JP6538880B2 - コロイドペクチンビスマス含有製剤の溶出性の検出方法 - Google Patents
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Description
本発明は溶出性の測定方法に関し、特にコロイドペクチンビスマス含有製剤におけるコロイドペクチンビスマスの溶出性の測定方法に関する。
コロイドペクチンビスマスは、ペクチンと金属ビスマス（Ｂｉ）で形成されて組成が不確定である複合物であり、黄色粉末で、ビスマスペクチン（ビスマス換算）含有量が１４．０％〜１６．０％、ｐＨ値が８．５〜１０．５、沈降容積比が１〜０．９７であり、エタノール、アセトン、エーテル等の有機溶剤に不溶で、水では安定的なコロイド分散系を形成できる。
コロイドペクチンビスマスは、生物学的な高分子ペクチンで小分子酸根を置換するものであり、アルカリ性没食子酸ビスマス、アルカリ性硝酸ビスマス、サリチル酸ビスマス、クエン酸ビスマスカリウム等のほかのビスマス製剤に比べ、コロイド特性が高く、粘度が大きく、人体による吸収が少ない。コロイドペクチンビスマスは、潰瘍面との親和性が高く、ビスマスが潰瘍面のムコタンパク質とキレートを形成することで、胃粘膜表面に被覆して、上皮細胞による粘液分泌を促進して、ペプセーゼ活性を阻害する等の役割を果たし、それにより胃粘膜を保護するとともに、ビスマスはヘリコバクター・ピロリ殺滅作用を有する。従来の薬品に比べて、コロイドペクチンビスマスは粘膜保護効果が高く、胃や十二指腸潰瘍、慢性胃炎等の胃腸疾患の治療に幅広く使用されている。
コロイドペクチンビスマス及びそのカプセル剤は、山西振東安特生物製薬有限公司の前身である太原市紅星製薬場製が世界的に販売している先発医薬品であり、１９９２年に中華人民共和国衛生部新薬証明書と生産承認を受けて、現在、「中華人民共和国薬局方」２０１０年版二部に記載されている。従来のコロイドペクチンビスマス製剤はすべて溶出性の検出項目がない。
経口投与固体製剤の品質は、処方の設計、製剤プロセス、保存条件等の複数の要素による影響を受けて、溶出過程と吸収過程がその有効性を支配する。溶出性と崩壊時間のいずれも固体製剤を制御する重要な指標であるため、崩壊時間だけを評価標準とすれば、不十分である。崩壊時間は薬品の最初溶出段階であり、崩壊時間検出が後続の分散溶解過程を反映できないのに対して、溶出性検出は崩壊、分散及び溶解過程を含むため、固体製剤の溶出性研究がより有用である。
コロイドペクチンビスマスは生物学的な高分子物質であるペクチンと金属ビスマスで形成される複合物であり、普通の薬品とは差異が大きく、且つ人体により吸収されにくいが、その溶出量がコロイドペクチンビスマスの胃粘膜保護作用とヘリコバクター・ピロリ殺滅作用に悪影響を与え、また、コロイドペクチンビスマス製剤の溶出性を測定することによって、薬物と添加剤の間の相互関係と影響、製剤の処方とプロセスの変動、保存条件による薬品品質への影響をより正確に反映して、製剤の均一性、有効性及び安定性を効果的に確保することができ、非常に重要である。
しかしながら、ペクチンと金属ビスマスがキレートしてなるコロイドペクチンビスマスは性質が非常に安定し、且つコロイド粘度が大きいことから、溶出媒体に溶解すると、コロイド分散系になるため、中国薬局方２０１０年版二部に記載のコロイドペクチンビスマス含有量の測定方法と付録ＸＣに記載の溶出性測定法を利用して溶出性を測定する場合、消費される滴定液の体積が極めて小さく、形成されるコロイド分散系が錯化滴定法の滴定終点の判断へ大きな影響を及ぼし、測定方法の再現性と正確性を低下させるとともに、溶出液を濾過する微多孔濾過膜の規格が一般的に２００ｎｍ〜１μｍであるため、溶出性測定時の回収率を低下させてしまう。従って、コロイドペクチンビスマス含有製剤におけるビスマスペクチンの溶出性を正確に測定できないため、方法を改良することが必要である。
本発明は、迅速に分散して効果的に溶出できると同時に、コロイドビスマスペクチンのコロイド安定性特性を満たすコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
本発明に係るコロイドペクチンビスマス含有製剤の溶出性の検出方法は、「中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ」の溶出性測定法により、コロイドペクチンビスマス含有製剤を、水、ｐＨ１．０〜１０．０の緩衝溶液、酸溶液である溶出媒体に溶解して、３０〜１５０回転／分の回転数で３〜１２０分間溶解し、溶出液を直接取って、溶出液にプロトン酸解離剤を溶出液中の水素イオン濃度が０．８〜１．２ｍｏｌ／Ｌとなるように添加し、解離終了後、遠心分離して上澄み液を分離して、クエン酸又はアスコルビン酸とヨウ化カリウムの発色溶液を加えて発色させ、供試品溶液を得て、３８０〜４７０ｎｍ波長で前記供試品溶液の吸光度を測定し、同じ条件下で濃度が既知のビスマス対照品溶液の吸光度と比較して、ビスマス換算によるコロイドペクチンビスマス溶出量を計算する。
さらに、本発明の上記方法において、前記緩衝溶液は、ｐＨ１．０〜１０．０の酢酸塩緩衝溶液、フタル酸塩緩衝溶液、リン酸塩緩衝溶液又はホウ酸塩緩衝溶液、前記酸溶液は０．００５〜０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液である。
本発明の上記方法において、前記溶出性測定法は、「中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ」における第１法（バスケット法（ｂａｓｋｅｔ ｍｅｔｈｏｄ））、第２法（パドル法）又は第３法（小カップ法（ｓｍａｌｌ ｃｕｐ ｍｅｔｈｏｄ））のいずれか１つである。
