JP6734204B2

JP6734204B2 - ポリマーニトロン及びパーソナルケアにおけるそれらの使用

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Publication number: JP6734204B2
Application number: JP2016573785A
Authority: JP
Inventors: ジョージ・ディー・グリーン; レイモンド・ジェイ・スウェド
Original assignee: ダウグローバルテクノロジーズエルエルシー
Priority date: 2014-06-30
Filing date: 2015-06-25
Publication date: 2020-08-05
Anticipated expiration: 2035-06-25
Also published as: EP3161025B1; WO2016003767A1; US10064804B2; CN106471024B; US20170135941A1; BR112016029693A2; BR112016029693B1; JP2017520651A; CN106471024A; EP3161025A1

Description

本発明は、概して、パーソナルケア配合物における抗酸化剤として有用な化合物及び組成物に関する。本化合物は、ニトロン官能基及びフェノール官能基の両方を含有するポリマーニトロンである。

パーソナルケア組成物は、大部分の消費者にとって重要な製品である。パーソナルケア組成物は、その組成物に広範な利益を提供する多様な添加剤を含有する。

抗酸化剤は、パーソナルケア組成物において一般に使用される添加剤のうちに入る。抗酸化剤は、紫外線への曝露などの様々な環境ストレスによって引き起こされるフリーラジカルの有害な影響から皮膚を保護するのを助ける。フリーラジカルとしては、例えば、一重項酸素が挙げられる。フリーラジカルは、皮膚への損傷を引き起こし、皮膚の弾性の損失及びしわの出現という最終結果を伴い、皮膚の早期老化につながる。

老化プロセスの生理学的機序に基づいて、特に生理学的ストレスまたは太陽紫外線照射によって引き起こされる活性酸素種（ＲＯＳ）の増加したレベルに起因する酸化ストレスは、皮膚の老化を加速し得る。内因性及び外因性老化（すなわち、光老化）は、いくつかの重複する生化学的及び分子的機序を有するという証拠が存在する。Ｉ型コラーゲンは、真皮結合組織の主要な構造成分を構成し、真皮に引張強度及び安定性をもたらす。真皮におけるコラーゲンの分解が、内因性老化及び光老化した皮膚において報告されている。追加として、ＲＯＳによる光老化に寄与する主要なシグナル伝達経路は、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１（ＭＭＰ−１）の上方調節であり、これが老化スポット及びしわと関連する真皮コラーゲンの分解につながる。したがって、より強力な抗酸化剤が、保護を提供するための潜在的な抗老化成分として必要とされる。

研究されてきた１つのそのような抗酸化剤は、国際公開第２０１２／１５０３７０号に開示される、レスベラトロール（３，５，４′−トリヒドロキシ−トランス−スチルベン）である。レスベラトロールは、ブドウ及び他の果物の表皮に見出される天然に存在するポリフェノール化合物である。紫外線曝露からの皮膚損傷に対する、ならびに脳機能、心疾患、及び癌と関連するＲＯＳ誘発損傷に対するその潜在的化学防御特性の観点で調査されてきた。しかしながら、レスベラトロールの天然存在量は低く、したがって非常に高価である。

結果として、皮膚中のコラーゲンの分解を軽減する組成物を含む、パーソナルケアにおける使用のための新たな抗酸化剤組成物を開発する必要性が存在する。

我々はここで、ポリマーポリヒドロキシニトロンが、従来の抗酸化剤と比較して、より低濃度で（抗酸化剤保護の期間別に測定して）等しい効能、または等しい濃度でより高い効能（低い酸化損傷及び／もしくはより長い抗酸化剤保護）を有することを見出した。ニトロンの性能が、例えば、１つはフェノール官能基を有し、もう１つはニトロン官能基を有する、２つの異なる抗酸化剤を単に添加することでは達成できないことも見出された。むしろ、同じ分子内の両方の官能基の存在が、それらの好ましい性能の重要な側面である。したがって、本発明の一態様は、抗酸化剤ポリマーニトロン組成物であって、

（ａ）式Ｉのアクリレート、

（式中、
Ｒ^１が、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ジヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ポリオキシアルキレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノＣ_２−Ｃ_６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノＣ_２−Ｃ_４アルキルである）と、
（ｂ）式ＩＩのニトロンペンダントエステル、

