JP6468561B2 - AgsE欠損株 - Google Patents
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Description
本発明は、ポリペプチドの産生の欠損をもたらすように好ましくはそのゲノムが修飾されている変異微生物宿主細胞、その変異微生物宿主細胞の作製方法及び前記変異微生物宿主細胞を使用した目的の化合物の作製方法に関する。
異なる工業目的には異なる宿主細胞型が用いられ得る。例えば:哺乳類細胞系は抗体産生に用いられ;真菌細胞はポリペプチド及び二次代謝産物の産生に好ましい生物であり;細菌細胞は小型代謝産物及び抗生物質産生に好ましく;及び植物細胞は呈味及び風味化合物に好ましい。
本発明は、
修飾されていない親微生物宿主細胞と比較し、且つ同じ条件下で測定した場合に、
a.配列番号3に記載のポリペプチド又はそれと少なくとも70%同一のポリペプチド、好ましくは、それと少なくとも70%同一の、配列番号3に記載のポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
b.配列番号3に含まれる成熟ポリペプチド又はそれと少なくとも70%同一のポリペプチド、好ましくは、それと少なくとも70%同一の、配列番号3に含まれる成熟ポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
c.配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるか又は配列番号1又は2と少なくとも70%同一のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされる前記ポリペプチドが、配列番号1又は2によりコードされるポリペプチドの少なくとも1つの活性を好ましくは有する、ポリペプチド;
d.配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドとのハイブリダイゼーション能を有するか又は配列番号1又は2の相補鎖とのハイブリダイゼーション能を有するポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は2によりコードされるポリペプチドの少なくとも1つの活性を好ましくは有するポリペプチド;
からなる群から選択されるポリペプチドの産生の欠損をもたらすように好ましくはそのゲノムが修飾されている変異微生物宿主細胞に関する。
a.親微生物宿主細胞を提供するステップ;
b.親微生物宿主細胞と比較し、且つ同じ条件下で測定した場合に、
(i)配列番号3に記載のポリペプチド又はそれと少なくとも70%同一のポリペプチド、好ましくは、それと少なくとも70%同一の、配列番号3に記載のポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
(ii)配列番号3に含まれる成熟ポリペプチド又はそれと少なくとも70%同一のポリペプチド、好ましくは、それと少なくとも70%同一の、配列番号3に含まれる成熟ポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
(iii)配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるか又は配列番号1又は2と少なくとも70%同一のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされる前記ポリペプチドが、配列番号1又は2によりコードされるポリペプチドの少なくとも1つの活性を好ましくは有する、ポリペプチド;
(iv)配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドとのハイブリダイゼーション能を有するか又は配列番号1又は2の相補鎖とのハイブリダイゼーション能を有するポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は2によりコードされるポリペプチドの少なくとも1つの活性を好ましくは有するポリペプチド;
からなる群から選択されるポリペプチドの産生が欠損している変異微生物宿主細胞を生じるように親微生物宿主細胞を修飾するステップ、好ましくは親微生物宿主細胞のゲノムを修飾するステップ:
を含む、本発明に係る変異微生物宿主細胞の作製方法に関する。
a.本発明に係るか、又は本発明に係る変異微生物宿主細胞の作製方法により作製された、目的の化合物の発現能を有する変異微生物宿主細胞を提供するステップ、
b.目的の化合物の発現を促す条件下で前記微生物宿主細胞を培養するステップ、
c.任意選択で、培養培地から目的の化合物を単離するステップ
を含む、微生物発酵による目的の化合物の作製方法にも関する。
