CN102939080A - 利用4-乙酰氧基-白藜芦醇提供增强的白藜芦醇活性的方法 - Google Patents

利用4-乙酰氧基-白藜芦醇提供增强的白藜芦醇活性的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102939080A
CN102939080A CN2011800290117A CN201180029011A CN102939080A CN 102939080 A CN102939080 A CN 102939080A CN 2011800290117 A CN2011800290117 A CN 2011800290117A CN 201180029011 A CN201180029011 A CN 201180029011A CN 102939080 A CN102939080 A CN 102939080A
Authority
CN
China
Prior art keywords
resveratrol
acetoxyl group
treatment
ester analogs
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800290117A
Other languages
English (en)
Inventor
E·D·莱芬特
M·B·安德勒斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Brigham Young University
Original Assignee
Brigham Young University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Brigham Young University filed Critical Brigham Young University
Publication of CN102939080A publication Critical patent/CN102939080A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明涉及提供增强的白藜芦醇活性的方法，包括：给予治疗有效量的4-乙酰氧基-白藜芦醇，用于治疗和预防如下介导的生理和病理状况（1）sirtuins、（2）雌激素和抗雌激素作用以及（3）对于男性和女性健康、衰老、抗衰老和年龄相关病症重要的化学干预。

Description

利用4-乙酰氧基-白藜芦醇提供增强的白藜芦醇活性的方法
早期提交的申请的引用
本申请按照35U.S.C.§119(e)的规定要求2010年4月13日提交的名称为“利用4-乙酰氧基-白藜芦醇提供增强的白藜芦醇活性的方法”的美国临时专利申请号61/323,608的权益，其全部内容被引入作为参考。
联邦资助的研究或开发
本发明在国家卫生研究院（NIGMS）授予的批准号GM057275和美国农业部（USDA）授予的批准号NRI 2004-01811的政府资助下进行。
背景
技术领域
本发明涉及用活化sirtuin酶（去乙酰化酶）的白藜芦醇的酯类似物化合物治疗与sirtuin酶有关的生物学状况（conditions）的方法，更具体地涉及4-乙酰氧基-白藜芦醇的医疗和美容应用。
sirtuins是一类NAD+-依赖性蛋白质脱乙酰基酶，其响应环境应激调控促进细胞存活和延长寿命的多种细胞活性。在氧化的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）存在的情况下，sirtuins通过从某些目标蛋白质去除乙酰基基团发挥其作用，该目标蛋白质包括组蛋白、转录因子和胞质乙酰基CoA合成酶。例如，酵母sirtuin酶Sir2（沉默信息调节因子2）——最初因其在DNA转录沉默中的作用而被鉴定——也已显示出响应热量限制而促进细胞存活。类似地，在秀丽隐杆线虫（C.elegans）中，sirtuin酶SIR-2.1已显示出延长寿命。在哺乳动物细胞中，sirtuin酶SIRT1（酵母Sir2和秀丽隐杆线虫SIR-2.1酶的同系物）使肿瘤抑制因子p53脱乙酰基，从而促进细胞存活。因此，sirtuins似乎被活化成为部分有益的细胞应激响应，导致细胞存活和寿命延长。因此sirtuins的活化剂可有益于影响基本细胞过程，保护细胞免受应激和预防或治疗年龄相关疾病，并延长健康生命。
白藜芦醇（3,5,4’-三羟基-反式-二苯乙烯）是多酚化合物，已知是最有效的sirtuins活化剂。作为二苯乙烯类植物抗毒素，白藜芦醇由于其在减缓多种多样人类病理过程中的作用而持续受到越来越多的关注，该人类病理过程包括炎症、动脉粥样硬化和致癌作用。已知白藜芦醇的如下活性：抗氧化剂、环氧化酶抑制剂、脂质调节剂、血小板凝集抑制剂和血管扩张剂、肿瘤引发、促进和进展的抑制剂、神经保护剂和抗病毒化合物。
白藜芦醇是产自葡萄的红酒中非常丰富的组分，该葡萄生长在植物处于重疾病压力应激下的较冷气候中。事实上，食用含有白藜芦醇的红酒被认为是法国人令人惊讶的正常寿命的原因，尽管它们大量食用引起心脏疾病的高脂肪食物，该现象被称为“法国悖论”。但是，白藜芦醇不是最佳的sirtuin活化剂。其实际应用由于难以分离和得自植物来源的提取物的立体选择性也受到限制。更显著地，白藜芦醇由于其氧化潜力而高度不稳定，导致不稳定的自由基和醌类形成，并且需要进行将其从包含多种组分的不纯的混合物中分离。
概述
本发明提供白藜芦醇类似物化合物，4-乙酰氧基-白藜芦醇（有时也被称为4’-乙酰氧基-白藜芦醇或4AR），其显示显著增强的白藜芦醇活性。
4AR具有下列化学式：
在一些实施方式中，公开了治疗和预防由如下介导的生理和病理状况的方法：（1）sirtuins，（2）雌激素和抗雌激素作用，和（3）对于男性和女性健康、衰老、抗衰老和年龄相关病症重要的化学干预。这包括诸如下列状况和病症：肥胖、体重控制、糖尿病、胰岛素抵抗、心血管疾病、动脉粥样硬化、骨质流失或骨质疏松、阿尔茨海默氏病和神经退行性疾病、皮肤病症和皮肤癌症、前列腺癌以及其他形式的致癌作用和良性前列腺增生或BPH。
在一些实施方式中，本发明提供增强白藜芦醇活性的方法，包括给予治疗有效量的4-乙酰氧基-白藜芦醇。