前記プロトン酸解離剤は硝酸、塩酸又は硫酸、好ましくは、硝酸である。
本発明の前記プロトン酸解離剤で解離した溶出液を、７０００〜１００００回転／分の回転数で５〜１５分間遠心分離することで、溶出液から解離した高分子ペクチンを完全に沈降させて、分光光度法測定により要求されて干渉がないビスマス検出溶液は得られ得る。
本発明の測定方法において、前記発色溶液はヨウ化カリウムの水溶液又は０．２〜２ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液であり、さらに発色溶液にはクエン酸又はアスコルビン酸は添加されている。
さらに、前記発色溶液には、クエン酸又はアスコルビン酸０．５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、ヨウ化カリウム２．５ｗｔ％〜２５ｗｔ％が含まれる。
さらに、前記発色溶液には好ましくは、クエン酸又はアスコルビン酸２．５ｗｔ％、ヨウ化カリウム１２．５ｗｔ％が含まれる。
本発明の方法では、硝酸を金属ビスマスで溶解した後、水を加えて希釈して、発色溶液を添加して、測定に必要な適切な濃度を有するビスマス対照品溶液を製造する。
具体的には、供試品溶液又はビスマス対照品溶液１ｍｌに、ビスマスが０．１〜５０μｇ含まれている。好ましくは、供試品溶液又はビスマス対照品溶液１ｍｌに、ビスマスが２〜２０μｇ含まれている。より好ましくは、供試品溶液又はビスマス対照品溶液１ｍｌに、ビスマス５〜１２μｇが含まれている。
本発明では、単波長測定法でビスマス含有量を測定してもよく、干渉をより確実に解消するために、双波長測定法を使用してもよい。
ビスマスとヨウ化カリウムが生成した黄色ヨウ化ビスマスカリウは、３９９±２ｎｍ（ピーク）、４３３±２ｎｍ（谷）、４６３±２ｎｍ（ピーク）で特徴的な吸収スペクトルを有し、単波長測定法を用いる場合、前記検出波長は３９９ｎｍ、４３３ｎｍ、４６３ｎｍのうちのいずれか１つの波長、好ましくは４６３ｎｍである。
双波長測定法を用いる場合、前記検出波長は３９９ｎｍ、４３３ｎｍ、４６３ｎｍのうちのいずれか２つの組み合わせを使用してもよく、吸光度の差値で含有量を計算する。本発明では、４３３ｎｍと４６３ｎｍの組み合わせは好ましく使用される。
本発明に係るコロイドペクチンビスマス含有製剤の溶出性の検出方法は、錠剤、分散性錠剤、腸溶性錠剤、結腸溶性錠剤、カプセル、ソフトカプセル、腸溶性カプセル、結腸溶性カプセル、顆粒剤、ドリッピングピル、マイクロカプセル又は乾燥懸濁剤等の全ての適切な剤型を含む、各種方法で製造されるコロイドペクチンビスマスを含有する単方又は復方製剤に適用できる。
コロイドペクチンビスマスは生物学的な高分子物質ペクチンとビスマスで形成される複合物であり、溶出媒体に溶解すると、コロイド分散系になり、アルカリ性没食子酸ビスマス、アルカリ性硝酸ビスマス、サリチル酸ビスマス、クエン酸ビスマスカリウム等の小分子ビスマス製剤とは大きな差異があるという特徴に対し、本発明では、溶出液をサンプリングした後、濾過せずにプロトン酸を添加して解離処理を行い、金属ビスマスをペクチンから解離し、次に高速遠心分離方法により、ペクチンと添加剤を沈殿させて、ビスマスと十分に分離する。
さらに、本発明は、酸性媒体においてビスマスとヨウ化カリウムが黄色ヨウ化ビスマスカリウムを生成する特性反応を利用して、紫外線−可視光分光光度法によりビスマス含有量を測定する測定方法を開示し、コロイドペクチンビスマス含有製剤の溶出液におけるビスマス含有量を正確に測定できる。
本発明は、コロイドペクチンビスマスの特性に基づき、コロイドペクチンビスマス含有製剤の溶出性の測定方法を開示し、本発明に係る溶出性の測定方法は、回収率が高く、再現性に優れ、コロイドペクチンビスマス含有製剤の溶出曲線と溶出性を確実に測定して、製剤の均一性、有効性及び安定性を確保でき、崩壊時間検出の代わりとして使用される場合、製剤の内在品質を確実に反映でき、製品品質の制御性を向上させて製品の品質を確保するのに有用である。
実施例１：コロイドペクチンビスマス分散性錠剤（規格５０ｍｇ、ビスマス換算）
１）発色溶液の製造：アスコルビン酸５ｇ、ヨウ化カリウム２５ｇを、２００ｍｌメスフラスコに投入して、水１００ｍｌを加え、振とうさせて溶解して、１ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液２５ｍｌを加え、水で希釈して所定目盛りになるまで定容して、アスコルビン酸２．５％、ヨウ化カリウム１２．５％を含む発色溶液を得た。
２）ビスマス対照品溶液の製造：金属ビスマス２７５ｍｇを正確に秤量して、１００ｍｌメスフラスコに投入して、硝酸６．４ｍｌを加えて溶解し、水で所定目盛りになるまで希釈して、ビスマス標準ストック溶液とした。ビスマス標準ストック溶液２ｍｌを正確に秤量して、１００ｍｌメスフラスコに投入して、１ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液で所定目盛りになるまで希釈し、１ｍｌあたりにビスマス５５μｇを含む溶液を得て、ビスマス標準溶液とした。ビスマス標準溶液５ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、ビスマス対照品溶液とした。
