BR112016029693B1

BR112016029693B1 - Composição para cuidado pessoal compreendendo nitronas poliméricas, e, métodos para a inibição da degradação do colágeno na pele, e para reduzir os sinais visíveis do envelhecimento

Info

Publication number: BR112016029693B1
Application number: BR112016029693-1A
Authority: BR
Inventors: George D. Green; Raymond J. Swedo
Original assignee: Dow Global Technologies Llc
Priority date: 2014-06-30
Filing date: 2015-06-25
Publication date: 2021-08-03
Also published as: US20170135941A1; JP6734204B2; US10064804B2; BR112016029693A2; EP3161025B1; EP3161025A1; CN106471024B; JP2017520651A; WO2016003767A1; CN106471024A

Abstract

nitronas poliméricas e seu uso para cuidados pessoais. são fornecidas nitronas poliméricas compreendendo unidades polimerizadas de (a) acrilatos de fórmula i: (i) em que r1 e r2 são como definidos aqui; e (b) ésteres de nitrona pendentes de fórmula ii: em que r3 e r4 são como definidos aqui, e z é um substituinte de nitrona de fórmula iii: em que r5, r6, r7, r8, r9, r10, r11, r12, r13, e r14 são como definidos aqui, e em que a soma de m + n é um número de 10 a 50, e a razão de m para n é de 1:1 a 20:1.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[1] Esta invenção refere-se geralmente a compostos e composições que são úteis como antioxidantes em formulações de cuidados pessoais. Os compostos são nitronas poliméricas que contêm tanto a funcionalidade de nitrona quanto a fenólica.

ANTECEDENTES

[2] As composições para cuidado pessoal são produtos importantes para a maioria dos consumidores. As composições para cuidados pessoais contêm uma variedade de aditivos que fornecem uma grande variedade de benefícios para a composição.

[3] Os antioxidantes estão entre os aditivos comumente usados nas composições para cuidados pessoais. Os antioxidantes ajudam a proteger a pele dos efeitos nocivos dos radicais livres causados por vários estresses ambientais, como a exposição aos raios UV. Os radicais livres incluem, por exemplo, oxigênio singleto. Os radicais livres causam danos à pele com o resultado final sendo uma perda de elasticidade da pele e o aparecimento de rugas levando ao envelhecimento prematuro da pele.

[4] Com base no mecanismo fisiológico do processo de envelhecimento, o estresse oxidativo devido ao aumento do nível de espécies reativas de oxigênio (ROS) especialmente causado pelo estresse fisiológico ou radiação ultravioleta solar pode acelerar o envelhecimento da pele. Há evidências de que o envelhecimento intrínseco e extrínseco (ou seja, o fotoenvelhecimento) têm vários mecanismos bioquímicos e moleculares sobrepostos. O colágeno tipo I constitui o principal componente estrutural do tecido conjuntivo dérmico e fornece a derme com resistência à tração e estabilidade. A degradação do colágeno na derme tem sido relatada na pele fotoenvelhecida e envelhecida intrínseca. Além disso, uma via de sinalização principal que contribui para o fotoenvelhecimento por ROS é a sobrerregulação da metaloproteinase-1 de matriz (MMP-1), que leva à degradação do colágeno dérmico, associada a manchas de envelhecimento e rugas. Portanto, os antioxidantes mais fortes são necessários como potenciais ingredientes antienvelhecimento para fornecer proteção.

[5] Um tal antioxidante que foi estudado, como divulgado no documento WO 2012/150370, é resveratrol (3,5,4'-tri-hidróxi- trans-estilbeno). O resveratrol é um composto polifenólico natural encontrado na pele de uvas e outras frutas. Ele foi pesquisado no contexto das suas propriedades quimiopreventivas potenciais contra os danos da pele decorrentes da exposição aos raios UV e contra os danos induzidos por ROS associados com a função cerebral, doenças cardíacas e o câncer. No entanto, a abundância natural de resveratrol é baixa e ele é, portanto, muito caro.

[6] Consequentemente, há uma necessidade de desenvolver novas composições antioxidantes para uso em cuidados pessoais, incluindo composições que atenuam a degradação do colágeno na pele.

