JP6586083B2 - 油性アジュバント - Google Patents
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Description
本出願は、本発明に適した複数のアジュバント製剤を開示する。これらのアジュバントに共通する特色は、油と、1種または複数の乳化剤の存在であり、該油相が本明細書に開示されたアジュバント製剤を含むワクチン組成物の50%よりも多くを占める。
SEQ ID NO: 1 5' T*C_G*T*C_G*A*C_G*A*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G 3'
SEQ ID NO: 2 5' T*C_G*A*C*G*T*C*G*A*T*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G 3'
SEQ ID NO: 3 5' T*C*G*A*C*G*T*C*G*A*T*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G*T 3'
SEQ ID NO: 4 5' JU*C_G*A*C*G*T*C*G*A*T*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G 3'
SEQ ID NO: 5 5' JU*C_G*A*C*G*T*C*G*A*T*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G*T 3'
SEQ ID NO: 6 5' JU*C*G*A*C*G*T*C*G*A*T*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G*T 3'
SEQ ID NO: 7 5' EU*C_G*A*C*G*T*C*G*A*T*C*G*G*C*G*C*G*C*G*C*C*G 3'
SEQ ID NO: 8 5' JU*C_G*T*C*G*A*C*G*A*T*C*G*G*C*G*G*C*C*G*C*C*G*T 3'
SEQ ID NO: 9 5' JU*C*G*T*C*G*A*C*G*A*T*C*G*G*C*G*G*C*C*G*C*C*G*T 3'
SEQ ID NO: 10 5' T*C_G*T*C_G*A*C_G*A*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G 3'
SEQ ID NO: 11 5'-UUGUUGUUGUUGUUGUUGUU-3'
SEQ ID NO: 12 5'-UUAUUAUUAUUAUUAUUAUU-3'
SEQ ID NO: 13 5'-AAACGCUCAGCCAAAGCAG-3'
SEQ ID NO: 14 5'-dTdCdGdTdCdGdTdTdTdTrGrUrUrGrUrGrUdTdTdTdT-3'
[0087] アジュバント組成物中で使用されるPクラス免疫刺激性オリゴヌクレオチドの量は、用いられたPクラス免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび予定した種の性質に依存する。
a)ソルビタンモノオレート、MPL−Aおよびコレステロールを、軽質鉱物油に溶解する。得られた油性溶液を、濾過滅菌する;
b)免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよびポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレートを水相に溶解し、それにより水性溶液を形成させる;
c)該水性溶液を、連続で均質化させながら該油性溶液に添加して、アジュバント製剤TCMOを形成させる。
a)ソルビタンモノオレート、MPL−Aおよびコレステロールを、軽質鉱物油に溶解する。得られた油性溶液を、濾過滅菌する;
b)デキストランDEAEおよびポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレートを水相に溶解し、それにより水性溶液を形成させる;
c)該水性溶液を、連続で均質化させながら該油性溶液に添加して、アジュバント製剤XOMを形成させる。
a)ソルビタンモノオレートを、軽質鉱物油に溶解する。得られた油性溶液を、濾過滅菌する;
b)免疫刺激性オリゴヌクレオチド、デキストランDEAEおよびポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレートを水相に溶解し、それにより水性溶液を形成させる;
c)該水性溶液を、連続で均質化させながら該油性溶液に添加して、アジュバント製剤TXOを形成させる。
a)ソルビタンモノオレート、MPL−Aを、軽質鉱物油に溶解する。得られた油性溶液を濾過滅菌して、若干の界面活性剤、エタノール、および酢酸を含む水に分散させる;