配列番号1は、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)由来のagsE遺伝子のゲノム配列を、2kb上流及び下流のフランキング領域を含めて示す。このゲノム配列は、配列番号2に記載のcDNA配列を含む。
本発明は、
修飾されていない親微生物宿主細胞と比較し、且つ同じ条件下で測定した場合に、
a.配列番号3に記載のポリペプチド又はそれと少なくとも70%同一の、且つ好ましくは配列番号3に記載のポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
b.配列番号3に含まれる成熟ポリペプチド又はそれと少なくとも70%同一の、且つ好ましくは配列番号3に含まれる成熟ポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
c.配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるか又は配列番号1又は2と少なくとも70%同一のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされる前記ポリペプチドが、配列番号1又は2によりコードされるポリペプチドの少なくとも1つの活性を好ましくは有する、ポリペプチド;
d.配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドとのハイブリダイゼーション能を有するか又は配列番号1又は2の相補鎖とのハイブリダイゼーション能を有するポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は2によりコードされるポリペプチドの少なくとも1つの活性を好ましくは有するポリペプチド;
からなる群から選択されるポリペプチドの産生の欠損をもたらすように好ましくはそのゲノムが修飾されている変異微生物宿主細胞に関する。
a)親微生物宿主細胞を組換え遺伝子操作技法に供すること;及び/又は
b)親微生物宿主細胞を(古典的)突然変異誘発に供すること;及び/又は
c)親微生物宿主細胞を化合物又は組成物の阻害に供すること。
a.配列番号3に記載のポリペプチド又はそれと少なくとも70%同一の、且つ好ましくは配列番号3に記載のポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
b.配列番号3に含まれる成熟ポリペプチド又はそれと少なくとも70%同一の、好ましくは配列番号3に含まれる成熟ポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
c.配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるか又は配列番号1又は2と少なくとも70%同一のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は1に記載のポリヌクレオチドによりコードされる前記ポリペプチドが、配列番号1又は2によりコードされるポリペプチドの少なくとも1つの活性を好ましくは有する、ポリペプチド;
d.配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドとのハイブリダイゼーション能を有するか又は配列番号1又は2の相補鎖とのハイブリダイゼーション能を有するポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は2によりコードされるポリペプチドの少なくとも1つの活性を好ましくは有するポリペプチド;
からなる群から選択される。
a)それが、修飾されていない親微生物宿主細胞と比較し、且つ同じ条件下で測定した任意選択で少ない本明細書に定義するとおりのポリペプチドを産生するか、又はそれが本明細書に定義するとおりのポリペプチドを産生しない場合;及び/又は
b)それが、修飾されていない親微生物宿主細胞と比較した場合に、同じ条件下で分析したとき、活性が低下した又は活性を有しない本明細書に定義するとおりのポリペプチドから誘導されるポリペプチドを産生する場合。
a)親微生物宿主細胞を組換え遺伝子操作技法に供すること;及び/又は
b)親微生物宿主細胞を(古典的)突然変異誘発に供すること;及び/又は
c)親微生物宿主細胞を化合物又は組成物の阻害に供すること。
a)修飾されていない親微生物宿主細胞と比較した場合に、同じ条件下で分析したとき、本明細書に定義するとおりのポリペプチドの産生の低下をもたらし又はその産生をなくす修飾、及び/又は
b)修飾されていない親微生物宿主細胞と比較した場合に、同じ条件下で分析したとき、本明細書に定義するとおりの(酵素)活性が低下しているか又はそれを有しない本明細書に定義するとおりのポリペプチドから誘導されるポリペプチドをもたらす修飾。