DECLARAÇÃO DA INVENÇÃO

[7] Verificou-se agora que as poli-hidróxi nitronas poliméricas têm eficácia equivalente como captadores de radicais em concentrações mais baixas (como medido pela duração da proteção antioxidante), ou uma maior eficácia (menos dano oxidativo e/ou proteção antioxidante mais longa) em concentrações equivalentes em comparação com antioxidantes convencionais. Verificou-se também que o desempenho de nitronas não pode ser conseguido adicionando simplesmente dois antioxidantes diferentes, por exemplo, um com uma funcionalidade fenólica e outro com uma funcionalidade de nitrona. Pelo contrário, a presença de ambas as funcionalidades na mesma molécula é um aspecto importante do seu desempenho favorável.

[8] Como consequência, um aspecto da invenção fornece uma composição de nitrona polimérica antioxidante compreendendo unidades polimerizadas de: (a) acrilatos de Fórmula I:

em que R1é H ou CH3, e R2é C1-C6 alquil, fenil, hidróxi C1-C6 alquil, di-hidróxi C1 C6 alquil, polioxialquileno, N,N-dimetilamino C2-C6 alquil, N,N- dietilamino C2-C4 alquil; e (b) ésteres de nitrona pendentes de Fórmula II:

em que R3é H ou -COOH, R4é H ou CH3, e Z é um substituinte de nitrona de Fórmula III:

em que R5, R6, R7, R8, e R9são independentemente H, -OH, alcóxi, -COOH, -COO-M+ ou -O-M+, onde M+é um íon de potássio ou amônio, R10, R11, R12, R13, e R14são independentemente H, -OH alcóxi, -COOH, -COO-M+ ou -O-M+, onde M+é um íon de potássio ou amônio, ou um substituinte de Fórmula IV:

R15, R16, R17, R18, e R19são independentemente H, -OH, C1-C6 alcóxi, -COOH, -COO-M+ ou -O-M+, onde M+é um íon de sódio, potássio ou amônio; em que o éster de Fórmula II é fixo à nitrona de Fórmula III em qualquer um dos anéis de fenil na mesma, com a condição de que se R10, R11, R12, R13, ou R14é um substituinte de Fórmula IV, então o éster de Fórmula II é fixo à nitrona de Fórmula III no anel de fenil oposto ao anel sobre o qual o substituinte de Fórmula IV é fixo, e com a condição de que não mais do que um de R10, R11, R12, R13, ou R14 pode ser um substituinte de Fórmula IV, e com a condição adicional de que pelo menos dois de R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, e R19são -OH, e em que a soma de m + n é um número de 10 a 50, e a razão de m para n é de 1:1 para 20:1.

[9] Outro aspecto da invenção fornece uma composição para cuidados pessoais compreendendo (a) a nitrona polimérica antioxidante descrita acima, e (b) um carreador dermatologicamente aceitável.

[10] Em outro aspecto, a invenção fornece um método cosmético para tratamento de pele que compreende a aplicação à pele de uma composição de nitrona polimérica como aqui descrita.

[11] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método para inibir a degradação do colágeno, o método compreendendo administrar topicamente à pele uma quantidade eficaz de uma composição de nitrona polimérica antioxidante como aqui descrita.

[12] Ainda em outro aspecto, é fornecido um método para reduzir os sinais visíveis de envelhecimento, o método compreendendo aplicar à pele que precisa de tal tratamento uma composição de nitrona polimérica antioxidante como aqui descrita.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[13] Salvo indicação em contrário, os intervalos numéricos, por exemplo, como em "de 2 a 10", incluem os números que definem a faixa (por exemplo, 2 e 10). Salvo indicação em contrário, as razões, porcentagens, partes e semelhantes são em peso. "Temperatura ambiente", como usado neste relatório descritivo, é a temperatura ambiente, por exemplo, 20-25°C.

[14] "Alquil", como usado neste relatório descritivo, engloba grupos hidrocarboneto alifáticos de cadeia linear e ramificada com o número indicado de átomos de carbonos alquil carbono. Se nenhum número for indicado, então 1-6 carbonos alquil são contemplados. Salvo indicação em contrário, o grupo alquil é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3, de preferência, 1 ou 2, com mais preferência 1, substituintes que são compatíveis com as sínteses aqui descritas. Tais substituintes incluem, mas não se limitam a, nitro, halogênio, ácidos carboxílicos (por exemplo, C0-C6-COOH), C2-C6 alqueno, ciano, amido e/ou éster. Salvo indicação em contrário, os grupos substituintes anteriores não são eles mesmos adicionalmente substituídos.