３）供試品溶液の製造：コロイドペクチンビスマス分散性錠剤を用いて、「中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ 溶出性測定法 第２方法（パドル法）」により、水９００ｍｌを溶出媒体として、１００回転／分の回転数で２０分間かけて溶解して、溶出液を得て、５ｍｌ正確に秤量し、１５ｍｌ遠心分離管に投入し、２ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５ｍｌを正確に加え、１０分間振とうさせて、８０００回転／分の回転数で１０分間遠心分離し、上澄み液５ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、供試品溶液とした。
４）空白溶液の製造：水５ｍｌを正確に秤量して、１５ｍｌ遠心分離管に投入し、２ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５ｍｌを正確に加え、５分間振とうさせて、５ｍｌ正確に秤量し、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、空白溶液とした。
５）測定：ビスマス対照品溶液と供試品溶液を用いて、空白溶液を参照とし、紫外線−可視光分光光度法により、１ｃｍ石英キュベットを用いて、４６３ｎｍ波長で吸光度を測定し、外部標準法により溶出液中のビスマス（Ｂｉ）換算によるコロイドペクチンビスマス含有量を計算して、コロイドペクチンビスマス分散性錠剤のコロイドペクチンビスマス標示量と比較し、溶出性を計算した。
測定した６錠のコロイドペクチンビスマス分散性錠剤の溶出性はそれぞれ９６．２％、９２．５％、９４．３％、９５．６％、９１．５％、９３．３％であり、平均値９４％であった。
実施例２：コロイドペクチンビスマス腸溶性錠剤（規格１００ｍｇ、ビスマス換算）
１）発色溶液の製造：クエン酸１５ｇ、ヨウ化カリウム５０ｇを、２００ｍｌメスフラスコに投入して、水１００ｍｌを加え、振とうさせて溶解して、２ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液２５ｍｌを加え、水で希釈して所定目盛りになるまで定容して、クエン酸７．５％、ヨウ化カリウム２５％を含有する発色溶液を得た。
２）ビスマス対照品溶液の製造：金属ビスマス２７５ｍｇを正確に秤量して、１００ｍｌメスフラスコに投入して、硝酸６．４ｍｌを加えて溶解し、水で所定目盛りになるまで希釈して、ビスマス標準ストック溶液とした。ビスマス標準ストック溶液２ｍｌを、５０ｍｌメスフラスコに投入して、１．２ｍｏｌ／Ｌの硝酸溶液を加えて所定目盛りになるまで希釈し、１ｍｌあたりにビスマス１１０μｇを含む溶液を得て、ビスマス標準溶液とした。ビスマス標準溶液５ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、ビスマス対照品溶液とした。
３）供試品溶液の製造：コロイドペクチンビスマス腸溶性錠剤を用いて、「中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ 溶出性測定法 第１方法（バスケット法（ｂａｓｋｅｔ ｍｅｔｈｏｄ））」により測定して、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液９００ｍｌを溶出媒体として、５０回転／分の回転数で６０分間かけて溶解し、溶出液を５ｍｌ正確に秤量し、遠心分離管に投入して、２．４ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５ｍｌを正確に加えて、５分間振とうさせて、７０００回転／分の回転数で１５分間遠心分離し、上澄み液５ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、供試品溶液とした。
４）空白溶液の製造：水５ｍｌを正確に秤量して、１５ｍｌ遠心分離管に投入し、２．４ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５ｍｌを正確に加えて、５分間振とうさせて、５ｍｌ正確に秤量し、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、空白溶液とした。
５）測定：ビスマス対照品溶液と供試品溶液を用いて、空白溶液を参照とし、紫外線−可視光分光光度法により、１ｃｍ石英キュベットを用いて、３９９ｎｍ波長で吸光度を測定し、外部標準法により溶出液中のビスマス（Ｂｉ）換算によるコロイドペクチンビスマス含有量を計算して、コロイドペクチンビスマス腸溶性錠剤のコロイドペクチンビスマス標示量と比較して、溶出性を計算した。
測定した６枚のコロイドペクチンビスマス腸溶性錠剤の溶出性はそれぞれ９４．２％、９３．２％、９６．３％、９４．８％、９６．５％、９６．１％であり、平均値は９５％であった。
実施例３：コロイドペクチンビスマスカプセル（規格５０ｍｇ、ビスマス換算）
１）発色溶液の製造：クエン酸１ｇ、ヨウ化カリウム５ｇを、２００ｍｌメスフラスコに投入して、水１００ｍｌを加え、振とうさせて溶解して、１０ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液２５ｍｌを加え、水で希釈して所定目盛りになるまで定容して、クエン酸０．５％、ヨウ化カリウム２．５％を含有する発色溶液を得た。
２）ビスマス対照品溶液の製造：金属ビスマス２７５ｍｇを正確に秤量して、１００ｍｌメスフラスコに投入して、硝酸６．４ｍｌを加えて溶解し、水で所定目盛りになるまで希釈して、ビスマス標準ストック溶液とした。ビスマス標準ストック溶液１ｍｌを、１００ｍｌメスフラスコに投入して、１．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液を加えて所定目盛りになるまで希釈し、１ｍｌあたりにビスマス２７．５μｇを含む溶液を得て、ビスマス標準溶液とした。ビスマス標準溶液１ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、ビスマス対照品溶液とした。
