JP6333556B2 - 抗nkg2a抗体とその使用 - Google Patents
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Description
CD94/NKG2Aに対する様々な抗体は従来技術において記述されている。例えば、Sivori等 (Eur J Immunol 1996;26:2487-92)はマウスの抗NKG2A抗体Z270に関し、Carretero等 (Eur J Immunol 1997;27:563-7)ではマウスの抗NKG2A抗体Z199(現在Beckman Coulter, Inc., Product No. IM2750, USAから市販される)が記載され、Vance等 (J Exp Med 1999;190: 1801-12)はマウスの抗NKG2-抗体20D5(現在BD Biosciences Pharmingen, Catalog No. 550518, USAから市販される)に関し、そして、米国特許公開20030095965は称するところによればNKG2A、NKG2CおよびNKG2Eに結合するマウスの抗体3S9を記載する。
現在利用可能な抗CD94/NKG2A抗体は非ヒト起源であるため、免疫原性によりほとんどのヒトの治療的適用に適さない。例えばCDR移植などの簡単なヒト化手法が有用であるのに対して、個々のヒト化手法は一般的に、機能的性質を十分に保持するかまたは向上させつつ、免疫原性を最小化する最適ヒト化変異体を得るために必要である。したがって、ヒト患者の治療に適切である抗CD94/NKG2A抗体が必要とされる。
例えば免疫原性が低いなどの改善した特性、改善した抗原結合又は他の機能的特性、及び/又は例えば安全性が良好になるなどの改善した生理化学的特性を有する抗体を作製するための、フレームワーク領域(FR)のおよび/または該抗体のアミノ酸置換のための例示的な相補性決定領域(CDR)残基および/または部位が提供される。一態様では、本発明は、カバットCDRの少なくとも一部がヒトのアクセプター配列の対応する部分と同一であるヒト化抗体を提供する。一実施態様では、ヒトのアクセプターフレームワーク配列は、任意のアミノ酸置換も又は逆突然変異を含まない。他の実施態様では、ヒトのフレームワーク配列は少なくとも一のアミノ酸置換を含んでなる。このような例示的なアミノ酸置換のためのカバット位置は、VHドメインのフレームワーク領域内の5、66、67、69、71、73および75、VLドメインのフレームワーク領域内の46および48、及びCDR-H2の60、63、64及び65を含む。
他の態様では、本発明は、前記抗体をコードする核酸およびベクター、及び該核酸および/またはベクターを含む宿主細胞を提供する。また、核酸が生成するように前記宿主細胞を培養することによる抗NKG2A抗体を産生するための組み換え法が提供される。
他の態様では、本発明は、前記抗NKG2A抗体を包含する容器と、患者の癌やウイルス疾患などの疾患を治療するための使用を示す指示書とを具備する製造品を提供する。場合によって、製造品は他の薬剤を包含する他の容器を具備し、この指示書は薬剤と組み合わせた抗体によって疾患を治療するための使用を示すものである。
また、本発明は、患者の癌、ウイルス性疾患、炎症性疾患又は自己免疫性疾患などの疾患の治療に、場合によって他の抗癌剤、抗ウイルス疾患剤又は抗炎症剤と組み合わせて、前記抗NKG2A抗体を使用する方法を提供する。
本明細書中の「抗体」なる用語は、最も広義の意味で用いられ、特に、所望の生物学的活性を表す限り、完全長モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体(例えば二重特異性抗体)および抗体断片を包含する。抗体作製に関連する様々な技術は、例えば、Harlow,等, ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1988).)に提供される。
「抗体断片」は、完全長抗体の一部、好ましくは抗原結合性又はその可変領域を含む。抗体断片の例には、Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab')2、F(ab)3、Fv(一般的に抗体の単一アームのVLおよびVHドメイン)、単鎖Fv(scFv)、dsFv、Fd断片(一般的にVHおよびCH1ドメイン)、およびdAb(一般的にVHドメイン)断片;VH、VL、VhHおよびV-NARドメイン;ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及びカッパボディ(例としてIll等, Protein Eng 1997;10: 949-57を参照);ラクダのIgG;IgNAR;及び、抗体断片から形成した多特異性抗体断片、及び一又は複数の単離されたCDR又は機能的パラトープが含まれ、単離されたCDRないしは抗原結合性残基ないしはポリペプチドは互いに関連又は連結して機能的抗体断片を形成しうる。様々な種類の抗体断片は、例えば、Holliger and Hudson, Nat Biotechnol 2005;23, 1126-1136;国際公報2005040219、及び公開された米国特許公開20050238646および同20020161201に記載されるか、又は概説されている。
「イムノコンジュゲート」には、細胞障害性剤、検出可能試薬などの第二薬剤と結合した又は連結した抗体誘導体が含まれる。
ポリペプチドの「変異体」は、参照ポリペプチド、一般的に天然又は「親」ポリペプチドと実質的に同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。ポリペプチド変異体は、天然のアミノ酸配列内の特定の位置に一又は複数のアミノ酸置換、欠失および/または挿入を有してもよい。
「保存的」アミノ酸置換とは、アミノ酸残基が類似の物理化学的特性を有する側鎖を持つアミノ酸残基に置換されているものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当分野で公知であり、塩基性の側鎖(例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性の側鎖(例えばアスパラギン酸、グルタミン酸)、無電荷極性の側鎖(例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン)、無極性の側鎖(例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン)、β枝分れ側鎖(例えばスレオニン、バリン、イソロイシン)および芳香族側鎖(例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸が含まれる。
NKG2A(OMIM 161555、この全体の公開内容は出典明記によって本明細書中に援用される)はNKG2Aグループの転写物のメンバーである(Houchins,等 (1991) J. Exp. Med. 173: 1017-1020)。NKG2Aは25kbにわたる7つのエクソンによってコードされ、いくつかの異なるスプライシングを示す。NKG2Aは、NK細胞、α/βT細胞、γ/δT細胞及びNKT細胞のサブセットの表面上に見られる阻害性レセプターである。阻害性KIRレセプターと同様に、その細胞質のドメインにITIMを備えている。本明細書中で用いられる「NKG2A」は、NKG2A遺伝子の任意の変異体、誘導体又はアイソフォーム又はコードされるタンパク質を指す。また、野生型の完全長NKG2Aと一又は複数の生物学的特性ないし機能を共有し、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又はそれ以上のヌクレオチド又はアミノ酸の同一性を共有する任意の核酸又はタンパク質配列も包含する。ヒトNKG2Aは、3つのドメインに233アミノ酸を含み、細胞質ドメインは残基1−70を含み、膜貫通領域は残基71−93を含み、細胞外領域は残基94−233を含む、以下の配列である。
MDNQGVIYSDLNLPPNPKRQQRKPKGNKSSILATEQEITYAELNLQKASQDFQGNDKTYHCKDLPSAPEKLIVGILGIICLILMASVVTIVVIPSTLIQRHNNSSLNTRTQKARHCGHCPEEWITYSNSCYYIGKERRTWEESLLACTSKNSSLLSIDNEEEMKFLSIISPSSWIGVFRNSSHHPWVTMNGLAFKHEIKDSDNAELNCAVLQVNRLKSAQCGSSIIYHCKHKL(配列番号:11)
HLA-E(OMIM 143010、この全体の公開内容は出典明記によって本明細書中に援用される)は、細胞表面上に発現され、他のMHCクラスI分子のシグナル配列由来のペプチドの結合によって制御される非古典的なMHC分子である。HLA-Eはナチュラルキラー(NK)細胞といくつかのT細胞を結合し、CD94/NKG2A、CD94/NKG2B及びCD94/NKG2Cに特異的に結合する(例としてBraud等 (1998) Nature 391:795-799を参照、この全体の公開内容は出典明記によって本明細書中に援用される)。HLA-Eの表面発現は十分であるので、CD94/NKG2A+ NK、T又はNKT細胞クローンによる溶解から標的細胞を保護する。本明細書中で用いられる「HLA-E」は、HLA-E遺伝子の任意の変異体、誘導体又はアイソフォーム又はコードされるタンパク質を指す。また、野生型の完全長HLA-Eと一又は複数の生物学的特性ないし機能を共有し、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又はそれ以上のヌクレオチド又はアミノ酸の同一性を共有する任意の核酸又はタンパク質配列も包含する。
本発明はNKG2Aに結合する抗体に関する。一態様では、抗体は、NKG2Aを特異的に結合するがヒトのNKG2C又はNKG2Eには結合しないマウスモノクローナル抗体である抗体Z270のヒト化バージョンである。Z270はヒトCD94/NKG2Aの機能をブロックし、濃度に依存して、CD94/NKG2A制限リンパ球による細胞の殺傷を特異的に誘導することができる。
本発明は、例えば、CDR-H2などの少なくとも一部のVH CDRがヒトのVHアクセプター配列の対応する部分と同一であり、それによってヒト化抗体の免疫原性が低減されているhumZ270変異体を提供する。驚くべきことに、このようなヒト化変異体は、Z270のマウス又はキメラ型よりも、CD94/NKG2Aを発現する細胞障害性リンパ球の細胞障害能を強化することにより効果を示しうる。他の実施態様では、本発明は、マウス抗体Z270と対応する特定の抗原結合残基とヒトのフレームワーク配列を含むCDRを有する抗体を提供する。これらの、そしてまた他の態様は、以下の項目及び実施例において更に詳細に記述される。
非ヒト抗体をヒト化する方法は従来技術において記述されている。通常、ヒト化方法では、マウス抗体の相互作用領域をコードするヌクレオチドをヒトIgGをコードするcDNAベクターにクローニングして、マウスCDRを保持するヒトIgG主鎖からなるキメラ抗体が生成されるように行ってもよい。このようなキメラ抗体は、元のマウス抗体と比べて低親和性、低安定性、又は他の望ましくない特徴を表し、免疫原性を持ちうる。したがって、キメラAbの個々のアミノ酸は、ヒトの医療に応用するために品質の高い機能的なmAbを得るために最適化する必要があるかもしれない。
一般的に、ヒト化抗体は、非ヒトである供与源から導入される一又は複数のアミノ酸残基を有する。これら非ヒトアミノ酸残基は、しばしば、典型的には「移入(import)」可変ドメインから得られる「移入」残基と称される。ヒト化は、基本的に、Winter及び共同研究者(Jones et al, Nature, 321: 522-525 (1986);Riechmann等, Nature, 332: 323-327 (1988);Verhoeyen等, Science, 239: 1534-1536 (1988))の方法に従って、高頻度可変領域配列をヒト「アクセプター」抗体の対応する配列と置換することにより行ってもよい。したがって、このような「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の対応する配列で置換されたキメラ抗体(米国特許第4816567号)である。実際には、ヒト化抗体は、典型的にはいくつかの高頻度可変領域残基及び場合によってはいくつかのFR残基が齧歯類抗体の類似する部位の残基によって置換されたヒト抗体である。