[15] Como mencionado acima, em um aspecto, a invenção fornece uma composição de nitrona polimérica antioxidante compreendendo unidades polimerizadas de (a) acrilatos de Fórmula I e (b) ésteres pendentes de nitrona de Fórmula II, em que a soma de m + n é um número de 10 a 50, e a razão de m para n é de 1:1 para 20:1. Em certas modalidades preferenciais, a soma de m + n é um número de 10 a 35 e com mais preferência, de 15 a 25. Em certas modalidades preferenciais, a razão de m para n é de 5:1 a 10:1. Em certas modalidades, o polímero contém polímeros de acrilato suficientes para serem parcialmente solúveis em água. Como usado aqui o termo "parcialmente solúvel em água"significa que pelo menos 0,5 por cento em peso da nitrona polimérica é solúvel em água à temperatura ambiente com base no peso total da composição.

[16] Em certas modalidades, pelo menos, três de R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, e R19 são -OH.

[17] Em certas modalidades de R10, R11, R12, R13, e R14 independentemente, H, -OH, C1-C6 alcóxi-COOH, -COO-M+ ou -O-M+, em que M+é um íon sódio, potássio ou amônio. Em certas de tais modalidades, a nitrona de Fórmula III compreende uma das especificadas na Tabela 1:

[18] Tabela 1. Nitronas Especificadas de Fórmula III

[19] Em certas modalidades um de R10, R11, R12, R13, e R14é um substituinte de Fórmula IV, e o éster de fórmula II está fixo à nitrona de Fórmula III no anel fenil oposto ao anel sobre o qual o substituinte de Fórmula IV está fixo. Em certas de tais modalidades, a nitrona de Fórmula III compreende uma das especificadas na Tabela 2:

[20] Tabela 2. Nitronas Especificadas de Fórmula III

[21] Em certas modalidades preferenciais, o acrilato de Fórmula I é:

e o éster de nitrona pendente de Fórmula II é:

[22] Em certas modalidades preferenciais, o acrilato de Fórmula I é:

e o éster de nitrona pendente de Fórmula II é:

[23] Os substituintes nitrona de Fórmula III podem ser prontamente preparados pelos versados na técnica utilizando técnicas sintéticas conhecidas. Certas modalidades em que nenhum de R10, R11, R12, R13 e R14é um substituinte de Fórmula IV podem ser preparadas, por exemplo, pela reação de um composto de aldeído fenílico (contendo um ou mais grupos hidroxil sobre o fenil, tal como 4-hidróxi-benzaldeído) com um composto benzil- hidroxilamina (contendo também um ou mais grupos hidroxil no fenil, tal como 3,4-di-hidróxi-benzil hidroxilamina), seguido por isolamento e purificação do produto desejado. Certas modalidades em que um de R10, R11, R12, R13 e R14é um substituinte de Fórmula IV podem ser preparadas, por exemplo, pela reação de um composto de aldeído estilbeno (possivelmente contendo um ou mais grupos hidroxil tal como (E)-2-hidróxi-5-(4-hidróxi-3- metóxi-estiril)benzaldeído) com um composto de benzil- hidroxilamina (também possivelmente contendo um ou mais grupos hidroxil no grupo fenil, tal como 3,4-di-hidróxi-benzil hidroxilamina), Seguido por isolamento e purificação do produto desejado.

[24] As nitronas poliméricas da presente invenção podem ser prontamente preparadas pelos versados na técnica utilizando técnicas sintéticas conhecidas, por exemplo, por polimerização em massa ou polimerização em emulsão. Certas modalidades em que R3 e R4 do éster de nitrona pendente de Fórmula II são -COOH e H, respectivamente, podem ser preparados, por exemplo, por copolimerização de um acrilato de Fórmula I, por exemplo, acrilato de metila, e anidrido maleico em acetato de etila utilizando 2,2'-azobisisobutironitrila como iniciador, substituindo o acetato de etila por 1,4-dioxano e reagindo a solução de copolímero com uma nitrona de Fórmula III. Certas modalidades em que R3 e R4 do éster de nitrona pendente de fórmula II são ambos H, e o acrilato de Fórmula I é, por exemplo, metil éter acrilato de dietilenoglicol, pode ser preparado, por exemplo, por polimerização em solução de cloreto de acriloíla em tetra-hidrofurano utilizando 2,2'- azobisisobutironitrila como um iniciador para se obter cloreto de poliacriloíla, substituindo o tetro-hidrofurano por 1,4- dioxano e reagindo sequencialmente o primeiro com metil éter de dietilenoglicol e trietilamina e depois com uma nitrona de Fórmula III e trietilamina.