式中、
Ｒ^３が、Ｈまたは−ＣＯＯＨであり、
Ｒ^４が、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｚが、式ＩＩＩのニトロン置換基であり、

式中、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９が独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋が、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンであり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４が独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋が、ナトリウム、カリウム、もしくはアンモニウムイオン、または式ＩＶの置換基であり、

式中、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、及びＲ^１９が独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋が、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンである）と、の重合単位を含み、
式ＩＩのエステルが、式ＩＩＩのニトロン上のフェニル環のうちのいずれかにおいて、式ＩＩＩのニトロンに結合されるが、但し、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、またはＲ^１４が式ＩＶの置換基である場合、式ＩＩのエステルが、式ＩＶの置換基が上に結合される環の反対側のフェニル環において、式ＩＩＩのニトロンに結合され、但し、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、またはＲ^１４のうちの１つよりも多くが式ＩＶの置換基であることはできず、さらに但し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、及びＲ^１９のうちの少なくとも２つが、−ＯＨであることを条件とし、ｍ＋ｎの和が、１０〜５０の数であり、ｍ対ｎの比が、１：１〜２０：１である、抗酸化剤ポリマーニトロン組成物を提供する。

本発明の別の態様は、（ａ）上記の抗酸化剤ポリマーニトロンと、（ｂ）皮膚科学的に許容される担体と、を含む、パーソナルケア組成物を提供する。

別の態様において、本発明は、本明細書に記載されるポリマーニトロン組成物を皮膚に適用することを含む、皮膚を治療する美容方法を提供する。

なおもさらなる態様において、コラーゲンの分解を阻害するための方法であって、有効量の本明細書に記載される抗酸化剤ポリマーニトロン組成物を皮膚に局所投与することを含む、方法が提供される。

なおもさらなる態様において、老化の目に見える徴候を低減するための方法であって、本明細書に記載される抗酸化剤ポリマーニトロン組成物を、そのような治療を必要とする皮膚に適用することを含む、方法が提供される。

別途指示されない限り、例えば、「２〜１０」のような数値範囲は、その範囲を定義する数（例えば、２及び１０）を包含する。別途指示されない限り、比率、割合、部などは、重量を基準とする。「室温」は、本明細書で使用される場合、周囲温度、例えば、２０〜２５℃である。

「アルキル」は、本明細書で使用される場合、指示された数の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖脂肪族炭化水素基を包含する。数が指示されない場合、１〜６個のアルキル炭素が企図される。別途指示されない限り、アルキル基は、本明細書に記載される合成に適応可能な１個、２個、または３個、好ましくは１個または２個、より好ましくは１個の置換基で随意に置換される。そのような置換基としては、ニトロ、ハロゲン、カルボン酸（例えば、Ｃ_０−Ｃ_６−ＣＯＯＨ）、Ｃ_２−Ｃ_６アルケン、シアノ、アミド、及び／またはエステルが挙げられるが、それらに限定されない。別途指示されない限り、前述の置換基は、それら自体はさらに置換されない。

上記のように、一態様において、本発明は、（ａ）式Ｉのアクリレートと、（ｂ）式ＩＩのニトロンペンダントエステルと、を含む、抗酸化剤ポリマーニトロン組成物を提供し、ｍ＋ｎの和が、１０〜５０の数であり、ｍ対ｎの比が、１：１〜２０：１である。ある特定の好ましい実施形態において、ｍ＋ｎの和は、１０〜３５の数であり、より好ましくは１５〜２５である。ある特定の好ましい実施形態において、ｍ対ｎの比は、５：１〜１０：１である。ある特定の実施形態において、ポリマーは、部分的に水溶性であるために十分なアクリレートポリマーを含有する。本明細書で使用される場合、「部分的に水溶性」という用語は、組成物の総重量に基づいて少なくとも０．５重量％のポリマーニトロンが、室温で水溶性であることを意味する。

ある特定の実施形態において、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、及びＲ^１９のうちの少なくとも３つは、−ＯＨである。