a)本明細書に定義するとおりのポリヌクレオチドの完全又は部分欠失、
b)本明細書に定義するとおりのポリペプチドをコードしないか又は部分的若しくは完全に不活性型の本明細書に定義するとおりのポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列による、本明細書に定義するとおりのポリヌクレオチドの完全又は部分置換
c)ポリヌクレオチド配列における1つ以上のヌクレオチドの挿入による本明細書に定義するとおりのポリヌクレオチドの破壊と、その結果としての、破壊されたポリヌクレオチドによりコードされる本明細書に定義するとおりのポリペプチドの部分的又は完全な不活性化。
a.本明細書に記載されるとおりの親微生物宿主細胞を提供するステップ;
b.親微生物宿主細胞を修飾するステップ、好ましくは親微生物宿主細胞のゲノムを修飾するステップであって、それにより、親微生物宿主細胞と比較し、且つ同じ条件下で測定した場合に:
(i)配列番号3に記載のポリペプチド又はそれと少なくとも70%同一のポリペプチド、好ましくは、それと少なくとも70%同一の、配列番号3に記載のポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
(ii)配列番号3に含まれる成熟ポリペプチド又はそれと少なくとも70%同一のポリペプチド、好ましくは、それと少なくとも70%同一の、且つ配列番号3に含まれる成熟ポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
(iii)配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるか又は配列番号1又は2と少なくとも70%同一のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされる前記ポリペプチドが、配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドの少なくとも1つの活性を好ましくは有する、ポリペプチド;
(iv)配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション能を有するか又は配列番号1又は2の相補鎖とのハイブリダイゼーション能を有するポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドの少なくとも1つの活性を好ましくは有するポリペプチド;
からなる群から選択される本明細書に記載されるとおりのポリペプチドの産生が欠損している本明細書に記載されるとおりの変異微生物宿主細胞を生じさせるステップ
を含む方法も提供する。
a.目的の化合物の発現能を有する本発明に係る変異微生物宿主細胞を提供するステップ、
b.目的の化合物の発現を促す条件下で前記微生物宿主細胞を培養するステップ、
c.任意選択で、培養培地から目的の化合物を単離するステップ
を含む方法を提供する。
1.修飾されていない親微生物宿主細胞と比較し、且つ同じ条件下で測定した場合に、
a.配列番号3に記載のポリペプチド又はそれと少なくとも70%同一の、且つ好ましくは配列番号3に記載のポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
b.配列番号3に含まれる成熟ポリペプチド又はそれと少なくとも70%同一の、且つ好ましくは配列番号3に含まれる成熟ポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
c.配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるか又は配列番号1又は2と少なくとも70%同一のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされる前記ポリペプチドが、配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドの少なくとも1つの活性を好ましくは有する、ポリペプチド;
d.配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドとのハイブリダイゼーション能を有するか又は配列番号1又は2の相補鎖とのハイブリダイゼーション能を有するポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドの少なくとも1つの活性を好ましくは有するポリペプチド;
からなる群から選択されるポリペプチドの産生の欠損をもたらすように好ましくはそのゲノムが修飾されている変異微生物宿主細胞。
