書中において、「含有」及び「含む」なる表現については、「含有」、「含む」、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。

＜１．Ｃ_８Ｆ_１７Ｂｒを含む組成物＞
本発明のＣ_８Ｆ_１７Ｂｒを含む組成物は、Ｃ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨをさらに含有し、Ｃ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨの含有量がＣ_８Ｆ_１７Ｂｒの全重量に対して２５ｐｐｂ以下である。Ｃ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨは、後記するように、組成物中における不純物成分となり得る。あるいは、Ｃ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨは、例えば、Ｃ_８Ｆ_１７Ｂｒの製造時における副生成物であってもよいし、さらには、Ｃ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨは、例えば、組成物に意図的に添加される成分であってもよい。

なお、本明細書において、Ｃ_８Ｆ_１７Ｂｒ（パーフルオロオクチルブロマイド）は、「ＰＦＯＢ」と、Ｃ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨ（パーフルオロオクタン酸）は、「ＰＦＯＡ」と略記する。また、後記の一般式Ｃ_８Ｆ_１７Ｉ（ｎ−ペルフルオロオクチルヨウ化物）で表される化合物を「ＰＦＯＩ」と略記する。

本発明の組成物において、ＰＦＯＡの含有量をＰＦＯＢの全重量に対して２５ｐｐｂ以下とするための方法は特に限定されず、種々の方法を広く採用することができる。特に、後記する「２．Ｃ_８Ｆ_１７Ｂｒの製造方法」で説明する精製工程を好適に採用することができ、この場合、ＰＦＯＡが含まれるＰＦＯＩを原料として使用するにもかかわらず、ＰＦＯＡが少なく、純度が高いＰＦＯＢを得ることができ、容易にＰＦＯＡの含有量をＰＦＯＢの全重量に対して２５ｐｐｂ以下にすることができる。

本発明の組成物において、ＰＦＯＡの含有量の上限は、ＰＦＯＢの全重量に対して、２０ｐｐｂ、１５ｐｐｂ、１０ｐｐｂ、５ｐｐｂ、３ｐｐｂ、２ｐｐｂ、１ｐｐｂ、０．５ｐｐｂ、０．２ｐｐｂ、０．１ｐｐｂ、０．０５ｐｐｂ、０．０１ｐｐｂの順に好ましい。さらにいうと、本発明の組成物は、ＰＦＯＡの含有量の上限が、ＰＦＯＢの全重量に対して、０．００１ｐｐｂの場合も有り得る。

本発明の組成物において、ＰＦＯＡの含有量がＰＦＯＢの全重量に対して２５ｐｐｂを超える場合、ＰＦＯＡが環境に悪影響を与えるおそれがあり、ＰＦＯＢが使用される用途等が制限されるので好ましくない。

ＰＦＯＢ中にＰＦＯＡが不純物として含まれ得る原因は種々存在すると考えられる。中でも、ＰＦＯＢを製造するときに使用する原料がＰＦＯＩである場合は、ＰＦＯＡが多く含まれやすい。なぜなら、ＰＦＯＩは、光及び熱に不安定な化合物であって、光又は熱もしくは光と熱の両方の作用によって酸素若しくは空気中に存在する酸素及び／又は水と反応し、ＰＦＯＩがＰＦＯＡに分解しやすいためである。酸素及び／又は水分が存在する場合は特にＰＦＯＩはＰＦＯＡに分解しやすい。

本発明の組成物は、本発明の効果が阻害されない限りは、ＰＦＯＢ以外の化合物、例えば、公知の添加剤等を含むことができる。本発明の組成物が、ＰＦＯＢ以外の化合物等を含む場合、本発明の組成物の全重量に対して、ＰＦＯＢを５０重量％以上含むことができ、８０重量％以上含むことが好ましく、９０重量％以上含むことがより好ましく、９９重量％以上含むことが特に好ましい。本発明の組成物は、２５ｐｐｂ以下のＰＦＯＡを含むＰＦＯＢのみで形成されていてもよい。