[25] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição para cuidados pessoais compreendendo (a) as composições de nitrona polimérica antioxidante aqui descritas e (b) um carreador dermatologicamente aceitável. Um versado na técnica pode facilmente determinar a quantidade eficaz da nitrona polimérica antioxidante inventiva que deve ser usada em uma composição particular de modo a fornecer os benefícios aqui descritos (por exemplo, captação de radicais livres e inibição da degradação do colágeno), através de uma combinação de conhecimento geral do campo aplicável, bem como a experimentação de rotina quando necessário. A título de exemplo não limitativo, a quantidade de nitrona polimérica na composição da invenção pode estar na faixa de 0,01 a 5 por cento em peso, de preferência, de 0,05 a 3 por cento em peso e, com mais preferência, de 0,1 a 1 por cento em peso, com base no peso total da composição.

[26] As composições da invenção também incluem um carreador dermatologicamente aceitável. Esse material é tipicamente caracterizado como um carreador ou um diluente que não provoca irritação significativa na pele e não anula a atividade e as propriedades do(s) agente(s) ativo(s) na composição. Exemplos de carreadores dermatologicamente aceitáveis que são úteis na invenção incluem, sem limitação, emulsões, cremes, soluções aquosas, óleos, pomadas, pastas, géis, loções, leites, espumas, suspensões, pós ou misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição contém de cerca de 99,99 a cerca de 50 por cento em peso do carreador dermatologicamente aceitável, com base no peso total da composição.

[27] O carreador dermatologicamente aceitável da invenção também pode incluir, por exemplo, água, um espessante, um emoliente, um emulsionante, um umectante, um surfactante, um agente de suspensão, um agente de formação de filme, um agente de formação de espuma, um conservante, um agente antiespuma, filtros UV, uma fragrância, um poliol monoalcoólico inferior, um solvente de ponto de ebulição elevado, um propulsor, um corante, um pigmento, glicerina, um óleo mineral, modificadores de sensação de silicone, triglicerídeos, poliolefinas, ceras, conservantes, emolientes ou misturas dos mesmos.

[28] Outros aditivos podem ser incluídos nas composições da invenção tais como, mas não se limitando a, abrasivos, absorventes, componentes estéticos tais como fragrâncias, pigmentos, corantes/corantes, óleos essenciais, sensos da pele, adstringentes (por exemplo, óleo de cravo, mentol, cânfora, óleo de eucalipto, eugenol, lactato de mentila, destilado de avelã), agentes antiaglomerantes, agentes antiespumantes, agentes antimicrobianos (por exemplo, butilcarbamato de iodopropila), outros antioxidantes, ligantes, aditivos biológicos, agentes de tamponamento, agentes de volume, agentes quelantes, agentes químicos aditivos químicos, corantes, adstringentes cosméticos, biocidas cosméticos, desnaturantes, astringentes de fármacos, analgésicos externos, formadores de filme ou materiais, por exemplo, polímeros, para auxiliar as propriedades de formação de filme e substantividade da composição (por exemplo, copolímero de eicoseno e vinil pirrolidona) (por exemplo, hidroquinona, ácido kójico, ácido ascórbico, fosfato de ascorbil magnésio, ascorbil glucosamina), agentes condicionadores de pele (por exemplo, umectantes, incluindo variados e oclusivos), agentes calmantes da pele e/ou cicatrizantes (por exemplo, pantenol e derivados (por exemplo, pantenol de etila), aloe vera, ácido pantotênico e seus derivados, alantoína, bisabolol e glicirrizinato dipotássico), agentes de tratamento da pele, espessantes e vitaminas, (por exemplo, vitamina C) e derivados dos mesmos.