b)ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレート、第四級アミン、例えばDDA、およびポリI:Cを水相に溶解し、それにより水性溶液を形成させる;
c)該水性溶液を、連続で均質化させながら該油性溶液に添加して、アジュバント製剤ODYRMを形成させる。
a)ソルビタンモノオレートを、軽質鉱物油に溶解する。得られた油性溶液を、濾過滅菌する;
b)ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレート、第四級アミン、例えばDDA、ポリカチオン性担体、ステロールおよびサポニンを水相に溶解し、それにより水性溶液を形成させる;
c)該水性溶液を、連続で均質化させながら該油性溶液に添加して、アジュバント製剤QCDXOを形成させる。
該組成物は、1種または複数の抗原を含有し得る。該抗原は、非限定的に1種または複数のウイルス(不活化、弱毒化、および変性生ウイルス)、細菌、寄生虫、ヌクレオチド(非限定的に核酸を基にした抗原、例えばDNAワクチンを含む)、ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、組換えタンパク質、合成ペプチド、タンパク質抽出物、細胞(腫瘍細胞を含む)、組織、多糖、炭水化物、脂肪酸、タイコ酸、ペプチドグリカン、脂質、または糖脂質をはじめとする、対象における所望の免疫応答を生じることが可能な非常に様々な物質のいずれかの個別または任意の組み合わせであり得る。
該組成物の用量サイズは、典型的には、対象および抗原に応じて約1mL〜約5mL(いずれの数値も含む)の範囲内である。例えばイヌまたはネコの場合、典型的には約1mLの用量が使用されるが、ウシの場合、典型的には約2〜5mLの用量が使用される。しかしこれらのアジュバントは、マイクロドーズで配合することもでき、その場合、約100μLの用量が用いられ得る。
商業的使用のための任意のワクチンアジュバント調製物の要件の1つが、長期貯蔵期間中のアジュバント溶液の安定性を確保することである。本明細書で提供されるのは、製造が容易で、少なくとも18ヶ月間安定しているアジュバント製剤である。一実施形態において、該製剤は、約18ヶ月間安定している。別の実施形態において、該製剤は、約18〜24ヶ月間安定している。別の実施形態において、該製剤は、約24ヶ月間安定している。加速試験手順もまた、本明細書に記載された製剤が安定していることを示している。
抗体は、血清中和アッセイ、ELISA、ELISPOT、Westernブロット、細胞アッセイ、効力アッセイおよび免疫組織化学的測定のための試薬として適している。これらの技術は、当該分野において公知である。
[0191] 第一の実施形態において、本発明は、油相および水相を含むアジュバント製剤であって、該油相が、該製剤の少なくとも50%v/vを占め、前記製剤が、モノホスホリルリピドA(MPL−A)またはその類似体および免疫刺激性オリゴヌクレオチドのうちの少なくとも一方を含むが、ただし
a)前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、存在しない場合、該製剤が、
i.ポリI:C、糖脂質、および所望により第四級アミン、または
ii.ポリカチオン性担体
を含み、
b)前記モノホスホリルリピドA(MPL−A)またはその類似体が、存在しない場合、該製剤が、アルミニウムの供給源を含むこと、
を条件とする、アジュバント製剤を提供する。
a.サポニンと、ステロールと、所望により第四級アミンとの組み合わせ;ただし、前記アジュバント製剤が本質的にDEAEデキストラン、Quil A、コレステロール、およびDDAからなる場合、該抗原がE coli J-5バクテリンでないことを条件とする;あるいは
b.免疫刺激性オリゴヌクレオチド;ただし、前記アジュバント製剤が本質的にDEAEデキストランおよび免疫刺激性オリゴヌクレオチドからなる場合、該抗原がウシ、ヒツジ、ウマもしくはブタを罹患させる病原を含むか、または前記病原に由来し、E coli J-5バクテリンでないことを条件とする、
を含む、ワクチン組成物を提供する。
a)該組成物の少なくとも50%v/vの量で存在する油相、ポリカチオン性担体、および所望により免疫刺激性オリゴヌクレオチド;または
b)該組成物の少なくとも50%v/vの量で存在する油相、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ステロール、およびモノホスホリルリピドA(MPL−A)もしくはその類似体、
を含む、ワクチン組成物を提供する。
a)モノホスホリルリピドA(MPL−A)もしくはその類似体;または
b)免疫刺激性オリゴヌクレオチドとポリカチオン性担体との組み合わせ、
を含む、ワクチン組成物を提供する。
a)ポリカチオン性担体;または
b)MPL−Aもしくはその類似体、
のいずれか、を含む、ワクチン組成物を提供する。