在一些实施方式中，本发明提供治疗或预防sirtuins介导的状况的方法，包括给予治疗有效量的4-乙酰氧基-白藜芦醇。
在一些实施方式中，本发明提供治疗或预防雌激素和抗雌激素作用介导的状况的方法，包括给予治疗有效量的4-乙酰氧基-白藜芦醇。
在一些实施方式中，本发明提供治疗或预防皮肤状况的方法，包括给予治疗有效量的4-乙酰氧基-白藜芦醇。
在一些实施方式中，本发明提供以0.3%至12%之间的浓度在局部乳膏、洗液、凝胶或其他美容制剂中——其任选地包括另一白藜芦醇酯类似物或白藜芦醇酯类似物的组合——给予4-乙酰氧基-白藜芦醇的方法。
在一些实施方式中，本发明提供以1%至30%之间的浓度在皮肤贴剂递送系统（dermal patch delivery system）中给予4-乙酰氧基-白藜芦醇的方法，该皮肤贴剂递送系统任选地包括另一白藜芦醇酯类似物或白藜芦醇酯类似物的组合。
在一些实施方式中，本发明提供以10mg至1600mg之间的量在口服剂（oraldosage）中给予4-乙酰氧基-白藜芦醇的方法，该口服剂任选地包括另一白藜芦醇酯类似物或白藜芦醇酯类似物的组合。
在一些实施方式中，本发明提供以5mg至1600mg之间的量通过注射液（injection）给予4-乙酰氧基-白藜芦醇的方法，该注射液任选地包括另一白藜芦醇酯类似物或白藜芦醇酯类似物的组合。
在一些实施方式中，本发明提供以0.1%至10%之间的浓度在食品中给予4-乙酰氧基-白藜芦醇的方法，该食品任选地包括另一白藜芦醇酯类似物或白藜芦醇酯类似物的组合。在一些实施方式中，食品选自能量棒、谷类、饮料、能量饮料、调味汁酸乳酪、口香糖和糖果。
附图
图1显示基因阵列研究中体外人皮肤组织模型的组织切片。
详细描述
白藜芦醇及其类似物，包括4AR，结合多种底物，因此，具有多种生物功能。例如，4AR充当抗氧化剂、环氧化酶抑制剂和脂质调节剂。它们积极地影响脂肪酸合成，防止炎症，提高细胞寿命，延长生物体寿命（抗衰老），提高皮肤的真皮分子或组分（如增加人类成纤维细胞中的胶原沉积和积极地增加表皮/真皮接合处的多种其他真皮组分，如弹性蛋白、弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶、胶原酶、糖胺多糖和透明质酸）。
此外，4AR可结合表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞中大量分布的β雌激素受体，该受体还对皮肤参数具有积极的影响，并提高真皮健康和充当皮肤中的抗衰老因子。
4AR的制备
4’-乙酰氧基-白藜芦醇（在此被称为4AR）可用以二羟基苯甲酸开始的五步合成，如PCT/US05/02229（WO 2005/069998）中所述，在此其全部内容被引入作为参考。
化合物
本发明方法利用化合物3,5-二羟基-4′-乙酰氧基二苯乙烯（也被称为4′-乙酰氧基白藜芦醇、4-乙酰氧基白藜芦醇和4AR）。4AR能够形成药学和美容上可接受的制剂。
药学应用
在此公开的组合物可以多种口服和胃肠外剂型制备和给予。因此，组合物可通过注射给予，即，静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内给予。组合物也可以通过吸入给予，例如，鼻内给予。此外，组合物可以经皮给予。对于本领域技术人员而言将明显的是，下列剂型和施用形式可以包含具有下列结构的4-乙酰氧基白藜芦醇或4-乙酰氧基-白藜芦醇的相应药学或美容上可接受的盐作为活性组分：
Figure BDA00002572787400041
在一些实施方式中，4-乙酰氧基-白藜芦醇为顺式构型。在一些实施方式中，4-乙酰氧基-白藜芦醇为反式构型。在一些实施方式中，4-乙酰氧基-白藜芦醇同时以顺式和反式构型存在。
如本文所用，术语“白藜芦醇活性”包括4AR和/或白藜芦醇所表现的生物学活性。例如，白藜芦醇活性包括炎症、动脉粥样硬化、致癌作用中涉及的生物学过程或作为抗氧化剂、环氧化酶抑制剂、脂质调节剂、血小板凝集抑制剂和血管扩张剂、肿瘤引发、促进和进展的抑制剂、神经保护剂和抗病毒化合物。白藜芦醇活性还包括改善皮肤健康和涉及衰老、抗衰老和年龄相关疾病的其他状况。
关于由本发明化合物制备药学组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可充当稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。
在粉末中，载体是细分的固体，其与细分的活性组分一起处于混合物中。
在片剂中，活性组分与具有必要的粘合性的载体以适当比例混合，并以所需的形状和尺寸压制。
粉末和片剂优选包含约5%或约10%至约70%的活性化合物。适当的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂及类似物。术语“制剂”意为包括活性化合物与作为载体提供包囊的包封材料的制剂，其中活性组分与其他载体或不与其他载体一起被该载体包围，因此与其关联。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适于口服给予的固体剂型。
关于制备栓剂，首先将低熔点蜡——如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物——熔融，并通过搅拌使活性组分均质分散在其中。然后将熔融的均质混合物倾入便利尺寸的模具，使其冷却，从而固化。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或丙二醇水溶液。关于胃肠外注射，可将液体制剂配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
适于口服应用的水溶液可以通过将活性组分溶解在水中和按需要添加适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂进行制备。
适于口服应用的水悬浮液可通过将细分的活性组分与粘性材料如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羟甲基纤维素钠及其他公知的悬浮剂分散在水中进行制备。