[29] A composição da invenção pode ser, por exemplo, na forma de um óleo, um gel, uma barra sólida, uma loção, um creme, um leite, um aerossol, um spray, uma espuma, um mousse, uma pomada ou uma pomada ou uma pomada gordurosa ou um pó.

[30] As composições da invenção podem ser usadas em uma variedade de aplicações de cuidados pessoais, tais como em cosméticos e em cuidados com a pele (por exemplo, loções, cremes, óleos, medicamentos tópicos e protetores solares).

[31] As composições da invenção podem ser fabricadas por processos bem conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização.

[32] Como referido acima, as composições da invenção, contendo um composto de Fórmula I, são altamente eficazes como eliminadores de radicais. Elas exibem significativamente melhores atributos antioxidantes em comparação com antioxidantes previamente conhecidos para aplicações de cuidados pessoais. Além disso, verificou-se que o desempenho de nitronas que têm grupos fenólicos não pode ser conseguido adicionando simplesmente dois antioxidantes diferentes, um com uma funcionalidade de fenol e outro com uma funcionalidade de nitrona. Pelo contrário, a presença de ambas as funcionalidades na mesma molécula é um aspecto importante do seu desempenho favorável.

[33] As composições cosméticas da invenção são úteis para o tratamento e proteção da pele a partir de radicais livres causados, por exemplo, pela exposição à luz ultravioleta, tais como raios UVA e UVB, bem como outras formas nocivas de radiação, tais como infravermelhos de onda longa.

[34] Dessa forma, por exemplo, as composições cosméticas podem ser usadas em um método para inibição da degradação do colágeno. De acordo com um tal método, uma quantidade eficaz da composição pode ser administrada topicamente à pele que precise de tal tratamento.

[35] As composições podem também ser usadas em um método para reduzir os sinais visíveis de envelhecimento, que podem resultar da degradação induzida por radicais de colágeno na pele, aplicando à pele que precisa de tal tratamento a composição. Os sinais visíveis de envelhecimento podem incluir, por exemplo, o desenvolvimento de descontinuidades de textura tais como rugas e rugas grosseiras profundas, linhas de pele, fissuras, solavancos, poros grandes ou irregularidade ou rugosidade, redução de linhas finas, perda de elasticidade da pele (perda e/ou inativação da elastina funcional da pele), flacidez (incluindo inchaço na área dos olhos e papadas), perda da firmeza da pele, perda de tensão da pele, perda de retração da pele a partir da deformação, descoloração (incluindo círculos subdesenvolvidos), manchas, palidez, regiões cutâneas hiperpigmentadas tais como manchas de idade e sardas, queratoses, diferenciação anormal, hiperqueratinização, elastose e outras alterações histológicas no estrato córneo, derme, epiderme, sistema vascular da pele (por exemplo, telangiectasia ou vasos de aranha) e tecidos subjacentes, especialmente os próximos à pele.

[36] Na prática dos métodos da invenção, a composição cosmética é geralmente administrada topicamente aplicando ou espalhando as composições sobre a pele. Um versado na técnica pode facilmente determinar a frequência com que as composições cosméticas devem ser aplicadas. A frequência pode depender, por exemplo, da quantidade de luz solar que um indivíduo é suscetível de encontrar em um determinado dia e/ou da sensibilidade do indivíduo à luz solar. A título de exemplo não limitativo, a administração em uma frequência de pelo menos uma vez por dia pode ser desejável.

[37] Algumas modalidades da invenção serão agora descritas em detalhe nos Exemplos seguintes.

EXEMPLOS Exemplo 1 Síntese de Substrato de Polímero de Poliacrilato: Copolímero de Acrilato de Polimetil-Anidrido Maleico (PMA-c-MAnh)

[38] Um frasco de 100 mL de 1 gargalo foi equipado com uma barra de agitação e uma torneira de 3 vias. Acrilato de metila (MA, 9,56 gramas, 0,111 mol) e anidrido maleico (MAnh, 3,3 gramas, 0,0337 mol) foram dissolvidos em 50 mL de acetato de etila. O frasco foi purgado com nitrogênio, selado e resfriado num banho de gelo seco/isopropanol. Após congelação, o frasco foi colocado sob vácuo, selado novamente, e depois deixado aquecer até a temperatura ambiente. Este processo foi repetido 4 vezes adicionais. A solução de monômero purgada foi combinada com 0,46 gramas de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) (AIBN). O frasco foi novamente selado, e depois aquecido a 50°C durante 18 horas. A cromatografia de permeação em gel mostrou a presença de um traço de MAnh estando presente. O volume de solução de polímero obtido foi de 63,8 mL, que tinha um teor de MA de 0,111 mol (1,74 mmol/mL) e um teor de MAnh de 0,0337 mol (0,528 mmol/ML).

