CN109481413A - 一种溶出度高的植物纤维素胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种溶出度高的植物纤维胶囊，包含以下组分：羟丙甲基纤维素100重量份；海藻酸钠15～30重量份；表面活性剂0.1～1重量份；碱性剂2.5～6重量份。发明的胶囊具有在人工胃液中快速溶解的特点，适用于难溶性的胃溶性药物。

Description

一种溶出度高的植物纤维素胶囊

技术领域

本发明涉及药包材领域，具体涉及一种植物纤维素胶囊。

背景技术

羟丙甲基纤维素(HPMC)植物胶囊是用植物纤维素原料制成的空心胶囊，满足全天然定位和胶囊制剂解决方案的需求。HPMC植物胶囊是一种精美的、无防腐剂的全天然剂型，它保留了所有标准的空心胶囊的优点：方便服用，有效掩盖味道和气味，内容物透明可见等，同时更有着传统明胶胶囊所没有的内涵。

由于明胶胶囊所采用的原材料为动物制品，它的分子结构十分活跃，很容易受到空气中水分子的侵入，使内容物受潮结团，胶囊变软变形；同时又易受到外界的影响，使水分转移，胶囊变硬变脆，形成苛刻的贮存条件；其次，明胶内残存赖氨酸，邻近的赖氨酸残基氧化生成乙醛基团，经醛氨缩合反应生产吡啶环并发生交联作用，因此在放置过程中有崩解延迟现象，从而影响内容物的有效溶出度。而植物胶囊的主要原材料为羟丙甲基纤维素，因其分子结构稳定，加上含水量低等优点，恰恰弥补了明胶胶囊存在的不足：

1.分子结构稳定，无交联反应，不会导致崩解延迟；

2.崩解方式为整体同时溶解，更宜于用做速释制剂的囊壳；

3.含水量低，不会发生变脆或粘结现象，产品重量容易控制，更适于中药提取物的充填；

4.对内容物静电吸附小，碎片发生率低，有利于药物的填充；

5.植物胶囊为惰性材料，与内容物相互作用小，适合填充氧敏感性内容物；

6.植物胶囊在低湿度环境中几乎不脆碎，高温下稳定性好，储存条件要求低，产品品质容易控制；

但是，纤维素胶囊有崩解时间长、个体差异大的缺点。以某胶囊生产商的HPMC胶囊市售产品为例，在人工胃液中的崩解时间大都在15-30min之间，且多胶囊之间的个体差异比较明显，偶尔会出现45min的现象；而明胶胶囊一般在1.5-4min崩裂，绝大部分在2-3min，崩解时间是比较均一的。

以上问题产生的原因可能是由于HPMC植物空心胶囊的制备工艺用水做溶剂，需要向HPMC中加胶凝剂，如结冷胶，因为植物胶本身没有冻点，必须添加胶凝剂来完成胶液的固化，但胶凝剂的存在会延长胶囊的崩解时间，溶解介质中的钾离子会和胶囊中的结冷胶发生联结，降低HPMC胶囊的溶解度和均匀性。

崩解时间过长有可能导致不能满足某些药物要求快速崩解的需求。

发明内容

本发明提供一种溶出度高的植物纤维素胶囊及其制备方法，它可以解决现有技术存在的胶囊在人工胃液中溶出速率低、溶出度低的问题。

本发明的技术方案是提供一种溶出度高的植物纤维素胶囊，包含以下组分：

羟丙甲基纤维素(HPMC)是一种半合成的、不活泼的聚合物，属于非离子型纤维素混合醚中的一个品种，在本发明的技术方案里，是制备胶囊的主要成分。

海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，其分子由β-D-甘露糖醛酸(β-D-mannuronic，M)和α-L-古洛糖醛酸(α-L-guluronic，G)按(1→4)键连接而成，是一种天然多糖，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性，为白色或淡黄色粉末，几乎无臭无味，溶于水成粘稠状液体，加热至80℃以上时则粘性降低。海藻酸钠可以在极其温和的条件下快速形成凝胶。在本发明的技术方案里，通过加入海藻酸钠，海藻酸钠容易转化为不溶性的海藻酸，在胃液中发生突释现象，从而提高溶出度。以胶囊中的羟丙甲基纤维素为100重量份计，若海藻酸钠多于30重量份，海藻酸钠和HPMC的溶液粘度过大，不利于胶囊制备，且会造成溶出度的降低；若海藻酸钠少于15重量份，海藻酸钠在人工胃液中突释现象不明显。