还包括固体形式制剂，意图将其在使用前夕转化成液体形式制剂，用于口服给予。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂除活性组分外可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂及类似物。
药学制剂优选为单位剂型。在这种形式下，制剂被细分成单位剂量，该单位剂量包含适当量的活性组分。单位剂型可以是包装制剂，该包装包含离散量（discrete quantities）的制剂，如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊和粉末。单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或其可以是适当数量的处于包装形式中的其中任一种。
根据具体用途和活性组分的潜能，单位剂量制剂中活性组分的量可从0.1mg至1000mg，优选0.5mg至100mg改变或调整。如果需要，组合物还可包含其他可相容的治疗剂。
美容应用
关于由本发明所述的方法和化合物制备美容组合物，美容上可接受的媒介物或载体在将组合物施用于皮肤时促进分布。媒介物可以是含水的、无水的或是乳液。优选地，组合物是含水的或是乳液，尤其是油包水或水包油乳液。水在存在时其量可以为如下范围：按重量计约5至约99%，在一些实施方式中约20至约70%，在一些实施方式中在约35至60%之间。
除了水，相对挥发性的溶剂也可充当本发明组合物中的载体，如二乙二醇单乙基醚（transcutol）。最优选一元C1-C3烷醇。这些包括乙醇、甲醇和异丙醇。一元烷醇的量可以为如下范围：按重量计约1至约70%，在一些实施方式中按重量计约10至约50%，在一些实施方式中按重量计在约15与约40%之间。
润肤材料（emollient materials）也可充当美容上可接受的载体。这些可以是硅氧烷油和合成酯的形式。润肤剂（emollients）的量可以是如下范围的任意处（anywhere）：按重量计约0.1至约50%，在一些实施方式中在约1与约20%之间。
硅氧烷油可被分为挥发性和非挥发性种类。本文所用的术语“挥发性”指在环境温度下具有可测量的蒸气压的那些材料。挥发性硅氧烷油优选选自包含3至9个硅原子——在一些实施方式中4至5个硅原子——的环型或线型聚二甲基硅氧烷。线型挥发性硅氧烷材料通常具有在25℃下小于约5厘沲的粘度，而环型材料一般具有小于约10厘沲的粘度。可用作润肤材料的非挥发性硅氧烷油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。在此可用的基本上非挥发性的聚烷基硅氧烷包括，例如，聚二甲基硅氧烷，其在25℃下的粘度为约5至约2500万厘沲。可用于本组合物的优选的非挥发性润肤剂为具有在25℃下约10至约400厘沲的粘度的聚二甲基硅氧烷等。
酯润肤剂是：（1）具有10至20个碳原子的脂肪酸的烯基或烷基酯。其实例包括新戊酸异花生酯、异壬酸异壬酯、肉豆蔻酸油酯、硬脂酸油酯和油酸油酯；（2）醚-酯，如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯；（3）多元醇酯。乙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、二乙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚乙二醇（200-6000）单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000单油酸酯、聚丙二醇2000单硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、甘油单脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚甘油聚脂肪酸酯、乙氧基化甘油单硬脂酸酯、1,3-丁二醇单硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯是理想的多元醇酯；（4）蜡酯，如蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂酰硬脂酸酯和山嵛酸花生酯；和（5）甾醇酯，其实例是胆固醇脂肪酸酯；具有10至30个碳原子的脂肪酸也可被包括，作为本发明组合物的美容上可接受的载体。该类的实例是壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亚油酸、蓖麻油酸、花生酸、山嵛酸和芥酸等。
多元醇型保湿剂（humectants）也可被用作本发明组合物中的美容上可接受的载体。保湿剂帮助增加润肤剂的有效性，减少结垢，刺激去除已结成的垢，和改善皮肤触觉。一般的多元醇包括甘油、聚亚烷基二醇和更优选地亚烷基多元醇及其衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨醇、羟丙基山梨醇、己二醇、1,3-二丁二醇、1,2,6-三己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混合物。在一些实施方式中，保湿剂是丙二醇或透明质酸钠。保湿剂的量可以是如下范围的任意处：组合物的按重量计约0.5至约30%，在一些实施方式中在约1与约15%之间。
增稠剂也可用作根据本发明所述组合物的部分美容上可接受的载体。一般的增稠剂包括交联丙烯酸酯（例如，Carbopol 982）、疏水性改性的丙烯酸酯（例如，Carbopol 1382）、纤维素衍生物和天然胶。可用的纤维素衍生物是羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和羟甲基纤维素等。适于本发明的天然胶包括瓜尔胶、黄原胶、菌核、角叉菜聚糖、果胶和这些胶的组合。增稠剂的量可以为如下范围：按重量计0.0001至5%，在一些实施方式中0.001至1%，以及在一些实施方式中0.01至0.5%。
水、溶剂、硅氧烷、酯、脂肪酸、保湿剂和/或增稠剂将共同构成美容上可接受的载体，其量为按重量计约1至99.9%，在一些实施方式中80至99%。