a)修飾されていない親微生物宿主細胞と比較した場合に、同じ条件下で分析したとき、実施形態1a.〜1d.に定義されるとおりのポリペプチドの産生の低下をもたらし又はその産生をなくす修飾、及び/又は
b)修飾されていない親微生物宿主細胞と比較した場合に、同じ条件下で分析したとき、活性が低下した又は活性を有しない実施形態1a.〜1.dに定義されるとおりのポリペプチドから誘導されるポリペプチドをもたらす修飾
を含む、実施形態1〜5のいずれか一つに記載の変異微生物宿主細胞。
a.修飾されていない親微生物宿主細胞と比較し、且つ同じ条件下で測定した場合に、実施形態1a.〜1d.に定義されるとおりのポリペプチドをより少なく産生するか、又は実施形態1a.〜1dに定義されるとおりのポリペプチドを産生しない;及び/又は
b.修飾されていない親微生物宿主細胞と比較した場合に、同じ条件下で分析したとき、活性が低下した又は活性を有しない実施形態1a.〜1dに定義されるとおりのポリペプチドから誘導されるポリペプチドを産生する、
実施形態1〜5のいずれか一つに記載の変異微生物宿主細胞。
a)実施形態1c.又は1d.に定義されるとおりのポリヌクレオチドの完全又は部分欠失;
b)実施形態1a.〜1d.に定義されるとおりのポリペプチドをコードしないか、又は部分的又は完全に不活性型の実施形態1a.〜1d.に定義されるとおりのポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列による、実施形態1c.又は1d.に定義されるとおりのポリヌクレオチドの完全又は部分置換;
c)ポリヌクレオチド配列における1つ以上のヌクレオチドの挿入と、その結果としての、実施形態1a.〜1dに定義されるとおりのポリペプチドの部分的又は完全な不活性化による、実施形態1c.又は1d.に定義されるとおりのポリヌクレオチドの破壊
から選択される、実施形態1〜8のいずれか一つに記載の変異微生物宿主細胞。
a.親微生物宿主細胞を提供するステップ;
b.親微生物宿主細胞を修飾するステップ、好ましくは親微生物宿主細胞のゲノムを修飾するステップであって、それにより、親微生物宿主細胞と比較し、且つ同じ条件下で測定した場合に:
(i)配列番号3に記載のポリペプチド又はそれと少なくとも70%同一のポリペプチド、好ましくは、それと少なくとも70%同一の、配列番号3に記載のポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
(ii)配列番号3に含まれる成熟ポリペプチド又はそれと少なくとも70%同一のポリペプチド、好ましくは、それと少なくとも70%同一の、且つ配列番号3に含まれる成熟ポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
(iii)配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるか又は配列番号1又は2と少なくとも70%同一のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は1に記載のポリヌクレオチドによりコードされる前記ポリペプチドが、配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドの少なくとも1つの活性を好ましくは有する、ポリペプチド;
(iv)配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドのハイブリダイゼーション能を有するか又は配列番号1又は2の相補鎖とのハイブリダイゼーション能を有するポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドの少なくとも1つの活性を好ましくは有するポリペプチド;
からなる群から選択されるポリペプチドの産生が欠損している変異微生物宿主細胞を生じさせるステップ
を含む方法。
a.実施形態1〜15のいずれか一つに記載の又は実施形態16又は17に記載の方法により産生される、目的の化合物の発現能を有する変異微生物宿主細胞を提供するステップ
b.目的の化合物の発現を促す条件下で前記変異微生物宿主細胞を培養するステップ、
c.任意選択で、培養培地から目的の化合物を単離するステップ
を含む方法。
[株]
WT 1:このアスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)株を野生型株として使用する。この株はCBS機関に寄託番号CBS513.88として寄託されている。
