CN111089821A - 一种艾曲泊帕片的溶出度测定方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物检测技术领域，尤其是涉及一种艾曲泊帕片的溶出度测定方法和应用。本发明的艾曲泊帕片的溶出度测定方法，包括如下步骤：以含吐温‑80的、pH为1.0‑6.8的溶液作为溶出介质，采用流通池法对艾曲泊帕片进行溶出度测定。本发明的溶出度测定方法，采用特定溶出介质，能够客观模拟艾曲泊帕片在人体内溶解与吸收的过程，有助于区分不同艾曲泊帕片的质量，提高BE实验通过率。
Description
技术领域
本发明涉及药物检测技术领域，尤其是涉及一种艾曲泊帕片的溶出度测定方法和应用。
背景技术
特发性血小板减少性紫癜(ITP)是一种原因不明的获得性出血性疾病，以血小板减少、骨髓巨核细胞正常或增多，以及缺乏任何原因为特征。ITP在育龄期女性发病率高于男性，其他年龄阶段男女比例无差别。ITP根据持续时间可分为新诊断、持续性(持续时间在3-2个月)及慢性(持续时间大于或等于12个月)。成人典型病例一般隐匿起病，病前无明显的病毒感染或其他疾病史，病程多为慢性过程。儿童ITP一般为自限性，约80％的患儿在6个月内自发缓解。
艾曲泊帕是一种促血小板生成素受体激动剂，是首个口服的小分子、非肽类TPO-R激动剂。与TPO-R跨膜区特异性结合，不与内源性TPO竞争，不会诱导TPO抗体；诸多临床试验证实，艾曲泊帕可显著提升ITP患者血小板计数水平，降低出血事件，减少患者对伴随用药和挽救性治疗的需求、改善患者生活质量，且患者耐受性良好，而且服用方便，大大提升了用药依从性。
大多数口服固体制剂在给药后需经吸收入血，达到一定的血药浓度后才能起效，所以制剂的溶出或释放是影响药物在体内吸收的关键因素，固体制剂的体外溶出行为，可作为制剂质量评价指标之一。
因此，建立一种合理的溶出度测定方法，能科学客观的反应口服固体制剂的体内外相关性，同时应具有区分不同处方组成、不同制备工艺样品的质量差异的特性。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种艾曲泊帕片的溶出度测定方法，能够客观模拟艾曲泊帕片在人体内溶解与吸收的过程，有助于区分不同艾曲泊帕片的质量，并提高艾曲泊帕片BE实验的通过率，降低研发风险。
本发明的第二目的在于提供一种艾曲泊帕片的溶出度测定方法的应用，采用本发明的方法测定溶出度随时间的变化曲线，与标准品得到的曲线对照，查看相似度，如相似度高，有助于提高艾曲泊帕片BE实验的通过率，降低研发风险。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种艾曲泊帕片的溶出度测定方法，包括如下步骤：
以含吐温-80的、pH为1.0-6.8的溶液作为溶出介质，采用流通池法对艾曲泊帕片进行溶出度测定。
本发明的溶出度测定方法，采用特定溶出介质，能够客观模拟艾曲泊帕片在人体内溶解与吸收的过程，有助于区分不同艾曲泊帕片的质量，提高BE实验通过率。
优选的，溶出介质中，吐温-80的质量分数为0.3-1.0％。通过在溶出介质中添加一定量的吐温-80，促进溶出的同时，能够提高溶出稳定性，客观模拟在人体内的溶解与吸收过程，有助于客观评价艾曲泊帕片的质量，提高BE实验的通过率。
优选的，溶出介质包括初始溶出介质、中间溶出介质和末端溶出介质；初始溶出介质的pH为1.0，中间溶出介质的pH为4.5，末端溶出介质的pH为6.8。
采用上述溶出介质，模拟艾曲泊帕片在体内由胃到肠的消化吸收过程，客观模拟在人体内的溶解与吸收过程，有助于客观评价艾曲泊帕片的质量。
优选的，初始溶出介质中吐温-80的质量分数为0.5％。更优选的，初始溶出介质为含吐温-80的、pH为1.0的盐酸溶液。
优选的，中间溶出介质中含吐温-80的质量分数为1.0％。更优选的，中间溶出介质为含吐温-80的、pH为4.5的醋酸盐溶液。