ある特定の実施形態において、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４は独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋が、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンである。ある特定のそのような実施形態において、式ＩＩＩのニトロンは、表１に指定されるもののうちの１つを含む。

ある特定の実施形態において、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のうちの１つは、式ＩＶの置換基であり、式ＩＩのエステルは、式ＩＶの置換基が上に結合される環の反対側のフェニル環において、式ＩＩＩのニトロンに結合される。ある特定のそのような実施形態において、式ＩＩＩのニトロンは、表２に指定されるもののうちの１つを含む。

ある特定の好ましい実施形態において、式Ｉのアクリレートは、

であり、式ＩＩのニトロンペンダントエステルは、

である。

であり、式ＩＩのニトロンペンダントエステルは、

である。

式ＩＩＩのニトロン置換基は、既知の合成技法を使用して、当業者により容易に調製され得る。Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のいずれも式ＩＶの置換基でない、ある特定の実施形態は、例えば、フェニルアルデヒド化合物（フェニル上に１つ以上のヒドロキシル基を含有する、４−ヒドロキシベンズアルデヒドなど）の、ベンジルヒドロキシルアミン化合物（これもフェニル上に１つ以上のヒドロキシル基を含有する、３，４−ジヒドロキシベンジルヒドロキシルアミンなど）との反応に続いて、所望の生成物の単離及び精製によって調製され得る。Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のうちの１つが式ＩＶの置換基である、ある特定の実施形態は、例えば、スチルベンアルデヒド化合物（１つ以上のヒドロキシル基を含有する可能性がある、（Ｅ）−２−ヒドロキシ−５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシスチリル）ベンズアルデヒドなど）の、ベンジルヒドロキシルアミン化合物（これもフェニル上に１つ以上のヒドロキシル基を含有する、３，４−ジヒドロキシベンジルヒドロキシルアミンなど）との反応に続いて、所望の生成物の単離及び精製によって調製され得る。

本発明のポリマーニトロンは、既知の合成技法を使用して、例えば、バルク重合またはエマルジョン重合によって、当業者により容易に調製され得る。式ＩＩのニトロンペンダントエステルのＲ^３及びＲ^４がそれぞれ−ＣＯＯＨ及びＨである、ある特定の実施形態は、例えば、式Ｉのアクリレート、例えば、メチルアクリレート、及び酢酸エチル中の無水マレイン酸を、２，２′−アゾビスイソブチロニトリルを開始剤として使用して共重合し、酢酸エチルを１，４−ジオキサンと置換し、コポリマー溶液を式ＩＩＩのニトロンと反応させることによって調製することができる。式ＩＩのニトロンペンダントエステルのＲ^３及びＲ^４がいずれもＨであり、式Ｉのアクリレートが、例えば、ジエチレングリコールメチルエーテルアクリレートである、ある特定の実施形態は、例えば、２，２′−アゾビスイソブチロニトリルを開始剤として使用して塩化ポリアクリルを得る、テトラヒドロフラン中の塩化アクリルの溶液重合、テトラヒドロフランを１，４−ジオキサンと置換すること、ならびに最初にジエチレングリコールメチルエーテル及びトリエチルアミンと、次に式ＩＩＩのニトロン及びトリエチルアミンと連続的に反応させることによって調製することができる。

別の態様において、本発明は、（ａ）本明細書に記載される抗酸化剤ポリマーニトロン組成物と、（ｂ）皮膚科学的に許容される担体と、を含む、パーソナルケア組成物を提供する。当業者は、本明細書に記載される利益（例えば、フリーラジカルの消去及びコラーゲン分解の阻害）をもたらすために、適用可能な分野の一般知識、ならびに必要であれば日常的実験の組み合わせによって、特定の組成物において使用されるべき本発明の抗酸化剤ポリマーニトロンの有効量を容易に決定することができる。非限定例として、本発明の組成物中のポリマーニトロンの量は、組成物の総重量に基づいて０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、及びより好ましくは０．１〜１重量％の範囲であり得る。