抗原性を低減するために、ヒト化抗体を生成する際に使用する軽鎖及び重鎖両方のヒト可変ドメインの選択が非常に重要である。いわゆる「ベストフィット法」では、齧歯動物抗体の可変ドメインの配列を既知のヒト可変ドメイン配列のライブラリ又はヒト生殖系配列のライブラリに対してスクリーニングする。次に齧歯動物のものと最も近いヒト配列をヒト化抗体のヒトフレームワーク領域として受け入れる(Sims等, J. Immunol. 1993;151:2296 et seq.;Chothia等, Chothia and Lesk, J. Mol. Biol 1987;196:901-917)。他の方法では、軽鎖又は重鎖の特定のサブグループのすべてのヒト抗体のコンセンサス配列から誘導される特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークをいくつかの異なるヒト化抗体に使用してもよい(Carter等, PNAS USA, 1992;89:4285 et seq.;Presta等, J Immunol 1993;151:2623 et seq.)。ヒト患者における抗体分子の免疫原性を低減するように設計される他の方法には、ベニヤ抗体(veneered antibody)(例として米国特許第6797492号及び米国特許公開20020034765及び同20040253645を参照)及びT細胞エピトープ分析及び除去によって修飾されている抗体(例として米国特許公開20030153043及び米国特許第5712120号を参照)が含まれる。
以下の実施例1にはNKG2Aを結合する例示的なヒト化抗NKG2A抗体の設定が記載されており、その分析の少なくとも一部は図1に示される。図1に示すように、本発明のあるhumZ270抗体において、CDR-H2のC末端部分(カバット残基61−65に対応する)はヒトのアクセプター配列の対応する部分と同一である。さらに、図説に記載したように、humZ270VL配列(配列番号:4)は場合によって、示されたFR残基L46およびI48の一方または両方に突然変異を含んでもよいし、humZ270VH配列(配列番号:5)は場合によって、示されたFR残基V5、M69、T71、T73およびT75の一又は複数に突然変異を含んでもよい。アミノ酸の番号付けはカバットに従う。表1に、humZ270VHおよびhumZ270VLのFR配列に例示的なヒトからマウスへの逆突然変異、並びにFR突然変異の例示的な組合せを含む例示的なhumZ270VLおよびhumZ270VH変異体を記述する。表1及び本明細書中の他の箇所において、アミノ酸位はカバットに従って設定されており、humZ270VHドメインのアミノ酸V5、M69、T71、T73およびT75は、配列番号:5、配列番号:7、配列番号:8又は本明細書中に記載の他の例示的なhumZ270VH配列のアミノ酸V5、M70、T72、T74およびT76に対応する。
本明細書中のヒト化抗体は、ヒトのVHおよびVLドメインに組み込まれる非ヒト高頻度可変領域又はCDR残基を含んでなる。
一態様では、本発明は、ヒトのアクセプターフレームワークにマウス抗体Z270のCDR由来の抗原結合性残基を含むヒト化抗体であって、CDR-H2の少なくとも6つのC末端アミノ酸残基はヒトのアクセプター配列のものと同じであるヒトか抗体を提供する。このようなヒト化抗体は、例えば、CD94/NKG2Aを発現する細胞障害性リンパ球、例えばNK細胞、NKT細胞、α/βT細胞、及び/又はγ/δT細胞などの細胞障害活性、又はCD94/NKG2Aを発現する細胞障害性リンパ球の集団の細胞障害活性を高めるなどの際に、元のマウスZ270抗体ないしそのキメラバージョンよりも有効であるかもしれない。
他の態様では、ヒト化抗体は、配列番号:5の残基31−35に対応するCDR-H1配列と、配列番号:5の残基95−102に対応するCDR-H3配列とを含み、このときCDR-H2配列は配列番号:5の残基50−59を含む。このようなヒト化抗体において、VH領域は、配列番号:5に対して例えば50%以上の配列同一性、例えば少なくとも60%、少なくとも70%又は少なくとも75%の配列同一性を有しうる。このような配列を有する例示的なヒト化VHドメインを、実施例および下記に記載する。
一実施態様では、このようなヒト化抗体では、VH領域の位置5のアミノ酸はV又はQであってもよく、VH領域の位置69のアミノ酸はM又はLであってもよく、VH領域の位置71のアミノ酸はT又はVであってもよく、VH領域の位置73のアミノ酸はT又はKであってもよく、および/または、VH領域の位置75のアミノ酸はT又はSであってもよい。異なる実施態様では、VH領域は、V5又はQ5、M69又はL69、T71又はV71、T73又はK71、および/またはT75又はS75残基を含む。他の実施態様では、位置69のアミノ酸はLである。他の更なる又は代替的な実施態様では、位置71のアミノ酸はVである。
VL領域ヒトアクセプター配列は、例えばVKI_O2/JK4であってもよい。特定の実施態様では、VL領域は配列番号:4を含む。
一態様では、本発明のヒト化抗体は、好適なFR配列を介して配列番号:2の残基95−102からなるCDR-H3に連結される配列番号:2の残基50−59からなるマウス部分を含むCDR-H2を含む。
またないしはあるいは、例示的なヒト化抗体は、配列番号:4の残基24−34に対応するCDR-L1配列と、配列番号:4の残基50−56に対応するCDR-L2配列と、配列番号:4の残基89−97に対応するCDR-L3配列とを含むVLドメインを含む。ヒト化抗体は、L又はFであるカバット位置46のアミノ酸および/またはI又はVであるカバット位置48のアミノ酸を更に含んでもよい。一実施態様では、VLドメインは、例えばVL FR置換のいずれかに対応する、46および48か、又は表1に挙げたこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つのカバット位置にフレームワーク領域置換を含む。一実施態様では、VLドメインは配列番号:4のアミノ酸配列を含む。他の実施態様では、VLドメインは配列番号:6の配列を含む。
場合によって、特定の態様では、VHドメインは、例えば修飾が本質的に抗体の親和性を維持するかまたは向上するような、一又は複数のCDR残基のアミノ酸修飾を含む。例えば、抗体変異体は、上記のVH CDR配列に1つ、2つ、3つ又は1からおよそ7つのアミノ酸置換を有しうる。
他の態様では、本発明は、VH領域のカバットCDRがすべてマウスZ270VH(配列番号:2)に由来しており、さらにS60A、F63L、K64Qおよび/またはD65G突然変異を含むヒト化抗体を提供する。一実施態様では、ヒト化抗体は、突然変異S60A、F63L、K64Qおよび/またはD65Gのすべてを含む。
また、ヒト化抗体は、例えば上記のVHドメインCDRに加えて、配列番号:6の残基24−34に対応するCDR-L1配列と、配列番号:6の残基50−56に対応するCDR-L2配列と、配列番号:6の残基89−97に対応するCDR-L3とを含むVLドメインを含む。一実施態様では、ヒト化抗体のVLドメインは配列番号:6のアミノ酸配列を含む。他の実施態様では、ヒト化抗体のVLドメインは配列番号:4のアミノ酸配列を含む。場合によって、ヒト化抗体は、例えば修飾によって抗体の親和性が本質的に維持されるか又は改善される、一又は複数のVL CDR残基のアミノ酸修飾を含む。例えば、抗体変異体は、上記のVL CDR配列に1つ、2つ、3つ又は1からおよそ7つのアミノ酸置換を有しうる。
他の態様では、本発明は、Z270、humZ270、humZ270consおよび/またはhumZ270cons2(それぞれ配列番号:2、5、7および8)のVHドメインに対して少なくともおよそ50%、少なくともおよそ70%、少なくともおよそ80%の配列同一性(例えば少なくともおよそ85%、90%、95%、97%又はそれ以上の同一性)を有するVHドメインを含むヒト化抗体を提供する。他の特定の態様では、本発明は、NKG2Aを結合するヒト化抗体であって、ヒトVHドメインに非ヒトCDR残基の組み込みを含むVHドメインを含み、このVHドメインがhumZ270VH1(配列番号:5)に対して少なくともおよそ50%同一であるヒト化抗体を提供する。一実施態様では、VHドメインは配列番号:5に対して少なくとも90%同一である。例えば、ヒト化抗体は、配列番号:5の残基31−35に対応するCDR-H1配列と、配列番号:5の残基50−66に対応するCDR-H2配列と、配列番号:5の残基95−102に対応するCDR-H3配列とを含んでもよい。またないしはあるいは、ヒト化抗体は、VHドメインの、カバット位置5にV又はQ、カバット位置69にM又はL、カバット位置71にT又はV、カバット位置73にT又はK、及びカバット位置75にT又はSを含む。
特定の態様では、本発明は、humZ270、humZ270cons又はhumZ270cons2の本質的にすべてのVHおよび/またはVLドメインを含む抗体分子を提供する。
ヒト化抗体の様々な形状が考慮される。例えば、ヒト化抗体は、抗体断片、例えば本明細書中に記載のFab又は他のタイプの断片であってもよい。あるいは、ヒト化抗体は、完全長ないしはインタクトな抗体、例えば完全長又はインタクトなIgG1又はIgG4抗体であってもよい。一実施態様では、ヒト化抗体は完全長IgG4抗体ないしはその断片である。
他の態様では、ヒト化抗体は、Fcレセプターを結合するマウス又はヒトのIgG1定常領域、又はFcレセプターを結合するかまたはFcレセプターへの結合を亢進するように修飾されているヒトのIgG1、2、3又は4の定常領域、又はヒトIgG4定常領域を含む。他の実施態様では、モノクローナル抗体ないしその断片は、抗体が結合している細胞に対して毒性がある部分に連結される。このような抗体は、NK細胞を減少させようとする用途に特に有用であり、NK-LDGL(顆粒リンパ球のNK型リンパ球増殖性疾患;NK-LGLとも言う)などの特定の用途に有用であり、「減少させる(depleting)」抗体とも称されうる。
ヒトIgG1定常重鎖領域:GenBank寄託番号: J00228、
ヒトIgG2定常重鎖領域:GenBank寄託番号: J00230、
ヒトIgG3定常重鎖領域:GenBank寄託番号: X04646、
ヒトIgG4定常重鎖領域:GenBank寄託番号: K01316、そして、
ヒトκ軽鎖定常領域:GenBank寄託番号: J00241。
さらに、定常領域は公知の方法に従って修飾されてもよい。例えば、IgG4定常領域では、残基S241をプロリン(P)残基に突然変異させて、ヒンジで完全なジスルフィド架橋を形成させてもよい(例としてAngal等, Mol Immunol. 1993;30:105-8を参照)。
本発明のヒト化抗体は抗体断片として調製されてもよいし、抗体断片がヒト化完全長抗体から調製されてもよい。
