JP6600061B2 - ヒト化il−15動物 - Google Patents
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Description
生殖細胞系列の中にヒト化内因性非ヒトIL−15遺伝子座を含む、非ヒト動物。生殖細胞系列の中に内因性非ヒト調節エレメントの制御下のヒト化IL−15コード配列を含む、非ヒト動物。内因性遺伝子座において、非ヒトIL−15遺伝子配列の、ヒトIL−15遺伝子配列もしくはヒト化IL−15遺伝子配列での置換を含む遺伝子改変を含む、非ヒト動物(例えば、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、およびハムスターのような齧歯類)。内因性の改変された非ヒトIL−15遺伝子座からヒトIL−15もしくはヒト化IL−15を発現する、齧歯類および他の非ヒト動物。非ヒトIL−15プロモーターおよび/もしくは調節配列の制御下でヒトIL−15もしくはヒト化IL−15を発現する、非ヒト動物。
ASCIIテキストファイルの配列表(名称:31013_SEQ.txt(9KB)、2014年10月14日作成、EFS−Webを介して米国特許商標庁に提出)は、本明細書に参考として援用される。
ヒトIL−15配列を含む導入遺伝子が無作為に挿入されたトランスジェニックマウスは、当該分野で公知である。しかし、無作為に組み込まれた導入遺伝子からヒトIL−15を発現するトランスジェニックマウスは、1点もしくはもう1つの点で最適ではない。例えば、ヒトIL−15に関してトランスジェニックであるマウスの大部分は、免疫細胞機能の異常調節におそらく起因する、リンパ球(例えば、T細胞)を含むある種の細胞の異常なレベルおよび/もしくは比を示す。このようなマウスはまた、おそらく最終的には上記トランスジェニックIL−15の異常調節に起因して、多種多様な病態を示す。このような異常調節は、例えば、内因性制御エレメントの非存在、および/もしくは内因性IL−15遺伝子座から離れているヒトIL−15配列の配置から生じ得る。
種々の局面および実施形態において、ヒト化IL−15遺伝子座を含む遺伝子改変された非ヒト生物が提供される。ヒト化IL−15遺伝子が1種またはそれより多くの内因性非ヒト調節エレメントの制御下にあるヒト化IL−15遺伝子を含む非ヒト生物が提供される。内因性非ヒトIL−15遺伝子座においてヒト化IL−15遺伝子を含む非ヒト生物が提供される。非ヒト生物の生殖細胞系列を通じて伝えられ得る内因性ヒト化IL−15遺伝子座を含む非ヒト生物が提供される。改変された内因性IL−15遺伝子座からヒトIL−15を発現し、発現されたIL−15が完全にもしくは部分的にヒトである、非ヒト動物、例えば、哺乳動物(例えば、齧歯類、例えば、マウスもしくはラット)が提供される。
(項目A1)
遺伝子改変されたマウスであって、該マウスのゲノムは、内因性マウスIL−15遺伝子座において、ヒト化IL−15遺伝子を形成するために、成熟マウスIL−15ポリペプチドをコードするマウスIL−15エキソン配列を含むマウスゲノムフラグメントの、ヒトIL−15エキソン3〜6を含みかつ成熟ヒトIL−15ポリペプチドをコードするヒトゲノムセグメントでの置換を含み、ここで該ヒト化IL−15遺伝子は、該内因性マウスIL−15遺伝子座において内因性マウスIL−15上流調節エレメントの制御下にある、遺伝子改変されたマウス。
(項目A2)
前記ヒトゲノムセグメント中の前記ヒトIL−15エキソンは、ヒトIL−15のエキソン3、エキソン4、エキソン5およびエキソン6からなる、項目A1に記載の遺伝子改変されたマウス。
(項目A3)