本発明の組成物はまた、皮膚科学的に許容される担体を含む。そのような物質は、典型的に、皮膚に著しい刺激を引き起こさず、組成物中の活性剤（複数可）の活性及び特性を無効にしない担体または希釈剤として特徴付けられる。本発明において有用な皮膚科学的に許容される担体の例としては、限定なしに、エマルジョン、クリーム、水性溶液、オイル、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、乳液、発泡体、懸濁液、粉末、またはそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物は、組成物の総重量に基づいて約９９．９９〜約５０重量％の皮膚科学的に許容される担体を含有する。

本発明の皮膚科学的に許容される担体としては、例えば、水、増粘剤、柔軟剤、保湿剤、乳化剤、湿潤剤、界面活性剤、懸濁剤、膜形成剤、泡構築剤、保存剤、抗発泡剤、紫外線フィルター、芳香剤、低級モノアルコールポリオール、高沸点溶媒、推進剤、着色剤、顔料、グリセリン、鉱物油、シリコーン感触改質剤、トリグリセリド、ポリオレフィン、蝋、保存剤、柔軟剤、またはそれらの混合物を挙げることもできる。

他の添加剤が、本発明の組成物に含まれてもよく、研磨剤、吸収剤、芳香剤などの審美的成分、顔料、採色剤／着色剤、エッセンシャルオイル、皮膚感覚惹起剤、収斂剤（例えば、クローブ油、メントール、カンフル、ユーカリ油、オイゲノール、乳酸メンチル、アメリカマンサク蒸留物）、固化防止剤、抗発泡剤、抗菌剤（例えば、ヨードプロピルブチルカルバメート）、他の抗酸化剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、バルク剤、キレート剤、化学添加剤、着色剤、化粧用収斂剤、化粧用殺生物剤、変性剤、薬用収斂剤、外用鎮痛剤、膜形成剤または組成物（例えば、エイコセン及びビニルピロリドンのコポリマー）の膜形成特性及び持続性を補助するための物質、例えば、ポリマー、不透明化剤、ｐＨ調整剤、推進剤、還元剤、捕捉剤、皮膚漂白剤、及び明色化剤（例えば、ヒドロキノン、麹酸、アスコルビン酸、マグネシウムアスコルビルリン酸塩、アスコルビルグルコサミン）、皮膚調湿剤（例えば、雑種及び密封を含む保湿剤）、皮膚回復及び／または治癒剤（例えば、パンテノール及び誘導体（例えば、エチルパンテノール）、アロエベラ、パントテン酸及びその誘導体、アラントイン、ビサボロール、及びグリチルリチン酸２カリウム）、皮膚治療剤、増粘剤、ならびにビタミン（例えば、ビタミンＣ）及びそれらの誘導体などであるが、それらに限定されない。

本発明の組成物は、例えば、オイル、ゲル、固体スティック、ローション、クリーム、乳液、エアロゾル、スプレー、発泡体、ムース、軟膏もしくは脂性軟膏、または粉末の形態であり得る。

本発明の組成物は、種々のパーソナルケア用途において、例えば、化粧品において、ならびにスキンケア（例えば、ローション、クリーム、オイル、局所薬品、及び日焼け止め）において使用されてもよい。

本発明の組成物は、当該技術分野において周知のプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、乳化、被包、捕捉、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。

上記のように、式Ｉの化合物を含有する本発明の組成物は、ラジカル消去剤として非常に有効である。それらは、パーソナルケア用途のための既知の抗酸化剤と比較して、著しく良好な抗酸化属性を呈する。さらに、フェノール基を有するニトロンの性能は、１つがフェノール官能基を有し、もう１つがニトロン官能基を有する、２つの異なる抗酸化剤を単に添加することでは達成できないことが見出された。むしろ、同じ分子内の両方の官能基の存在が、それらの好ましい性能の重要な側面である。

本発明の化粧用組成物は、例えば、紫外線Ａ波及び紫外線Ｂ波などの紫外線への曝露、ならびに長波長赤外線などの他の有害な形態の照射によって引き起こされるフリーラジカルからの皮膚の治療及び保護に有用である。

したがって、例えば、化粧用組成物は、コラーゲンの分解を阻害するための方法において使用され得る。そのような方法に従い、有効量の組成物を、そのような治療を必要とする皮膚に局所投与することができる。