a.E coli抗原が、存在する場合には、E coli K99、E coli F41およびそれらの組み合わせからなる群から選択され;
b.BRV抗原が、存在する場合には、BRV G6、BRV G10およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、
第七十八または第七十九の実施形態のワクチン組成物を提供する。
a)免疫刺激性オリゴヌクレオチド、サポニン、ステロール、第四級アミン、ポリアクリルポリマー、および糖脂質を含む水性アジュバント;ならびに、
b)該ワクチン組成物の少なくとも50%v/vの量で存在する油相を含み、免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよびポリカチオン性担体を含む、油性アジュバント、
からなる群から選択される、ワクチン組成物を提供する。
a)免疫刺激性オリゴヌクレオチド;
b)サポニン、ステロール、および第四級アミンを含む組み合わせ;または
c)それらの組み合わせ、
を含む、ワクチン組成物を提供する。
本試験の目的は、蜂巣炎性腸炎の疾患モデルにおけるEimeria maximaおよびClostridium perfringensの生菌チャレンジ感染に対するアジュバント添加組換えクロストリジアワクチンのインビボワクチン接種の影響を評価することであった。
組換えタンパク質:C. perfringens (VA州ManassasのATCC 13124, American Type Culture Collection) NetBおよびEF−Tuをコードする遺伝子の全長コード配列を、PCRにより、NH2−末端ポリヒスチジンエピトープタグを有するpET32a(+)ベクターにクローニングした。クローニングされた遺伝子を、拮抗するEscherichia coliに形質転換して、該細菌を37℃で16時間培養し、1.0mMイソプロピルβ−D−チオガラクトピラノシド(OH州Cleveland のAmresco)を用いて37℃で5時間導入した。細菌を4℃、10,000rpmで10分間遠心分離することにより採取し、PBSに再懸濁させて、音波処理により破壊し、10,000rpmで15分間遠心分離した。上清をNi-NTAアガロース(CA州Valencia のQiagen)と共に22℃で1時間インキュベートし、該樹脂をPBSで洗浄し、精製されたクロストリジウムタンパク質をpH9.2のPBS中の250mMイミダゾールで溶出させた。タンパク質の純度をクーマシーブルー染色されたSDS−アクリルアミドゲルで確認した。タンパク質の濃度をSigmaの市販キットを利用して決定した。
[0303] TXO:SEQ ID NO:8が、1μgの量で存在し、デキストランDEAEが、5μgの量で存在し、軽質鉱物油が、該組成物の51%v/vの量で存在した。
ミオスタチンは、筋肉の分化および成長を阻害するTGFβタンパク質ファミリーの一員である分泌型増殖分化因子である。ミオスタチンは、主に骨格筋細胞内で産生され、血中を循環し、アクチビンII型受容体と呼ばれる細胞結合受容体に結合することにより筋肉組織で作用する。したがってミオスタチンの阻害により、多量の肉/筋肉を有する動物が得られる。動物体内のミオスタチン量を減少させる1つのアプローチが、抗ミオスタチン免疫反応を生成させることであり、それは従来通り抗ミオスタチン抗体の力価により測定され得る。この実施例では、雌トリのモデルを用いた。
Truepurella pyogenes(正式にはArcanobacterium pyogenes、そして正式にはActinomyces pyogenes、およびCorynebacterium pyogenes)は、多くの場合、濁った化膿性分泌物を特徴とするウシの重度臨床型子宮炎を引き起こす。この疾病に伴うこともある腐敗臭が、おそらく、存在しながらルーチン培養法では検出されない嫌気性細菌によって引き起こされる。この疾患は、分娩前または分娩時の乾乳牛または若雌牛に最も多く、泌乳動物においては乳首または乳房の傷害の結果、起こる場合がある。この生物体により引き起こされる経済的に重要な疾患としては、子宮炎、乳牛の流産、および肥育牛の肝膿瘍が挙げられる。Truepurella pyogenesにより発現されるコレステロール依存性シトリシンであるピオリシン(PLO)は、重要な宿主防御性抗原である。
2mL用量中にISC/ポリIC−ISC 1000μg/ポリI:C 50μg
2mL用量中にISC/CpG−ISC 1000μg/CpG(SEQ ID NO:8)100μg
2mL用量中にTXO−CpG(SEQ ID NO:8)100μg/DEAEデキストラン/鉱物油5LT NF
2mL用量中にQCDCRT− Quil A 150μg/コレステロール150μg/DDA 100μg/CARBOPOL(登録商標)(ポリアクリルポリマー)0.0375%/R1005 1000μg/CpG(SEQ ID NO:8)100μg