これらの株において、当業者に公知の分子生物学的技法を用いて(Sambrook & Russell,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第3版,CSHL Press,Cold Spring Harbor,NY,2001を参照)、以下に記載するとおりいくつかの遺伝子を過剰発現させ、残りは下方制御した。遺伝子過剰発現用の発現ベクター及び下方制御用の破壊ベクターの一般的な設計、形質転換、マーカー及び選択培地の使用の例は、国際公開第199846772号パンフレット、国際公開第199932617号パンフレット、国際公開第2001121779号パンフレット、国際公開第2005095624号パンフレット、国際公開第2006040312号パンフレット、欧州特許第635574B号明細書、国際公開第2005100573号パンフレット、国際公開第2011009700号パンフレット及び国際公開第2012001169号パンフレットを参照することができる。全ての遺伝子置換ベクターが、それぞれのORF配列の約1〜2kbのフランキング領域を含み、相同組換えが所定のゲノム遺伝子座で起こるように標的化する。加えて、それらのベクターは、ダイレクトリピートの間に形質転換用のA.ニデュランス(A.nidulans)双方向性amdS選択マーカーを含む。本明細書の全ての例において遺伝子欠失に適用される方法は線状DNAを使用し、これは二重乗換えによりフランキング配列の相同な遺伝子座でゲノムに組み込まれ、このようにして欠失させようとする遺伝子がamdS遺伝子に置き換わる。形質転換後、ダイレクトリピートが、(第2の)相同組換イベントによる選択マーカーの除去を可能にする。amdSマーカーの除去は、フルオロアセトアミド培地に播き、マーカー遺伝子を含まない株の選択をもたらすことにより行うことができる。形質転換及び続く対抗選択のこの戦略を使用して(これは欧州特許第0 635 574号明細書で「マーカー遺伝子フリー(MARKER−GENE FREE)」手法とも記載される)、amdSマーカーを株修飾プログラムにおいて無限に使用することができる。
国際公開第2010/102982号パンフレットに記載されるとおり、A.ニガー(A.niger)株を前培養し、34℃及び170rpmで培養した。国際公開第2010/102982号パンフレットにさらに詳細に記載されるとおり、例に指示されるとおりの培養時間として、前培養物は20mlのCSL前培養培地中にあり、一晩成長させた後、この培養物の10mlを100mlの発酵培地(FM)に移した。
ウェル当たり4mlのFMが入った24ウェルマイクロタイタープレートに、1×105〜5×105のA.ニガー(A.niger)胞子を接種した。このプレートを34℃、550rpm及び80%湿度で120時間インキュベートした。
グルコースオキシダーゼ(GOX)活性及びGOX活性プレートアッセイ(o−アニシジンを使用)を、Witteveen et al.1990,「グルコースオキシダーゼ過剰産生及びアスペルギルス・ニガーのネガティブ突然変異体(Glucose oxidase overproducing and negative mutants of Aspergillus niger)」,Appl Microbiol Biotechnol 33:683−686に記載されるとおり測定した。
[グリコシドヒドロラーゼ遺伝子欠失を含むアスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)PGOX−2株の構築手法]
グリコシドヒドロラーゼ(GH)関連遺伝子(遺伝子コード:An01g10930、An04g06920、及びAn09g03070としても知られ、GH31又はGH13ファミリーの推定α−グルカンシンターゼ及び/又は(推定)α−グルコシダーゼ酵素をコードし、任意選択でデンプン分解又は細胞壁α−グルカン合成に関与する)を破壊できるようにするため、上記に記載したとおりの3つの遺伝子の各々について遺伝子置換ベクターを設計した。アミラーゼコード遺伝子の詳細は、表1を参照し得る。
[グルコースオキシダーゼ酵素産物の産生量に関するA.ニガー(A.niger)PGOX−2誘導株の分析]
GH遺伝子破壊の効果を評価できるようにするため、これらの形質転換体のFM培地における振盪フラスコ分析を分析した。接種後4日目及び6日目、培地試料を採取した。培養上清中のグルコースオキシダーゼレベルを分析した。グルコアミラーゼプロモーターの制御下で行われるグルコースオキシダーゼ産生に関して、意外にも、AgsE−An09g03070の破壊がグルコースオキシダーゼ産生の増加をもたらし(図5)、一方、他の2つagdA及びagdBの破壊は、グルコースオキシダーゼ産生の顕著な効果は示さなかった。PGOX−2_AMY4−1株及びPGOX−2_AMY4−2株の両方とも、培養上清中のグルコースオキシダーゼ活性から特定されるとおり、いずれの試料採取日(4日目及び6日目)においても活性が増加した。AgsE破壊時のこの産生増加は、実施例1に記載されるとおり単離したランダム形質転換体についてプレート上のGOX発現を分析することにより確認された(図6)。これらの例から、本発明に係る糸状菌細胞が、マルトースを炭素源として含有する培地中で目的のタンパク質についてより高い力価を有し、AgsE破壊株バックグラウンドでタンパク質産物量の増加を生じさせる能力があることが分かる。