HPMC胶囊中的海藻酸钠含量可以通过以下方法测定：

称取105℃干燥6h后的胶囊约1g，用100ml蒸馏水溶解，并加1:1盐酸约4ml，使pH≈2，过滤去沉淀后，用0.1moL/L NaOH溶液100ml溶解，使pH≈10，再加入95％乙醇200mL使海藻酸钠沉淀，经200目筛过滤后，挤干滤渣后105℃烘干至恒重。以滤渣和胶囊的重量百分含量作为海藻酸钠的含量。

表面活性剂是指加入少量即能使溶液体系的界面状态发生明显变化的物质。可以列举出：十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、油酸聚氧乙烯酯、聚维酮、聚山梨酯等。在本发明的技术方案里，通过加入表面活性剂，改善羟丙甲基纤维素胶囊在制备过程中胶囊易破碎的问题。以胶囊中的羟丙甲基纤维素为100重量份计，若表面活性剂多于1重量份，或少于0.1重量份，都无法有效的改善制备过程中胶囊易破碎的问题。

碱性剂是指在室温下，水溶液的pH>7的任何一种物质。可以列举出三乙醇胺、磷酸二氢钾三水合物、无水磷酸氢二钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氧化钙、氧化镁、氨丁三醇、碱石灰、碳酸氢钠或碳酸氢钾等。在本发明的技术方案里，通过加入碱性剂，使碱性剂与人工胃液快速反应，从而提高胶囊的溶出速率与溶出度。以胶囊中的羟丙甲基纤维素为100重量份计，若碱性剂多于15重量份，则对胶囊的表面状态会有影响，胶囊透明度降低、表面粗糙；若碱性剂少于2.5重量份，起不到明显的提高溶出速率的作用。

在本发明的技术方案中，优选具有以下技术特征：羟丙甲基纤维素的重量百分含量为2％的水溶液，在20℃下粘度为5-30mPa·s。水溶液粘度在此范围内的HPMC具有良好的水溶性、透明度高、凝胶性能好、流动性能强、有表面活性。

在本发明的技术方案中，从提高溶出度和溶出速率的角度出发，优选具有以下技术特征：海藻酸钠的重量百分含量为1％的水溶液，在20℃下粘度为200-800mPa·s。

在本发明的技术方案中，还具有以下技术特征：在人工胃液中5min的硝酸钾溶出度为50％以上，在人工胃液中10min的硝酸钾溶出度为80％以上，且在人工胃液中15min的硝酸钾溶出度为95％以上。

在本发明的技术方案中，还具有以下技术特征：脆碎度为50粒本产品测试，破损胶囊未超过5粒。

本发明的胶囊可以用公知的方法制备，例如按照以下方法制备：

步骤1：室温下将表面活性剂和碱性剂用去离子水溶解成溶液；

步骤2：将步骤1的溶液加热至80-100℃后，加入海藻酸钠和羟丙甲基纤维素，配制成重量百分浓度为约25％的溶液；

步骤3：将步骤2的溶液继续加热2-4小时，得到粘度约200000mPa·s的胶液；

步骤4：用胶囊模具进行蘸胶后，于40℃干燥2h；

步骤5：再经脱模、切割、套合、检验和包装，即得到溶出度较高的植物纤维素胶囊。

本发明相比现有技术具有以下优点：本发明的胶囊不添加结冷胶等胶凝剂，从而不存在胶凝剂对溶出速率的影响；海藻酸钠在人工胃液中易转化为不溶性的海藻酸，在胃液中发生突释现象，从而提高溶出度；表面活性剂的添加改善了羟丙甲基纤维素胶囊的韧性，解决在制备过程中胶囊易破碎的问题；碱性剂能够与人工胃液快速反应，从而提高胶囊的溶出度；另外，海藻酸钠的水溶液具有较高的粘度，通过添加海藻酸钠，还增加了制备胶液的粘度，有利于制备胶囊。

本发明的胶囊具有在人工胃液中快速溶解的特点，适用于难溶性的胃溶性药物。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