ヒト化抗体の抗体断片を産生するために様々な技術が開発されている。伝統的には、これらの断片は、完全長抗体のタンパク質分解性消化によって誘導された(例としてMorimoto等, Journal of Biochemical and Biophysical Methods, 24:107-117 (1992);及びBrennan等, Science, 229:81 (1985)を参照のこと)。しかし、これらの断片は、現在は組換え宿主細胞により直接産生することができる。別法として、Fab'-SH断片は大腸菌から直接回収することができ、化学的にカップリングさせてF(ab')2断片を形成することができる(Carter等, Bio/Technology, 10:163-167 (1992))。他のアプローチ法では、F(ab')2断片を組換え宿主細胞培養物から直接分離することができる。抗体断片を生成するのための他の方法は、当業者には明らかであろう。他の実施態様では、選択する抗体は単鎖Fv断片(scFv)である。国際公開1993/16185号;米国特許第5571894号;及び米国特許第5587458号を参照のこと。また、抗体断片は、例えば米国特許第5641870号に記載されているような「直鎖状抗体」であってもよい。そのような直鎖状抗体断片は単一特異性又は二重特異性であってもよい。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。二重特異性抗体を作製する方法は当該分野において既知であり、完全長二重特異性抗体の伝統的な産生は通常2つの免疫グロブリン重鎖-軽鎖対の同時発現に基づいており、ここで2つの鎖は異なる特異性を持つものである(Millstein等, Nature, 305: 537-539 (1983))。本発明に係る二重特異性抗体では、少なくとも一方の結合エピトープはNKG2Aタンパク質上にある。抗NKG2A結合「アーム」は、T細胞レセプター分子(例えばCD2又はCD3)、又はIgGのためのFcレセプター(Fcγ-R)、例としてFc-γ-RI(CD64)、Fc-γ-RII(CD32)及びFc-γ-RIII(CD16)などの白血球上のトリガー分子に結合する「アーム」と組み合わせて、NKG2A発現細胞に対して細胞の防御機構を集中させてもよい。また、二重特異性抗体を用いて細胞障害性剤をNKG2Aを発現する細胞に局在化させてもよい。これら抗体は、NKG2A結合アームと、細胞障害性剤(例えばサポリン、抗インターフェロンα、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセート又は放射性同位体ハプテン)を結合するアームとを有する。二重特異性抗体は、完全長抗体ないし抗体断片(例えばF(ab')2二重特異性抗体)として調製されてもよい。2以上の結合価を有する抗体が考慮される。例えば、三重特異性抗体が調製されてもよい。Tutt等, J. Immunol, 147: 60 (1991)。
本発明の範囲内の抗体誘導体には、第二薬剤にコンジュゲートさせた又は共有結合させたヒト化抗体が含まれる。
例えば、一態様では、本発明は、細胞障害性剤にコンジュゲートさせた又は共有結合させたヒト化抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。本明細書中で用いる「細胞障害性剤」なる用語は、細胞表面上にNKG2Aレセプターを有する細胞を殺傷することができる分子である。細胞障害作用又は細胞抑制作用を有する任意の種類の部分は、本発明の抗体にコンジュゲートさせて、本発明の細胞障害性コンジュゲートを形成させ、特定のNKレセプター発現細胞を阻害ないしは殺傷させることができ、治療用放射性同位体、毒性タンパク質、毒性小分子、例えば薬剤、毒素、免疫調節剤、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、酵素、オリゴヌクレオチド、酵素阻害剤、治療用放射性核種、血管形成阻害剤、化学療法剤、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、エピドフィロトキシン、タキサン、代謝拮抗物質、アルキル化剤、抗生物質、COX-2阻害剤、SN-38、抗有糸分裂剤、抗血管形成及びアポトーシス剤、特にドキソルビシン、メトトレキセート、タキソール、CPT-11、カンプトテカン、ナイトロジェンマスタード、ゲムシタビン、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、トリアゼン、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、白金配位錯体、緑膿菌外毒素、リシン、アブリン、5-フルオロウリジン、リボヌクレアーゼ(RNアーゼ)、DNアーゼI、ブドウ球菌エンテロトキシン-A、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ゲロニン(gelonin)、ジフテリア毒素、緑膿菌外毒素、及び緑膿菌内毒素及び他のものが含まれる(例として、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Ed. (Mack Publishing Co. 1995);Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (McGraw Hill, 2001);Pastan等 (1986) Cell 47:641;Goldenberg (1994) Cancer Journal for Clinicians 44:43;米国特許第6077499号;その全ての開示が出典明示によりここに援用される)。毒素は、動物、植物、真菌又は微生物由来のものであってよく、又は化学合成により新たに作製することもできると解されるであろう。
またないしはあるいは、第二薬剤は、例えば、ヒト化抗体の循環半減期を増やすことを目的とするポリマーであってもよい。例示的なポリマーおよび、該ポリマーをペプチドに接着させる方法は、例えば米国特許第4766106号;同第4179337号;同第4495285号;及び同第4609546号に例示される。更なる例示的なポリマーには、ポリオキシエチラート化ポリオール及びポリエチレングリコール(PEG)部分が含まれる(例えば、完全長抗体ないし抗体断片は、およそ1000〜およそ40000、例えばおよそ2000〜およそ20000、例としておよそ3000〜12000の間の分子量を有する一又は複数のPEG分子にコンジュゲートさせてもよい)。
別法として、抗NKG2A抗体と第二(細胞障害性又は他の)ポリペプチド薬剤を含む融合タンパク質は、例えば組み換え技術又はペプチド合成によって作製されてもよい。
本発明は、ヒトNKG2Aを結合する抗体、特にZ270ハイブリドーマによって産生される抗NKG2A抗体のヒト化バージョンを提供する。
多種多様なアッセイのいずれかを用いてヒトNKG2Aに対する抗体の結合を評価することができる。とりわけ、ELISA、ラジオイムノアッセイ、ウェスタンブロッティング、BIACOREおよび他の競合アッセイに基づくプロトコールが用途に適しており、公知技術である。
例えば、試験抗体を標的タンパク質又はエピトープ(例えばNKG2Aないしはその一部)の存在下でインキュベートし、結合しなかった抗体を洗い流し、例えば放射性標識、質量分析などの物理学的方法、又は細胞蛍光測定分析法(例えばFACスキャン)などを用いて直接ないし間接的に蛍光標識を検出することによって結合した抗体の存在を評価する、単純結合アッセイを用いることができる。このような方法は当業者にとって周知である。コントロールである非特異的な抗体で見られる量を上回る任意の結合量は、抗体が標的に特異的に結合することを示す。
ヒト化抗NKG2A抗体はヒトNKG2Cを結合してもしなくともよく、ヒトNKG2Eを結合してもしなくともよく、ヒトNKG2C及びEのいずれかを結合してもしなくともよい。特定の実施態様では、モノクローナル抗体ないしその断片は、他のヒトNKG2レセプター、特に活性化レセプターNKG2C又はNKG2Eに結合しない。本発明の抗体のNKG2C及びNKG2E結合特性は、単にNKG2Aを他の対象の分子と交換する、上記の類似のアッセイで評価することができる。
例示的な交差ブロックないし競合アッセイでは、Z270(コントロール)抗体と試験抗体は混合され(又は予め吸着され)、NKG2Aを含む試料にアプライされる。特定の実施態様では、NKG2A含有試料にアプライする前の一定時間、コントロール抗体を様々な量の試験抗体(例えば1:10又は1:100)と混合してもよい。他の実施態様では、コントロールと様々な量の試験抗体は、抗原/標的試料への曝露の間に単に混合されてもよい。遊離した抗体と結合した抗体(例えば、分離法又は洗浄技術を用いて結合していない抗体を取り除くことによって)、そして、コントロール抗体と試験抗体(例えば、種-ないしはアイソタイプ-特異的な二次抗体を用いることによって、コントロール抗体を検出可能な標識にて特異的に標識することによって、または、異なる化合物を区別するための質量分析のような物理的な方法を用いることによって)を区別することができる限りにおいて、試験抗体が抗原へのコントロール抗体の結合を低減するかどうかを決定することができ、この場合に該試験抗体はコントロールと実質的に同じエピトープを認識することが示されるであろう。このアッセイにおいて、完全に無関係な抗体がある場合で(標識した)コントロール抗体が結合すると、コントロール値は高い。低いコントロール値は、標識した(ポジティブ)コントロール抗体(Z270)を標識していないコントロール抗体とインキュベートし、このとき競合が生じて標識した抗体の結合が低減することによって得られる。
また、類似の交差ブロックアッセイを用いて、Z270をHLA-Eの好適な形態と交換して、試験(ヒト化)抗体が、ヒトNKG2Aの天然のリガンドであるHLA-EのNKG2Aへの結合に影響するか否かを評価することができる。例えば、ヒト化抗NKG2A抗体調製物がHLA-EとのCD94/NKG2A相互作用を低減又はブロックするか否かを決定するために、以下の試験を行った。CD94/NKG2A、例としてBa/F3-CD94/NKG2A、NKL又はNK92を発現する細胞株を30分間氷上でインキュベートし、試験抗NKG2A抗体の濃度を上げる。次いで、細胞を、標準的な方法によって、PE標識したHLA-Eテトラマーと氷上で30分間インキュベートし、再度洗浄して、フローサイトメーター(FACScalibur、Beckton Dickinson)にてHLA-Eテトラマー結合を分析する。試験抗体がない場合、HLA-Eテトラマーは細胞に結合する。HLA-EへのCD94/NKG2A-結合をブロックする抗体調製物がある場合には、細胞へのHLA-Eテトラマーの結合が低減し、このようなmAbは「遮断(ブロッキング)抗体」と称される。
抗NKG2A抗体がHLA-EとのCD94/NKG2A相互作用を低減又はブロックする場合、CD94/NKG2A制限リンパ球の細胞障害能を亢進しうる。これは、典型的な細胞障害性アッセイによって評価され、その例を以下に記載する。
CD94/NKG2A-媒介性シグナル伝達を低減させる抗体の能力は、例えばCD94/NKG2Aを発現するNKL細胞、及びHLA-Eを発現する標的細胞を使用する、標準的な4時間インビトロ細胞毒性アッセイにおいて試験することができる。CD94/NKG2AがHLA-Eを認識して、リンパ球媒介性細胞溶解を防止する阻害シグナル伝達の開始及び伝播を引き起こすので、このようなNKL細胞は、HLA-Eを発現する標的を効果的に死滅させない。例えば、Coligan等編, Current Protocols in Immunology, Greene Publishing Assoc. and Wiley Interscience, N.Y.,(1992, 1993)に記載されているように、このようなインビトロ細胞毒性アッセイは、当該分野でよく知られている標準的な方法で実施可能である。標的細胞は、NKL細胞の添加前に51Crで標識され、ついで、死滅の結果として、死滅度は、細胞から培地への51Crの放出度合いに対する比率として推定される。CD94/NKG2AのHLA-Eへの結合を阻害する抗体を添加すると、CD94/NKG2Aを介して阻害シグナル伝達の開始及び伝播が阻害される。よって、このような薬剤が添加されると、標的細胞のリンパ球-媒介性死滅度が増加する。この工程により、例えばリガンド結合をブロックすることで、CD94/NKG2A-誘発性ネガティブシグナル伝達を阻害する薬剤が同定される。特定の51Cr-放出細胞障害性アッセイにおいて、CD94/NKG2A-発現NKLエフェクター-細胞は、HLA-E-ネガティブLCL721.221標的細胞を死滅させることが可能であるが、HLA-E-発現LCL721.221-Cw3コントロール細胞に対してはあまり効果的ではない。これに対し、CD94/NKG2Aを欠くYTSエフェクター-細胞は、双方の細胞系を効果的に死滅させる。よって、NKLエフェクター細胞は、CD94/NKG2Aを介したHLA-E-誘発性阻害シグナル伝達のため、HLA-E+LCL721.221-Cw3細胞の死滅にはあまり効果的ではない。このような51Cr-放出細胞障害性アッセイにおいて、NKL細胞が、本発明に係るブロッキング抗CD94/NKG2A抗体とともにプレインキュベートされる場合、HLA-E-発現LCL721.221-Cw3細胞は、抗体-濃度依存的な様式で効果的に死滅される。
