JP6593721B2 - 高純度の組換えヒト血清アルブミンを単離、精製するクロマトグラフ法 - Google Patents
高純度の組換えヒト血清アルブミンを単離、精製するクロマトグラフ法 Download PDFInfo
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Description
本出願人による中国特許出願200510019084.4号に記載の方法を参照してOsrHSAを含むトランスジェニック水稲を作製し、並びに、本出願人による中国特許出願201010606635.8号に記載の方法を参照して水稲の子実からOsrHSAを抽出し、清澄なOsrHSA抽出液を得た。
本出願人による中国特許出願201010606635.8号に記載の方法を参考して行った。組み分けとして、テスト組と対照組に分けた。
以下、Capto−MMC陽イオン交換クロマトグラフィーを利用して一次精製を行い、並びに、テスト組のバッファーにエタノールを添加してOsrHSA抽出液におけるエンドトキシンを取り除いた。対照組(M1)は、エタノールを添加せずに処理を施した。
(2.1)抽出液サンプルにアルコール添加とアルコール無添加の場合の、エンドトキシン除去効果の比較
具体的な処理条件は、以下のとおりである。
対照組1(M1):
カラム充填:Capto−MMC担体約29mLをBioRadl5/400mmクロマトカラムに充填し、0.5N NaOHで30分間洗い流して発熱因子を死滅させた。
対照組(CK):
カラム充填:Capto−MMC担体約29mLをBioRad15/400mmクロマトカラムに充填し、0.5N NaOHで30分間洗い流して発熱因子を死滅させた。
カラム充填:Capto−MMC担体約29mLをBioRad15/400mmクロマトカラムに充填し、0.5N NaOHで30分間洗い流して発熱因子を死滅させた。
(3.1)Bestarose Diamond MMCによる陽イオン交換クロマトグラフィー、及びアルコール添加洗浄によるエンドトキシンの除去処理
具体的な処理条件は、次のとおりである。
対照組(CK):本発明者による中国特許出願201010606635.8号に記載の方法を参照し、サンプル注入量が400mLであった。
カラム充填:UNO Sphere S担体約18mLをBioRad15/200mmクロマトカラムに充填し、0.5N NaOHで30分間洗い流して発熱因子を死滅させた。
1.OsrHSA通過条件(すなわち、導電率40mS/cm、pH7.0の条件において、OsrHSA画分が担体に吸着せずにそのまま通過し、不純物が担体に吸着することにより単離、精製を行うこと)において、Capto−AdhereとBestarose Diamond MMAを利用する陰イオン交換クロマトグラフィー
カラム高さが20.5cmのXK16x400mmクロマトカラムを使用し、Capto−Adhere担体約40mLを充填した。平衡化バッファー(25mM PB、NaCl 23.4g/L、pH7.0)約8CVを用いて平衡化し、UV、pH及びcondがベースラインに達するようにした。Capto−MMC又はBestarose Diamond MMCの溶出液サンプルをpH7.0に調整し、300cm/hの流速で288mL注入した。通過紫外線の吸収値が>20mAUに達してから回収を開始し、OsrHSAを含む標的画分を得た。負荷量を測定するため、20mLごとにサンプルを一回取り、通過部分の純度が顕著に変化しない総注入量を記録し、300cm/hの流速における、Capto−Adhere担体1mLあたりの実際負荷量を算出した。
結合条件として、先ず、標的タンパク質を担体に結合させ、一部の不純物を通過させた後、特定の塩及びpHで標的タンパク質を溶離することにより、標的産物を単離、精製して回収した。このような条件としては、例えば、導電率20mS/cm、pH7.0〜7.5において標的画分を陰イオン担体に吸着させ、その後、導電率40mS/cm、pH7.0〜7.2の条件において標的画分を溶離し、不純物を取り除いて標的産物を回収した。