組成物は、そのような治療を必要とする皮膚に組成物を適用することによって、皮膚中のコラーゲンのラジカル誘発分解から生じ得る、老化の目に見える徴候を低減するための方法において使用することもできる。老化の目に見える徴候としては、組織的不連続の発達、例えば、しわ及び粗く深いしわ、皮膚線、裂け目、隆起、大孔、または不均一性もしくは荒れ、微細線の低減、皮膚弾性の喪失（機能的皮膚エラスチンの喪失及び／もしくは不活性化）、たるみ（目の周り及び顎の腫れを含む）、皮膚の張りの喪失、肌の引き締まりの喪失、変形からの皮膚反動の喪失、変色（目の下のくまを含む）、しみ、黄ばみ、色素過剰の皮膚領域（老斑及びそばかすなど）、ケラトース、異常分化、過剰角質化、弾力線維症、ならびに角質層、真皮、上皮、皮膚血管系（例えば、毛細血管拡張症またはクモ血管）及び下層組織、特に皮膚に近接するものにおける他の組織学的変化を挙げることができる。

本発明の方法を実施する際に、化粧用組成物は、一般に、組成物を皮膚の上に適用するか、または広げることによって局所的に投与される。当業者であれば、化粧用組成物が適用されるべき頻度を容易に決定することができる。頻度は、例えば、個人が所与の日に遭遇する可能性のある日光の量及び／またはその個人の日光への敏感度に依存し得る。非限定例として、１日に少なくとも１回の頻度での投与が望ましい場合がある。

本発明のいくつかの実施形態を、ここで以下の実施例において詳細に説明する。

実施例１
ポリアクリレートポリマー基質の合成：ポリメチルアクリレート−マレイン酸無水コポリマー（ＰＭＡ−ｃ−ＭＡｎｈ）
１００ｍＬの１首フラスコは、撹拌棒及び３方向コック栓を備えていた。メチルアクリレート（ＭＡ、９．５６ｇ、０．１１１モル）及びマレイン酸無水物（ＭＡｎｈ、３．３ｇ、０．０３３７モル）を、フラスコ内の５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。フラスコを窒素でパージし、密封し、ドライアイス／イソプロパノール浴中で冷却した。冷凍後、フラスコを真空下に置き、再度密封した後、室温に温めた。このプロセスをさらに４回繰り返した。パージされたモノマー溶液を、０．４６ｇの２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）と複合した。フラスコを再度密封した後、５０℃に１８時間加熱した。ゲル浸透クロマトグラフィーは、微量のＭＡｎｈの存在が提示されることを示した。得られたポリマー溶液量は６３．８ｍＬであり、０．１１１モル（１．７４ｍｍｏｌ／ｍＬ）のＭＡ含有量及び０．０３３７モル（０．５２８ｍｍｏｌ／ｍＬ）のＭＡｎｈ含有量を有していた。

ペンダントニトロンによるポリアクリレートポリマーの合成：ポリメチルアクリレート−マレイン酸無水物−ニトロン１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジリデン）メタンアミンオキシドコポリマー（ＰＭＡ−ｃ−ＭＡｎｈ−Ｃ−ＳＡＬ−３４ＤＨＢｚＨＡＡ）
上で調製された１．３ｍＬ分量のポリマー基質ＰＭＡ−ｃ−ＭＡｎｈを、小バイアル瓶に移した。この分量は、０．５２８ｍｍｏｌのＭＡｎｈを含有していた。酢酸エチルを、乾燥窒素流下で除去した。残渣を５．０ｍＬの１，４−ジオキサン、及び追加の１０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解された０．１３６９ｇ（０．５２８ｍｍｏｌ）のニトロン１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２−ジヒドロキシベンジリデン）メタンアミンオキシド（ＳＡＬ−３４ＤＨＢｚＨＡ）と複合した。バイアル瓶を密封し、７５℃で維持されたオーブンに入れた。２４時間後、バイアル瓶をオーブンから取り出し、室温に放冷した。反応混合物のゲル浸透クロマトグラフィー分析は、遊離ニトロンが残留していなかったことを示した。溶媒を回転蒸発によって反応混合物から除去し、０．７６７ｇの生成物を暗赤色の油として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ分析は、マレイン酸対ニトロンの比が、メチルエステル対アリール水素の比に基づいて約５：１であった。