油或油性材料可与乳化剂一起存在，以提供油包水乳液或水包油乳液，这很大程度上取决于所用乳化剂的平均亲水-亲油平衡（HLB）。
表面活性剂也可存在于美容组合物中。表面活性剂的总浓度可以为如下范围：组合物的按重量计约0.1至约40%，在一些实施方式中1至20%，在一些实施方式中1至5%。表面活性剂可选自阴离子型、非离子型、阳离子型和两性活性剂。在一些实施方式中，非离子型表面活性剂是：具有C10-C20脂肪醇或脂肪酸疏水基的表面活性剂，每摩尔疏水基与2至100摩尔的氧化乙烯或氧化丙烯缩合；与2至20摩尔的氧化烯缩合的C2-C10烷基酚；乙二醇的单脂肪酸酯和二脂肪酸酯；脂肪酸单甘油酯；失水山梨糖醇、单-和二-C8-C20脂肪酸；嵌段共聚物（氧化乙烯/氧化丙烯）；和聚氧乙烯失水山梨糖醇及其组合。烷基多糖苷和糖类脂肪酰胺（例如，甲基葡糖酰胺）也是适当的非离子型表面活性剂。
优选的阴离子型表面活性剂包括皂（soap）、烷基醚硫酸酯和磺酸酯、烷基硫酸酯和磺酸酯、烷基苯磺酸酯、烷基和二烷基磺基琥珀酸酯、C8-C20酰基羟乙基磺酸酯、酰基谷氨酸酯、C8-C20烷基醚磷酸酯及其组合。
遮光剂可存在于本发明的美容组合物中。遮光剂包括常用于阻挡紫外光的那些材料。示例性化合物为PABA、肉桂酸酯和水杨酸酯的衍生物。例如，可使用阿伏二苯甲酮（avobenzophenone）（Parsol 1789.RTM.）辛基甲氧基肉桂酸酯和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮（也被称为羟甲氧苯酮）。辛基甲氧基肉桂酸酯和2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮是商业可获得的，其商标分别为Parsol MCX和二苯甲酮-3。组合物中遮光剂的精确用量可根据对太阳UV辐射的预期防护程度而变化。
多种美容组合物，特别是包含水的美容组合物，必须被保护，以免潜在有害微生物的生长。因此，防腐剂通常是必需的。适当的防腐剂包括间羟基苯甲酸的烷基酯、乙内酰脲衍生物、丙酸盐和多种季铵化合物。在一些实施方式中，防腐剂可被包括，其选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇和苄醇。防腐剂的存在量可以为如下范围：按重量计组合物的约0.1%至2%。
粉末可被掺入本发明的美容组合物。这些粉末包括白垩、滑石、富勒土、高岭土、淀粉、蒙脱石粘土、化学改性的硅酸镁铝、有机改性的蒙脱土粘土、水合硅酸铝、气相二氧化硅（fumed silica）、淀粉辛烯基琥珀酸铝及其混合物。
组合物可被包装在适当的容器中，以适应其粘度和使用者的用途。例如，洗液或流体乳膏可被包装在瓶或滚球涂抹器（roll-ballapplicator）或胶囊或推进器驱动的气溶胶装置或配备有适于手指操作的泵的容器中。当组合物是乳膏时，其可被简单储存在不可变形的瓶或挤压容器如管或加盖的罐中。
美容制剂可被用于多个领域。例如，特别考虑下列制剂：皮肤护理制剂，例如，皮肤清洗和清洁制剂，其形式为片剂形式或液体皂，合成洗涤剂或清洗泥膏；沐浴制剂，例如，液体（泡泡浴、奶浴、淋浴制剂）或固体沐浴制剂，例如，浴皂和浴盐；皮肤护理制剂，例如，皮肤乳液、多重乳液或皮肤油；美容个人护理制剂，例如，面部化妆品，其形式为日霜或粉霜、面扑粉（松散的或压制的）、胭脂或膏妆；眼部护理制剂，例如，眼影制剂、睫毛膏、眼线膏、眼霜或眼部修复霜；唇部护理制剂，例如，唇膏、润唇膏、唇线膏；指甲护理制剂，如指甲油、指甲油清除剂、指甲硬化剂或角质层清除剂；个人卫生制剂，例如，个人清洗液或个人喷剂；足部护理制剂，例如，足浴、足粉、足霜或足香脂、特殊除臭剂和止汗剂或愈伤组织去除制剂；光防护制剂，如太阳奶浴、洗液、乳膏、油、防晒剂或热带防护剂（tropicals）、晒前制剂或晒后制剂；皮肤晒黑制剂，例如，自晒黑乳膏；脱色素制剂，例如，用于漂白皮肤的制剂或皮肤发光制剂；昆虫驱避剂，例如，昆虫驱避油、洗液、喷雾或涂棒；除臭剂，如除臭剂喷雾、泵动喷雾、除臭凝胶、涂棒或滚抹品（roll-ons）；止汗剂，例如，止汗涂棒、乳膏或滚抹品；污浊皮肤的清洁和护理制剂，例如，合成洗涤剂（固体或液体）、剥离或擦洗制剂或剥离面膜；化学形式的毛发去除制剂（脱毛剂），例如，毛发去除粉、液体毛发去除制剂、乳膏或泥膏形式的毛发去除制剂、凝胶形式或气溶胶泡沫的毛发去除制剂；剃须制剂，例如，剃须皂、泡沫剃须乳膏、非起泡剃须乳膏、泡沫、凝胶、用于干剃须的剃须前制剂、剃须后剂或剃须后洗液；香味制剂，例如，香味剂（古龙香水，淡香水，香水，淡香精，香精）、香油或香膏；牙齿护理、义齿护理和口腔护理制剂，例如，牙膏、凝胶牙膏、牙粉、口腔清洗浓缩液、抗牙菌斑口腔清洗剂、义齿清洁剂或义齿固定剂；和美容毛发处理制剂——例如，毛发清洗制剂，其形式为洗发水和护发素、毛发护理制剂——例如，处理前制剂、毛发滋补剂、造型乳膏、造型凝胶、润发膏、染发剂、处理包、毛发强化处理、毛发构建制剂——例如，用于永久性波浪（热波、中波、冷波）的毛发波浪化制剂、毛发直化制剂、液体毛发固定制剂、毛发泡沫、毛发喷雾、漂白制剂——例如，过氧化氢溶液、发光洗发水、漂白乳膏、漂白粉末、漂白泥膏或油、暂时性、半永久性或永久性毛发着色剂、包含自氧化染料或天然毛发着色剂如散沫花或甘菊的制剂。
本文公开的化合物和组合物具有显著提高的生物学活性，并可长期储存而不变质。
下列非限制性实例示例了制备本文公开的化合物和组合物的方法。
营养应用
当组合物被掺入各种介质如食物中时，其可简单地被口服摄取。食物可以是膳食补充品如零食或保健膳食补充品，或者尤其对于动物而言，包括饲料的营养块（nutritional bulk of a feedstock）。营养产品也可选自能量棒、谷类、饮料、能量饮料、调味汁酸乳酪、口香糖和糖果。
给予方式或途径
公开的组合物可以以局部乳膏、洗液、凝胶或其他美容制剂进行给予，其中白藜芦醇酯如4AR可以单种类似物或组合其他白藜芦醇酯类似物的形式存在，其浓度为约0.3%至约12%，如至少0.3%至2%或约1.5%至12%。
在一些实施方式中，公开的组合物可以作为单种类似物或白藜芦醇酯类似物的组合以皮肤贴剂递送系统的形式给予以维持全身性白藜芦醇酯水平，其浓度为约1%至约30%。在一些实施方式中，白藜芦醇酯的浓度为1%至5%或在4%至30%之间。