一実施態様では、抗体調製物によって、CD94/NKG2A制限リンパ球の細胞障害能が少なくとも10%増強、好ましくはNK細胞障害能が少なくとも40%又は50%増強、又はより好ましくはNK細胞障害能が少なくとも70%増強する。
特定の態様では、本発明は、CD94/NKG2A制限リンパ球の細胞障害能を亢進する、CD94/NKG2A制限リンパ球の細胞障害活性を高める、又はCD94/NKG2A媒介性のシグナル伝達を低減ないし阻害する際に、機能するか、又は元の非ヒト化抗体及び/又はそのキメラ型よりも有効である抗体を提供する。このような抗体は、元の非ヒト化抗体及び/又はそのキメラ型よりも、例えば少なくとも2%、少なくとも5%、少なくとも10%、少なくとも15%、又は少なくとも20%以上可能か、又は有効である。
また、本発明は、本明細書中に記載の抗NKG2A抗体をコードする単離された核酸、並びに該核酸を含むベクター及び宿主細胞を提供する。また、例えば核酸又はベクターを含む好適な宿主細胞を培養して核酸を発現させ、ヒト化抗体を産生されるなどの、組み換え技術を用いて前記抗NKG2A抗体を生成する方法を提供する。培養する前に、可変重鎖ドメインをコードする核酸を含むベクターと、可変軽鎖ドメインをコードする核酸を含むベクターとを宿主細胞に同時に形質移入してもよい。さらに、公知の技術を用いて抗体を宿主細胞から回収し、及び/又は精製してもよい。有用なベクター、宿主細胞及び技術を以下及び実施例に記載する。さらに、ヒト化抗NKG2A抗体を発現させるための方策を図4〜6に概説する。
一般に、抗体の組換え生産のために、それをコードする核酸は、単離され、さらなるクローニング(DNAの増幅)又は発現のために複製可能なベクター中に挿入され、典型的には一又は複数のコントロールエレメントに作用可能に連結される。モノクローナル抗体をコードするDNAは直ぐに単離され、従来の手法を用いて(例えば、抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合可能なオリゴヌクレオチドを使用することによって)配列決定される。多くのベクターが公知であり入手可能である。ベクター成分には、一般に、これらに制限されるものではないが、次のものの一又は複数が含まれる:シグナル配列、複製開始点、一又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、及び転写終結配列である。
本発明の抗NKG2A抗体は直接的に組換え手法によって生産されるだけではなく、シグナル配列あるいは成熟タンパク質あるいはポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドである異種性ポリペプチドとの融合ペプチドとしても生産される。好ましく選択された異種シグナル配列は宿主細胞によって認識され加工される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。例えば、ヒト化Z270抗体などの抗NKG2A抗体のヒト化重鎖及び/又は軽鎖の発現のための例示的なシグナル配列については実施例2を参照のこと。
天然抗NKG2A抗体シグナル配列を認識せずプロセシングしない原核生物宿主細胞に対して、シグナル配列は、例えばアルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、lppあるいは熱安定なエンテロトキシンIIリーダーの群から選択される原核生物シグナル配列により置換される。酵母での分泌に対して、天然シグナル配列は、例えば酵母インベルターゼリーダー、α因子リーダー(酵母菌属(Saccharomyces)及びクルイベロマイシス(Kluyveromyces)α因子リーダーを含む)、又は酸ホスフォターゼリーダー、白体(C.albicans)グルコアミラーゼリーダー、又は国際公開第1990/13646号に記載されているシグナルにより置換されうる。哺乳動物細胞での発現においては、哺乳動物のシグナル配列並びにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスgDシグナルが利用できる。
このような前駆体領域のDNAは、抗NKG2A抗体をコードするDNAのリーディングフレームにライゲートする。
発現及びクローニングベクターは共に一又は複数の選択された宿主細胞においてベクターの複製を可能にする核酸配列を含む。一般に、クローニングベクターにおいて、この配列は宿主染色体DNAとは独立にベクターが複製することを可能にするものであり、複製開始点又は自律的複製配列を含む。そのような配列は多くの細菌、酵母及びウイルスに対してよく知られている。プラスミドpBR322に由来する複製開始点は大部分のグラム陰性細菌に好適であり、2μプラスミド開始点は酵母に適しており、様々なウイルス開始点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSV、EBV又はBPV)は哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般には、哺乳動物の発現ベクターには複製開始点成分は不要である(SV40開始点は典型的にはただ初期プロモーターを有しているために用いられる)。
発現及びクローニングベクターは、典型的には、選択可能マーカーとも称される選択遺伝子を含む。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートあるいはテトラサイクリンのような抗生物質あるいは他の毒素に耐性を与え、(b)栄養要求性欠陥を補い、又は(c)例えばバシリに対する遺伝子コードD-アラニンラセマーゼのような、複合培地から得られない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。
選択方法の一例では、宿主細胞の成長を抑止する薬物が用いられる。異種性遺伝子で首尾よく形質転換した細胞は、薬物耐性を付与するタンパク質を生産し、よって選択工程を生存する。このような優性選択の例は、薬剤ネオマイシン、ミコフェノール酸及びハイグロマイシンを使用する。
哺乳動物細胞に適切な選択マーカーの他の例は、抗NKG2A抗体をコードする核酸を捕捉することのできる細胞成分を同定することを可能にするもの、例えばDHFR、チミジンキナーゼ、メタロチオネインI及びII、好ましくは、霊長類メタロチオネイン遺伝子、アデノシンデアミナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ等々である。
例えば、DHFR選択遺伝子によって形質転換された細胞は、先ず、DHFRの競合的アンタゴニストであるメトトリキセート(Mtx)を含む培地において形質転換物の全てを培養することで同定される。野生型DHFRを用いた場合の好適な宿主細胞は、DHFR活性に欠陥のあるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)株化細胞である。
酵母中での使用に好適な選択遺伝子は酵母プラスミドYRp7に存在するtrp1遺伝子である(Stinchcomb等, Nature, 282:39(1979))。trp1遺伝子は、例えば、ATCC第44076号あるいはPEP4-1のようなトリプトファン内で成長する能力に欠ける酵母の突然変異株に対する選択マーカーを提供する。Jones, Genetics, 85:12 (1977)。酵母宿主細胞ゲノムにtrp1破壊が存在することは、ついでトリプトファンの不存在下における増殖による形質転換を検出するための有効な環境を提供する。同様に、Leu2欠陥酵母株(ATCC20622あるいは38626)は、Leu2遺伝子を有する既知のプラスミドによって補完される。
更に、1.6μmの円形プラスミドpKD1由来のベクターは、クルイヴェロマイシス(Kluyveromyces)酵母の形質転換に用いることができる。あるいは、組換え仔ウシのキモシンの大規模生産のための発現系がK.ラクティス(lactis)に対して報告されている。Van den Berg, Bio/Technology, 8:135 (1990)。クルイヴェロマイシスの工業的な菌株による、組換え体成熟ヒト血清アルブミンの分泌のための安定した複数コピー発現ベクターもまた開示されている。Fleer 等, Bio/Technology,9:968-975 (1991)。
発現及びクローニングベクターは通常は宿主生物体によって認識され抗NKG2A抗体をコードする核酸に作用可能に結合しているプロモーターを含む。原核生物宿主での使用に好適なプロモーターは、phoAプロモーター、βラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系、及びハイブリッドプロモーター、例えばtacプロモーターを含む。しかし、他の既知の細菌プロモーターも好適である。細菌系で使用するプロモータもまた抗NKG2A抗体をコードするDNAと作用可能に結合したシャイン・ダルガーノ(S.D.)配列を有する。
真核生物に対しても様々なプロモーター配列が知られている。実質的に全ての真核生物の遺伝子が、転写開始部位からおよそ25ないし30塩基上流に見出されるATリッチ領域を有している。多数の遺伝子の転写開始位置から70ないし80塩基上流に見出される他の配列は、Nが任意のヌクレオチドであるCNCAAT領域である。大部分の真核生物遺伝子の3'末端には、コード配列の3'末端へのポリA尾部の付加に対するシグナルであるAATAAA配列がある。これらの配列は全て真核生物の発現ベクターに適切に挿入される。
他の酵母プロモーターは、成長条件によって転写が制御される付加的効果を有する誘発的プロモーターであり、アルコールデヒドロゲナーゼ2、イソチトクロムC、酸ホスファターゼ、窒素代謝と関連する分解性酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ、及びマルトース及びガラクトースの利用を支配する酵素のプロモーター領域である。酵母の発現に好適に用いられるベクターとプロモータは欧州特許73657に更に記載されている。また酵母エンハンサーも酵母プロモーターと共に好適に用いられる。
SV40ウイルスの初期及び後期プロモーターは、SV40ウイルスの複製起点を更に含むSV40制限断片として簡便に得られる。ヒトサイトメガロウイルスの最初期プロモーターは、HindIIIE制限断片として簡便に得られる。ベクターとしてウシ乳頭腫ウイルスを用いて哺乳動物宿主中でDNAを発現させる系が、米国特許第4419446号に開示されている。この系の変形例は米国特許第4601978号に開示されている。また、単純ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼプロモーターの調節下でのマウス細胞中でのヒトβインターフェロンcDNAの発現について、Reyes等, Nature, 297:598-601(1982)を参照のこと。あるいは、ラウス肉腫ウイルス長末端反復をプロモーターとして使用することができる。
より高等の真核生物による本発明の抗NKG2A抗体をコードしているDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによってしばしば増強される。哺乳動物遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(100−270塩基対)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウイルスエンハンサーが含まれる。真核生物プロモーターの活性化のための増強要素については、Yaniv, Nature, 297:17-18 (1982)もまた参照のこと。エンハンサーは、抗NKG2A抗体コード配列の5'又は3'位でベクター中にスプライシングされうるが、好ましくはプロモーターから5'位に位置している。