2mL用量中にQAC−Quil A 500μg/cコレステロール500μg/AMPHIGEN(登録商標)(レシチンオイルエマルジョン)2.5%
[0322] ピオリシン抗体を、間接的ELISAを利用して測定し、プレート上の抗原、続いて血清試料(一次抗体)、続いて抗ウシIgGコンジュゲートを、0日目、28日目、および56日目に測定した。
本試験の目的は、人工子宮炎チャレンジモデルを利用して、非妊娠期泌乳HolsteinまたはHolstein交雑種乳牛において、TXOがアジュバント添加されたネイティブおよび組換えピオリシンワクチン製剤の有効性を評価することであった。
[0334] 主要な変数は、子宮炎の存在を示すスコア2以上の粘膿性の子宮/膣排出物の存在であった。子宮/膣排出物は、無菌Simcro MetriCheck(商標)デバイスを無菌カップと共に利用して採取され、チャレンジ0日目に開始して28日目まで(試験49〜77日目に)スコアリングした。
E. ColiバクテリンJ-5は、子宮炎を処置するための公知の抗原である。本試験において、J-5バクテリンと組み合わせた異なるアジュバントを、抗子宮炎効果に関して評価した。
Neospora Caninumは、1988年に種として同定されたコクシジウム類寄生虫である。それは、感染した家畜における自然流産の重要な原因である。neosporosisは、ウシの流産の重要な原因であることに加えて、世界中のイヌの重大な疾患でもある。該疾患が早期に確認されれば、イヌはクリンダマイシンおよび他の抗原虫薬での処置に成功し得る。しかし該疾患は多くの場合、幼少期のイヌにとって致命的となる。予防性のワクチンが、ウシでテストされた。不活化ワクチンが市販化されたが、様々な結果となった。弱毒化されたN. caninum tachyzoiteを用いた生ワクチンは、より成功したが、製造が高価になる。本試験において、本発明者らは、N. caninumシクロフィリン(NcCYP)およびプロフィリン(NcPro)を抗原として用いた、N. canimumへのワクチンの特性に及ぼす異なるアジュバントの影響を決定した。
C. abortusは、ヒツジおよびヤギにおいて流産を引き起こす細胞内細菌である。感染は、一般に、抗原刺激を受けていない雌ヒツジが流産を起こした物質(例えば、胎盤、体液、胎児)に暴露された際に起こる。細菌は、出産まで、そして懐胎中期または後期の間、感染した雌ヒツジのベイ(bay)が体内に潜伏し、胎盤内に存在して、抗体が応答したとしても胎盤を壊死させる。流産の後、雌ヒツジは、典型的には再感染を免れる。
現行のTXOブレンド製剤は、50mg/mlのDEAEデキストランを含む。デキストランは、皮下注射中に高濃度で存在する場合、動物の注射部位で反応を誘発する可能性がある。それゆえ、DEAEデキストランを様々な濃度で試験して、ワクチン製剤の安定性を損なわずに安全性および良好な治療値を得がえられるかについてチェックすることが提案されている。
この実施例において、本発明者らは、腸炎に対するワクチンにおける本発明のアジュバントの使用を検討する。腸炎は、細菌、ウイルス、および/または寄生虫感染により引き起こされる。ウシ、特に新生子の乳牛および肉牛は、免疫系が完全に発達していない生後2、3時間の間、多くのストレスを受けるため、子ウシの下痢に罹り易い。子ウシの下痢による体液損失により脱水状態になり、多くの場合、死亡する。子ウシの下痢から生き残った動物は、多くは依然として脆弱で、生涯を通して能力が低い。下痢に関連する病原体としては、細菌、特にE coli K99およびF41、ならびにウイルス、例えばウシコロナウイルス(BCV)およびウシロタウイルス(BRV)が挙げられる。
実験計画
Bm86抗原に基づく2種のワクチン製剤をテストした。以下に要約される通り、一方の製剤には水性アジュバント(QCDCRT)が含まれ、他方には油性アジュバント(TXO)が含まれた。
予備試験の結果は、T02およびT03製剤からそれぞれT01よりも有意に高い、98.6および99.6%対照を示している。これらの%対照の計算は、食いついた雌ダニおよび卵の重量の減少のみを考慮している。孵化%の低下は、後日に測定され、最終結果に加えられることになる。試験における子ウシ24頭のうち1頭は、各注射後に小さな腫れを生じている(油性アジュバントを含む製剤)。腫れは、長さ10cm未満および深さ3cm未満である。腫れは柔らかく、動物への痛みは認められない。試験全体を通して、処置動物の直腸温は上昇していない。
この試験の目的は、異なるアジュバント製剤が添加された三価FMDワクチンを接種されたモルモットにおける液性免疫応答を比較することであった。モルモットは、表37に要約された通り、0および28日目にワクチン接種された。