前記ヒト化IL−15コード遺伝子は、配列番号4のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする、項目A1に記載の遺伝子改変されたマウス。
(項目A4)
前記ヒトゲノムセグメントは、ヒトIL−15遺伝子座において、ヒトIL−15 3’−UTRの下流に存在するヒト核酸をさらに含む、項目A1に記載の遺伝子改変されたマウス。
(項目A5)
遺伝子改変されたマウスを作製する方法であって、該方法は、内因性マウスIL−15遺伝子座において成熟マウスIL−15ポリペプチドをコードするマウスIL−15エキソン配列を含むマウスゲノムフラグメントを、ヒトIL−15エキソン3〜6を含みかつ成熟ヒトIL−15ポリペプチドをコードするヒトゲノムセグメントで置換して、ヒト化IL−15遺伝子を形成する工程によって、マウスのゲノムを改変する工程を包含し、ここで該ヒト化IL−15遺伝子は、該内因性マウスIL−15遺伝子座において内因性マウスIL−15上流調節エレメントの制御下にある、方法。
(項目A6)
前記ヒトゲノムセグメント中の前記ヒトIL−15エキソンは、ヒトIL−15のエキソン3、エキソン4、エキソン5およびエキソン6からなる、項目A5に記載の方法。
(項目A7)
前記ヒトゲノムセグメントは、ヒトIL−15遺伝子座において、ヒトIL−15 3’−UTRの下流に存在するヒト核酸をさらに含む、項目A5に記載の方法。
(項目A8)
前記ヒト化IL−15コード遺伝子は、配列番号4のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする、項目A5に記載の方法。
(項目A9)
遺伝子改変されたマウスであって、該マウスのゲノムは、ヒト化IL−15遺伝子を含み、ここで該ヒト化IL−15遺伝子は、マウスIL−15のエキソン1〜2と、ヒトIL−15のエキソン3〜6を含むヒトゲノムセグメントとを含み、ここで該ヒト化IL−15遺伝子は、内因性マウスIL−15遺伝子座に由来するマウスIL−15上流調節エレメントの制御下にあり、該ヒト化IL−15遺伝子は、成熟ヒトIL−15ポリペプチド配列を含むタンパク質をコードする、遺伝子改変されたマウス。
(項目A10)
前記ヒトゲノムセグメント中の前記ヒトIL−15エキソンは、ヒトIL−15のエキソン3、エキソン4、エキソン5およびエキソン6からなる、項目A9に記載の遺伝子改変されたマウス。
(項目A11)
前記ヒト化IL−15コード遺伝子は、配列番号4のアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする、項目A9に記載の遺伝子改変されたマウス。
(項目A12)
前記ヒトゲノムセグメントは、ヒトIL−15遺伝子座において、ヒトIL−15 3’−UTRの下流に存在するヒト核酸をさらに含む、項目A9に記載の遺伝子改変されたマウス。
(項目A13)
前記ヒト化IL−15遺伝子は、内因性IL−15遺伝子座以外である、前記マウスのゲノム中の位置にある、項目A9に記載の遺伝子改変されたマウス。
(項目A14)
遺伝子改変されたマウスを作製する方法であって、該方法は、マウスのゲノムの中に、マウスIL−15のエキソン1〜2を含むマウスゲノムセグメントと、ヒトIL−15のエキソン3〜6を含むヒトゲノムセグメントとを含むヒト化IL−15遺伝子を導入する工程を包含し、ここで該ヒト化IL−15遺伝子は、内因性マウスIL−15遺伝子座に由来するマウスIL−15上流調節エレメントの制御下にあり、該ヒト化IL−15遺伝子は、成熟ヒトIL−15ポリペプチド配列を含むタンパク質をコードする、方法。
(項目A15)
前記ヒト化IL−15遺伝子は、内因性IL−15遺伝子座以外である位置においてゲノムの中に組み込まれる、項目A14に記載の方法。