真核生物宿主細胞(例えば酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、又は他の多細胞生物由来の有核細胞)に用いられる発現ベクターは、また転写の終結及びmRNAの安定化に必要な配列を含む。このような配列は、真核生物又はウイルスのDNA又はcDNAの5'末端、時には3'末端の非翻訳領域から一般に取得できる。これらの領域は、抗NKG2A抗体をコードしているmRNAの非翻訳部分にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。一つの有用な転写終結成分はウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開第94/11026号とそこに開示された発現ベクターを参照のこと。
ここに記載のベクター中のDNAをクローニングあるいは発現させるために適切な宿主細胞は、上述の原核生物、酵母、又は高等真核生物細胞である。この目的にとって適切な原核生物は、限定するものではないが、真正細菌、例えばグラム陰性又はグラム陽性生物体、例えばエシェリチアのような腸内菌科、例えば大腸菌、エンテロバクター、エルウィニア(Erwinia)、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、例えばネズミチフス菌、セラチア属、例えばセラチア・マルセスキャンス及び赤痢菌属、並びに桿菌、例えば枯草菌及びバシリ・リチェフォルミス(licheniformis)(例えば、1989年4月12日に公開された DD266710に開示されたバシリ・リチェニフォルミス41P)、シュードモナス属、例えば緑膿菌及びストレプトマイセス属を含む。一つの好適な大腸菌クローニング宿主は大腸菌294(ATCC31446)であるが、他の大腸菌B、大腸菌X1776(ATCC31537)及び大腸菌W3110(ATCC27325)のような株も好適である。これらの例は限定するものではなく例示的なものである。
宿主細胞は、抗NKG2A抗体生産のために上述の発現又はクローニングベクターで形質転換され、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードしている遺伝子を増幅するために適切に修飾された常套的栄養培地で培養される。
本発明の抗NKG2A抗体を産生するために用いられる宿主細胞は種々の培地において培養することができる。市販培地の例としては、ハム(Ham)のF10(Sigma)、最小必須培地((MEM),(Sigma)、RPMI-1640(Sigma)、FreeStyleTM(Cibco)及びダルベッコの改良イーグル培地((DMEM), Sigma)が宿主細胞の培養に好適である。また、例えばHam等, Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes等, Anal. Biochem. 102:255 (1980)、米国特許第4767704号;同4657866号;同4927762号;同4560655号;又は同5122469号;国際公開第90/03430号;国際公開第87/00195号;又は米国再発行特許第30985号に記載された何れの培地も宿主細胞に対する培地として使用できる。これらの培地には何れもホルモン及び/又は他の成長因子(例えばインシュリン、トランスフェリン、又は表皮成長因子)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩)、バッファー(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えば、GENTAMYCINTM薬)、微量元素(最終濃度がマイクロモル範囲で通常存在する無機化合物として定義される)及びグルコース又は等価なエネルギー源を必要に応じて補充することができる。任意の他の必要な補充物質もまた当業者に知られている適当な濃度で含むことができる。培養条件、例えば温度、pH等々は、発現のために選ばれた宿主細胞について過去に用いられているものであり、当業者には明らかであろう。
組換え技術を用いる場合、抗体は細胞内、又は細胞膜周辺腔に生成され、又は培地内に直接分泌される。抗体が細胞内に生成された場合、第1の工程として、宿主細胞か溶解された断片の何れにしても、粒子状の細片が、例えば遠心分離又は限外濾過によって除去される。Carter等, Bio/Technology 10: 163-167 (1992)は、大腸菌の細胞膜周辺腔に分泌された抗体の単離方法を記載している。簡単に述べると、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在下で約30分間解凍する。細胞細片は遠心分離で除去できる。抗体が培地に分泌された場合は、そのような発現系からの上清を、一般的には先ず市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmiconTM又はPelliconTMの限外濾過装置を用いて濃縮する。フェニルメチルスルホニルフルオライド(PMSF)などのプロテアーゼ阻害剤を上記の任意の工程に含めて、タンパク質分解を阻害してもよく、また抗生物質を含めて外来性の汚染物の成長を防止してもよい。
Z270又はそのヒト化バージョンの例示的なプロテインAベースの精製方法を実施例6に記載する。
一実施態様では、本発明は、一又は複数の担体とともに本明細書中に記載の抗体を含有してなる薬学的製剤を提供する。
したがって、本発明の他の目的は、前記の抗体を、1mg/ml〜500mg/mlの濃度で存在しているものを含有する薬学的製剤を提供することであり、該製剤は2.0〜10.0のpHを有する。製剤は、緩衝系、保存料(類)、等張化剤(類)、キレート剤(類)、安定剤及び界面活性剤を更に含有する。一実施態様では、薬学的製剤は水性製剤、すなわち水分を含有する製剤である。このような製剤は典型的には溶液又は懸濁液である。本発明のさらなる実施態様では、薬学的製剤は水溶液である。「水性製剤」なる用語は、少なくとも50%w/wの水分を含有している製剤として定義される。同様に、「水溶液」なる用語は、少なくとも50%w/wの水分を含有している溶液として定義され、「水性懸濁液」なる用語は、少なくとも50%w/wの水分を含有している懸濁液として定義される。
他の実施態様では、薬学的製剤は、何ら事前溶解させることのない使用準備が整った乾燥製剤(例えば、凍結乾燥又は噴霧乾燥されたもの)である。
更なる態様では、薬学的製剤は前記抗体の水溶液とバッファを含み、該抗体は1mg/ml又はそれ以上の濃度で存在し、該製剤は約2.0〜約10.0のpHを有する。
他の実施態様では、製剤のpHは、およそ2.0からおよそ10.0、およそ3.0からおよそ9.0、およそ4.0からおよそ8.5、およそ5.0からおよそ8.0、及びおよそ5.5からおよそ7.5からなる列挙から選択される範囲である。
更なる実施態様では、バッファは、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、シトレート、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びトリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、ビシン(bicine)、トリシン、リンゴ酸、スクシネート、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、アスパラギン酸又はそれらの混合物から選択されうる。これらの特定のバッファーがそれぞれ別の態様を構成する。
更なる実施態様では、製剤は更に界面活性剤を含有しうる。界面活性剤は、例えば、洗浄剤、エトキシル化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンのブロックポリマー(例えばポロキサマー、例えばプルロニック(Pluronic)(登録商標)F68、ポロキサマー188及び407、トリトンX-100)、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン及びポリエチレンの誘導体、例えばアルキル化されアルコキシル化された誘導体(トゥイーン類(tweens)、例えばトゥイーン-20、トゥイーン-40、トゥイーン80及びビリジ(Brij)-35)、モノグリセリド類又はそのエトキシル化誘導体、ジグリセリド類又はそのポリオキシエチレン誘導体、アルコール、グリセロール、レシチン及びリン脂質(例えば、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロール及びスフィンゴミエリン)、リン脂質の誘導体(例えばホスファチジン酸ジパルミトイル)及びリゾリン脂質(例えばパルミトイル-リゾホスファチジル-L-セリン、及びエタノールアミン、コリン、セリン又はスレオニンの1-アシル-sn-グリセロ-3-ホスファートエステル)、及びリゾホスファチジル及びホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル(アルキルエステル)、アルコキシ(アルキルエーテル)-誘導体、例えばリゾホスファチジルコリンのラウロイル及びミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン及び極性頭部基の修飾体、コリン類、エタノールアミン類、ホスファチジン酸、セリン類、スレオニン類、グリセロール、イノシトール、及び正に帯電したDODAC、DOTMA、DCP、BISHOP、リゾホスファチジルセリン、及びリゾホスファチジルスレオニン、及びグリセロリン脂質(例えばセファリン類)、グリセロ糖脂質(例えばガラクトピラノシド)、スフィンゴ糖脂質(例えばセラミド類、ガングリオシド類)、ドデシルホスホコリン、鶏卵リゾレシチン、フシジン酸誘導体-(例えばタウロ-ジヒドロフジシン酸ナトリウム等)、長鎖脂肪酸及びそれらのC6-C12塩(例えばオレイン酸及びカプリル酸)、アシルカルニチン類及び誘導体、リジン、アルギニン又はヒスチジンのNα-アシル化誘導体、又はリジン又はアルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニン又はヒスチジンと中性又は酸性アミノ酸の任意の組合せを含有するジペプチドのNα-アシル化誘導体、中性アミノ酸と2つの帯電したアミノ酸の任意の組合せを含有するトリペプチドのNα-アシル化誘導体、DSS(ドキュセートナトリウム、CAS登録番号[577-11-7])、ドキュセートカルシウム、CAS登録番号[128-49-4])、ドキュセートカリウム、CAS登録番号[7491-09-0])、SDS(ドデシル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸ナトリウム)、カプリル酸ナトリウム、コール酸又はその誘導体、胆汁酸及びその塩、及びグリシン又はタウリンコンジュゲート、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、N-ヘキサデシル-N,N-ジメチル-3-アンモニオ-1-プロパンスルホナート、アニオン性(アルキル-アリール-スルホナート類)の一価の界面活性剤、双性イオン性界面活性剤(例えば、N-アルキル-N,N-ジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホナート、3-コールアミド-1-プロピルジメチルアンモニオ-1-プロパンスルホナート、カチオン性界面活性剤(第4級アンモニウム塩基)(例えばセチル-トリメチルアンモニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド)、非イオン性界面活性剤(例えば、ドデシル-β-D-グルコピラノシド)、ポロキサミン類(例えばテトロニックス(Tetronic's))で、エチレンジアミンにプロピレンオキシド及びエチレンオキシドを逐次付加することにより誘導された四官能性ブロックコポリマーから選択され、又は界面活性剤は、イミダゾリン誘導体又はそれらの混合物の群から選択されてもよい。これらの特定の界面活性剤の各一が本発明の別の実施態様を構成する。