优选的，末端溶出介质中含吐温-80的质量分数为0.5％。更优选的，末端溶出介质为含吐温-80的、pH为6.8的磷酸盐溶液。
优选的，采用开环式流通池法对艾曲泊帕片进行溶出度测试。
优选的，采用初始溶出介质进行溶出处理1h；采用中间溶出介质进行溶出处理1h；采用末端溶出介质进行溶出处理1h。
优选的，溶出介质的流速为6-10mL/min，优选7-10mL/min，进一步优选8-10mL/min。更优选的，溶出介质的流速为8mL/min。
优选的，溶出温度为37±0.2℃。
优选的，溶出度测定方法包括如下步骤：
(a)采用初始溶出介质、中间溶出介质、末端溶出介质依次对艾曲泊帕片进行溶出处理，于特定时间取溶出液备用；
(b)取艾曲泊帕对照品，以溶出介质稀释得到对照品溶液，测定吸光度；测定步骤(a)中的溶出液的吸光度，采用外标法，计算得到溶出度。
优选的，步骤(a)中，每隔15min取溶出液。取出溶出液后，过滤，备用。
优选的，步骤(b)中，取艾曲泊帕对照品，以溶出介质稀释得到对照品溶液，使对照品溶液的浓度约为10μg/mL，10μg/mL最佳。
采用外标法计算得到的溶出度准确度高。
优选的，按照中国药典2015年版四部通则0401紫外-可见分光光度法，在422nm的波长处测定吸收度。
本发明还提供了艾曲泊帕片的溶出度测定方法在艾曲泊帕片质量稳定性测试方面的应用。
优选的，采用艾曲泊帕片的溶出度测定方法绘制艾曲泊帕片参比制剂及待测样品的溶出度随时间的变化曲线。
根据本发明采用艾曲泊帕片原研制剂作为参比制剂(生产厂商：Glaxo OperationUK Ltd；批号：6ZP7118)，按照特定溶出介质测定绘制出溶出度随时间变化曲线，再将待测样品按照上述溶出度测定方法，绘制溶出度随时间的变化曲线，将样品的曲线与参比制剂曲线进行对照，查看相似度。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明采用特定的溶出介质，配合溶出条件，能够客观模拟艾曲泊帕片在人体内溶解与吸收的过程，有助于区分不同艾曲泊帕片的质量，并提高艾曲泊帕片BE实验的通过率，降低研发风险；不仅可以用于仿制药与原研药的质量一致性的评价工作，也可以保证药品批间稳定性；
(2)本发明的溶出度测定方法，具有区分不同处方组成、不同工艺样品的质量差异的特性；通过特定的溶出介质、溶出条件，所测定的溶出曲线，对于艾曲泊帕片的质量区分度好；
(3)本发明的溶出度测定方法，操作简单，为艾曲泊帕片的质量控制提供了可靠的方法。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例中原研药6ZP7118(A组)、通过BE实验的自制样品(B组)、未通过BE实验的自制样品(C组)批次的艾曲泊帕片的溶出曲线。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例以批号为6ZP7118的艾曲泊帕片(生产厂商：Glaxo Operation UK Ltd)为样品，进行溶出度测定；
本实施例的艾曲泊帕片的溶出度测定方法，包括如下步骤：
(1)以含吐温-80的质量分数为0.5％的0.1mol/L盐酸为初始溶出介质、含吐温-80的质量分数为1.0％的pH为4.5的醋酸盐溶液为中间溶出介质、含吐温-80的质量分数为0.5％的pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液为末端溶出介质，依次顺序对艾曲泊帕片样品进行溶出处理，每种溶出介质分别处理1h；溶出介质的流速为8mL/min；