３）供試品溶液の製造：コロイドペクチンビスマスカプセルを用いて、「中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ 溶出性測定法 第１方法（バスケット法（ｂａｓｋｅｔ ｍｅｔｈｏｄ））」により測定し、ｐＨ４．０の酢酸塩緩衝液１０００ｍｌを溶出媒体として、７５回転／分の回転数で４５分間かけて溶解し、溶出液を５ｍｌ正確に秤量し、遠心分離管に投入して、２．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液５ｍｌを正確に加え、５分間振とうさせて、１００００回転／分の回転数で５分間遠心分離し、上澄み液１ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、供試品溶液とした。
４）空白溶液の製造：水５ｍｌを正確に秤量して、１５ｍｌ遠心分離管に投入し、２．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液５ｍｌを正確に加え、５分間振とうさせて、１ｍｌ正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、空白溶液とした。
５）測定：ビスマス対照品溶液と供試品溶液を用いて、空白溶液を参照とし、紫外線−可視光分光光度法により、１ｃｍ石英キュベットを用いて、３９９ｎｍ波長で吸光度を測定し、外部標準法により溶出液中のビスマス（Ｂｉ）換算によるコロイドペクチンビスマス含有量を計算して、コロイドペクチンビスマスカプセルのコロイドペクチンビスマス標示量と比較し、溶出性を計算した。
測定した６粒のコロイドペクチンビスマスカプセルの溶出性はそれぞれ９６．５％、９８．７％、９５．４％、９７．３％、９６．１％、９４．７％であり、平均値は９６％であった。
実施例４：コロイドペクチンビスマス結腸溶性カプセル（規格５０ｍｇ、ビスマス換算）
１）発色溶液の製造：アスコルビン酸２０ｇ、ヨウ化カリウム２０ｇを、２００ｍｌメスフラスコに投入して、水１００ｍｌを加え、振とうさせて溶解して、２ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５０ｍｌを加え、水で希釈して所定目盛りになるまで定容して、アスコルビン酸１０％、ヨウ化カリウム１０％を含有する発色溶液を得た。
２）ビスマス対照品溶液の製造：金属ビスマス２７５ｍｇを正確に秤量して、１００ｍｌメスフラスコに投入して、硝酸６．４ｍｌを加えて溶解し、水で所定目盛りになるまで希釈して、ビスマス標準ストック溶液とした。ビスマス標準ストック溶液１ｍｌを、２５ｍｌメスフラスコに投入して、０．６ｍｏｌ／Ｌ硫酸溶液を加えて所定目盛りになるまで希釈し、１ｍｌあたりにビスマス１１０μｇを含む溶液を得て、ビスマス標準溶液とした。ビスマス標準溶液１０ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、ビスマス対照品溶液とした。
３）供試品溶液の製造：コロイドペクチンビスマスの結腸溶性カプセルを用いて、「中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ 溶出性測定法 第３方法（小カップ法（ｓｍａｌｌ ｃｕｐ ｍｅｔｈｏｄ））」により測定し、ｐＨ８．５のホウ酸ナトリウム緩衝液２００ｍｌを溶出媒体として、３０回転／分の回転数で９０分間かけて溶解し、溶出液を５ｍｌ正確に秤量し、遠心分離管に投入して、１．２ｍｏｌ／Ｌ硫酸溶液５ｍｌを正確に加え、５分間振とうさせて、８０００回転／分の回転数で１５分間遠心分離して、上澄み液１０ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、供試品溶液とした。
４）空白溶液の製造：水５ｍｌを正確に秤量して、１５ｍｌ遠心分離管に投入し、１．２ｍｏｌ／Ｌ硫酸溶液５ｍｌを正確に加え、５分間振とうさせて、１０ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、空白溶液とした。
５）測定：ビスマス対照品溶液と供試品溶液を用いて、空白溶液を参照とし、紫外線−可視光分光光度法により、１ｃｍ石英キュベットを用いて、４３３ｎｍ波長で吸光度を測定し、外部標準法により溶出液中のビスマス（Ｂｉ）換算によるコロイドペクチンビスマス含有量を計算して、コロイドペクチンビスマス結腸溶性カプセルのコロイドペクチンビスマス標示量と比較し、溶出性を計算した。
測定した６粒のコロイドペクチンビスマス結腸溶性カプセルの溶出性はそれぞれ９８．２％、９７．３％、９６．９％、９９．６％、９７．８％、９９．２％であり、平均値は９８％であった。
実施例５：コロイドペクチンビスマス分散剤（規格１００ｍｇ、ビスマス換算）
１）発色溶液の製造：アスコルビン酸１０ｇ、ヨウ化カリウム３０ｇを、２００ｍｌメスフラスコに投入して、水１００ｍｌを加え、振とうさせて溶解して、５ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液２５ｍｌを加え、水で希釈して所定目盛りになるまで定容して、アスコルビン酸５％、ヨウ化カリウム１５％を含有する発色溶液を得た。