製薬用組成物に界面活性剤を使用することは、当業者によく知られている。簡便には、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, 1995が参照される。
他の成分が本発明のペプチド薬学的製剤中に存在していてもよい。このような付加的な成分は、湿潤剤、乳化剤、酸化防止剤、増量剤、張力修正剤、キレート剤、金属イオン、油性ビヒクル、タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン、ゼラチン又はタンパク質)及び双性イオン(例えばアミノ酸、特にベタイン、タウリン、アルギニン、グリシン、リジン及びヒスチジン)を含みうる。もちろん、このような付加的な成分は、本発明の薬学的製剤の全体的な安定性に悪影響がないようにすべきである。
本発明の製薬用組成物は、幾つかの投与経路、例えば皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、舌、舌下、頬、口、経口、胃、及び腸、鼻、肺を介して、例えば細気管支及び肺胞及び/又はそれらを組合せたもの、表皮、真皮、経皮、膣、直腸、眼球を介して、例えば結膜、尿管、及び非経口を介して、このような治療を必要としている患者に投与されうる。
本発明の組成物は、幾つかの投与形態、例えば溶液、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、多相エマルション、フォーム、膏薬、ペースト、プラスター、軟膏、錠剤、被覆錠剤、リンス、カプセル、例えば硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、坐薬、直腸用カプセル、ドロップ、ゲル、スプレー、パウダー、エアゾール、吸入剤、点眼剤、眼球用軟膏、眼球用リンス、膣用ペッサリー、膣用リング、膣用軟膏、注入溶液、インサイツ形質転換溶液、例えばインサイツゲル化、インサイツセット用、インサイツ沈殿化、インサイツ結晶化のもの、注入液、及び移植片として投与されうる。
本発明の組成物は、全て当業者によく知られたデバイスである、定量吸入器、乾燥パウダー吸入器、及び噴霧器等を使用し、抗体を肺に投与するための、固形、半固形、パウダー及び溶液の製剤に有用である。
本発明の組成物に有用な制御放出性系の作製方法は、限定されるものではないが、結晶化、凝縮、共結晶化、沈殿、共沈殿、乳化、分散、高圧ホモジナイズ、カプセル化、噴霧乾燥、マイクロカプセル化、コアセルベーション、相分離、ミクロスフィアを製造するための溶媒蒸発、押出及び超臨界流体プロセスを含む。一般的には、Handbook of Pharmaceutical Controlled Release(Wise, D.L.編. Marcel Dekker, New York, 2000)及びDrug and the Pharmaceutical Sciences vol.99:Protein Formulation and Delivery(MacNally, E.J.編. Marcel Dekker, New York, 2000)を参照。
抗体は、肺薬剤送達系に適した任意の既知のタイプのデバイスを使用し、ビヒクル、例えば溶液、懸濁液又は乾燥パウダーとして、肺経路を介して投与することができる。これらの例には、限定されるものではないが、肺薬剤送達用の3種類のエアゾール発生の一般的タイプが含まれ、ジェット又は超音波噴霧器、定量吸入器、又は乾燥パウダー吸入器が含まれうる(Yu J, Chien YW. Pulmonary drug delivery:Physiologic and mechanistic aspects. Crit Rev Ther Drug Carr Sys 14(4)(1997)395-453を参照)。
に記載されるような密度比の平方根の関数として、参照直径(d)に関連している。
ここで使用される場合、タンパク質製剤の「物理的安定性」なる用語は、タンパク質が熱-機械的ストレスに暴露され、及び/又は不安定な表面及び界面、例えば疎水性表面及び界面と相互作用する結果として、タンパク質が生物学的に不活性になり及び/又は不溶性の凝集体が形成されるというタンパク質の傾向を意味する。水性タンパク質製剤の物理的安定性は、適切な容器(例えばカートリッジ又はバイアル)に充填された製剤を、様々な時間、異なる温度で機械的/物理的ストレス(例えば攪拌)に暴露した後に、視覚検査及び/又は濁度測定することで評価される。製剤の視覚検査は、暗色背景で、鋭く集光されたライト下において実施される。製剤の濁度は、例えば0〜3のスケールで、濁りの程度をランク付けする視覚スコア(濁りのない製剤は視覚スコア0に相当し、日光下で視覚的に濁りのある製剤は視覚スコア3に相当する)により特徴付ける。製剤は、日光下で視覚的濁りを示す場合に、タンパク質会合に関して物理的に不安定であると分類される。また製剤の濁度は、当業者によく知られている簡単な濁度測定法により評価することもできる。また水性タンパク質製剤の物理的安定性は、タンパク質の構造状態のプローブ又は分光剤を使用して評価することもできる。プローブは、好ましくはタンパク質の非天然配座異性体に結合する小分子である。タンパク質構造の小分子分光プローブの一例はチオフラビンTである。チオフラビンTは、アミロイド原繊維の検出に広範囲に使用されている蛍光染料である。原繊維、おそらく他のタンパク質立体配置が存在すると、チオフラビンTが約450nmで新たな励起極大を引き起こし、原繊維タンパク質形態に結合した時に、約482nmで増強発光する。未結合のチオフラビンTは、本質的にはその波長で非蛍光性である。
本発明の他の実施態様では、抗体を含有する薬学的製剤は、4週間以上の使用と、3年以上の保存に対して安定している。
本発明の更なる実施態様では、抗体を含有する薬学的製剤は、4週間以上の使用と、2年以上の保存に対して安定している。
本発明の更なる実施態様では、該化合物を含有する製剤組成物は、2週間以上の使用と、2年以上の保存に対して安定している。
ここに記載された抗NKG2A抗体を使用する患者の治療方法がまた提供される。一実施態様では、本発明は、ヒト患者に投与するための薬学的組成物の調製におけるここに記載された抗体の使用を提供する。典型的には、患者は癌、ウイルス疾患、炎症疾患、又は自己免疫疾患に罹患しているか又はそのリスクを有している。あるいは、本発明の抗体は患者における骨髄移植を改善するために使用される。
例えば、一態様では、本発明は、それを必要とする患者においてCD94/NKG2A制限リンパ球の活性を増強する方法であって、ヒト又はヒト化抗NKG2A抗体を上記患者に投与する工程を含み、該抗体がCD94/NKG2A抗体レセプターのHLA−E媒介活性化を低減し又は防止する方法を提供する。一実施態様では、該方法は、増加したNK、T、及び/又はNKT細胞活性が有益であり、NK、T、又はNKT細胞による溶解を受けやすい細胞を含み、該細胞に影響を及ぼし、又は該細胞によって引き起こされる疾患、例えば癌、感染症又は免疫疾患を有する患者におけるリンパ球の活性を増加させるものである。
例えば過形成、線維症(特に肺、但し腎臓線維症のような他のタイプの線維症も)、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化症及び血管中の平滑筋増殖、例えば血管形成術後の狭窄症又は再狭窄等の他の増殖性疾患もまた本発明によって治療することができる。
他の態様では、抗NKG2A抗体は自己免疫又は炎症疾患を治療し又は予防するために使用される。本方法を使用して治療することができる自己免疫疾患の例には、とりわけ、溶血性貧血、悪性貧血、結節性多発動脈炎、全身性エリテマトーデス、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、クローン病、原発性胆汁性肝硬変、 強皮症、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、1型糖尿病、ブドウ膜炎、グレーブス病、アルツハイマー病、甲状腺炎、心筋炎、リウマチ熱、強皮症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎、重症筋無力症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、円形脱毛症、天疱瘡/類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、橋本甲状腺炎、乾癬、及び白斑が含まれる。
多くの治療剤を癌治療に利用できる。よって、本発明の抗体組成物と方法は、特定の疾患、特に腫瘍、癌疾患、又は患者が示す他の疾病又は疾患の治療に一般的に用いられる任意の他の方法と組み合わせることもできる。特定の治療アプローチ法がその患者の症状自体に致命的であることが知られておらず、抗CD94/NKG2A抗体ベースの治療法と有意には反対の作用をしない限り、その本発明との併用が考えられる。
固形腫瘍の治療に関しては、本発明は、伝統的なアプローチ法、例えば、外科治療、放射線療法、化学療法等と併用されうる。従って、本発明は、本発明に係る抗CD94/NKG2A抗体が外科又は放射線治療と同時に、その前に、又はその後に使用され;あるいは他の抗癌剤の投与と共に、その前に、又はその後に患者に投与される併用療法を提供する。本発明の組成物中の活性剤と併用される外科、放射線療法、又は抗癌剤は、癌に対して有利な併用効果を奏することが担保されるであろう。
自己免疫又は炎症疾患では、とりわけ、免疫抑制剤、例えばアザチオプリン(例えばイムラン)、クロラムブシル(例えばロイケリン)、シクロホスファミド(例えばシトキサン)、シクロスポリン(例えばサンディミュン、ネオーラル)、メトトレキセート(例えばリウマトレックス)、コルチコステロイド、プレドニゾン(例えばデルタゾン、メチコルテン(Meticorten))、エタネルセプト(例えばエンブレル)、インフリキシマブ(例えばレミケード)、TNF阻害剤、FK-506、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、抗リンパ球グロブリン、デオキシスパガリン又はOKTを含む、一又は複数のタイプの自己免疫又は炎症疾患あるいは自己免疫又は炎症疾患のあらゆる徴候又は特徴に対して、効果的であることが知られている任意の他の化合物である。
当業者によって理解されるように、抗癌剤の適切な用量は、抗癌剤が単独で又は他の薬剤と併用して投与される臨床治療に既に用いられているものに近似する。用量の変動は治療されている症状に応じて生じる可能性がある。治療薬を投与する医師は個々の被験者に対して適当な用量を決定することができる。
本発明の他の実施態様では、上記の疾患の治療に有用な物質を含む製造品が提供される。例えば、該製造品は、ここに記載された抗体を含む容器を、哺乳動物における癌又はウイルス疾患のような疾患を有効量の抗体で治療する指示を使用者に与える指示書と共に含みうる。好ましい実施態様では、哺乳動物はヒトである。該製造品は典型的には容器と該容器上に又は該容器に付随せしめられたラベル又はパッケージ挿入物を含む。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ等々が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、症状を治療するのに有効な組成物を収容し、無菌のアクセスポートを有しうる(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルでありうる)。組成物中の少なくとも一種の活性剤はここでのヒト化抗NKG2A抗体又はかかるヒト化抗体を含む抗体誘導体(例えば免疫複合体)である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が、選択した症状、例えば癌又はウイルス疾患の治療に使用されることを示している。