[脂肪分解酵素L01産物の産生量に関するA.ニガー(A.niger)LIP−2誘導株の分析]
PGOX−2バックグラウンドにおけるグルコースオキシダーゼ産生に正の効果を示したAgsE遺伝子破壊を、LIP−2バックグラウンドでさらに試験した。AgsE遺伝子破壊がリパーゼ産生に及ぼす効果を評価できるようにするため、これらの形質転換体のFM培地における振盪フラスコ分析を分析した。接種後3〜6日目、培地試料を採取した。培養上清中のリパーゼレベルを分析した;種々の株の最大生産性を比較した。グルコアミラーゼプロモーターの制御下で行われるリパーゼ産生に関して、意外にも、AgsE−An09g03070の破壊がリパーゼ産生の増加をもたらした(図7)。LIP−2_AMY4−1株及びLIP−2_AMY4−2株の両方とも、培養上清中のリパーゼ活性から特定されるとおり、活性が増加した。これらの例から、本発明に係る糸状菌細胞が、マルトースを炭素源として含有する培地中で目的のタンパク質についてより高い力価を有し、AgsE破壊株バックグラウンドでタンパク質産物量の増加を生じさせる能力があることが分かる。
[ホスホリパーゼA2酵素産物の産生量に関するA.ニガー(A.niger)PLA−2誘導株の分析]
PGOX−2バックグラウンドにおけるグルコースオキシダーゼ産生及びLIP−2バックグラウンドにおけるリパーゼ産生に正の効果を示したAgsE遺伝子破壊を、PLA−2バックグラウンドでさらに試験した。AgsE遺伝子破壊がホスホリパーゼA2産生に及ぼす効果を評価できるようにするため、これらの形質転換体のFM培地における24ウェルマイクロタイタープレート発酵を分析した。接種後120時間目、培地試料を採取した。培養上清中のホスホリパーゼA2レベルを分析した。グルコアミラーゼプロモーターの制御下で行われるホスホリパーゼA2産生に関して、意外にも、AgsE−An09g03070の破壊がホスホリパーゼA2産生の増加をもたらした(図8)。これらの例から、本発明に係る糸状菌細胞が、マルトースを炭素源として含有する培地中で目的のタンパク質についてより高い力価を有し、AgsE破壊株バックグラウンドでタンパク質産物量の増加を生じさせる能力があることが分かる。
Claims (21)
- 修飾されていない親糸状菌宿主細胞と比較した場合に、同じ条件下で測定したとき、
a.配列番号3に記載のポリペプチド又は配列番号3に記載のポリペプチドと少なくとも90%の配列同一性を有し、且つ前記配列番号3に記載のポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
b.配列番号3に含まれる成熟ポリペプチド又は配列番号3に含まれる成熟ポリペプチドと少なくとも90%の配列同一性を有し、且つ前記配列番号3に含まれる成熟ポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
c.配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるか又は配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドと少なくとも90%の配列同一性を有するポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされる前記ポリペプチドが、前記配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされる前記ポリペプチドの少なくとも1つの活性を有する、ポリペプチド
からなる群から選択される、α−1,3−グルカンシンターゼ酵素活性[EC2.4.1.183]を有するポリペプチドの産生の欠損をもたらすように修飾されている変異糸状菌宿主細胞であって、
前記変異糸状菌宿主細胞が、目的のポリペプチドをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチド又は目的の代謝産物の産生に関与するポリペプチドをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを含み、
前記目的のポリペプチドをコードする前記少なくとも1つのポリヌクレオチド又は前記目的の代謝産物の産生に関与するポリペプチドをコードする前記少なくとも1つのポリヌクレオチドが、プロモーターに作動可能に連結されている、
変異糸状菌宿主細胞。 - 前記配列番号3に含まれる成熟ポリペプチドが、配列番号4に記載の成熟ポリペプチドである、請求項1に記載の変異糸状菌宿主細胞。