２）ビスマス対照品溶液の製造：金属ビスマス２５０ｍｇを正確に秤量して、５０ｍｌメスフラスコに投入して、硝酸６．４ｍｌを加えて溶解し、水で所定目盛りになるまで希釈して、ビスマス標準ストック溶液とした。ビスマス標準ストック溶液１ｍｌを、５０ｍｌメスフラスコに投入して、１．１ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液を加えて所定目盛りになるまで希釈し、１ｍｌあたりにビスマス１００μｇを含む溶液を得て、ビスマス標準溶液とした。ビスマス標準溶液５ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、ビスマス対照品溶液とした。
３）供試品溶液の製造：コロイドペクチンビスマス分散剤を用いて、「中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ 溶出性測定法 第２方法（パドル法）」により測定し、ｐＨ５．８のフタル酸塩緩衝液５００ｍｌを溶出媒体として、３０回転／分の回転数で１２０分間かけて溶解し、溶出液を５ｍｌ正確に秤量し、遠心分離管に投入して、２．２ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５ｍｌを正確に加え、５分間振とうさせて、１００００回転／分の回転数で１０分間遠心分離して、上澄み液５ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、供試品溶液とした。
４）空白溶液の製造：水５ｍｌを正確に秤量して、１５ｍｌ遠心分離管に投入し、２．２ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５ｍｌを正確に加え、５分間振とうさせて、５ｍｌ正確に秤量し、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、空白溶液とした。
５）測定：ビスマス対照品溶液と供試品溶液を用いて、空白溶液を参照とし、紫外線−可視光分光光度法により、１ｃｍ石英キュベットを用いて、４３３ｎｍと４６３ｎｍの波長で吸光度を測定し、２つの波長吸光度の差値を用いて、外部標準法により溶出液中のビスマス（Ｂｉ）換算によるコロイドペクチンビスマス含有量を計算して、コロイドペクチンビスマス分散剤のコロイドペクチンビスマス標示量と比較し、溶出性を計算した。
測定した６袋のコロイドペクチンビスマス分散剤の溶出性はそれぞれ９５．１％、９９．３％、９７．９％、９６．２％、９５．６％、９８．３％であり、平均値は９７％であった。
実施例６：コロイドペクチンビスマス粒子（規格１５０ｍｇ、ビスマス換算）
１）発色溶液の製造：アスコルビン酸５ｇ、ヨウ化カリウム４０ｇを、２００ｍｌメスフラスコに投入して、水１００ｍｌを加え、振とうさせて溶解して、２ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液２５ｍｌを加え、水で希釈して所定目盛りになるまで定容して、アスコルビン酸２．５％、ヨウ化カリウム２０％を含有する発色溶液を得た。
２）ビスマス対照品溶液の製造：金属ビスマス５００ｍｇを正確に秤量して、１００ｍｌメスフラスコに投入して、硝酸６．４ｍｌを加えて溶解し、水で所定目盛りになるまで希釈して、ビスマス標準ストック溶液とした。ビスマス標準ストック溶液１ｍｌを、５０ｍｌメスフラスコに投入して、０．９ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液を加えて所定目盛りになるまで希釈し、１ｍｌあたりにビスマス１００μｇを含む溶液を得て、ビスマス標準溶液とした。ビスマス標準溶液２ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、ビスマス対照品溶液とした。
３）供試品溶液の製造：コロイドペクチンビスマス顆粒を用いて、「中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ 溶出性測定法 第２方法（パドル法）」により測定し、０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液７５０ｍｌを溶出媒体として、５０回転／分の回転数で３０分間かけて溶解し、溶出液を５ｍｌ正確に秤量し、遠心分離管に投入して、１．８ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５ｍｌを正確に加え、５分間振とうさせて、７０００回転／分の回転数で１０分間遠心分離し、上澄み液２ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、供試品溶液とした。
４）空白溶液の製造：水５ｍｌを正確に秤量して、１５ｍｌ遠心分離管に投入し、１．８ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５ｍｌを正確に加え、５分間振とうさせて、２ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、空白溶液とした。
５）測定：ビスマス対照品溶液と供試品溶液を用いて、空白溶液を参照とし、紫外線−可視光分光光度法により、１ｃｍ石英キュベットを用いて、３９９ｎｍと４３３ｎｍの波長で吸光度を測定し、２つの波長の吸光度の差値を用いて、外部標準法により溶出液中のビスマス（Ｂｉ）換算によるコロイドペクチンビスマス含有量を計算して、与コロイドペクチンビスマス顆粒のコロイドペクチンビスマス標示量と比較し、溶出性を計算した。
測定した６袋のコロイドペクチンビスマス顆粒の溶出性はそれぞれ９３．２％、９４．０％、９２．９％、９６．７％、９４．７％、９０．６％であり、平均値は９４％であった。