Capto−AdhereとBestaroseDiamondMMAの2種類の担体をパラレールに比較することにより、同様の条件において、Capto−MMC又はBestarose Diamond MMCの溶出液サンプルに対する2種類の担体の中間精製効果及び負荷量がほぼ一致することが確認でき、2種類の陰イオン交換クロマトグラフィー担体が何れもOsrHSAの中間精製に適用可能であることが実証された。
1.Phenyl Sepharose HPによる疎水性クロマトグラフィー
本出願人による中国特許出願201010606635.8号に記載の方法を参照し、Phenyl sepharose HP担体約28mLをXK16/200mmクロマトカラムに充填した後、平衡化バッファー(無水酢酸ナトリウム2.32g/L、リン酸二水素ナトリウム2.81g/L、カプリル酸ナトリウム2g/L、硫酸アンモニウム66g/L、pH6.5)150mLを用いて流速100cm/hでクロマトカラムを平衡化した。Capto−Adhere又はBestarose Diamond MMAで精製したOsrHSAを含む溶出画分100mLに、硫酸アンモニウムを加えて導電率を75mS/cmに調整した後、プリル酸ナトリウム0.15gを加え、塩酸でpH6.5に調整して100cm/hの流速でカラムに注入した。通過画分を集めてOsrHSA含有画分を回収し、並びに処理段階ごとにサンプルを取って負荷量を測定し、中間精製後のサンプルに対する担体1mL当たりの実際負荷量を算出した。電気泳動の写真を、図6に示す。
Phenyl Bestarose HP担体約24mLをXK16/200mmクロマトカラムに充填し、本実施例の上記1で説明したクロマトグラフ法を参照して平行試験を行った。電気泳動の写真を、図6及び図7に示す。
Capto−Adhere又はBestarose Diamond MMAによる中間精製のサンプルを、Phenyl Sepharose HP又はPhenyl Bestarose HP疎水性クロマトグラフィーにかけた場合、純度が何れも99.9999%(ELISA検出)に達し、水稲の子実由来のタンパク質不純物が全く検出されなかった。2種類の疏水性担体は、純度においてさほど変わりなく、2種類の疎水性クロマトグラフィー担体で精製したOsrHSA含有画分のエンドトキシン量も共に0.06EU/mg未満であった。これらの結果から、OsrHSAの最終精製にPhenyl Sepharose HP又はPhenyl Bestarose HP疎水性クロマトグラフィー担体を用いることができ、精製とエンドトキシン除去効果も良好であることが確認できた。
陽イオン交換による一次精製:Capto−MMC担体約400mLをXK50/400mmクロマトカラムに充填し、0.5N NaOHで30分間洗い流して発熱因子を死滅させた後、平衡化バッファーI(無水酢酸ナトリウム2g/L、NaCl 11g/L、酢酸でpH4.5に調製したもの)2Lを用いて流速300cm/hでクロマトカラムを平衡化し、pHを5.0に安定させた。サンプル注入量が10Lであり、サンプルの導電率が20.3mS/cm、pH4.8であった。サンプルを注入した後、平衡化バッファーII(無水酢酸ナトリウム2g/L、NaCl 15g/L、10〜11%(v/v)無水エタノール、酢酸でpH4.8に調整し、注射用水で調製したもの)2Lを用いて流速300cm/hで再びクロマトカラムを平衡化し、洗浄バッファー(無水酢酸ナトリウム2g/L、16%(v/v)無水エタノール、NaClで導電率を83.5mS/cmに調整し、酢酸でpH5.0に調整し、注射用水で調製したもの)3000mLを用いて流速300cm/hで不純物を洗い流した。溶出バッファー(リン酸二水素ナトリウム2.67g/L、リン酸水素二ナトリウム2.82g/L、NaCl 23.4g/L、pH6.3〜6.4、注射用水で調製したもの)を用いて標的ピークを溶離させ、OsrHSA含有画分を得た。電気泳動の写真を、図8のAに示す。