この試験では、チャレンジモデルにおけるFMDに対するワクチンの中で用いられる異なるアジュバントの効果を測定した。3種のアジュバントを試験した。ワクチンは、PIADCにより開発されたチャレンジモデル中のFMDに対するARS実験用ワクチンであった。FMD-LL3B3D-A24 Cruzeiroが該ワクチン(10μg)の抗原成分として両方で用いられ、野生型FMDV A-24 Cruzeiroが、チャレンジウイルスとして用いられた。抗原は、過去に、例えば米国特許出願公開第20120315295号 (Riederら、2011年6月9日出願、2012年12月13日公開)に記載されている。手短に述べると、FMD-LL3B3D-A24 Cruzeiroは、遺伝子修飾FMDV(口蹄疫ウイルス)を含む。該FMDVは、遺伝子修飾されており、即ち、リーダー(Lpro)タンパク質が欠如したFMDウイルスがウシおよびブタにおいて弱毒化されるように、このタンパク質のコード領域の欠失を含むリーダーレス型ウイルスである。それは、2種の非構造型ウイルスタンパク質中に導入された突然変異(陰性マーカ)も含むため、特異的抗体により認識される2種の抗原エピトープ、つまりプロテイン3B中に配置された一方とプロテイン3D中のもう一方(これらのタンパク質において、陰性抗原エピトープとして働くウシリノウイルスの対応する配列により置換されている)が排除されており、したがってDIVA(自然感染動物とワクチン接種動物の識別)血清学的テスト用の2種の可能性のあるターゲットが提供される。
これまでの実施例に記載された動物モデルの模範的抗原としてFMDを使用して、細胞性免疫に及ぼす該アジュバントの影響を分析した。末梢血単核細胞(PBMC)を、ワクチン接種後4、7、14および21日目に採取されたウシ全血から精製した。FMDV特異性T細胞増殖応答を、カルボキシフルオレセインジアセタートスクシンイミジルエステル(CFSE)染色を利用して評価した。
本発明のアジュバントTXOを用いて、診断に使用するための抗体を作製した。手短に述べると、TXO添加の選択された組換え抗原を含み、組成が以下の通りである製剤で、供給動物を2〜4週間ごとに免疫化した:SEQ ID NO:8 125μg;DEAEデキストラン 125mg;鉱物油 製剤の46.56%v/v;TWEEN(登録商標)80 製剤の1.5%v/v;SPAN(登録商標)80 製剤の6.518%v/v。
a)乳のpHを2M HClで4.6に滴定し、カゼイン沈殿のために室温で30分間撹拌した;
b)乳を17,000×gで30分間遠心分離して、上清を採取した;
c)平衡緩衝液を上清に添加して、3.3M NaCl、0.3M グリシンおよび0.2M Tris塩基にした;
d)上清を3000×gで15分間遠心分離することにより透明化した;
e)透明化された乳の上清を、ステップ「c」において緩衝液で平衡化されたMabSelectカラムにアプライした;
f)カラムを平衡緩衝液で洗浄して、0.15MグリシンpH3.0で溶出させた;
g)溶出画分を、0.2Mリン酸ナトリウムで中和した。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
[態様1]
油相および水相を含むアジュバント製剤であって、前記油相が、前記製剤の少なくとも50%v/vを占め、前記製剤が、モノホスホリルリピドA(MPL−A)もしくはその類似体および免疫刺激性オリゴヌクレオチドのうちの少なくとも一方を含み、ただし
a)前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、存在しない場合、前記製剤が、
i.ポリI:C、糖脂質、および所望により第四級アミン、または
ii.ポリカチオン性担体
を含み、
b)前記モノホスホリルリピドA(MPL−A)もしくはその類似体が、存在しない場合、前記製剤が、アルミニウムの供給源を含むこと、
を条件とする、アジュバント製剤。
[態様2]
前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、存在する場合には、CpGまたはオリゴリボヌクレオチドであり;
前記ポリカチオン性担体が、存在する場合には、デキストラン、デキストランDEAE(およびその誘導体)、PEG、グアーガム、キトサン誘導体、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)ポリエチレンイミンのようなポリセルロース誘導体、ポリアミノからなる群から選択され;
前記第四級アミンが、存在する場合には、DDAおよびアブリジンからなる群から選択される、態様1に記載のアジュバント製剤。
[態様3]
前記糖脂質が、存在する場合には、式I:
[態様4]
前記糖脂質が、N−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グリコピラノシル)−N−オクタデシルドデカノイルアミドまたはその塩である、態様3に記載のアジュバント製剤。
[態様5]
前記モノホスホリルリピドA(MPL−A)もしくはその類似体の両方を含み、ステロールおよびポリI:Cのうちの少なくとも一方をさらに含む、態様1〜4のいずれか1項に記載のアジュバント製剤。