実施例７：コロイドペクチンビスマス乾燥懸濁剤（規格１５０ｍｇ、ビスマス換算）
１）発色溶液の製造：アスコルビン酸８ｇ、ヨウ化カリウム５０ｇを、２００ｍｌメスフラスコに投入して、水１００ｍｌを加え、振とうさせて溶解して、水で希釈して所定目盛りになるまで定容して、アスコルビン酸４％、ヨウ化カリウム２５％を含有する発色溶液を得た。
２）ビスマス対照品溶液の製造：金属ビスマス２５０ｍｇを正確に秤量して、１００ｍｌメスフラスコに投入して、硝酸６．４ｍｌを加えて溶解し、水で所定目盛りになるまで希釈して、ビスマス標準ストック溶液とした。ビスマス標準ストック溶液５ｍｌを２５ｍｌメスフラスコに投入して、０．８ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液を加えて所定目盛りになるまで希釈し、１ｍｌあたりにビスマス５００μｇを含む溶液を得て、ビスマス標準溶液とした。ビスマス標準溶液２ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、対照品溶液とした。
３）供試品溶液の製造：コロイドペクチンビスマス乾燥懸濁剤を用いて、「中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ 溶出性測定法 第３方法（小カップ法（ｓｍａｌｌ ｃｕｐ ｍｅｔｈｏｄ））」により測定し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液１５０ｍｌを溶出媒体として、４５回転／分の回転数で６０分間かけて溶解し、溶出液を５ｍｌ正確に秤量し、遠心分離管に投入して、１．６ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５ｍｌを正確に加え、５分間振とうさせて、７０００回転／分の回転数で１５分間遠心分離し、上澄み液２ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、供試品溶液とした。
４）空白溶液の製造：水５ｍｌを正確に秤量して、１５ｍｌ遠心分離管に投入し、１．６ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５ｍｌを正確に加え、５分間振とうさせて、２ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、空白溶液とした。
５）測定：ビスマス対照品溶液と供試品溶液を用いて、空白溶液を参照とし、紫外線−可視光分光光度法により、１ｃｍ石英キュベットを用いて、４３３ｎｍの波長で吸光度を測定し、外部標準法により溶出液中のビスマス（Ｂｉ）換算によるコロイドペクチンビスマス含有量を計算して、コロイドペクチンビスマス乾燥懸濁剤のコロイドペクチンビスマス標示量と比較し、溶出性を計算した。
測定した６袋のコロイドペクチンビスマス乾燥懸濁剤の溶出性はそれぞれ９５．２％、９３．３％、９１．６％、９２．９％、９３．０％、９０．１％であり、平均値は９３％であった。
実施例８：復方コロイドペクチンビスマスカプセル（コロイドペクチンビスマス、メトロニダゾール、塩酸テトラサイクリンからなり、カプセル１粒にコロイドペクチンビスマスを３５ｍｇ含有する（ビスマス換算）
１）発色溶液の製造：クエン酸１５ｇ、ヨウ化カリウム３０ｇを、２００ｍｌメスフラスコに投入して、水１００ｍｌを加え、振とうさせて溶解して、１ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液２５ｍｌを加え、水で希釈して所定目盛りになるまで定容して、クエン酸７．５％、ヨウ化カリウム１５％を含有する発色溶液を得た。
２）ビスマス対照品溶液の製造：金属ビスマス２５０ｍｇを正確に秤量して、１００ｍｌメスフラスコに投入して、硝酸６．４ｍｌを加えて溶解し、水で所定目盛りになるまで希釈して、ビスマス標準ストック溶液とした。ビスマス標準ストック溶液３ｍｌを１００ｍｌメスフラスコに投入して、１．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液を加えて所定目盛りになるまで希釈し、１ｍｌあたりにビスマス７５μｇを含む溶液を得て、ビスマス標準溶液とした。ビスマス標準溶液５ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、ビスマス対照品溶液とした。
３）供試品溶液の製造：復方コロイドペクチンビスマスカプセルを用いて、「中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ 溶出性測定法 第３方法（小カップ法（ｓｍａｌｌ ｃｕｐ ｍｅｔｈｏｄ））」により測定し、０．０１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液２５０ｍｌを溶出媒体として、１５０回転／分の回転数で５分間かけて溶解し、溶出液を５ｍｌ正確に秤量し、遠心分離管に投入して、２．４ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液５ｍｌを正確に加え、１０分間振とうさせて、７０００回転／分の回転数で１２分間遠心分離し、上澄み液５ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、供試品溶液とした。
４）空白溶液の製造：水５ｍｌを正確に秤量して、１５ｍｌ遠心分離管に投入し、２．４ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液５ｍｌを正確に加え、１０分間振とうさせて、５ｍｌ正確に秤量し、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、空白溶液とした。