別段示されなければ、もしくは状況から明らかでなければ、2もしくはそれより多くの局面および/もしくは実施形態は組み合わせられ得る。
例えば、1種またはそれより多くの非ヒト配列の、1種またはそれより多くのヒト配列での置換などの、ヒト配列を含む改変された内因性IL−15遺伝子座を含む遺伝子改変された非ヒト生物が提供される。上記生物は、一般に、上記改変を子孫へと、すなわち、生殖細胞系列伝達を通じて伝え得る。特に、遺伝子改変された非ヒト動物が提供される。
マウスES細胞を、VELOCIGENE(登録商標)遺伝子操作技術を使用して、内因性マウスIL−15遺伝子座において、マウスIL−15調節エレメントの制御下の、特定のマウスIL−15遺伝子配列を特定のヒトIL−15遺伝子配列で置換して、図1に示されるようにヒト化遺伝子座を生じるように改変した。図1は、マウス遺伝子の(IL−15遺伝子の転写方向に対して)上流の5’非翻訳エキソンを示さない;図1のEx1は、コードエキソンの上流にある小さな非翻訳領域(空(unfilled))を示す。図1の下のヒト化に示されるように、マウスコードエキソン1および2を保持したのに対して、マウスコードエキソン3〜6を、ヒトエキソン3〜6で置換した。下流末端において、ヒトエキソン6に続いて、終止コドンおよびヒト3’−UTRがあり、さらには、ヒト配列がヒト3’UTRの下流に見出される。選択目的で、選択カセット(Creによる除去のためにloxPで挟んだ(floxed))を含めた。図1のヒト化遺伝子座は、完全にヒトである成熟IL−15タンパク質を発現する。
ヒト化IL−15マウスの作製。 ヒト化IL−15遺伝子座を含むドナーマウスES細胞(例えば、MAID 5217もしくはMAID 5218)を、VELOCIMOUSE(登録商標)法によって初期ステージマウス胚へ導入する(Poueymirou et al. (2007) F0 generation mice fully derived from gene−targeted embryonic stem cells allowing immediate phenotypic analyses, Nat Biotechnol 25:91−99)。ヘテロ接合性マウスを得、そしてヒト化IL−15に対してホモ接合体を得るために、ヘテロ接合体を交配する。
マウス。 マウスは、野生型(WT) 8〜10週齢Balb/c雌もしくは齢を合わせたMAID 5217(ヒトIL−15遺伝子に関してヘテロ接合性)雌のいずれかであった。あるいは、マウスは、野生型(WT)または齢を合わせたMAID 5217もしくはMAID 5218(両方ともヒトIL−15遺伝子に関してヘテロ接合性)マウスのいずれかであった。
ヘテロ接合性のマウスを交配し、次いで、上記のように遺伝子型決定する。ホモ接合性hIL−15マウスは、同系交配によって維持される。
改変された内因性IL−15遺伝子座を含む非ヒト動物であって、ここで該改変された遺伝子座は、少なくとも1個のヒトIL−15エキソンを含むヒト核酸配列、ならびに野生型非ヒト上流調節領域および野生型非ヒト下流調節領域を含む非ヒトIL−15ゲノム配列を含む、非ヒト動物。
(項目2)
少なくとも3個のヒトIL−15エキソンを含むヒト核酸配列を含む、項目1に記載の非ヒト動物。
(項目3)
少なくとも4個のヒトIL−15エキソンを含むヒト核酸配列を含む、項目1に記載の非ヒト動物。
(項目4)
前記少なくとも4個のヒトIL−15エキソンは、ヒトIL−15のエキソン3、エキソン4、エキソン5およびエキソン6を含む、項目3に記載の非ヒト動物。
(項目5)
前記改変された内因性IL−15遺伝子座は、ヒトIL−15タンパク質と少なくとも95%同一であるIL−15タンパク質を生成するIL−15コード配列を含む、項目1に記載の非ヒト動物。