Síntese de Polímero de Poliacrilato com Nitrona Pendente: Copolímero de Acrilato de Polimetila - Anidrido Maleico - Óxido de Nitrona 1-(3,4-di-hidroxifenil)-N-(2-hidróxi- benzilideno)metanamina (PMA-c-MAnh-C-SAL-34DHBzHAA)

[39] Uma alíquota de 1,3 mL do substrato polimérico PMA-c- MAnh, tal como preparado acima, foi transferida para um frasco pequeno. Esta alíquota continha 0,528 mmol de MAnh. O acetato de etila foi removido sob uma corrente de nitrogênio seco. O resíduo foi combinado com 5,0 mL de 1,4-dioxano seco e uma solução de 0,1369 g (0,528 mmol) de óxido de nitrona 1-(3,4-di- hidróxi-fenil)-N-(2-hidróxi-benzilideno)metanamina (SAL- 34DHBzHA) dissolvido em mais 10 mL de 1,4-dioxano. O frasco foi selado e colocado em um forno mantido a 75°C. Após 24 horas, o frasco foi removido do forno, e foi deixado resfriar até a temperatura ambiente. A análise por cromatografia de permeação em gel da mistura reacional indicou que não havia nenhuma nitrona livre restante. O solvente foi removido da mistura reacional por evaporação rotativa para produzir 0,767 gramas de produto como um óleo vermelho escuro. Uma análise da 1H-NMR indicou que a razão de ácido maleico para nitrona foi cerca de 5 para 1 com base na razão de éster de metila para hidrogênios de aril.

Exemplo 2 Síntese do Substrato de Polímero de Poliacrilato: Copolímero de Metil Éter Acrilato de Polietilenoglicol - Cloreto de Acriloíla (PAC-c-DEGMEA)

[40] Cloreto de acriloíla recentemente destilado (AC, 11,4 gramas, 0,126 mol) foi misturado com 25 mL de tetra-hidrofurano (THF) anidro livre de inibidor em um frasco. O frasco foi purgado com nitrogênio, selado e resfriado em um banho de gelo seco/isopropanol. Após congelação, o frasco foi colocado sob vácuo, selado novamente, e depois deixado aquecer até a temperatura ambiente. Este processo foi repetido 4 vezes adicionais. A solução de monômero purgada foi combinada com 0,48 grama de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) (AIBN), e a mistura foi aquecida a 50°C de um dia para o outro para resultar em uma solução contendo cloreto de poliacriloíla (PAC) 3,5 M em THF (3,5 mmol/mL).

[41] O copolímero de cloreto de poliacriloíla - metil éter acrilato de dietilenoglicol foi preparado de acordo com o procedimento descrito em W. Zou, et al., Polymer International, 60(5), 751 (2011). Uma alíquota de 1,0 mL da solução de PAC acima em THF foi transferida para um pequeno frasco, e o THF foi removido sob uma corrente de nitrogênio seco. 1,4-dioxano seco (5,0 mL) foi, então, adicionado à solução, seguido por 0,245 gramas (2,04 mmol) de metil éter de dietilenoglicol. O frasco foi selado e colocado em um forno mantido a 75°C. Após 24 horas, o frasco foi removido do forno, e foi deixado resfriar até a temperatura ambiente. A solução de PAC-c-DEGMEA continha cerca de 2,04 mmoles de metil éter acrilato de dietilenoglicol e cerca de 1,46 mmol de cloreto de acriloíla.