実施例２
ポリアクリレートポリマー基質の合成：ポリジエチレングリコールメチルエーテルアクリレート−塩化アクリルコポリマー（ＰＡＣ−ｃ−ＤＥＧＭＥＡ）
新たに蒸留した塩化アクリル（ＡＣ、１１．４ｇ、０．１２６モル）を、２５ｍＬの阻害剤不含無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とフラスコ内で混合した。フラスコを窒素でパージし、密封し、ドライアイス／イソプロパノール浴中で冷却した。冷凍後、フラスコを真空下に置き、再度密封した後、室温に温めた。このプロセスをさらに４回繰り返した。パージされたモノマー溶液を、０．４８ｇの２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）と複合し、混合物を５０℃で終夜加熱して、ＴＨＦ（３．５ｍｍｏｌ／ｍＬ）中に３．５Ｍの塩化ポリアクリル（ＰＡＣ）を含有する溶液をもたらした。

塩化ポリアクリル−ジエチレングリコールメチルエーテルアクリレートコポリマーは、Ｗ．Ｚｏｕ，ｅｔａｌ．，ＰｏｌｙｍｅｒＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，６０（５），７５１（２０１１）に記載される手順に従って調製した。１．０ｍＬ分量のＴＨＦ中の上記ＰＡＣ溶液を、小バイアル瓶に移し、ＴＨＦを乾燥窒素流下で除去した。次に、乾燥１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に続いて、０．２４５ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）のジエチレングリコールメチルエーテルを溶液に添加した。バイアル瓶を密封し、７５℃で維持されたオーブンに入れた。２４時間後、バイアル瓶をオーブンから取り出し、室温に放冷した。ＰＡＣ−ｃ−ＤＥＧＭＥＡ溶液は、約２．０４ｍｍｏｌのジエチレングリコールメチルエーテルアクリレート、及び１．４６ｍｍｏｌ約１．４６ｍｍｏｌの塩化アクリルを含有していた。

ペンダントニトロンによるポリアクリレートポリマーの合成：ポリジエチレングリコールメチルエーテルアクリレート−ニトロン１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）メタンアミンオキシドコポリマー（ＰＤＥＧＭＥＡ−ｃ−２４ＤＨＢｚ−２４ＤＨＢｚＨＡＡ）
上で調製された１．０ｍＬ分量のポリマー基質ＰＡＣ−ｃ−ＤＥＧＭＥＡを、小バイアル瓶に移した。この分量は、１．４６ｍｍｏｌの塩化アクリルを含有していた。ＴＨＦを、乾燥窒素流下で除去した。残渣を５．０ｍＬの１，４−ジオキサン、及び追加の１０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解された０．４１３ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）のニトロン１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（２，４−ジヒドロキシベンジリデン）メタンアミンオキシド（２４ＤＨＢｚ−２４ＤＨＢｚＨＡ）と複合した。バイアル瓶を密封し、７５℃で維持されたオーブンに入れた。暫くして反応混合物を７５℃でチェックしたところ、ニトロンの全てが溶解されていたわけではないことが見出された。ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を混合物に添加し、結果として透明な溶液を得た。バイアル瓶をオーブンに戻した。２４時間後、バイアル瓶をオーブンから取り出し、室温に放冷した。ジオキサン溶媒を、乾燥窒素流下で反応混合物から除去した。残留粘性ＤＭＳＯ溶液を、約１５ｍＬの水と混合した結果、２相液体混合物、上は透明な暗琥珀色の水性混合物、下は粘性の黄茶色の油相が得られた。水性層を油から傾動させ、油を別の１５ｍＬ部分の水で洗浄した。水相を再度傾動させた後、油を約１５ｍＬのＴＨＦに溶解した。この溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を乾燥窒素流下で除去した。残留油を、６５℃の真空オーブン内で約２時間乾燥させて、０．６９６ｇの生成物を赤色粘性油として得た。