下述实施例和对比例中的所用的原料、试剂如下：

【羟丙甲基纤维】

韩国乐天公司产，AN6型，其重量百分含量为2％的水溶液，在20℃下粘度为6mPa·s。

【海藻酸钠】

上海阿拉丁化学有限公司产，其重量百分含量为1％的水溶液，在20℃下粘度为600mPa·s。

【表面活性剂】

A1：聚山梨酯，上海泰坦科技股份有限公司产，纯度AR

A2：十二烷基硫酸钠，上海麦克林生化科技有限公司产，纯度AR；

A3：十二烷基磺酸钠，上海麦克林生化科技有限公司产，纯度AR；

A4：油酸聚氧乙烯酯，摩贝(上海)生物科技有限公司产；

A5：聚维酮，上海江格化工有限公司产，纯度98％；

【碱性剂】

B1：三乙醇胺，上海泰坦科技股份有限公司产，纯度AR；

B2：碳酸氢钠，上海泰坦科技股份有限公司产，纯度AR；

B3：氧化钙，上海泰坦科技股份有限公司产，纯度AR。

本发明涉及的测试项目及其测定方法如下，如无特别说明，各测试都在25℃下进行。

1、脆碎度：按2015年版《中国药典》四部明胶空心胶囊脆碎度的测试方法进行测试。

2、溶出度：内容物为800mg硝酸钾，溶出介质为800mL 0.1moL/L HCl，采用转篮法，转速100r/min，温度37℃。在5min、10min、15min时分别取10ml溶出介质稀释5倍，在236nm下测试吸光度A；设置参比：取800mg硝酸钾溶于800mL 0.1moL/L HCl，取10ml稀释5倍，在236nm下测试吸光度A₀；溶出度＝A/A₀。

3、松紧度：按2015年版《中国药典》四部明胶空心胶囊松紧度测试方法测试。

4、含水量：以105℃下干燥2h前后的重量差作为含水量，干燥前，样品在25℃、50％RH下存放2天。

实施例1～12和对比例1～3：

使用表1所示的各原料及其配比，通过以下步骤制备0#空心胶囊。

步骤1：室温下将表面活性剂、碱性剂用去离子水溶解成溶液；

步骤2：将步骤1的溶液加热至80-100℃后，加入海藻酸钠和羟丙甲基纤维素，配制成重量百分浓度为约25％的溶液；

步骤3：将步骤2的溶液继续加热2-4小时，得到粘度约200000mPa·s的胶液；

步骤4：用胶囊模具进行蘸胶后，于40℃干燥2h；

步骤5：再经脱模、切割、套合、检验和包装，即得到溶出度较高的植物纤维素胶囊。

表1配方表

将实施例和对比例的胶囊按照本发明提供的检测方法进行性能测定，测定结果如表2所示。各胶囊的含水量皆为8％±1％。

表2性能测试结果

从中可以看到，各实施例的胶囊的松紧度和脆碎度符合中国药典(2015版)的标准，具有实用性；且具有较好的溶出度。对比例1仅含有HPMC，脆碎度较高，且5min时的溶出度仅为39％；对比例2中的海藻酸钠含量过大，胶囊制备困难，均匀性差，造成脆碎度高，且溶出度较低；对比例3中的海藻酸钠含量较低，对溶出度的提高作用不明显。

Claims (8)

1.一种植物纤维素胶囊，其特征在于，包含以下组分：

2.根据权利要求1所述的植物纤维素胶囊，其特征在于，所述的羟丙甲基纤维素的重量百分含量为2％的水溶液，在20℃下粘度为5-30mPa·s。

3.根据权利要求1所述的植物纤维素胶囊，其特征在于，所述的海藻酸钠的重量百分含量为1％的水溶液，在20℃下粘度为200-800mPa·s。

4.根据权利要求1所述的植物纤维素胶囊，其特征在于，所述表面活性剂为十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、油酸聚氧乙烯酯、聚维酮或聚山梨酯中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的植物纤维素胶囊，其特征在于，所述的碱性剂为三乙醇胺、磷酸二氢钾三水合物、无水磷酸氢二钠、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氧化钙、氧化镁、氨丁三醇、碱石灰、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的植物纤维素胶囊，其特征在于，在人工胃液中5min的硝酸钾溶出度为50％以上，在人工胃液中10min的硝酸钾溶出度为80％以上，且在人工胃液中15min的硝酸钾溶出度为95％以上。

7.根据权利要求1所述的植物纤维素胶囊，其特征在于，脆碎度为测试50粒胶囊中破损数不超过5粒。

8.一种胶囊剂，其特征在于，含有权利要求1～7任一项所述的植物纤维素胶囊。