- α−1,3−グルカンシンターゼ酵素活性[EC2.4.1.183]を有するポリペプチドの産生の欠損をもたらすようにそのゲノムが修飾されている、請求項1又は2に記載の変異糸状菌宿主細胞。
- 前記修飾が、
a)修飾されていない親糸状菌宿主細胞と比較した場合に、同じ条件下で分析したとき、請求項1a.〜1c.に定義されるとおりのポリペプチドの産生の低下をもたらし又はその産生をなくす修飾、及び/又は
b)修飾されていない親糸状菌宿主細胞と比較した場合に、同じ条件下で分析したとき、活性が低下した又は活性を有しない請求項1a.〜1.cに定義されるとおりのポリペプチドから誘導されるポリペプチドをもたらす修飾
を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の変異糸状菌宿主細胞。 - a.修飾されていない親糸状菌宿主細胞と比較した場合に、同じ条件下で測定したとき、少ない請求項1a.〜1c.に定義されるとおりのポリペプチドを産生するか又は請求項1a.〜1cに定義されるとおりのポリペプチドを産生しない;及び/又は
b.修飾されていない親糸状菌宿主細胞と比較した場合に、同じ条件下で分析したとき、活性が低下した又は活性を有しない請求項1a.〜1cに定義されるとおりのポリペプチドから誘導されるポリペプチドを産生する、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の変異糸状菌宿主細胞。 - 前記変異糸状菌宿主細胞が、修飾されていない親糸状菌宿主細胞と比較した場合に、同じ条件下で測定したとき、少なくとも50%少ない請求項1a.〜1c.に定義されるとおりのポリペプチドを産生する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の変異糸状菌宿主細胞。
- 前記変異糸状菌宿主細胞が、修飾されていない親糸状菌宿主細胞と比較した場合に、同じ条件下で測定したとき、少なくとも50%低い活性を有する請求項1a.〜1c.に定義されるとおりのポリペプチドから誘導されるポリペプチドを産生する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の変異糸状菌宿主細胞。
- 前記ゲノムにおける前記修飾が、
a)請求項1c.に定義されるとおりのポリヌクレオチドの完全又は部分欠失;
b)請求項1a.〜1c.に定義されるとおりのポリペプチドをコードしないか又は部分的又は完全に不活性型の請求項1a.〜1c.に定義されるとおりのポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列による、請求項1c.に定義されるとおりのポリヌクレオチドの完全又は部分置換;
c)ポリヌクレオチド配列における1つ以上のヌクレオチドの挿入と、その結果としての、請求項1a.〜1c.に定義されるとおりのポリペプチドの部分的又は完全な不活性化による、請求項1c.に定義されるとおりのポリヌクレオチドの破壊
から選択される、請求項3〜7のいずれか一項に記載の変異糸状菌宿主細胞。 - 請求項1a.〜1c.に定義されるとおりのポリペプチドの産生の低下をもたらし又はその産生をなくす前記修飾が、前記ポリペプチドをコードするmRNAの産生低下に起因する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の変異糸状菌宿主細胞。
- 前記目的のポリペプチドをコードする前記少なくとも1つのポリヌクレオチド又は前記目的の代謝産物の産生に関与するポリペプチドをコードする前記少なくとも1つのポリヌクレオチドが、誘導性プロモーターに作動可能に連結されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の変異糸状菌宿主細胞。
- 前記誘導性プロモーターが、グルコアミラーゼプロモーター、酸安定性アミラーゼプロモーター、α−アミラーゼプロモーター及びタカアミラーゼプロモーターから選択されるデンプン誘導性プロモーターである、請求項10に記載の変異糸状菌宿主細胞。
- アスペルギルス属(Aspergillus)、アクレモニウム属(Acremonium)、ミセリオフトラ属(Myceliophthora)、チエラビア属(Thielavia) クリソスポリウム属(Chrysosporium)、ペニシリウム属(Penicillium)、タラロミセス属(Talaromyces)、ラサムソニア属(Rasamsonia)、フザリウム属(Fusarium)又はトリコデルマ属(Trichoderma)から選択される糸状菌である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の変異糸状菌宿主細胞。
- アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)、アスペルギルス・アワモリ(Aspergillus awamori)、アスペルギルス・フォエティダス(Aspergillus foetidus)、アスペルギルス・ソーヤ(Aspergillus sojae)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)、アスペルギルス・オリゼ(Aspergillus oryzae)、アクレモニウム・アラバメンセ(Acremonium alabamense)、ミセリオフトラ・サーモフィラ(Myceliophthora thermophila)、チエラビア・テレストリス(Thielavia terrestris)、クリソスポリウム・ルクノウェンセ(Chrysosporium lucknowense)、フザリウム・オキシスポラム(Fusarium oxysporum)、ラサムソニア・エメルソニイ(Rasamsonia emersonii)、タラロミセス・エメルソニイ(Talaromyces emersonii)、トリコデルマ・リーゼイ(Trichoderma reesei)又はペニシリウム・クリソゲナム(Penicillium chrysogenum)の種から選択される糸状菌である、請求項12に記載の変異糸状菌宿主細胞。
- a.親糸状菌宿主細胞を提供するステップ;
b.前記親糸状菌宿主細胞を修飾するステップ、それにより、前記親糸状菌宿主細胞と比較した場合に、同じ条件下で測定したとき、
(i)配列番号3に記載のポリペプチド又は配列番号3に記載のポリペプチドと少なくとも90%の配列同一性を有し、且つ前記配列番号3に記載のポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
(ii)配列番号3に含まれる成熟ポリペプチド又は配列番号3に含まれる成熟ポリペプチドと少なくとも90%の配列同一性を有し、且つ前記配列番号3に含まれる成熟ポリペプチドの少なくとも1つの活性を有するポリペプチド;
(iii)配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされるか又は配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドと少なくとも90%の配列同一性を有するポリヌクレオチドによりコードされるポリペプチドであって、配列番号1又は1に記載のポリヌクレオチドによりコードされる前記ポリペプチドが、前記配列番号1又は2に記載のポリヌクレオチドによりコードされる前記ポリペプチドの少なくとも1つの活性を有する、ポリペプチド;
からなる群から選択される、α−1,3−グルカンシンターゼ酵素活性[EC2.4.1.183]を有するポリペプチドの産生が欠損している変異糸状菌宿主細胞を生じさせるステップ
を含み、
前記変異糸状菌宿主細胞が、目的のポリペプチドをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチド又は目的の代謝産物の産生に関与するポリペプチドをコードする少なくとも1つのポリヌクレオチドを含み、
前記目的のポリペプチドをコードする前記少なくとも1つのポリヌクレオチド又は前記目的の代謝産物の産生に関与するポリペプチドをコードする前記少なくとも1つのポリヌクレオチドが、プロモーターに作動可能に連結されている、
請求項1〜13のいずれか一項に記載の変異糸状菌宿主細胞の産生方法。 - ステップb.において、前記親糸状菌宿主細胞のゲノムが修飾される、請求項14に記載の方法。
- 前記変異糸状菌宿主細胞が、請求項1〜13のいずれか一項に記載の変異糸状菌宿主細胞である、請求項15に記載の方法。
- 糸状菌発酵による目的のポリペプチド又は代謝産物の作製方法であって、
a.請求項1〜13のいずれか一項に記載の、又は請求項14又は15に記載の方法により産生される、前記目的のポリペプチド又は代謝産物の発現能を有する変異糸状菌宿主細胞を提供するステップ、
b.前記目的のポリペプチド又は代謝産物の発現を促す条件下で前記変異糸状菌宿主細胞を培養するステップ
を含む方法。 - 前記ポリペプチドが酵素又は一次若しくは二次代謝産物から選択される代謝産物である、請求項17に記載の方法。
- 前記酵素が、グルコースオキシダーゼである、請求項18に記載の方法。
- 修飾されていない親糸状菌宿主細胞が使用される場合の目的のポリペプチド又は代謝産物の作製方法の収率と比較した場合に、同じ条件下で測定したとき、前記目的のポリペプチド又は代謝産物の収率が増加する、請求項17〜19のいずれか一項に記載の方法。
- ステップb.において、前記ポリペプチド又は代謝産物が培養培地から単離される、請求項17〜20のいずれか一項に記載の方法。
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