Síntese de Polímero de Poliacrilato com Nitrona Pendente: Copolímero de Metil Éter Acrilato de Polietilenoglicol - óxido de Nitrona 1-(2,4-di-hidróxi-fenil)-N-(2,4-di-hidróxi- benzilideno)metanamina (PDEGMEA-c-24DHBz-24DHBzHAA)

[42] Uma alíquota de 1,0 mL de substrato de polímero PAC-c- DEGMEA, tal como preparado acima, foi transferida para um pequeno frasco. Esta alíquota continha 1,46 mmol de cloreto de acriloíla. O THF foi removido sob uma corrente de nitrogênio seco. O resíduo foi combinado com 5,0 mL de 1,4-dioxano e uma solução de 0,413 grama (1,46 mmol) de óxido de nitrona 1-(2,4- di-hidróxi-fenil)-N-(2,4-di-hidróxi-benzilideno)metanamina (24DHBz-24DHBzHA) dissolvido em mais 10 mL de 1,4-dioxano. O frasco foi selado e colocado em um forno mantido a 75°C. A mistura reacional foi verificada após um curto período de tempo a 75°C, e verificou-se que nem toda a nitrona tinha se dissolvido. DMSO (1,5 mL) foi adicionado à mistura e uma solução límpida resultou. O frasco foi devolvido ao forno. Após 24 horas, o frasco foi removido do forno, e foi deixado resfriar até a temperatura ambiente. O solvente de dioxano foi removido da mistura reacional sob uma corrente de nitrogênio seco. A solução de DMSO residual viscosa foi misturada com cerca de 15 mL de água, resultando em uma mistura líquida de 2 fases: uma mistura aquosa de cor âmbar escuro transparente superior; e uma fase oleosa castanho amarelada viscosa inferior. A camada aquosa foi decantada do óleo, e o óleo foi lavado com outra porção de 15 mL de água. Depois de novamente decantar a fase aquosa, o óleo foi dissolvido em cerca de 15 mL de THF. Esta solução foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio seco. O óleo residual foi seco em uma estufa de vácuo a 65°C durante cerca de 2 horas para produzir 0,696 grama de produto como um óleo viscoso vermelho.

Exemplo 3 Potencial Antioxidante

[43] O potencial antioxidante é avaliado usando o protocolo de Capacidade de Absorbância Radical de Oxigênio (ORAC). ORAC é um método químico in vitro com base no mecanismo de transferência de átomo de hidrogênio (HAT) (ver N. N. Re et al., Free Radical Biology & Medicine, 26 (9/10), 1231 (1997)) .O ORAC mede a inibição antioxidante das oxidações induzidas por radicais de peroxil e assim reflete a atividade antioxidante de ruptura de cadeia radical clássica por transferência de átomos de H. Neste ensaio, o radical peroxil reage com uma sonda fluorescente para formar um produto não fluorescente. Isto é quantificado utilizando uma medição de fluorescência. A capacidade antioxidante é determinada pela diminuição da taxa e quantidade de produto formado ao longo do tempo. Este ensaio depende do dano dos radicais livres na sonda fluorescente, resultando na alteração na sua intensidade de fluorescência. A alteração da intensidade de fluorescência é um indicador do grau de dano dos radicais livres. Na presença de um antioxidante, a inibição de dano dos radicais livres reflete-se em uma intensidade de fluorescência mais elevada e pode ser medida como capacidade antioxidante contra os radicais livres. A singularidade do ensaio de ORAC é que a reação é conduzida até a conclusão. Isto permite calcular a área sob a curva (AUC) e dá uma quantificação absoluta de antioxidação em oposição a medições relativas em muitos outros ensaios.

[44] Conforme observado, quanto mais tempo leva para se observar uma diminuição na fluorescência, maior o potencial antioxidante (AO). A partir da AUC para um determinado antioxidante, a AUC para o branco é subtraída para produzir o seu valor de ORAC. A concentração de AO necessária para produzir os mesmos valores de AUC como Trolox é calculada e usada para representar a capacidade de AO equivalente a Trolox (TEAC). Trolox é ácido ((±)-6-hidróxi-2,5,7,8-tetrametilcromano-2- carboxílico, CAS # 53188-07-1) e é usado como controle interno.