[態様6]
前記ステロールを含み、サポニンをさらに含む、態様5に記載のアジュバント製剤。
[態様7]
前記ポリI:Cを含み、前記第四級アミンおよび前記糖脂質のうちの少なくとも一方をさらに含む、態様1〜6のいずれか1項に記載のアジュバント製剤。
[態様8]
水酸化アルミニウムゲルであるアルミニウム供給源を含む、態様1〜6のいずれか1項に記載のアジュバント製剤。
[態様9]
有効量の抗原、および態様1〜8のいずれか1項に記載のアジュバント製剤を含むワクチン組成物であって、前記組成物の油相が、少なくとも50%である、ワクチン組成物。
[態様10]
有効量の抗原およびアジュバント製剤を含むワクチン組成物であって、前記アジュバント製剤が、油相および水相(前記油相は前記製剤の少なくとも50%v/vを占める)、ポリカチオン性担体、ならびに、
a.サポニンと、ステロールと、所望により第四級アミンとの組み合わせ;ただし、前記アジュバント製剤が本質的にDEAEデキストラン、Quil A、コレステロール、およびDDAからなる場合、前記抗原がE coli J-5バクテリンでないことを条件とする;あるいは
b.免疫刺激性オリゴヌクレオチド;ただし、前記アジュバント製剤が本質的にDEAEデキストランおよび免疫刺激性オリゴヌクレオチドからなる場合、前記抗原がウシ、ヒツジ、もしくはブタを罹患させる病原を含むか、または前記病原(複数可)に由来し、E coli J-5バクテリンでないことを条件とする、
を含む、ワクチン組成物。
[態様11]
前記サポニンが、Quil Aであり、前記ステロールが、コレステロールであり、前記ポリカチオン性担体が、デキストランDEAEであり、前記第四級アミンが、DDAであり、前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、CpGである、態様10に記載のワクチン組成物。
[態様12]
アイメリア・マキシマ(Eimeria maxima)またはウェルシュ菌(Clostridium perfringen)抗原のうちの少なくとも一方およびアジュバント製剤を含むワクチン組成物であって、前記アジュバント製剤が、
a)前記組成物の少なくとも50%v/vの量で存在する油相、ポリカチオン性担体、および所望により免疫刺激性オリゴヌクレオチド;または
b)前記組成物の少なくとも50%v/vの量で存在する油相、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ステロール、およびモノホスホリルリピドA(MPL−A)もしくはその類似体、
を含む、ワクチン組成物。
[態様13]
前記ポリカチオン性担体が、DEAEデキストランである、態様12に記載のワクチン組成物。
[態様14]
家禽においてEimeria maximaまたはClostridium perfringensにより引き起こされる感染の処置または予防のための、態様12または13に記載のワクチン組成物の使用。
[態様15]
ネオスポラ(Neospora)抗原およびアジュバント製剤を含むワクチン組成物であって、前記アジュバント製剤が、前記組成物の少なくとも50%v/vの量で存在する油相、ならびに、
a)モノホスホリルリピドA(MPL−A)もしくはその類似体;または
b)免疫刺激性オリゴヌクレオチドとポリカチオン性担体との組み合わせ、
を含む、ワクチン組成物。
[態様16]
前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドとデキストランDEAEとの組み合わせを含む、態様15に記載のワクチン組成物。
[態様17]
モノホスホリルリピドA(MPL−A)もしくはその類似体を含み、前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドをさらに含む、態様15に記載のワクチン組成物。
[態様18]
ステロールをさらに含む、態様17に記載のワクチン。
[態様19]
Neosporaにより引き起こされる感染の処置または予防のための、態様15〜18のいずれか1項に記載のワクチンの使用。
[態様20]
クラミジア症(Chlamydophila abortis)抗原およびアジュバント製剤を含むワクチン組成物であって、前記アジュバント製剤が、前記組成物の少なくとも50%v/vの量で存在する油相;ステロール;免疫刺激性オリゴヌクレオチド;モノホスホリルリピドA(MPL−A)もしくはその類似体;およびポリI:Cを含む、ワクチン組成物。
[態様21]
雌ヒツジにおいてクラミジア症(C. abortis)により引き起こされる流産の処置または予防のための、態様20に記載のワクチンの使用。
[態様22]
ミオスタチンおよびアジュバント製剤を含むワクチン組成物であって、前記アジュバント製剤が、前記組成物の少なくとも50%v/vの量で存在する油相、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ならびに、