(項目6)
齧歯類である、項目1に記載の非ヒト動物。
(項目7)
マウスおよびラットから選択される、項目6に記載の齧歯類。
(項目8)
改変されたIL−15遺伝子座を含む非ヒト動物であって、ここで該改変された遺伝子座は、少なくとも1個のヒトIL−15エキソンを含むヒト核酸配列、ならびに野生型非ヒト上流調節領域および野生型非ヒト下流調節領域を含む、非ヒト動物。
(項目9)
少なくとも3個のヒトIL−15エキソンを含むヒト核酸配列を含む、項目8に記載の非ヒト動物。
(項目10)
少なくとも4個のヒトIL−15エキソンを含むヒト核酸配列を含む、項目8に記載の非ヒト動物。
(項目11)
前記少なくとも4個のヒトIL−15エキソンは、ヒトIL−15のエキソン3、エキソン4、エキソン5およびエキソン6を含む、項目10に記載の非ヒト動物。
(項目12)
前記改変されたIL−15遺伝子座は、ヒトIL−15タンパク質と少なくとも95%同一であるIL−15タンパク質をコードするIL−15コード配列を含む、項目8に記載の非ヒト動物。
(項目13)
齧歯類である、項目8に記載の非ヒト動物。
(項目14)
マウスおよびラットから選択される、項目13に記載の齧歯類。
(項目15)
前記改変されたIL−15遺伝子座は、内因性IL−15遺伝子座以外である、前記動物のゲノム中の位置にある、項目8に記載の非ヒト動物。
(項目16)
遺伝子改変された非ヒト動物を作製する方法であって、該方法は、内因性非ヒトIL−15ゲノムDNAを少なくとも1個のヒトIL−15エキソンを含むヒトDNAで置換して、改変されたIL−15遺伝子座を形成する工程を包含し、ここで該改変されたIL−15遺伝子座は、野生型非ヒト上流調節領域および野生型非ヒト下流調節領域を含む、方法。
(項目17)
前記ヒトDNAは、ヒトIL−15のエキソン3、エキソン4、エキソン5およびエキソン6を含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
前記ヒトDNAは、ヒトIL−15 3’−UTRをさらに含む、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記改変されたIL−15遺伝子座は、ヒトIL−15タンパク質と少なくとも95%同一であるIL−15タンパク質をコードするIL−15コード配列を含む、項目16に記載の方法。
(項目20)
前記非ヒト動物は齧歯類である、項目16に記載の方法。
(項目21)
前記齧歯類は、マウスおよびラットから選択される、項目20に記載の方法。
Claims (11)
- 遺伝子改変された齧歯類であって、
該齧歯類のゲノムは、ヒト化IL−15遺伝子を形成するための、内因性齧歯類IL−15遺伝子座において、成熟齧歯類IL−15ポリペプチドをコードする齧歯類IL−15エキソン配列を含む齧歯類ゲノムフラグメントの、成熟ヒトIL−15ポリペプチドをコードするヒトゲノムフラグメントでの置換を含み、
該ヒトゲノムフラグメント中のヒトIL−15エキソンは、ヒトIL−15のエキソン3、エキソン4、エキソン5およびエキソン6からなり、
該ヒト化IL−15遺伝子は、該内因性齧歯類IL−15遺伝子座におけるすべての内因性齧歯類IL−15上流調節エレメントの制御下にあり、そして
該齧歯類がラットである、遺伝子改変された齧歯類。 - 遺伝子改変された齧歯類を作製する方法であって、
内因性齧歯類IL−15遺伝子座において、成熟齧歯類IL−15ポリペプチドをコードする齧歯類IL−15エキソン配列を含む齧歯類ゲノムフラグメントを、成熟ヒトIL−15ポリペプチドをコードするヒトゲノムフラグメントで置換し、ヒト化IL−15遺伝子を形成することによって齧歯類のゲノムを改変する工程、