５）測定：ビスマス対照品溶液と供試品溶液を用いて、空白溶液を参照とし、紫外線−可視光分光光度法により、１ｃｍ石英キュベットを用いて、３９９ｎｍの波長で吸光度を測定し、外部標準法により溶出液中のビスマス（Ｂｉ）換算によるコロイドペクチンビスマス含有量を計算して、復方コロイドペクチンビスマスカプセルにおけるコロイドペクチンビスマス標示量と比較し、溶出性を計算した。
測定した６粒の復方コロイドペクチンビスマスカプセルにおけるコロイドペクチンビスマスの溶出性はそれぞれ９２．３％、９１．６％、９０．９％、９２．１％、８９．６％、９４．１％であり、平均値は９２％であった。
実施例９：コロイドペクチンビスマスカプセル（規格１００ｍｇ、ビスマス換算）溶出曲線の測定
１）発色溶液の製造：アスコルビン酸５ｇ、ヨウ化カリウム２５ｇを、２００ｍｌメスフラスコに投入して、水１００ｍｌを加え、振とうさせて溶解して、１ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液２５ｍｌを加え、水で希釈して所定目盛りになるまで定容して、アスコルビン酸２．５％、ヨウ化カリウム１２．５％を含む発色溶液を得た。
２）ビスマス対照品溶液の製造：金属ビスマス２７５ｍｇを正確に秤量して、１００ｍｌメスフラスコに投入して、硝酸６．４ｍｌを加えて溶解し、水で所定目盛りになるまで希釈して、ビスマス標準ストック溶液とした。ビスマス標準ストック溶液２ｍｌを１００ｍｌメスフラスコに投入して、１ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液を加えて所定目盛りになるまで希釈し、１ｍｌあたりにビスマス５５μｇを含む溶液を得て、ビスマス標準溶液とした。ビスマス標準溶液５ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、ビスマス対照品溶液とした。
３）供試品溶液の製造：コロイドペクチンビスマスカプセルを用いて、「中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ 溶出性測定法 第２方法（パドル法）」により測定し、水９００ｍｌを溶出媒体として、７５回転／分の回転数で６０分間かけて溶解し、それぞれ１０、２０、３０、４５、６０分間後、溶出液１０ｍｌから溶出液５ｍｌを正確に秤量して、遠心分離管に投入して、２ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５ｍｌを正確に加え、振とうさせて、８０００回転／分の回転数で１０分間遠心分離し、上澄み液５ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色剤で所定目盛りになるまで希釈し、供試品溶液とした。
４）空白溶液の製造：水５ｍｌを正確に秤量して、１５ｍｌ遠心分離管に投入し、２ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５ｍｌを正確に加え、１０分間振とうさせて、５ｍｌ正確に秤量し、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、空白溶液とした。
５）測定：ビスマス対照品溶液と供試品溶液を用いて、空白溶液を参照とし、紫外線−可視光分光光度法により、１ｃｍ石英キュベットを用いて、４６３ｎｍの波長で吸光度を測定し、外部標準法により溶出液中のビスマス（Ｂｉ）換算によるコロイドペクチンビスマス含有量を計算し、コロイドペクチンビスマスカプセルにおけるコロイドペクチンビスマス標示量と比較して、各時点での溶出量を計算して、溶出曲線を作成した。
測定した６粒のコロイドペクチンビスマスカプセルの１０、２０、３０、４５、６０分間後の平均溶出量はそれぞれ７．８％、２８．５％、７０．３％、８７．４％、１０１．３％であり、溶出曲線は図１に示される。
実施例１０：コロイドペクチンビスマス錠剤（規格５０ｍｇ、ビスマス換算）溶出曲線の測定
１）発色溶液の製造：クエン酸１０ｇ、ヨウ化カリウム２５ｇを、２００ｍｌメスフラスコに投入して、水１００ｍｌを加え、振とうさせて溶解して、４ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液２５ｍｌを加え、水で希釈して所定目盛りになるまで定容して、クエン酸５％、ヨウ化カリウム１２．５％を含有する発色溶液を得た。
２）ビスマス対照品溶液の製造：金属ビスマス２７５ｍｇを正確に秤量して、１００ｍｌメスフラスコに投入して、硝酸６．４ｍｌを加えて溶解し、水で所定目盛りになるまで希釈して、ビスマス標準ストック溶液とした。ビスマス標準ストック溶液１ｍｌを１００ｍｌメスフラスコに投入して、１．２ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液を加えて所定目盛りになるまで希釈し、１ｍｌあたりに約ビスマス２７．５μｇを含む溶液を得て、ビスマス標準溶液とした。ビスマス標準溶液５ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、ビスマス対照品溶液とした。