在一些实施方式中，公开的组合物可以通过片剂、胶囊、凝胶胶囊、液体或其他常见给予方法以口服剂给予，其任选地包括另一白藜芦醇酯类似物或白藜芦醇酯类似物组合——浓度为约10mg至约1600mg，如10mg至50mg、40mg至500mg或400mg至约1600mg。
在一些实施方式中，公开的组合物可以作为单种类似物或白藜芦醇酯类似物的组合通过皮下、肌内或静脉内途径注射给予以维持全身性白藜芦醇酯水平，其浓度为约5mg至约1600mg，如5mg至100mg、90mg至200mg或180mg至约1600mg。
在一些实施方式中，公开的组合物可以以食品如能量棒、谷类、饮料、能量饮料等给予，其任选地包含一种或多种白藜芦醇酯类似物——浓度为约0.1％至约10％，如至少0.1％至5％或4％至约10％。
4AR的合成
将空气和湿度敏感性试剂通过干燥的注射器或导管引入。从CaH2中蒸馏甲苯、二甲苯、吡啶、乙酸乙酯和N-甲基吗啉。通过在
Figure BDA00002572787400091
分子筛上储存干燥DMF。试剂购自Aldrich and Lancaster。利用60-230目硅胶进行快速色谱法。利用装载有230-400目PF-254石膏结合的二氧化硅的1、2和4mm板实施硅胶色谱法。利用Merck硅胶60F254、0.25mm预涂布的TLC板实施分析薄层色谱法（TLC）。利用UV254使TLC板显像。所有1H NMR波谱均是采用TMS（0.00ppm）、氯仿（7.26ppm）或丙酮-d6（2.05ppm）作为内参利用300Varian波谱仪获得的。信号被报告为m（多重峰）、s（单峰）、d（双峰）、t（三重峰）、q（四重峰）和bs（宽单重）。13C NMR是采用TMS（0.0ppm）、氯仿（77.2ppm）或丙酮-d6（30.6ppm）作为内标利用75MHz Varian波谱仪获得的。质谱数据（HRMS，EI）由杨百翰大学（Brigham Young University）质谱设备获得。燃烧分析由M-H-W实验室，Phoenix，AZ进行。
4’-乙酰氧基-白藜芦醇可以根据方案1进行制备。
方案1
Figure BDA00002572787400101
1.3,5-双(甲氧基甲氧基)苯甲酸的制备。
将火焰干燥的烧瓶装载以干燥的DMF（75mL）和60%油分散体NaH（3.8g，95mmol）。在20分钟内滴加3,5-二羟基苯甲酸（4.6g，30mmol）的DMF（25mL）溶液。使混合物在N2下搅拌1小时。缓慢添加MOMCl（7.5mL，100mmol），使内部温度不超过50℃。30小时后，将不溶的物质滤出，并将滤液浓缩成油状残余物，其被分隔在苯与水之间。再用苯萃取水层三遍。将合并的苯萃取物经Na2SO4干燥，并浓缩成浅黄色油状物，将其溶解于50mL甲醇中。添加2N NaOH（25mL，50mmol）水溶液，并将混合物搅拌3小时。将混合物浓缩，并溶解于30mL水中。用苯洗涤水溶液，并用10%HCl水溶液使其酸化。将沉淀的白色固体过滤，用水洗涤并干燥，得到6.6g（91%）产物，通过从EtOAc-己烷中重结晶将其进一步纯化。数据为：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.44(d,2H),6.98(t,1H),5.21(s,4H),3.50(s,6H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ170.9,158.4,131.4,111.5,110.7,94.7,56.4;mp=129-130℃;对于C11H14O6，HRMS(EI+)发现242.0796M+，计算为242.0790。
2.3,5-二(甲氧基甲氧基)苯甲酰氯的制备。
通过将苯并三唑（1.49g，0.0125mmol）、亚硫酰氯（0.91mL，0.0125mmol）溶解在8.0mL DCM中制备原液。反应通过间歇地添加原液至搅拌的3,5-二甲氧基苯甲酸（2.42g，10mmol）的200ml DCM溶液中进行。在添加完成前，苯并三唑盐酸盐开始析出，为白色固体。将混合物再搅拌10分钟。过滤后，将滤液与MgSO47H2O（5g）一起搅拌，以消除过量的亚硫酰氯。滤出白色固体，并将滤液浓缩，得到2.5g（97%）粗产物，该促产物用于下一步，而无需进一步纯化。数据为：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.44(d,2H),7.04(t,1H),5.20(s,4H),3.49(s,6H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ168.1,158.5,135.3,112.6,111.9,94.7,56.4;对于C11H13O5Cl，HRMS(EI+)发现260.0465M+，计算为260.0452。
3.4’-乙酰氧基-3,5-二(甲氧基甲氧基)二苯乙烯的制备。
将50mL圆底烧瓶装载以对二甲苯（20mL）、PdII催化剂（22.5mg，0.1mmol）、1,3-双-(2,6-二异丙基苯基)咪唑啉氯化物（42.7mg，0.1mmol）、3,5-双(甲氧基甲氧基)苯甲酰氯（2.42g，10mmol）、4-乙酰氧基苯乙烯（1.94g，12mmol）和N-甲基吗啉（1.38g，12mmol）。将混合物在120℃、氮气气氛下搅拌3.5h。然后将其冷却至室温，并添加EtOAc和过滤。滤液用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。然后将其过滤并通过快速色谱分离纯化，得到产物，为白色固体（2.1g，59%）。数据为：1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.48(d,2H),7.08-6.93(m,4H),6.86(d,2H),6.66(t,1H),5.19(s,4H),3.50(s,6H),2.30(s,3H);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ169.5,158.7,150.3,139.5,135.0,128.7,128.5,127.6,121.9,108.0,104.5,94.6,56.2,21.2;对于C20H22O6，HRMS(EI+)发现358.1409M+，计算为358.1416。