を包含し、
該ヒトゲノムフラグメント中のヒトIL−15エキソンは、ヒトIL−15のエキソン3、エキソン4、エキソン5およびエキソン6からなり、
該ヒト化IL−15遺伝子は、該内因性齧歯類IL−15遺伝子座におけるすべての内因性齧歯類IL−15上流調節エレメントの制御下にあり、そして
該齧歯類がラットである、方法。 - 遺伝子改変された齧歯類であって、
該齧歯類のゲノムは、ヒト化IL−15遺伝子を含み、該ヒト化IL−15遺伝子中のコードエキソンは、げっ歯類IL−15のエキソン1〜2と、ヒトIL−15のエキソン3〜6からなり、
該ヒト化IL−15遺伝子は、内因性齧歯類IL−15遺伝子座に由来するすべての齧歯類IL−15上流調節エレメントの制御下にあり、
該ヒト化IL−15遺伝子は、成熟ヒトIL−15ポリペプチド配列を含むタンパク質をコードし、そして
該齧歯類がラットである、遺伝子改変された齧歯類。 - 前記ヒト化IL−15遺伝子が、前記齧歯類のゲノム中の内因性IL−15遺伝子座以外の位置にある、請求項3に記載の遺伝子改変された齧歯類。
- 遺伝子改変された齧歯類を作製する方法であって、
齧歯類のゲノムに、ヒト化IL−15遺伝子を導入する工程、
を包含し、
該ヒト化IL−15遺伝子のコードエキソンは、げっ歯類IL−15のエキソン1〜2と、ヒトIL−15のエキソン3〜6からなり、
該ヒト化IL−15遺伝子は、内因性齧歯類IL−15遺伝子座に由来するすべての齧歯類IL−15上流調節エレメントの制御下にあり、
該ヒト化IL−15遺伝子は、成熟ヒトIL−15ポリペプチド配列を含むタンパク質をコードし、そして
該齧歯類がラットである、方法。 - 前記ヒト化IL−15遺伝子が、前記ゲノム中の内因性IL−15遺伝子座以外の位置に組み込まれる、請求項5に記載の方法。
- 遺伝子改変された齧歯類細胞であって、
ヒト化IL−15遺伝子を形成するための、内因性齧歯類IL−15遺伝子座における、成熟齧歯類IL−15ポリペプチドをコードする齧歯類IL−15エキソン配列を含む齧歯類ゲノムフラグメントの、成熟ヒトIL−15ポリペプチドをコードするヒトゲノムフラグメントでの置換
を含み、
該ヒトゲノムフラグメント中のヒトIL−15エキソンは、ヒトIL−15のエキソン3、エキソン4、エキソン5およびエキソン6からなり、
該ヒト化IL−15遺伝子は、該内因性齧歯類IL−15遺伝子座におけるすべての内因性齧歯類IL−15上流調節エレメントの制御下にあり、そして
該齧歯類がマウスまたはラットである、遺伝子改変された齧歯類細胞。 - 前記細胞が胚性幹(ES)細胞である、請求項7に記載の遺伝子改変された齧歯類細胞。
- 請求項8に記載の齧歯類ES細胞を含む、齧歯類胚。
- 遺伝子改変された齧歯類組織であって、
該齧歯類組織のゲノムは、ヒト化IL−15遺伝子を形成するために、内因性齧歯類IL−15遺伝子座において、成熟齧歯類IL−15ポリペプチドをコードする齧歯類IL−15エキソン配列を含む齧歯類ゲノムフラグメントの、成熟ヒトIL−15ポリペプチドをコードするヒトゲノムフラグメントでの置換を含み、
該ヒトゲノムフラグメント中のヒトIL−15エキソンは、ヒトIL−15のエキソン3、エキソン4、エキソン5およびエキソン6からなり、
該ヒト化IL−15遺伝子は、該内因性齧歯類IL−15遺伝子座におけるすべての内因性齧歯類IL−15上流調節エレメントの制御下にあり、そして
該齧歯類がマウスまたはラットである、遺伝子改変された齧歯類組織。 - 前記組織が、上皮組織、皮膚組織または筋組織から選択される、請求項10に記載の遺伝子改変された齧歯類組織。
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