本発明の組成物を調製する方法は特に限定的ではなく、例えば、後記するＣ_８Ｆ_１７Ｂｒの製造方法を採用することで、本発明の組成物を調製できる。

＜２．Ｃ_８Ｆ_１７Ｂｒの製造方法＞
本発明のＣ_８Ｆ_１７Ｂｒ（ＰＦＯＢ）の製造方法は特に限定されない。

例えば、本発明のＰＦＯＢの製造方法は、
Ｃ_８Ｆ_１７Ｉと臭素化剤との反応によりＣ_８Ｆ_１７Ｂｒを得る工程、及び、
得られたＣ_８Ｆ_１７Ｂｒをアルカリ洗浄することでＣ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨの含有量をＣ_８Ｆ_１７Ｂｒの全重量に対して２５ｐｐｂ以下に低減する工程
を備えることができる。この製造方法で得られる生成物は、不純物としてＰＦＯＡ（Ｃ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨ）を含有するＰＦＯＢ（Ｃ_８Ｆ_１７Ｂｒ）であり、特に、ＰＦＯＡの含有量は、ＰＦＯＢ全重量に対して２５ｐｐｂ以下である。

以下、Ｃ_８Ｆ_１７Ｉ（ＰＦＯＩ）と臭素化剤との反応によりＣ_８Ｆ_１７Ｂｒを得る工程を「反応工程」、得られたＣ_８Ｆ_１７Ｂｒをアルカリ洗浄することでＣ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨの含有量をＣ_８Ｆ_１７Ｂｒの全重量に対して２５ｐｐｂ以下に低減する工程を「精製工程」という。

前記反応工程では、ＰＦＯＩと臭素化剤との反応によりＰＦＯＢが製造される。

臭素化剤としては特に限定されず、例えば、臭素を使用することができ、その他、臭素を遊離する化合物を使用することもできる。臭素を遊離する化合物としては、ＩＢｒ及びＩＢｒ_３、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミド、ジブロロイソシアヌル酸、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロモサッカリン等を挙げることができる。臭素化剤としては臭素を使用することが好ましい。

前記反応工程使用するＰＦＯＩは、例えば、公知の方法で製造して得ることができ、あるいは、市販品を使用することができる。前述のように、ＰＦＯＩには、ＰＦＯＡが不純物として含まれるので、例えば、あらかじめＰＦＯＩを精製してから使用することもできる。ただし、本発明の製造方法では、反応工程の後の精製工程にて、不純物であるＰＦＯＡを容易に除去することができるので、あらかじめＰＦＯＩを精製することなく、反応工程に供することができる。これにより、全体の製造工程をより簡便にすることができる。

また、原料であるＰＦＯＩは、保管中に光及び／又は熱の作用によってＰＦＯＡが生成する。そのため、ＰＦＯＩの保管条件を厳密に管理することも重要であるが、本発明の製造方法では、精製によってＰＦＯＡの量を容易に低減できるので、必ずしもＰＦＯＩの保管条件を厳密に管理する必要はない。

ＰＦＯＩと臭素化剤との使用割合は特に限定されない。例えば、１モルのＰＦＯＩに対して、臭素化剤を１〜１０モル、好ましくは１〜５モルとすることができる。

ＰＦＯＩと臭素化剤との反応は、例えば、窒素等の不活性ガスの存在下で行うことができる。

ＰＦＯＩと臭素化剤との反応は、例えば、ＰＦＯＩを供給した光透過性の反応容器を加熱し、光を照射しながら臭素化剤を滴下する方法を採用することができ、また、これらに限らず、例えば、光照射なしで加熱する方法も採用できる。光照射なしで加熱する場合、例えば加熱温度が約１４０℃であっても反応は進行する。臭素化剤は、一部をあらかじめ前記反応容器に供給しておき、その後、さらに追加で臭素化剤を供給させるといったように、分割して供給させることもできる。ＰＦＯＩと臭素化剤との反応は連続式で行うこともできる。光透過性の反応容器は、例えば、ガラス製のフラスコ又はガラス製のチユーブ等、種々のガラス製の反応容器を使用できる。ＰＦＯＩと臭素化剤との反応は、気相で行うことができる。

前記反応容器の加熱温度、すなわち、反応温度は特に限定されず、例えば、ＰＦＯＩが還流する程度の８０〜１８０℃が好ましく、特に１３０〜１６０℃が好ましい。ＰＦＯＩと臭素化剤との反応時間は特に限定されない。