按照溶出度测定法(USP 40 Dissolution 711 ApparatusⅣ)，流速为8mL/min，依法操作，分别于15min、30min、45min、60min、75min、90min、105min、120min、135min、150min、165min、180min时取15mL溶出液，过滤；参照中国药典2015年版四部通则0401紫外-可见分光光度法，在422nm的波长处测定吸光度；
(2)采用外标法测定步骤(1)中溶出液的溶出度：取艾曲泊帕对照品，以相应的溶出介质稀释至1mL含艾曲泊帕10μg，参照中国药典2015年版四部通则0401紫外-可见分光光度法，在422nm的波长处测定吸光度；采用外标法计算溶出液中的艾曲泊帕的浓度，进而计算出溶出度；绘制溶出度随时间的变化曲线。其中，艾曲泊帕片对照品为采用艾曲泊帕原料，经标定后得到准确的含量，以此作为工作对照品使用。
实施例2
本实施例参考实施例1的方法，区别仅在于：本实施例的初始溶出介质中含吐温-80的质量分数为0.3％。
实施例3
本实施例参考实施例1的方法，区别仅在于：本实施例的初始溶出介质中含吐温-80的质量分数为0.8％。
实施例4
本实施例参考实施例1的方法，区别仅在于：本实施例的初始溶出介质中含吐温-80的质量分数为0.6％。
实施例5
本实施例参考实施例1的方法，区别仅在于：本实施例的中间溶出介质中含吐温-80的质量分数为0.3％。
实施例6
本实施例参考实施例1的方法，区别仅在于：本实施例的中间溶出介质中含吐温-80的质量分数为0.5％。
实施例7
本实施例参考实施例1的方法，区别仅在于：本实施例的中间溶出介质中含吐温-80的质量分数为0.8％。
实施例8
本实施例参考实施例1的方法，区别仅在于：本实施例的末端溶出介质中含吐温-80的质量分数为0.3％。
实施例9
本实施例参考实施例1的方法，区别仅在于：本实施例的末端溶出介质中含吐温-80的质量分数为0.6％。
实施例10
本实施例参考实施例1的方法，区别仅在于：本实施例的溶出介质的流速为6mL/min。
实施例11
本实施例参考实施例1的方法，区别仅在于：本实施例的溶出介质的流速为10mL/min。
实施例12
本实施例参考实施例1的方法，区别仅在于：本实施例以通过BE实验的自制样品进行溶出度测定。
其中，通过BE实验的自制样品的制备方法包括：主药及辅料均能通过80目筛无需进行预处理可直接用以投料生产备料，在HLSG20A湿法混合制粒机内混合制湿粒300s，湿颗粒通过CT-C-0热风循环烘箱干燥至水分含量2.5％，干颗粒用YK60颗粒机整粒后加入0.5％硬脂酸镁在HS-100三维运动混合机中总混合，总混颗粒用ZP14旋转式压片机压片，用DPP170-S平板铝铝泡罩包装机进行包装。
实施例13
本实施例参考实施例1的方法，区别仅在于：本实施例以未通过BE实验的自制样品进行溶出度测定。
其中，未通过BE实验的自制样品的制备方法包括：主药及辅料均能通过80目筛无需进行预处理可直接用以投料生产备料，在HLSG20A湿法混合制粒机内混合制湿粒360s，湿颗粒通过CT-C-0热风循环烘箱干燥至水分含量2.5％，干颗粒用YK60颗粒机整粒后加入0.5％硬脂酸镁在HS-100三维运动混合机中总混合，总混颗粒用ZP14旋转式压片机压片，用DPP170-S平板铝铝泡罩包装机进行包装。
比较例1
比较例1参考实施例1的方法，区别在于：初始溶出介质、中间溶出介质、末端溶出介质中均不包含吐温-80。
比较例2
比较例2参考实施例1的方法，区别在于：初始溶出介质、中间溶出介质、末端溶出介质中均不包含吐温-80；且，以通过BE实验的自制样品进行溶出度测定。
比较例3
比较例3参考实施例1的方法，区别在于：初始溶出介质、中间溶出介质、末端溶出介质中均不包含吐温-80；且，以未通过BE实验的自制样品进行溶出度测定。
实验例1
为了对比说明本发明各实施例和比较例的溶出度与体内BE结果的差别，将各实施例和比较例的溶出度结果进行测试。
比较例1-3，溶出度随时间变化结果如表1所示。