上述のように、数種のモノクローナル抗体が臨床現場で効果的であることが証明されており(例えばリツキサン(リツキシマブ)等々)、同様な投与計画(つまり、用量及び/又は投与プロトコル)を本発明の抗体について使用することができる。投与のスケジュール及び投薬量は、例えば製造者の指示書を使用し、これらの製品に対して知られた方法に従って決定することができる。例えば、抗体製剤は100mg(10mL)又は500mg(50mL)の使い捨てバイアルの何れかで10mg/mLの濃度で提供されうる。本発明の抗体の場合の例示的な好ましい投薬量範囲は約10mg/m2と500mg/m2の間である。例えば細胞を24時間、48時間、72時間、又は1週間又は1ヶ月飽和させる抗NKG2A抗体の量及びスケジュールは抗体の親和性とその薬物動態パラメータを考慮して決定することができる。しかしながら、これらのスケジュールは例示的なものであり、最適なスケジュール及び治療計画及び抗体の耐容性は臨床試験において決定されなければならない。
また、本発明の抗体(例えばヒト化抗NKG2A抗体)は被治療的な用途を有する。
例えば抗体を親和性精製作用剤として用いてもよい。この過程において、当分野で公知の方法を用いて抗体をセファデックスTM樹脂又は濾紙などの固相に固定する。固定された抗体はNKG2Aタンパク質(又はその断片)を含む試料に接触させて精製し、その後、固定した抗体に結合するNKG2Aタンパク質以外の試料中の実質的に全ての材料を除去するような適切な溶媒で支持体を洗浄する。最後に、支持体を、他の適切な溶媒、例えば、NKG2Aタンパク質を抗体から放出させるグリシン緩衝液、pH5.0によって洗浄する。
また、抗NKG2A抗体は、例えば、特異的な細胞、組織又は血清中の発現を検出するNKG2Aタンパク質についての診断アッセイに有用であるかもしれない。
(a)ラジオアイソトープ、例えば35S、14C、125I、3Hおよび131I。抗体は例えばImmunology, Volumes 1 and 2, Coligen等, Ed. Wiley-Interscience, New York, New York, Pubs. (1991)のCurrent Protocolsに記載される技術を用いて放射性同位体にて標識することができ、放射能はシンチレーション計測器を用いて測定することができる。
(b)希有土類キレート(ユウロピウムキレート)又はフルオレセインおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、Lissamine、フィコエリトリンおよびテキサス赤のような蛍光性の標識が利用できる。蛍光標識は、例えば、上記のImmunologyのCurrent Protocolsに開示される技術を用いて抗体にコンジュゲートすることができる。蛍光は、蛍光計を用いて定量化することができる。
(c)様々な酵素基質標識が利用可能であり、米国特許第4,275,149号にはこの概説がある。一般に、酵素は、様々な技術を用いて測定することができる色素生産性基質の化学変化を触媒する。例えば、酵素は、分光測光法で測定することができる基質の変色を触媒するかもしれない。あるいは、酵素は、基質の蛍光又は化学発光を変えうる。蛍光の変化を定量化する技術は上記の通りである。化学発光基質は、化学反応によって電子的に励起され、測定することができる(例えばchemiluminometerを用いて)か、またはエネルギーを蛍光受容基に与える光を発しうる。酵素標識の例には、ルシフェラーゼ(例えば、ホタルルシフェラーゼおよび細菌ルシフェラーゼ;米国特許第4,737,456号)、ルシフェリン、2,3-ジヒドロフタルアジネジオン(dihydrophthalazinediones)、リンゴ酸酵素、ウレアーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRPO)などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リソチーム、サッカライドオキシダーゼ(例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼおよびグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ)、複素環のオキシダーゼ(例えばウリカーゼおよびキサンチンオキシダーゼ)、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどが含まれる。抗体に酵素をコンジュゲートする技術は、O'Sullivanら., Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (ed J. Langone & H. Van Vunakis), Academic press, New York, 73:147-166 (1981)に記載されている。
(i)基質として水素ペルオキシダーゼを有する西洋わさびペルオキシダーゼ(HRPO)、ここで水素ペルオキシダーゼが染料前駆(例えば、オルソフェニレン(orthophenylene)ジアミン(OPD)又は3,3',5,5'テトラメチルのベンジジン塩酸塩(TMB))を酸化する;
(ii)色素生産性基質としてリン酸パラグラフ-ニトロフェニルを有するアルカリホスファターゼ(AP);及び
(iii)色素生産性基質(例えばp-ニトロフェニル-β-D-ガラクトシダーゼ)又は蛍光発生基質4-メチルウンベリフェリル(methylumbelliferyl)-p-β-ガラクトシダーゼを有するβ-D-ガラクトシダーゼ(β-D-Gal)。
多数の他の酵素基質の組合せは当業者にとって利用可能である。これらの一般的な概要については、米国特許第4275149号および4318980を参照。
本発明の他の実施態様において、抗NKG2A抗体は標識する必要がなく、その存在をNKG2A抗体と結合する標識した二次抗体を用いて検出することができる。
本発明の抗体は、任意の公知のアッセイ方法、例えば競合結合アッセイ、直接的および間接的なサンドイッチアッセイおよび免疫沈降アッセイに用いられうる。Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp.147-158 (CRC Press, Inc. 1987)。
免疫組織化学において、腫瘍サンプルは新鮮なものでも、凍結されたものでも、パラフィン包埋されていても、防腐剤、例えばホルマリンなどで固定されていてもよい。
Z270ハイブリドーマは、2005年12月22日に寄託番号I−3549でCollection Nationale de Culture de Microorganismes, Institute Pasteur(25, Rue du Docteur Roux, F-75725 Paris, France)に寄託された。
この実施例は、h270VL及びhumZ270VH変異体配列の選択的な復帰突然変異と同様に、親humZ270VL及びhumZ270VH配列の選択について記載する。
実施例2において説明したように、Z270ハイブリドーマは、クローニングされ、対応する抗体のZ270VH及びVL鎖配列が決定された:
Z270VL:
DIQMTQSPASLSASVGETVTITCRASENIYSYLAWYQQKQGKSPQFLVYNAKTLAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQPEDFGSYYCQHHYGTPRTFGGGTKLEIK(配列番号:1)(カバット(Kabat)位置108に選択的なアルギニン(R)残基を有する)。
Z270VH:
QVQLQQPGAELVRPGASVKLSCKASGYTFTSYWMNWVKQRPEQGLQWIGRIDPYDSETHYSQKFKDKAILTVDKSSSTAYMRLSSLTSEDSAVYYCARGGYDFDVGTLYWFFDVWGAGTTVTVS(配列番号:2)(選択的なC末端のセリン(S)残基を有する)。
第2の軽鎖(Z270VL−NB)もまた、同定された。しかしながら、これは、一般的なミエローマ軽鎖であった。
Z270VL−NB:
NIVMTQSPKSMSMSVGERVTLTCKASENVVTYVSWYQQKPEQSPKLLIYGASNRYTGVPDRFTGSGSATDFTLTISSVQAEDLADYHCGQGYSYPYTFGGGTKLEIKRA(配列番号:3)(カバット位置108に選択的なアルギニン(R)残基及びカバット位置109に選択的なアラニン(A)残基を有する)。
マウスのZ270配列の分析から、カバット定義による相補性決定領域(CDR)は、決定された:
CDR−L1:RASENIYSYLA(配列番号:1の残基24−34)
CDR−L2:NAKTLAE(配列番号:1の残基50−56)
CDR−L3:QHHYGTPRT(配列番号:1の残基89−97)
CDR−H1:SYWMN(配列番号:2の残基31−35)
CDR−H2:RIDPYDSETHYSQKFKD(配列番号:2の残基50−66)
CDR−H3:GGYDFDVGTLYWFFDV(配列番号:2の残基95−102)。
Z270VL:配列番号:1の残基24−34、49−56、89−97
Z270VH:配列番号:2の残基23−35、49−58、93−102。
MOEを用いて、パラトープと相互作用している(疎水、水素結合又は電荷)残基が同定され、残基と組み合わせたセット(パラトープ+相互作用残基)をZ270のマスクとした。
Z270VL及びZ270VHについて生殖系列Vデータベース(V−ベース;vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/で利用可能)を検索することにより、以下の潜在的フレームワーク・テンプレート(括弧内のE値)がもたらされた:
重鎖:VH1_46(2e−036),VH1_f(2e−035),VH1_02(3e−035),VH1_18(4e−035),VH1_03(6e−035);及び
軽鎖:VKI_O2(1e−039),VKI_O12(1e−039),VKI_L12(9e−038),VKI_L8(9e−038),VKI_A20(9e−038)。
マスクについて生殖系列データベースを検索することにより、以下の潜在的フレームワーク・テンプレート(括弧において与えられるE値)がもたらされた:
重鎖:VH5_a(4e−013),VH5_51(3e−011)VH1_f(1e−010),VH1_18(2e−010),VH1_46(4e−010):及び
軽鎖:VKI_L9(2e−012),VKI_O2(3e−012),VKI_O12(3e−012),VKI_L24(2e−011),VKI_A20(2e−011)。
アランメント及びヒットのマニュアル調査の後、VH1_18及びVKI_O2は、人間の骨格として選択された。JH6及びJK4は、生殖系列J部位として選ばれた。
ヒト化は、現在以下の規則によって設計された:
・ マスクの外側の残基は、ヒトとして考えられる。
・ マスク内部の及びカバットCDR内部の残基は、マウスとして考えられる。
・ マスク内部及びカバットCDRの外側においてマウス/生殖系列共通の残基は、共通配列として考えられる。
・ マスク内部及びカバットCDRの外側においてマウス/生殖系列で相違する残基は、潜在的に復帰突然変異する傾向がある。
Z270VL及びZ270VHの分析は、図1において例示されており、マスク残基はカバット・スキームにおいて斜線がついている;CDR残基は、カバット・スキームにおいてボールドで示される;及び、マウス/生殖系列の相違点は、VKI_02/JK4及びVH1_18/JH6配列において斜線がついている。Z270VL及びhumZ270VL1、及びhumZ270VL1 consは、カバット位置108でアルギニン(R)残基を選択的に含む場合がある。