ＰＦＯＩと臭素化剤との反応において、光を照射する場合は、可視光及び紫外光等の波長が１μｍ以下（好ましくは０．２〜０．７μｍ）の光を用いることができる。

ＰＦＯＩと臭素化剤との反応によって得られる生成物中には、目的物であるＰＦＯＢが含まれる。また、生成物中には、副生成物としてＩＢｒ等も生成する。さらに、前述のようにＰＦＯＩには、不純物としてＰＦＯＡが含まれることから、反応後の生成物中には、ＰＦＯＡも含まれ得る。反応工程にて得られた生成物は、精製工程に供される。

精製工程では、前記反応工程で得られたＰＦＯＢをアルカリ洗浄する。この精製工程において、生成物に含まれるＰＦＯＡの含有量が、ＰＦＯＢの全重量に対して２５ｐｐｂ以下に低減され得る。

アルカリ洗浄の方法は特に限定されない。例えば、アルカリ溶液を生成物に添加して撹拌を行い、その後、静置させて、生成物が含まれる層と、アルカリ溶液の層（アルカリ層ということがある）との２層に分離させ、分液によって生成物が含まれる層を取り出す方法が挙げられる。これにより、生成物であるＰＦＯＢを得ることができる。その他、アルカリ溶液を生成物に添加した後、蒸留することで生成物であるＰＦＯＢを含む層を得ることもできる。

アルカリ溶液の添加から分液して生成物が含まれる層を取り出すまでの一連の操作を「アルカリ洗浄」いう。

前記アルカリ洗浄は、複数回行うことが好ましく、この場合、生成物がより高純度で精製され、特に、ＰＦＯＩを所望の量にまで低減しやすくなる。より具体的には、前記アルカリ洗浄後のアルカリ層のｐＨが７以上、好ましくは、８以上、特に好ましくは１０以上になるまでアルカリ洗浄を繰り返すことが好ましい。

アルカリ洗浄で使用するアルカリの種類は特に限定されず、公知の塩基を広く使用することができる。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、アンモニア、炭酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素アンモニウム等の無機塩基を挙げることができる。その他、アルカリとしては、有機アミン、塩基性アミノ酸、金属アルコキシド等の有機塩基を使用することもできる。

アルカリ洗浄においてアルカリ溶液を使用する場合は、アルカリ溶液の溶媒として水、アルコール、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールを挙げることができる。

アルカリ洗浄で使用するアルカリ溶液の濃度は特に限定されない。生成物に含まれるＰＦＯＡの含有量をより低減しやすいという点で、アルカリ洗浄は、濃度が０．０１〜９８重量％であるアルカリ溶液を使用することができ、０．０１〜４８重量％であるアルカリ溶液を使用することが好ましい。アルカリ溶液の濃度は、２５重量％以下であることがより好ましく、１０重量％以下であることがさらに好ましく、５重量％以下であることが特に好ましく、４．５重量％以下であることが最も好ましい。また、アルカリ溶液の濃度は、１重量％以上であることがより好ましく、２重量％以上であることが特に好ましい。

精製工程におけるアルカリ洗浄では、生成物中に含まれるＰＦＯＡが除去される他、副生成物であるＩＢｒも除去され得る。

アルカリ洗浄を行った後、必要に応じて、無機塩を含む溶液で、生成物を洗浄してもよい。無機塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等を挙げることができる。これにより、アルカリ洗浄後の生成物のｐＨを調整することができ、また、水分も除去することができる。

精製工程では、前記アルカリ処理の後、更に必要に応じて生成物を乾燥処理、及び、蒸留処理することができる。乾燥処理は、例えば、生成物に乾燥剤を添加する方法によって行うことができる。乾燥剤の種類は特に限定されず、例えば、無水硫酸マグネシウムを挙げることができる。また、蒸留処理は、例えば、乾燥処理の後に行うことができる。蒸留処理の方法は特に限定的でなく、公知の蒸留方法を広く採用することができる。