表1 不同处理的溶出度随时间变化结果
采用比较例1-3的条件，三种批次的艾曲泊帕片的释放曲线分别由快到慢依次递减，与体内BE结果一致，显示了体内外相关性；但在初始溶出介质中几乎没有释放，而在末端溶出介质中释放相对较多，但未达到完全释放。
为了提高艾曲泊帕片BE实验的通过率，对初始溶出介质进行筛选，分别以含吐温-80的质量分数为0.3％的0.1mol/L盐酸、含吐温-80的质量分数为0.5％的0.1mol/L盐酸、含吐温-80的质量分数为0.8％的0.1mol/L盐酸和含吐温-80的质量分数为0.6％的0.1mol/L盐酸为溶出介质，溶出处理的时间为1h，按照溶出度测定法(USP 40 Dissolution 711ApparatusⅣ)，流速为8mL/min，依法操作，于15min、30min、45min、60min时取15mL溶出液，测定溶出度，以6ZP7118(A组)、通过BE实验的自制样品(B组)、未通过BE实验的自制样品(C组)分别测试，测试结果见表2。
表2 不同处理的溶出度随时间变化结果
从上表中可知，加入吐温-80后，在0.1mol/L盐酸介质中，艾曲泊帕随着吐温-80的质量分数增加到0.5％后，溶出量不再明显增加，并且C组与A组和B组批次的溶出速度差别越来越小，综合体内BE实验结果，采用含吐温-80的质量分数为0.5％的盐酸作为初始溶出介质效果最佳。
为了进一步提高艾曲泊帕片BE实验的通过率，对中间溶出介质进行筛选，分别以含吐温-80的质量分数为0.3％的pH为4.5的醋酸盐溶液、含吐温-80的质量分数为0.5％的pH为4.5的醋酸盐溶液、含吐温-80的质量分数为0.8％的pH为4.5的醋酸盐溶液和含吐温-80的质量分数为1.0％的pH为4.5的醋酸盐溶液为溶出介质，溶出处理的时间为1h，按照溶出度测定法(USP 40 Dissolution 711 ApparatusⅣ)，流速为8mL/min，依法操作，于15min、30min、45min、60min时取15mL溶出液，测定溶出度，以6ZP7118(A组)、通过BE实验的自制样品(B组)、未通过BE实验的自制样品(C组)分别测试，测试结果见表3。
表3 不同处理的溶出度随时间变化结果
从上表中可知，加入吐温-80后，在pH为4.5的醋酸盐溶液介质中，艾曲泊帕随着吐温-80的质量分数的增加，溶出量不断增加，并且A组、B组合C组批次的溶出速度依次减慢，且差别基本一致，综合体内BE实验结果，采用含吐温-80的质量分数为1.0％的醋酸盐溶液作为中间溶出介质测定溶出度效果最佳。
为了进一步提高艾曲泊帕片BE实验的通过率，对末端溶出介质进行筛选，分别以含吐温-80的质量分数为0.3％的pH为6.8的磷酸盐缓冲液、含吐温-80的质量分数为0.5％的pH为6.8的磷酸盐缓冲液、含吐温-80的质量分数为0.6％的pH为6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，溶出处理的时间为1h，按照溶出度测定法(USP 40 Dissolution 711 ApparatusⅣ)，流速为8mL/min，依法操作，于15min、30min、45min、60min时取15mL溶出液，测定溶出度，以6ZP7118(A组)、通过BE实验的自制样品(B组)、未通过BE实验的自制样品(C组)分别测试，测试结果见表4。
表4不同处理的溶出度随时间变化结果
从上表中可知，加入吐温-80后，在pH为6.8的磷酸盐缓冲液介质中，艾曲泊帕随着吐温-80的质量分数增加到0.5％后，溶出量不再明显增加，并且C组与A组和B组批次的溶出速度差别越来越小，综合体内BE实验结果，采用含吐温-80的质量分数为0.5％的pH为6.8的磷酸盐缓冲液作为末端溶出介质效果最佳。
实验例2
为了进一步提高艾曲泊帕片BE实验的通过率，对溶出处理时的流速进行进一步优化。对实施例1、10和11的6ZP118的溶出度结果进行测试，测试结果见表5。