Capto−MMC担体約400mLをXK50/400mmクロマトカラムに充填し、0.5N NaOHで30分間洗い流して発熱因子を死滅させた後、平衡化バッファーI(無水酢酸ナトリウム2g/L、NaCl 11g/L、酢酸でpH4.5に調製したもの)2000mLを用いて流速300cm/hでクロマトカラムを平衡化し、pHを4.5に安定させた。サンプル注入量が10000mLであり、サンプルの導電率が5.5〜8.0mS/cm、pHが4.5であった。サンプルを注入した後、平衡化バッファーII(無水酢酸ナトリウム2g/L、NaCl 15g/L、10〜11%(v/v)イソプロパノール、酢酸でpH4.5に調整し、注射用水で調製したもの)2000mLを用いて流速300cm/hで再びクロマトカラムを平衡化し、洗浄バッファー(無水酢酸ナトリウム2g/L、15〜16%(v/v)イソプロパノール、NaClで導電率を82〜89mS/cmに調整し、酢酸でpH4.8〜4.9に調整し、注射用水で調製したもの)3000mLを用いて流速300cm/hで不純物を洗い流した。溶出バッファー(リン酸二水素ナトリウム2.67g/L、リン酸水素二ナトリウム2.82g/L、NaCl 23.4g/L、pH6.3〜6.4、注射用水で調製したもの)を用いて標的ピークを溶離させ、OsrHSA含有画分を得た。電気泳動の写真を、図9(A)に示す。
本明細書に記載の発明は、以下の項目に記載の形態によっても実施され得る。
[項目1]
高純度の組換えヒト血清アルブミンを単離、精製するクロマトグラフ法であって、順に、
1)組換えヒト血清アルブミンの粗抽出物を陽イオン交換クロマトグラフィーにかけ、バッファーにアルコールを加えることでエンドトキシンを取り除き、一次産物Iを取得し、
上記バッファーは、洗浄バッファー、平衡化バッファーI、及び平衡化バッファーIIを含み、そのうち、洗浄バッファーが体積比で10〜20%のアルコールを含み、平衡化バッファーIが体積比で0〜10%のアルコールを含み、平衡化バッファーIIが体積比で5〜15%のアルコールを含み、
上記陽イオン交換クロマトグラフィーの陽イオン・疎水性複合担体が、Capto−MMC又はBestarose Diamond MMCであり、
2)一次産物Iを陰イオン交換クロマトグラフィーにかけ、中間産物IIを取得し、
上記陰イオン交換クロマトグラフィーの陰イオン・疎水性複合担体が、Capto−Adhere又はBestarose Diamond MMAであり、
3)中間産物IIを疎水性クロマトグラフィーにかけ、高純度の組換えヒト血清アルブミン標的産物を取得し、
上記疎水性クロマトグラフィーの担体が、Phenyl Sepharose HP、Phenyl Sepharose FF、Phenyl Bestarose HP又はPhenyl Bestarose FFである
ステップを含み、得られた組換えヒト血清アルブミンのHPLC純度が少なくとも99.9%である、クロマトグラフ法。
[項目2]
上記アルコールは、エタノール及びイソプロパノールから選ばれる、項目1に記載のクロマトグラフ法。
[項目3]
上記洗浄バッファーは15%の無水エタノールを含み、上記平衡化バッファーIIは10%の無水エタノールを含んでなる、項目1または2に記載のクロマトグラフ法。
[項目4]
上記洗浄バッファーは、無水酢酸ナトリウム2g/L、15%の無水エタノールを含み、NaClで導電率を83mS/cmに調整し、酢酸でpHをpH4.6〜5.0に調整してなる、項目1から3のいずれか一項に記載のクロマトグラフ法。
[項目5]
上記平衡化バッファーIは、無水酢酸ナトリウム2g/L、NaCl 15g/Lを含み、酢酸でpH4.2〜4.8に調整してなる、項目1から4のいずれか一項に記載のクロマトグラフ法。
[項目6]
上記平衡化バッファーIIは、無水酢酸ナトリウム2g/L、NaCl 15g/L、10%の無水エタノールを含み、酢酸でpH4.2〜4.8に調整してなる、項目1から5のいずれか一項に記載のクロマトグラフ法。
[項目7]