精製工程を経ることで、ＰＦＯＢが精製され、不純物として含まれるＰＦＯＡが２５ｐｐｂ以下である純度の高いＰＦＯＢを製造することができる。

特に本発明の製造方法では、ＰＦＯＡが含まれるＰＦＯＩを原料として使用してＰＦＯＢを製造するにもかかわらず、得られたＰＦＯＢ中にはＰＦＯＡの量が少ないため、純度が高いＰＦＯＢを得ることができる。また、本発明の製造方法では、精製によってＰＦＯＡの量を容易に低減できるので、保管条件が厳密に管理されていないＰＦＯＩを原料として使用することができる。

本発明の製造方法で得られたＰＦＯＢは、例えば、前記本発明のＰＦＯＢを含む組成物を調製するための原料として好適に使用することができる。特に、ＰＦＯＢは、ＰＦＯＡの含有量が従来のＰＦＯＢよりも少ないので、環境に悪影響を与えにくい。そのため、ＰＦＯＢは、環境規制等の影響を受けにくい。

本発明のＰＦＯＢを含む組成物及び本発明の製造方法で得られたＰＦＯＢは、ＰＦＯＢのＸ線造影及びＭＲ造影能という特徴を活かして、診断薬の原体及び医薬中間体等の各種用途に好適に使用することができる。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例の態様に限定されるものではない。

（実施例１）
反応槽にＰＦＯＩを１７６０ｇ供給し、該反応槽を１４０〜１４２℃に加熱し、反応槽内のＰＦＯＩを撹拌した。次いで、この反応槽に、臭素１０００〜１６００ｇを、複数回に分けて供給して、加熱還流することで、ＰＦＯＩの臭素化を行った。

臭素化の終了後、反応液を冷却し、反応液のアルカリ洗浄を行った。このアルカリ洗浄では、まず、得られた反応液に２〜３重量％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を約０．５Ｌ加えて撹拌し、その後、撹拌を止めて反応槽を静置させて生成物を含む層及び水酸化ナトリウム水溶液の層に分離し、分液により生成物を含む層を抽出した。このアルカリ洗浄を繰返し実施し、水酸化ナトリウム水溶液の層のｐＨが８を超えるまで行った。

その後、生成物に７〜１０％に調整した食塩水を約０．３Ｌ加えて洗浄し、その後、生成物を含む層を取り出した。この取り出した生成物を含む層に、無水硫酸マグネシウムを約２０ｇ加えて撹拌した。その後、ろ過により、前記生成物を含む層を取り出し、これを蒸留することによりＰＦＯＢを１５００ｇ得た。

得られたＰＦＯＢ中のＰＦＯＡの濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析したところ、ＰＦＯＡの濃度は、ＰＦＯＢの全重量に対して５ｐｐｂ以下であった。

（実施例２）
ＰＦＯＩとして、ＰＦＯＡを３５０重量ｐｐｍ含むＰＦＯＩに変更したこと以外は実施例１と同様の方法でＰＦＯＢを１５００ｇ得た。

Claims

Ｃ_８Ｆ_１７Ｂｒの製造方法であって、
Ｃ_８Ｆ_１７Ｉと臭素化剤との反応によりＣ_８Ｆ_１７Ｂｒを得る工程、及び、
得られたＣ_８Ｆ_１７Ｂｒをアルカリ洗浄することでＣ_７Ｆ_１５ＣＯＯＨの含有量をＣ_８Ｆ_１７Ｂｒの全重量に対して０．００１ｐｐｂ以上５ｐｐｂ以下に低減する工程、
を備え、
前記アルカリ洗浄では、Ｃ _８Ｆ _１７Ｂｒを含む層と、アルカリ溶液の層との２層に分離させた後、Ｃ _８Ｆ _１７Ｂｒを含む層を取り出す一連の操作をアルカリ層のｐＨが８を超えるように繰り返し行う、製造方法。
前記アルカリ洗浄は、濃度が０．０１〜９８重量％であるアルカリ溶液を使用する、請求項１に記載の製造方法。
前記アルカリ洗浄後、取り出したＣ _８Ｆ _１７Ｂｒを含む層を無機塩を含む溶液で洗浄し、次いで、脱水をする、請求項１又は２に記載の製造方法。
前記脱水の後、ろ過及び蒸留の少なくとも一方を行う、請求項３に記載の製造方法。