[45] O teste de ORAC é conduzido nos compostos de nitrona de estilbeno pendente da Tabela 1 acima (compostos inventivos) bem como para Vitamina C, Vitamina E, e os seguintes compostos comparativos:

[46] As nitronas de estilbeno pendentes da invenção nas soluções de teste ORAC estavam a uma concentração de 100 micromolar, enquanto que as concentrações de Trolox, Vitamina C, Vitamina E, BHT, PBN + BHT e VAL-IPHA estavam a 100 micromolar. Os valores de TEAC calculados a partir dos valores de ORAC estão listados na Tabela 2. Tabela 2. Valores de TEAC

[1] Surpreendentemente, verificou-se que as nitronas poliméricas da invenção exibiram valores de ORAC significativamente mais elevados em comparação com a Vitamina E ou C antioxidante conhecida. É também evidente que os valores de TEAC dos AOs fenólicos tais como BHT, uma nitrona não aromática tal como VAL-IPHA, ou uma nitrona aromática tal como PBN não são muito elevados em comparação com os valores de TEAC de nitronas poliméricas da invenção. O valor de TEAC para uma mistura física de uma nitrona aromática e um AO fenólico (PBN + BHT) é também relativamente pequeno.

Claims

1. Composição para cuidado pessoal, caracterizada pelo fato de que compreende: (1) uma nitrona polimérica compreendendo unidades polimerizadas de: (a) acrilatos de Fórmula I:

em que R1é H ou CH3; e R2é C1-C6 alquil, fenil, hidróxi C1-C6 alquil, di-hidróxi C1 C6 alquil, polioxialquileno, N,N-dimetilamino C2-C6 alquil, N,N- dietilamino C2-C4 alquil; e (b) ésteres de nitrona pendentes de Fórmula II:

em que R3é H ou -COOH; R4é H ou CH3; e Z é um substituinte de nitrona de Fórmula III:

em que R5, R6, R7, R8, e R9são independentemente H, -OH, alcóxi C1-C6, -COOH, -COO-M+ ou -O-M+, onde M+é um íon de sódio, potássio ou amônio; e R10, R11, R12, R13, e R14são independentemente H, -OH, C1-C6 alcóxi, -COOH, -COO-M+ ou -O-M+, onde M+é um íon de sódio, potássio ou amônio, ou um substituinte de Fórmula IV:

em que R15, R16, R17, R18, e R19são independentemente H, -OH, alcóxi C1-C6, -COOH, -COO-M+ ou -O-M+, onde M+é um íon de sódio, potássio ou amônio, em que o éster de Fórmula II é fixo à nitrona de Fórmula III em qualquer um dos anéis de fenil na mesma, com a condição de que se R10, R11, R12, R13, ou R14 for um substituinte de Fórmula IV, então o éster de Fórmula II é fixo à nitrona de Fórmula III no anel de fenil oposto ao anel sobre o qual o substituinte de Fórmula IV é fixo, e com a condição de que não mais do que um de R10, R11, R12, R13, ou R14 pode ser um substituinte de Fórmula IV, e com a condição adicional de que pelo menos dois de R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, e R19são -OH; e em que a soma de m + n é um número de 10 a 50, e a razão de m para n é de 1:1 para 20:1; e (2) um carreador dermatologicamente aceitável.

2. Composição para cuidado pessoal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos três de R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, e R19 são -OH.

3. Composição para cuidado pessoal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que R10, R11, R12, R13, ou R14são independentemente H, -OH, alcóxi C1-C6, -COOH, -COO-M+ ou -O-M+, onde M+é um íon de sódio, potássio ou amônio.

4. Composição para cuidado pessoal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que um de R10, R11, R12, R13, ou R14é um substituinte de Fórmula IV, e o éster de Fórmula II é fixo à nitrona de Fórmula III no anel de fenil oposto ao anel sobre o qual o substituinte de Fórmula IV é fixo.

5. Composição para cuidado pessoal, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o acrilato de Fórmula I é:

o éster de nitrona pendente de Fórmula II é:

6. Composição para cuidado pessoal, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o acrilato de Fórmula I é:

o éster de nitrona pendente de Fórmula II é:

7. Método para a inibição da degradação do colágeno na pele, o método caracterizado pelo fato de que compreende: administrar topicamente à pele uma quantidade eficaz da composição como definida na reivindicação 1.

8. Método para reduzir os sinais envelhecimento, o método caracterizado pelo compreende: aplicar à pele que precisa de tal composição como definida na reivindicação 1.