4.4’-乙酰氧基-3,5-二羟基二苯乙烯的制备。
向4’-乙酰氧基-3,5-二(甲氧基甲氧基)二苯乙烯（0.358g，1mmol）在干燥DCM（50mL）和干燥CH3CN（50mL）中的溶液添加NaI（1.8g，24mmol）和新蒸馏的TMSCl（1.52g，24mmol）。将混合物在氩气下搅拌15分钟。将溶液用DCM（50mL）稀释，并用新鲜的Na2S2O3饱和水溶液（3x40mL）和饱和NaHCO3以及水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。通过快速柱纯化粗产物，得到0.20g的4’-乙酰氧基-白藜芦醇产物（72%）。数据为：1H NMR(Aceton-d6,300MHz)δ8.25(s,1H),7.60(m,2H),7.13-7.08(m,4H),6.59(d,2H),6.32(t,1H),2.25(s,3H);13C NMR(Aceton-d6,75MHz)δ169.7,159.7,151.4,140.4,136.0,130.0,128.3,128.3,123.0,106.1,103.3,21.1;对于C16H16O4，HRMS(EI+)发现270.0889M+，计算为270.0892。
实施例1-4AR的合成
4’-乙酰氧基-白藜芦醇（在此被称为4AR）用以二羟基苯甲酸开始的五步合成，如上所述（参见PCT/US05/02229）。用氢化钠然后甲氧基甲基氯处理并暴露于氢氧化钠，得到约71%的分离产率。然后利用标准化学方案进行该分子的纯化。
如上所述合成的4AR显示生物利用度增加，如CLog P值由白藜芦醇的2.833增加至4AR的3.687所示，这表明稳定性和生物利用度显著增加。稳定性和合成方法导致提供期望组合物的成本降低。
上述合成方法采用低成本、直接、有效的合成，并导致稳定性提高（保质期长）——其中其保持白色晶体物质达2年以上———以及生物学活性提高（增加吸收、降低用量和延长半衰期），用于各种化妆品、营养保健品（营养补充品）和药物应用，包括（a）抗衰老、抗氧化、（b）抗炎性、（c）抗癌症、（d）神经保护（改善脑健康）、（e）心血管健康、（f）前列腺健康和（g）皮肤健康，如下列实施例所述。
实施例2-4AR对胶原沉积的影响
在下列实施例中测试4’-乙酰氧基-白藜芦醇以确定其是否可以刺激胶原在人单层真皮成纤维细胞中沉积。在此分析中，我们首先确定测试材料（未处理细胞、阳性对照-抗坏血酸盐、媒介物=0.1%DMSO，和范围为约10nM至10μM）的4’-乙酰氧基-白藜芦醇分子）的毒性。
通过在550nm下分光光度法检测减少的3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴（MTT，Sigma Cat.#5655，lot#66H50336），确定细胞毒性。代谢活性可被用作细胞毒性的度量，因为活细胞MTT形式减少的强度与细胞活力成正比，与细胞毒性成反比。
使人类真皮单层成纤维细胞暴露于测试材料约48小时。其后，处理样本，以进行MTT和胶原沉积等。
所分析的样本类型和用量范围（约10nM至10μM）的所有测试材料均显示类似的MTT减少（细胞毒性）。每组的重复数为6。
通过ELISA确定人类I型胶原C端前肽的胶原沉积。真皮成纤维细胞主要合成I型胶原，并且C端前肽的裂解需要沉积到胞外基质中的原纤维中。该前肽可利用抗血清测量，抗血清不识别细胞培养物上清液中未处理的部分，而且也在临床上用作患者血清中纤维化的度量。前肽的裂解量与I型胶原的沉积量成正比，并可用纯化标准品和商业ELISA试剂盒（Takara Mirus，Inc.，Cat。#TAK-MK-101）精确定量。在测试材料或对照存在的情况下48小时后，将培养基上清液去除，并利用Molecular Devices Vmax板96孔板读取器和SoftMax软件，按照厂商说明书使用ELISA试剂盒立即进行分析。添加抗坏血酸（阳性对照；抗坏血酸盐，SigmaCat.#A4544，lot#073K0139）至20μg/ml的最终浓度。
与媒介物对照值相比，约9μM的4AR使人类真皮单层成纤维细胞中的胶原沉积显著增加65%。
这些基本的真皮数据结果显示，4AR在皮肤参数中具有生物活性，能够显著增加人类单层成纤维细胞中的胶原沉积，并且可以积极地影响多种其他真皮组分，如表皮/真皮接合处的弹性蛋白、弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶、胶原酶、糖胺多糖和透明质酸（参见下文基因阵列研究）。此外，白藜芦醇类似物可结合表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞中大量分布的β雌激素受体，该受体也对皮肤参数具有积极的影响并提高真皮健康。
实施例3-4AR对体重增量的影响
成年雄性Long-Evans大鼠被给予4AR 21天。DMSO充当对照，并将4AR溶于DMSO中，其浓度如下：5.0mg/kg体重、20.0mg/kg体重和90.0mg/kg体重（n=每组12只）。在本研究过程中，治疗组之间食物/水摄入无显著差异。
接受治疗10天后，在90.0mg/kg与对照值（525.0+5.1与542.1+6.2克）中体重增量分别显著减少平均约17克。治疗20天后，在20.0mg/kg与对照值（566.0+4.7与551.8+3.7克）中体重增量显著减少约14克。最终，治疗20天后在90.0mg/kg与对照值之间体重增量存在甚至更大的显著减少，显示54.2克减少（或566.0+4.7与511.8+4.1克）。这些数据表明白藜芦醇酯类似物对体重增量或体重控制的积极影响。
实施例4-4AR对5α-还原酶酶活性的影响
由于5α-还原酶酶（其使睾酮转化为5α-二氢睾酮）关于良性前列腺增生症（BPH）和前列腺癌症的治疗和预防在前列腺健康中非常重要，因此我们通过定量上述各动物（在本研究中每个治疗组约10只动物）的酶速率（enzymatic rate）确定前列腺I型5α-还原酶酶活性是否受这些治疗影响。
表1显示4AR对5α-还原酶酶活性的影响，如以pmol/小时培育/mg蛋白质所测量的。
表1.