a)ポリカチオン性担体;または
b)MPL−Aもしくはその類似体、
のいずれか、を含む、ワクチン組成物。
[態様23]
MPL−Aまたはその類似体を含む態様22に記載の組成物であって、前記製剤が、前記組成物50μlあたり0.5μg未満のステロールを含む、組成物。
[態様24]
動物におけるミオスタチンの量を減少させるための、態様22〜23のいずれか1項に記載のワクチンの使用。
[態様25]
前記動物が、家禽動物である、態様24に記載の使用。
[態様26]
トルペレラ・ピオゲネス(Trueperella pyogenes)抗原およびアジュバント製剤を含むワクチン組成物であって、前記アジュバント製剤が、前記組成物の少なくとも50%v/vの量で存在する油相、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、およびポリカチオン性担体を含む、ワクチン組成物。
[態様27]
Trueperella pyogenesにより引き起こされる感染の処置または予防のための、態様26に記載のワクチン組成物の使用。
[態様28]
大腸菌(E coli)抗原、BRV抗原もしくはBCV抗原のうちの少なくとも1つ、および、アジュバント製剤を含むワクチン組成物であって、前記アジュバント製剤が、前記ワクチン組成物の少なくとも50%v/vの量で存在する油相、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ならびにポリカチオン性担体およびアルミニウム供給源の少なくとも一方を含む、ワクチン組成物。
[態様29]
a. E coli抗原が、存在する場合には、E coli K99、E coli F41およびそれらの組み合わせからなる群から選択され;
b.BRV抗原が、存在する場合には、BRV G6、BRV G10およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、
態様28に記載のワクチン組成物。
[態様30]
前記ポリカチオン性担体が、存在する場合には、デキストランDEAEであり;前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、CpGである、態様28〜29のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
[態様31]
水酸化アルミニウムゲルであるアルミニウム供給源を含む、態様28〜30のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
[態様32]
前記アルミニウム供給源が、5%〜20%v/vの量で存在する、態様31に記載のワクチン組成物。
[態様33]
ウシ類動物においてE coli、BCVもしくはBRVにより引き起こされる腸炎の処置または予防のための、態様28〜32のいずれか1項に記載のワクチン組成物の使用。
[態様34]
前記ワクチンが、前記抗原(複数可)への少なくとも6ヶ月間の免疫を誘発する、態様33に記載の使用。
[態様35]
オウシマダニ(Rhipicephalus microplus)抗原およびアジュバントを含むワクチン組成物であって、前記アジュバントが、
a)免疫刺激性オリゴヌクレオチド、サポニン、ステロール、第四級アミン、ポリアクリルポリマー、および糖脂質を含む水性アジュバント;ならびに
b)前記ワクチン組成物の少なくとも50%v/vの量で存在する油相を含み、免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよびポリカチオン性担体を含む、油性アジュバント、
からなる群から選択される、ワクチン組成物。
[態様36]
前記サポニンが、Quil Aであり、前記ステロールが、コレステロールであり、前記第四級アミンが、DDAであり、前記糖脂質が、N−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−b−D−グルコピラノシル)−N−オクタデシルドデカノイルアミドまたはその塩であり、前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、CpGである、態様35に記載のワクチン組成物。
[態様37]
前記ポリカチオン性担体が、デキストランDEAEであり、前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、CpGである、態様35に記載のワクチン組成物。
[態様38]
Rhipicephalus microplusにより引き起こされる感染の処置または予防のための、態様35〜37のいずれか1項に記載のワクチン組成物の使用。
[態様39]