実施例３
抗酸化剤能
抗酸化剤能は、酸素ラジカル吸収能（ＯＲＡＣ）プロトコルを使用して評価される。ＯＲＡＣは、水素原子移動（ＨＡＴ）機序に基づく化学的生体外方法である（Ｎ．Ｒｅｅｔａｌ．，ＦｒｅｅＲａｄｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２６（９／１０），１２３１（１９９７）を参照されたい）。ＯＲＡＣは、ペルオキシルラジカル誘発酸化の抗酸化剤阻害を測定し、したがってＨ原子移動による古典的なラジカル連鎖切断抗酸化剤活性を反映する。このアッセイにおいて、ペルオキシルラジカルは、蛍光プローブと反応して非蛍光生成物を形成する。これは、蛍光測定を使用して定量される。抗酸化剤能は、経時的に形成される生成物の割合及び量の減少によって決定される。このアッセイは、蛍光プローブへのフリーラジカル損傷に依存し、その蛍光強度の変化をもたらす。蛍光強度の変化は、フリーラジカル損傷の程度の指標である。抗酸化剤の存在下、フリーラジカル損傷の阻害は、より高い蛍光強度に反映され、フリーラジカルに対する抗酸化剤能として測定され得る。ＯＲＡＣアッセイの固有性は、反応が完了へと促されることである。これは、曲線下面積（ＡＵＣ）の計算を可能にし、多くの他のアッセイにおいて、相対測定と対照的に、抗酸化性の絶対量を付与する。

知られているように、蛍光の減少を観察するのに長い時間を要するほど、抗酸化剤（ＡＯ）能は高い。所与の抗酸化剤のＡＵＣから、ブランクのＡＵＣを差し引いて、そのＯＲＡＣ値を得る。Ｔｒｏｌｏｘと同じＡＵＣ値を得るために必要なＡＯの濃度を計算し、それを使用してＴｒｏｌｏｘ相当のＡＯ能（ＴＥＡＣ）を表す。Ｔｒｏｌｏｘは、（（±）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸、ＣＡＳ＃５３１８８−０７−１）であり、内部制御として使用される。

ＯＲＡＣ試験は、上記表１のスチルベンペンダントニトロン化合物において、ならびにビタミンＣ、ビタミンＥ、及び以下の比較化合物、

ＯＲＡＣ試験溶液中の発明のスチルベンペンダントニトロンは、１００マイクロモルの濃度であったが、Ｔｒｏｌｏｘ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ＢＨＴ、ＰＢＮ＋ＢＨＴ、及びＶＡＬ−ＩＰＨＡの濃度は、１００マイクロモルであった。ＯＲＡＣ値から計算されたＴＥＡＣ値を表３に列挙する。

驚くべきことに、本発明のポリマーニトロンが、既知の抗酸化剤ビタミンＥまたはＣと比較して、著しく高いＯＲＡＣ値を示したことが見出される。ＢＨＴなどのフェノールＡＯのＴＥＡＣ値、ＶＡＬ−ＩＰＨＡなどの非芳香族ニトロン、またはＰＢＮなどの芳香族ニトロンは、本発明のポリマーニトロンのＴＥＡＣと比較して、あまり高くないことも明らかである。芳香族ニトロン及びフェノールＡＯ（ＰＢＮ＋ＢＨＴ）の物理的ブレンドのＴＥＡＣ値も比較的小さい。

Claims

ポリマーニトロンであって、
（ａ）式Ｉのアクリレート、

（式中、
Ｒ^１が、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ジヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ポリオキシアルキレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノＣ_２−Ｃ_６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノＣ_２−Ｃ_４アルキルである）と、
（ｂ）式ＩＩのニトロンペンダントエステル、

（式中、
Ｒ^３が、Ｈまたは−ＣＯＯＨであり、
Ｒ^４が、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｚが、式ＩＩＩのニトロン置換基であり、

式中、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９が独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋が、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンであり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４が独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋が、ナトリウム、カリウム、もしくはアンモニウムイオン、または式ＩＶの置換基であり、