样本类型 活性
DMSO-对照 8.7+0.6
5mg/kg体重（4AR） 4.6+0.4＊
20mg/kg体重（4AR） 3.3+0.3＊
90mg/kg体重（4AR） 2.0+0.2＊
＊表示经4AR治疗的大鼠的5α-还原酶酶活性与DMSO-对照值相比
显著降低。
这些数据显示，4AR白藜芦醇类似物对雄性前列腺健康的显著且积极的影响，其通过显著降低5α-还原酶酶活性作为良性前列腺增生症（BPH）的潜在治疗和前列腺癌症的预防。
实施例5基因表达研究
在本基因阵列实验中，我们考查了DMSO中百分之一浓度的4AR（其中100%DMSO充当媒介物）刺激或抑制几种重要的基因的能力，并通过Taqman实时PCR直接定量转录的信使RNA（mRNA）水平。基于经充分记载和验证的方案，利用EpiDermTM Model EPI-200试剂盒，将测试材料置于利用MatTek“备用”体外器官型组织等同物的生物屏障上（人类真皮等同物）。MatTek试剂盒利用正常（非转化）的被捐献的人类细胞作为所有其组织等同物的基础。使这些细胞在标准MilliporeMilliCellTM单孔组织培养物板插入物中在空气液体界面或ALI处生长（培养）。使组织的顶端（顶部）表面暴露于空气，以允许直接施用测试物品。仅经DMSO处理的样本与未处理的样本一起充当对照。在4AR测试材料渗入人类皮肤屏障等同物后，激活基因芯片，随后定量mRNA水平，结果表示特定基因的刺激或抑制。
在这些基因阵列研究中充当生物屏障的体外人类真皮组织模型显示在图1中。
为研究4AR对皮肤胞外基质（ECM）相关基因表达的影响，利用组织培养物（上述模型系统）进行qPCR实验，随后定量感觉神经组织/细胞的mRNA水平。存在多种涉及皮肤健康的基因，包括ECM蛋白质和涉及炎症、抗氧化剂活性、抗衰老、ECM因子的调控剂和DNA修复的几种其他基因产物（Baumann LS,2009,Cosmetic Dermatology:Principles and Practice,Revised 2nd edition,McGraw-Hill,Columbus,Ohio,USA.；Wolff K,Goldsmith L,Katz S et al(eds),2008,Collagen,Elastic Fibers,and Extracellular Matrix of the Dermis.In:Fitzpatrick’s Dermatologyin General Medicine 7th edition,McGraw-Hill,Columbus,OH,USA,Chapter 61）。
溶解在100%DMSO中的1.0%剂量的4AR与其他对照处理（上述）一起暴露于人类等同皮肤模型24小时。
考查4AR作为用于美容应用的新型局部剂实例的基因阵列研究的结果如下显示在总结表2中。
基因功能总结表2
Figure BDA00002572787400151
Figure BDA00002572787400161
Figure BDA00002572787400171
Figure BDA00002572787400181
Figure BDA00002572787400191

Claims (9)

1.提供增强的白藜芦醇活性的方法，包括给予治疗有效量的4-乙酰氧基-白藜芦醇。
2.治疗或预防sirtuins介导的状况的方法，包括给予治疗有效量的4-乙酰氧基-白藜芦醇。
3.治疗或预防雌激素和抗雌激素作用介导的状况的方法，包括给予治疗有效量的4-乙酰氧基-白藜芦醇。
4.治疗或预防皮肤状况的方法，包括给予治疗有效量的4-乙酰氧基-白藜芦醇。
5.权利要求1-4所述的方法，其中4-乙酰氧基-白藜芦醇以0.3%至12%之间的浓度在局部乳膏、洗液、凝胶或其他美容制剂中给予，所述局部乳膏、洗液、凝胶或其他美容制剂任选地包含另一白藜芦醇酯类似物或白藜芦醇酯类似物的组合。
6.权利要求1-4所述的方法，其中4-乙酰氧基-白藜芦醇以在1%至30%之间的浓度在皮肤贴剂递送系统中给予，所述皮肤贴剂递送系统任选地包含另一白藜芦醇酯类似物或白藜芦醇酯类似物的组合。
7.权利要求1-4所述的方法，其中4-乙酰氧基-白藜芦醇以10mg至1600mg之间的量在口服剂中给予，所述口服剂任选地包括另一白藜芦醇酯类似物或白藜芦醇酯类似物的组合。
8.权利要求1-4所述的方法，其中4-乙酰氧基-白藜芦醇以5mg至1600mg之间的量通过注射液给予，所述注射液任选地包括另一白藜芦醇酯类似物或白藜芦醇酯类似物的组合。
9.权利要求1-4所述的方法，其中4-乙酰氧基-白藜芦醇以0.1%至10%之间的浓度在食品中给予，所述食品任选地包括另一白藜芦醇酯类似物或白藜芦醇酯类似物的组合。
CN2011800290117A 2010-04-13 2011-04-13 利用4-乙酰氧基-白藜芦醇提供增强的白藜芦醇活性的方法 Pending CN102939080A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32360810P 2010-04-13 2010-04-13
US61/323,608 2010-04-13
PCT/US2011/032306 WO2011130400A1 (en) 2010-04-13 2011-04-13 Methods for providing enhanced resveratrol activity using 4-acetoxy-resveratrol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102939080A true CN102939080A (zh) 2013-02-20

Family

ID=44799011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800290117A Pending CN102939080A (zh) 2010-04-13 2011-04-13 利用4-乙酰氧基-白藜芦醇提供增强的白藜芦醇活性的方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20130123357A1 (zh)
EP (1) EP2558083A4 (zh)
CN (1) CN102939080A (zh)
WO (1) WO2011130400A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113186182A (zh) * 2021-04-19 2021-07-30 杨森 一种皮肤衰老蛋白标记物—cah2蛋白及其无创法提取方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10172915B2 (en) 2013-10-20 2019-01-08 Duke University Methods and compositions for activation of sirtuins with Annexin A1 peptides
EP3114110A1 (en) 2014-03-07 2017-01-11 Dow Global Technologies LLC Nitrone compounds and their use in personal care
WO2015175310A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Dow Global Technologies Llc Nitrone compounds and their use in personal care
US10064804B2 (en) 2014-06-30 2018-09-04 Dow Global Technologies Llc Polymeric nitrones and their use in personal care
JP6734290B2 (ja) 2015-03-20 2020-08-05 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 不飽和脂肪の酸化のニトロン抑制
US10137071B2 (en) 2015-03-20 2018-11-27 Dow Global Technologies Llc Nitrone inhibition of oxidation of unsaturated fats