表5 不同处理的溶出度随时间变化结果
从上表中可知，在流速为6mL/min的条件下，6ZP7118批次未达到溶出平台，在流速为8mL/min条件下6ZP7118批次溶出基本完全，且与流速为10mL/min条件下结果无显著性差异，相比之下，8mL/min流速的溶出条件更为严苛，更具有区分效果，优选流速为8mL/min。
为了进一步说明本发明的溶出度测定方法能够区分不同艾曲泊帕片的质量，提高艾曲泊帕片BE实验的通过率，以实施例1、实施例12和实施例13为例进行对照说明，溶出度测试结果如表6和图1所示。
表6 不同样品的溶出度随时间变化结果
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种艾曲泊帕片的溶出度测定方法，其特征在于，包括如下步骤：
以含吐温-80的、pH为1.0-6.8的溶液作为溶出介质，采用流通池法对艾曲泊帕片进行溶出度测定。
2.根据权利要求1所述的艾曲泊帕片的溶出度测定方法，其特征在于，所述溶出介质中，吐温-80的质量分数为0.3-1.0％；
优选的，所述溶出介质包括初始溶出介质、中间溶出介质和末端溶出介质；所述初始溶出介质的pH为1.0，所述中间溶出介质的pH为4.5，所述末端溶出介质的pH为6.8。
3.根据权利要求2所述的艾曲泊帕片的溶出度测定方法，其特征在于，所述初始溶出介质中吐温-80的质量分数为0.5％；
优选的，所述初始溶出介质为含吐温-80的、pH为1.0的盐酸溶液。
4.根据权利要求2所述的艾曲泊帕片的溶出度测定方法，其特征在于，所述中间溶出介质中含吐温-80的质量分数为1.0％；
优选的，所述中间溶出介质为含吐温-80的、pH为4.5的醋酸盐溶液。
5.根据权利要求1所述的艾曲泊帕片的溶出度测定方法，其特征在于，所述末端溶出介质中含吐温-80的质量分数为0.5％；
优选的，所述末端溶出介质为含吐温-80的、pH为6.8的磷酸盐溶液。
6.根据权利要求1所述的艾曲泊帕片的溶出度测定方法，其特征在于，采用初始溶出介质进行溶出处理1h；采用中间溶出介质进行溶出处理1h；采用末端溶出介质进行溶出处理1h；
优选的，采用开环式流通池法对艾曲泊帕片进行溶出度测试；
优选的，溶出的温度为37±0.2℃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的艾曲泊帕片的溶出度测定方法，其特征在于，所述溶出介质的流速为6-10mL/min；
优选的，所述溶出介质的流速为7-10mL/min；
更优选的，所述溶出介质的流速为8-10mL/min；
进一步优选的，所述溶出介质的流速为8mL/min。
8.根据权利要求1所述的艾曲泊帕片的溶出度测定方法，其特征在于，所述溶出度测定方法包括如下步骤：
(a)采用初始溶出介质、中间溶出介质、末端溶出介质依次对艾曲泊帕片进行溶出处理，于特定时间取溶出液备用；
(b)取艾曲泊帕对照品，以溶出介质稀释得到对照品溶液，测定吸光度；测定步骤(a)中的溶出液的吸光度，采用外标法，计算得到溶出度；
优选的，所述步骤(a)中，每隔15min取溶出液。
9.根据权利要求8所述的艾曲泊帕片的溶出度测定方法，其特征在于，所述步骤(b)中，取艾曲泊帕对照品，以溶出介质稀释得到对照品溶液，使对照品溶液的浓度为10μg/mL；
优选的，所述步骤(b)中，按照中国药典2015年版四部通则0401紫外-可见分光光度法，在422nm的波长处测定吸收度。
10.权利要求1-9任一项所述的艾曲泊帕片的溶出度测定方法在艾曲泊帕片质量稳定性测试方面的应用；
优选的，采用艾曲泊帕片的溶出度测定方法绘制艾曲泊帕片参比制剂及待测样品的溶出度随时间的变化曲线。
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