口蹄疫(FMD)抗原およびアジュバント製剤を含むワクチン組成物であって、前記アジュバント製剤が、前記ワクチン組成物の少なくとも50%v/vの量で存在する油相、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、およびポリカチオン性担体を含む、ワクチン組成物
[態様40]
口蹄疫(FMD)抗原およびアジュバント製剤を含むワクチン組成物であって、前記ワクチン組成物が、前記ワクチン組成物の少なくとも36%v/vの量で存在する油相、免疫刺激性オリゴヌクレオチド、およびポリカチオン性担体を含み、さらに前記ワクチン組成物が、油中水エマルジョンである、ワクチン組成物。
[態様41]
前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、CpGであり、前記ポリカチオン性担体が、DEAEデキストランである、態様39または40に記載のワクチン組成物。
[態様42]
ウシにおけるFMDの処置または予防のための、態様39〜41のいずれか1項に記載のワクチン組成物の使用。
[態様43]
ストレプトコッカス・ウベリス(Streptococcus uberis(S. uberis))抗原およびアジュバント製剤を含むワクチン組成物であって、前記アジュバント製剤が、前記組成物の少なくとも50%v/vの量で存在する油相、ポリカチオン性担体、ならびに、
a)免疫刺激性オリゴヌクレオチド;
b)サポニン、ステロール、および第四級アミンを含む組み合わせ;または
c)それらの組み合わせ、
を含む、ワクチン組成物。
[態様44]
S uberisにより引き起こされる感染の処置または予防のための、態様43に記載のワクチンの使用。
Claims (9)
- 有効量の抗原およびアジュバント製剤を含むワクチン組成物であって、前記アジュバント製剤は、油相および水相を含み、前記製剤は、油中水エマルジョンであり、前記油相が、前記製剤の少なくとも36%v/vを占め、前記製剤が、
a)モノホスホリルリピドA(MPL−A)もしくはその類似体、および
b)免疫刺激性オリゴヌクレオチド
を含み、そして、
前記抗原は、ウイルス、細菌、寄生虫、核酸を基にした抗原、ポリヌクレオチド、タンパク質抽出物、細胞、組織、多糖、糖タンパク質、炭水化物、脂肪酸、タイコ酸、ペプチドグリカン、脂質、または糖脂質、並びにこれらの組み合わせ、の少なくとも1つを含む、
前記ワクチン組成物。 - 前記免疫刺激性オリゴヌクレオチドが、CpGまたはオリゴリボヌクレオチドであり;そして、
前記アジュバント製剤がポリカチオン性担体を含み、ここにおいて、
前記ポリカチオン性担体が、デキストラン、DEAEデキストラン、PEG、グアーガム、キトサン誘導体、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)ポリエチレンイミン、ポリアミノからなる群から選択される、
請求項1に記載のワクチン組成物。 - 式I:
(式中、R1は、水素、または20個までの炭素原子を有する飽和アルキルラジカルであり;Xは、−CH2−、−O−、または−NH−であり:R2は、水素、または20個までの炭素原子を有する不飽和アルキルラジカルであり;R3、R4、およびR5は、独立して水素、−SO4 2−、−PO4 2−、−COC1−10アルキルであり;R6は、L−アラニル、L−α−アミノブチル、L−アルギニル、L−アスパルギニル、L−アスパルチル、L−システイニル、L−グルタミル、L−グリシル、L−ヒスチジル、L−ヒドロキシプロリル、L−イソロイシル、L−ロイシル、L−リシル、L−メチオニル、L−オルニチニル、L−フェニルアラニル、L−プロリル、L−セリル、L−トレオニル、L−チロシル、L−トリプトファニル、およびL−バリル、またはそれらのD型異性体である)
で示される糖脂質をさらに含む、請求項1または2のいずれか1項に記載のワクチン組成物。 - 前記糖脂質が、N−(2−デオキシ−2−L−ロイシルアミノ−β−D−グリコピラノシル)−N−オクタデシルドデカノイルアミドまたはその塩である、請求項3に記載のワクチン組成物。
- ステロールおよびポリI:Cのうちの少なくとも一方をさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記ステロールを含み、サポニンをさらに含む、請求項5に記載のワクチン組成物。
- 前記ステロールがコレステロールである、請求項5−6のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 水酸化アルミニウムゲルを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
- 前記抗原成分が、不活化ウイルス、弱毒化ウイルス、または、核酸を基にした抗原を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載のワクチン組成物。
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