３）供試品溶液の製造：コロイドペクチンビスマス錠剤を用いて、「中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ 溶出性測定法 第１方法（バスケット法（ｂａｓｋｅｔ ｍｅｔｈｏｄ））」により測定し、ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液９００ｍｌを溶出媒体として、１００回転／分の回転数で６０分間かけて溶解し、それぞれ１０、２０、３０、４５、６０分間後、溶出液１０ｍｌから溶出液５ｍｌを正確に秤量して、遠心分離管に投入して、２．４ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５ｍｌを正確に加え、振とうさせて１００００回転／分の回転数で５分間遠心分離し、上澄み液５ｍｌを正確に秤量して、２５ｍｌメスフラスコに投入して、用発色剤所定目盛りになるまで希釈し、供試品溶液とした。
４）空白溶液の製造：水５ｍｌを正確に秤量して、１５ｍｌ遠心分離管に投入し、２．４ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液５ｍｌを正確に加えて、１０分間振とうさせて、５ｍｌ正確に秤量し、２５ｍｌメスフラスコに投入して、発色溶液で所定目盛りになるまで希釈し、空白溶液とした。
５）測定：ビスマス対照品溶液と供試品溶液を用いて、空白溶液を参照とし、紫外線−可視光分光光度法により、１ｃｍ石英キュベットを用いて、４６３ｎｍの波長で吸光度を測定し、外部標準法により溶出液中のビスマス（Ｂｉ）換算によるコロイドペクチンビスマス含有量を計算し、コロイドペクチンビスマス錠剤におけるコロイドペクチンビスマス標示量と比較し、各時点での溶出量を計算して溶出曲線を作成した。
測定した６粒のコロイドペクチンビスマス錠剤の１０、２０、３０、４５、６０分間後の平均溶出量はそれぞれ１２．３％、４８．９％、８６．２％、１０３．６％、１０１．７％であり、溶出曲線は図２に示される。
Claims (12)
- コロイドペクチンビスマス含有製剤の溶出性の検出方法であって、
「中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ」の溶出性測定法により、コロイドペクチンビスマス含有製剤を、水、ｐＨ１．０〜１０．０の緩衝溶液、酸溶液である溶出媒体において、３０〜１５０回転／分の回転数で３〜１２０分間溶解し、溶出液を直接取って、溶出液にプロトン酸解離剤を前記溶出液中の水素イオン濃度が０．８〜１．２ｍｏｌ／Ｌとなるまで添加し、解離終了後、遠心分離して上澄み液を得、クエン酸又はアスコルビン酸とヨウ化カリウムの発色溶液を加えて発色させ、供試品溶液を得て、３８０〜４７０ｎｍ波長で前記供試品溶液の吸光度を測定し、同じ条件下で濃度が既知のビスマス対照品溶液の吸光度と比較して、ビスマス換算によるコロイドペクチンビスマス溶出量を計算する溶出性の検出方法。 - 前記コロイドペクチンビスマス含有製剤は、錠剤、分散性錠剤、腸溶性錠剤、結腸溶性錠剤、カプセル、ソフトカプセル、腸溶性カプセル、結腸溶性カプセル、顆粒剤、ドリッピングピル、マイクロカプセル又は乾燥懸濁剤等の全ての適切な剤型を含む、コロイドペクチンビスマスを含有するいずれかの単方又は復方製剤であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記緩衝溶液は、ｐＨ１．０〜１０．０の酢酸塩緩衝溶液、フタル酸塩緩衝溶液、リン酸塩緩衝溶液又はホウ酸塩緩衝溶液であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記酸溶液は０．００５〜０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記溶出性測定法は、「中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ」におけるバスケット法（ｂａｓｋｅｔ ｍｅｔｈｏｄ）、パドル法又は小カップ法（ｓｍａｌｌ ｃｕｐ ｍｅｔｈｏｄ）のいずれか１つであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記プロトン酸解離剤は硝酸、塩酸又は硫酸であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記発色溶液は、クエン酸又はアスコルビン酸とヨウ化カリウムの水溶液及び０．２〜２ｍｏｌ／Ｌ硝酸溶液であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記発色溶液には、クエン酸又はアスコルビン酸０．５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、ヨウ化カリウム２．５ｗｔ％〜２５ｗｔ％が含まれることを特徴とする請求項７に記載の方法。
- 前記所定量の原料、添加剤にバインダーを添加して、湿式造粒した後に打錠して得ることを特徴とする請求項７に記載のコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤の製造方法。
- 前記ビスマス対照品溶液は、金属ビスマスを硝酸で溶解した後、水を加えて希釈して、発色溶液を添加したビスマス対照品溶液であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- 前記プロトン酸解離剤で解離した溶出液を、７０００〜１００００回転／分の回転数で
、５〜１５分間遠心分離することを特徴とする請求項１に記載の方法。 - ３９９ｎｍ、４３３ｎｍ、４６３ｎｍのうちのいずれか１つの波長を用い、単波長法により測定し、又はそのうちの任意の２つの波長を用い、二波長法により測定することを特徴とする請求項１に記載の方法。
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