上記バッファーは、洗浄バッファー、平衡化バッファーI及び平衡化バッファーIIを含み、そのうち、洗浄バッファーが体積比で10〜16%のイソプロパノールを含み、平衡化バッファーIIが体積比で4〜11%のイソプロパノールを含んでなる、項目1から6のいずれか一項に記載のクロマトグラフ法。
[項目8]
上記洗浄バッファーが15〜16%のイソプロパノールを含み、上記平衡化バッファーIIが10〜11%のイソプロパノールを含んでなる、項目7に記載のクロマトグラフ法。
[項目9]
上記洗浄バッファーは、無水酢酸ナトリウム2g/L、15〜16%のイソプロパノールを含み、NaClで導電率を82〜89mS/cmに調整し、酢酸でpHをpH4.8〜4.9に調整してなる、項目7に記載のクロマトグラフ法。
[項目10]
上記平衡化バッファーIは、無水酢酸ナトリウム2g/L、NaCl 11g/Lを含み、酢酸でpH4.5に調整してなる、項目7に記載のクロマトグラフ法。
[項目11]
上記平衡化バッファーIIは、無水酢酸ナトリウム2g/L、NaCl 15g/L、10〜11%のイソプロパノールを含み、酢酸でpH4.5に調整してなる、項目7に記載のクロマトグラフ法。
Claims (9)
- 高純度の組換えヒト血清アルブミンを単離、精製するクロマトグラフ法であって、順に、
1)組換えヒト血清アルブミンの粗抽出物を陽イオン交換クロマトグラフィーにかけ、バッファーにアルコールを加えることでエンドトキシンを取り除き、一次産物Iを取得し、
前記バッファーは、平衡化バッファーI、平衡化バッファーII、洗浄バッファーを含み、そのうち、
平衡化バッファーIが体積比で0から10%のアルコールを含み、
平衡化バッファーIIが体積比で5から15%のアルコールを含み、
洗浄バッファーが体積比で10から20%のアルコールを含み、
前記洗浄バッファーにおけるアルコールの濃度は、前記平衡化バッファーIIにおけるアルコールの濃度より大きく、
2)一次産物Iを陰イオン交換クロマトグラフィーにかけ、中間産物IIを取得し、
3)中間産物IIを疎水性クロマトグラフィーにかけ、高純度の組換えヒト血清アルブミン標的産物を取得する、
ステップを含む、
クロマトグラフ法。 - 前記洗浄バッファーは15%のエタノールを含む、
請求項1に記載のクロマトグラフ法。 - 前記洗浄バッファーは、
無水酢酸ナトリウム2g/Lを含み、
NaClで導電率を83mS/cmに調整し、
酢酸でpHをpH4.6から5.0に調整してなる、
請求項1または2に記載のクロマトグラフ法。 - 前記平衡化バッファーIは、
無水酢酸ナトリウム2g/L、NaCl 15g/Lを含み、
酢酸でpH4.2から4.8に調整してなる、
請求項1から3のいずれか一項に記載のクロマトグラフ法。 - 前記平衡化バッファーIIは、
無水酢酸ナトリウム2g/L、NaCl 15g/L、10%のエタノールを含み、
酢酸でpH4.2から4.8に調整してなる、
請求項1から4のいずれか一項に記載のクロマトグラフ法。 - 前記平衡化バッファーIは、0から10%のイソプロパノールを含み、
前記平衡化バッファーIIは、10から11%のイソプロパノールを含む、
前記洗浄バッファーは、15から16%のイソプロパノールを含み、
請求項1に記載のクロマトグラフ法。 - 前記洗浄バッファーは、
無水酢酸ナトリウム2g/L、15から16%のイソプロパノールを含み、
NaClで導電率を82から89mS/cmに調整し、
酢酸でpHをpH4.8から4.9に調整してなる、
請求項1または6に記載のクロマトグラフ法。 - 前記平衡化バッファーIは、
無水酢酸ナトリウム2g/L、NaCl 11g/Lを含み、
酢酸でpH4.5に調整してなる、
請求項1、6、7のいずれか1項に記載のクロマトグラフ法。 - 前記平衡化バッファーIIは、
無水酢酸ナトリウム2g/L、NaCl 15g/L、10から11%のイソプロパノールを含み、
酢酸でpH4.5に調整してなる、
請求項1、6、7、8のいずれか1項に記載のクロマトグラフ法。
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