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080255382A1 (en) * 2004-01-20 2008-10-16 Brigham Young University Novel Sirtuin Activating Compounds and Methods for Making the Same
US20090175803A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-09 David Rubin Method and compositions for administering resveratrol and pterostilbene

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6475530B1 (en) * 2000-05-31 2002-11-05 Eric H. Kuhrts Methods and compositions for producing weight loss
US20030118617A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-26 Avon Products, Inc. Resveratrol analogues
WO2006004722A2 (en) * 2004-06-30 2006-01-12 Biomol Research Laboratories, Inc. Compositions and methods for selectively activating human sirtuins
US7455860B2 (en) * 2004-08-11 2008-11-25 Laila Nutraceuticals Dietary supplement formulation for controlling inflammation and cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080255382A1 (en) * 2004-01-20 2008-10-16 Brigham Young University Novel Sirtuin Activating Compounds and Methods for Making the Same
US20090175803A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-09 David Rubin Method and compositions for administering resveratrol and pterostilbene

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113186182A (zh) * 2021-04-19 2021-07-30 杨森 一种皮肤衰老蛋白标记物—cah2蛋白及其无创法提取方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2558083A4 (en) 2013-08-28
WO2011130400A1 (en) 2011-10-20
EP2558083A1 (en) 2013-02-20
US20130123357A1 (en) 2013-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2954146B2 (ja) 色素沈着誘発剤としてのレチノイドの使用
CN102939080A (zh) 利用4-乙酰氧基-白藜芦醇提供增强的白藜芦醇活性的方法
WO2006116731A2 (en) Personal care compositions comprising a dipeptide
KR20030005252A (ko) 피부 외용제 및 미백제
US10137070B2 (en) Composition including ionone or salt thereof as active ingredient and having effect of enhancing skin moisturizing, exfoliating skin, improving skin elasticity, inhibiting erythema, improving skin wrinkles, or alleviating skin photoaging
TWI352600B (en) Cosmetic treatment system and methods
FR2984742A1 (fr) Utilisation de steviol, d'un derive glycoside du steviol, ou d'un de leurs isomeres, pour prevenir, reduire et/ou traiter une alteration du teint de la peau.
KR20200124896A (ko) 우유 엑소좀을 포함하는 피부 미백용 조성물
EP2735304B1 (en) Composition for preventing or alleviating skin wrinkles containing fermented honeybush extract as an active ingredient
JP5773111B2 (ja) 皮膚の色素沈着を抑制する組成物およびその利用
KR101124441B1 (ko) 마그네슘 아스코르빌 포스페이트(ｍａｐ) 및 메틸설포닐메탄(ｍｓｍ) 혼합물을 유효성분으로 함유하는 탈모 방지 및 발모 개선용 조성물
US20180000723A1 (en) Compositions including bauhinia, methods of making and using the same in skin anti-aging and other skin applications
EP3662907B1 (en) Anti-aging or skin-regenerating composition comprising piperonylic acid as effective ingredient
KR101430636B1 (ko) 진세노사이드 Ｒｈ2 및 진세노사이드 Ｒｇ3를 함유하는 기능성 화장료 조성물
CN105636593B (zh) 包含21-o-当归酰基茶皂醇e3的生发或育发促进用组合物
GB2572322A (en) A hair treatment composition
JP2020189816A (ja) ビタミンｃ誘導体組成物
AU2014271339B2 (en) Personal care compositions
KR102099627B1 (ko) 냉이 추출물 및 신이 추출물을 유효성분으로 포함하는 지질 대사 개선용 조성물
US20220370320A1 (en) Composition for preventing hair loss or promoting hair growth, comprising piperonylic acid
JPWO2010137335A1 (ja) α−リポ酸ナノ粒子を含有する、ターンオーバー促進用組成物
US20230320957A1 (en) Composition for anti-aging or skin regeneration comprising isoprocurcumenol
US20230321003A1 (en) Composition for anti-aging or skin regeneration comprising okanin
WO2019175364A1 (en) A treatment composition
KR20230067034A (ko) 항산화, 미백, 항염증, 피부보호 등의 기능을 갖는 락토페린 유도체 제조방법 및 이를 포함하는 피부 치료용 연고 및 화장품 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130220