式中、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、及びＲ^１９が独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋が、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンである）と、の重合単位を含み、
式ＩＩの前記エステルが、式ＩＩＩの前記ニトロン上のフェニル環のうちのいずれかにおいて、式ＩＩＩの前記ニトロンに結合されるが、但し、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、またはＲ^１４が式ＩＶの置換基である場合、式ＩＩの前記エステルが、式ＩＶの前記置換基が上に結合される前記環の反対側の前記フェニル環において、式ＩＩＩの前記ニトロンに結合され、但し、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、またはＲ^１４のうちの１つよりも多くが式ＩＶの置換基であることはできず、さらに但し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、及びＲ^１９のうちの少なくとも２つが、−ＯＨであることを条件とし、
ｍ＋ｎの和が、１０〜５０の数であり、ｍ対ｎの比が、１：１〜２０：１である、ポリマーニトロン。
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、及びＲ^１９のうちの少なくとも３つが、−ＯＨである、請求項１に記載のポリマーニトロン。
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４が独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋が、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンである、請求項１に記載のポリマーニトロン。
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４のうちの１つが、式ＩＶの置換基であり、式ＩＩの前記エステルが、式ＩＶの前記置換基が上に結合される前記環の反対側の前記フェニル環において、式ＩＩＩの前記ニトロンに結合される、請求項１に記載のポリマーニトロン。
式Ｉの前記アクリレートが、

であり、
式ＩＩの前記ニトロンペンダントエステルが、

である、請求項４に記載のポリマーニトロン。
式Ｉの前記アクリレートが、

であり、
式ＩＩの前記ニトロンペンダントエステルが、

である、請求項４に記載のポリマーニトロン。
パーソナルケア組成物であって、
（１）ポリマーニトロンであって、
（ａ）式Ｉのアクリレート、

（式中、
Ｒ^１が、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^２が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、フェニル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ジヒドロキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、ポリオキシアルキレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノＣ_２−Ｃ_６アルキル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノＣ_２−Ｃ_４アルキルである）と、
（ｂ）式ＩＩのニトロンペンダントエステル、

（式中、
Ｒ^３が、Ｈまたは−ＣＯＯＨであり、
Ｒ^４が、ＨまたはＣＨ_３であり、
Ｚが、式ＩＩＩのニトロン置換基であり、

式中、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９が独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋が、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンであり、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４が独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋が、ナトリウム、カリウム、もしくはアンモニウムイオン、または式ＩＶの置換基であり、

式中、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、及びＲ^１９が独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋が、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンである）と、の重合単位を含み、
式ＩＩの前記エステルが、式ＩＩＩの前記ニトロン上のフェニル環のうちのいずれかにおいて、式ＩＩＩの前記ニトロンに結合されるが、但し、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、またはＲ^１４が式ＩＶの置換基である場合、式ＩＩの前記エステルが、式ＩＶの前記置換基が上に結合される前記環の反対側の前記フェニル環において、式ＩＩＩの前記ニトロンに結合され、但し、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、またはＲ^１４のうちの１つよりも多くが式ＩＶの置換基であることはできず、さらに但し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、及びＲ^１９のうちの少なくとも２つが、−ＯＨであることを条件とし、
ｍ＋ｎの和が、１０〜５０の数であり、ｍ対ｎの比が、１：１〜２０：１である、ポリマーニトロンと、
（２）皮膚科学的に許容される担体と、を含む、パーソナルケア組成物。
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、及びＲ^１９のうちの少なくとも３つが、−ＯＨである、請求項７に記載のパーソナルケア組成物。
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、またはＲ^１４が独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋、または−Ｏ⁻Ｍ^＋であり、式中、Ｍ^＋が、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムイオンである、請求項７に記載のパーソナルケア組成物。
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、またはＲ^１４のうちの１つが、式ＩＶの置換基であり、式ＩＩの前記エステルが、式ＩＶの前記置換基が上に結合される前記環の反対側の前記フェニル環において、式ＩＩＩの前記ニトロンに結合される、請求項７に記載のパーソナルケア組成物。
式Ｉの前記アクリレートが、

であり、
式ＩＩの前記ニトロンペンダントエステルが、

である、請求項１０に記載のパーソナルケア組成物。
式Ｉの前記アクリレートが、

であり、
式ＩＩの前記ニトロンペンダントエステルが、

である、請求項１０に記載のパーソナルケア組成物。