結果として生じる配列(humZ270VL1及びhumZ270VH1)は、ヒトのように潜在的復帰突然変異残基が与えられる。
カバット定義によるヒト化Z270抗体のCDRは、図2に示される。humZ270CDRの中で、CDR−H2配列だけは対応するマウスのCDRのそれとは異なり、4つの位置で異なっている。しかしながら、実質的に、これはカバットCDR−H2残基60−65がヒトアクセプター配列に同一であることを意味し、より多くのヒト分子及び免疫原性に対するより小さいリスクを提供した。図2において、相違点は、ボールドのテキストにおいて示される。
この実施例は、マウスのZ270VH及びVL領域のクローニング及び配列決定について記載する。
トータルRNA抽出のためのZ270ハイブリドーマ細胞培養
Z270ハイブリドーマは、10%FCS (Biochrom Cat#S0115)添加RPMI1640(Hyclone Cat# SH30011.04)で培養された。5x106から1x107個の細胞は、トータルRNA抽出のために収集された。
抗体産生のZ270ハイブリドーマ細胞培養
1週間バッチ式培養ストラテジーが、Z270 mAbの生産のために採用された。培地は、10%FCSを含むRPMI 1640であった。上清は、7日ごとに採取された。CL−1000フラスコ(INTEGRA Biosciences, Item No. 90005, Lot No. 08541150)培養チャンバー内の開始時の細胞密度は、2x106細胞/mlであった。培養の間、細胞密度及び生存度は、定期的に確認された。CL−1000フラスコで3日間培養後、密度は1x107以上であり、生存度は約85%であった。次の4日間において、細胞密度は1.5−2.5x107 細胞/mlの間を変化し、生存度は60−70%と段階的に減少した。7日目に、上清は回収され、抗体濃度を推定するために、定量化対照標準(A−TNP 20050118 2mg/ml)と共に還元SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動が用いられた。
Z270トータルRNAの抽出
製造業者の指示に従って、TRIZOL試薬(Invitrogen, Cat. No. 15596-026)を用いて行われた。
5’−RACE(cDNA端の迅速な増幅)
以下の遺伝子特異的プライマー(GSPs)の設計と共に、プロトコルは、Clontech, Catalog no. 634914のSMARTTM RACE cDNA Amplificationキット製品の製造業者の使用説明書を変更して作られた:
IgG1重鎖可変領域の増幅のためのGSP1
Race Primer heavy:5’−GCCAGTGGATAGACAGATGG−3’(配列番号:12)
IgG1カッパ鎖可変領域の増幅のためのGSP2
Race Primer kappa:5’−GATGGATACAGTTGGTGCAGC−3’(配列番号:13)。
1.5%アガロースゲル上の結果として生じるサンプルの第一鎖cDNA合成、RACE及び分析の後、RACE DNAバンドは切り取られ、Gel精製キット(QIAGEN QIAquick Cat#28706)で精製され、TAクローニングによりDNAライゲーションキット(TAKARA、Cat#D6022)バージョン2.0を用いてpMD−19にクローニングされた(図3A)。陽性クローンは、DNA塩基配列決定のために発送された。
軽鎖及び重鎖のいくつかのクローンは、図4A−Dに示すように、同一配列を用いて配列決定された(ボールドのテキストでシグナルペプチド配列を示している):
Z270 VL cDNA:(配列番号:14)
Z270 VLタンパク質(配列番号:15)
Z270 VH cDNA(配列番号:16)
Z270 VHタンパク質(配列番号:17)。
抗体アフィニティを試験し、ポジティブコントロールとして用いるために、Z270抗体軽鎖及び重鎖は、マウス抗体IgG1として、pJSV002に挿入された。pJSV002は、Z270の一過性の発現のために、HEK293 6E細胞と組み合わせて用いるための一次発現ベクターである(図3B)。
Z270VL及びIgG1定常領域は、pJSV002のEcoRI及びNhe Iサイトにクローニングされる。結果として得られたプラスミドは、図3Cに示される。両端のEcoRI及びNhe Iを含む挿入配列(英大文字)は、図4E(配列番号:18)に示される。
H1可変領域及びIgG1定常領域は、pJSV002−mIgG1−変異体のEcoRI及びNhe Iサイトにクローニングされる(図3D)。pJSV002−mIgG1−変異体は、マウスのIgG1重鎖定常領域を含む(図3E)。挿入配列は、制限酵素認識部位と共にEcoRI及びNhe I(gctagc)サイト間にあり、英小文字に示すマウスのIgG1定常領域は、図4F(配列番号:19)に示される。
抗体アフィニティを試験し、ポジティブコントロールとして用いるために、マウスのZ270抗体軽鎖及び重鎖は、ヒト・キメラ抗体IgG4 S241Pとして、pJSV002に挿入される。抗体は、重鎖にS241P突然変異を含むヒトIgG4定常領域及びマウス可変領域を含む。
キメラZ270抗体(chimZ270)の発現のために、Z270VL配列及びヒト軽鎖(カッパ)定常領域は、pJSV002(図3F)のEcoR I及びBamH Iサイトに挿入される。図4Gに示される配列が用いられ、英大文字は制限酵素認識部位(配列番号:20)を示す。
Z270VH及びヒト重鎖定常領域はpJSV002−IgG4−S241PのEcoR I及びNhe Iサイトに挿入される(図3G及び3H)。EcoR I及びNhe I(gctagc)サイト間に存在する実際の挿入配列と共に、図4Hに示される配列は用いられ、大文字は制限酵素認識部位(配列番号:21)を示す。
実施例1において記載されるZ270ヒト化ストラテジーによれば、Z270軽鎖CDRは、humZ270VL1を用意するために、VKI_02/JK4テンプレートに結合する。図4Iに示される配列は、英大文字のCDR−コード化配列及びボールドテキストの制限酵素認識部位と共に、EcoRI及びKasIサイト間の配列合成及びpJSV002−hKappaC(pJSV002のヒトカッパ定常領域を含む)の挿入から得られる(配列番号:22)。
重鎖のヒト化のために、Z270重鎖CDR(選択的に最適化されたCDR−H2を有する)は、humZ270VH1を用意するために、VH1_18/JK6テンプレートに結合する。英大文字のCDR−コード化配列及びボールドのテキストの制限酵素認識部位と共に、EcoRI及びNheIサイト間の配列は、合成され、pJSV002−hIgG4 S241P(pJSV002におけるヒトIgG4 S241P定常領域、図3G)にクローニングされた(図4J、配列番号:23)。
以下の各々のhumZ270VL及びhumZ270VHにおけるフレームワーク復帰突然変異の組み合わせを伴って、突然変異した構築物は、同様に対応するIgG4 S241P定常領域及びヒト・カッパ鎖定常領域を含むpJSV002にクローニングされる:
humZ270VL:Wt(すなわち復帰突然変異でない)、L46F、I48V、L46F_I48V
humZ270VH:Wt(すなわち復帰突然変異でない)、V5Q、M69L、T71V、T73K、T75S、V5Q_M69L、V5Q_T71V、V5Q_T73K、V5Q_T75S、M69L_T71V、M69L_T73K、M69L_T75S、T71V_T73K、T71V_T75S、T73K_T75S、V5Q_M69L_T71V_T73K_T75S、M69L_T71V_T73K_T75S、V5Q_ T71V_T73K_T75S、V5Q_M69L_T73K_T75S、V5Q_M69L_T71V_ T75S、V5Q_M69L_T71V_T73K、T71V_T73K_T75S、M69L_T73K_T75S、M69L_T71V_T75S、M69L_T71V_T73K、V5Q_T73K_T75S、V5Q_T71V_T75S、V5Q_T71V_T73K、V5Q_M69L_T75S、V5Q_M69L_T73K、V5Q_M69L_T71V。重鎖(HC)の典型的なベクター設計は、図5において例示され、軽鎖(LC)の典型的なベクター設計は、図6において提供される。
プラスミドは、293fectinを用いて、一過性発現のためにHEK293 6Eにトランスフェクションする。材料:細胞:HEK 293 6E (293−6E)細胞は、指数増殖期において増殖する(0.8から1.2x106細胞/ml)。培養培地:FreeStyleTM(Cat. No. 12338-018 from Gibco);25μg/ml Geneticin 418(Cat. No. 10131-019 from Gibco);0.1%pluronic F−68(Cat. No. 24040-032 from Gibco)。トランスフェクション培地:Opti−MEM(Cat. No. 51985-026 from Gibco);293fectin(Cat. No. 12347019 from Invitrogen)。プラスミドDNA:精製された関心のあるプラスミドDNA(上記参照)。
トランスフェクションの2日前に、7.5x106細胞を得るために必要な体積が125mlのフラスコに移され、新しいFreestyleメディウムが30mlとなるように加えられる(最終的な細胞密度は、0.25x106 細胞/ml)。2日間後に(トランスフェクションの日)、細胞密度は、1から1.2x106細胞/mlの間となる。あるいは、トランスフェクションの1日前に、1.5x107細胞を得るために必要な体積が125mlフラスコに移され、新しいFreestyleメディウムが、30mlとなるように加えられる(最終的な細胞密度は、0.50x106細胞/ml)。24時間後に(トランスフェクションの日)、細胞密度は、0.9から1.2x106細胞/mlの間となる。
293fectin−DNA複合体の準備
DNA溶液の用意をするために、30μgのDNAは、1mlのOpti−MEMの総容積で希釈される。293fectin溶液を用意するために、40μlは、960μlのOpti−MEMで希釈される。室温で、5分のインキュベーションの後、293fectin溶液及びDNA溶液は、混合され、室温で25分インキューベートされた。細胞は、それから2mlの293fectin−DNA混合液でトランスフェクションし、5%CO2を含む加湿されたインキュベーター(オービタルシェーカー)において37℃で4〜6日間インキューベートする。図7は、HEK293細胞、例えばHEK693 6E細胞などにおける一過性発現のための一般的な手順を概説する。
IgG1 Z270抗体は、3M塩化ナトリウム50mMトリス、pH8.5で平衡化されたHiTrap Protein A HP(1ml)カラム上に、流速1.0ml/分でサンプルを加えることにより、及び、25mMクエン酸、4.5mMクエン酸塩、pH3.0を用いて抗体を溶出させることにより、Z270ハイブリドーマ細胞培養液から精製される。
軽鎖及び当量の重鎖発現構築物を含んでいるプラスミドは一対ずつ混合され、プラスミドはHEK6E細胞をトランスフェクションさせるために用いられる。培地上清は、回収される。
マウスIgG1(又はIgG4)抗体を定量化するために、ELISAプレートは、ヤギポリ抗マウスIgG1(又はIgG4)Fc特異的補足抗体でコーティングされている。抗体発現上清に続いてHRP−ヤギ・ポリ抗マウスカッパ又はFab二次抗体が用いられる。HRP基質が用いられ、OD450で検出される。
ヒト化Z270抗体の抗原結合性を分析するために、以下のバイアコア分析(図8において例示される)が、用いられる。抗原−捕捉抗体は、バイアコアチップに固定される。抗原及び培養液上清が用いられる。on−rate及びoff−ratesは、アフィニティを算出するために分析される。
材料及び方法
VKI_O2/JK4軽鎖及びVH1_18/JH6重鎖アクセプターフレームワークにおけるキメラZ270及びhumZ270は、実施例4及び5において記載される方法に従って製造された。キメラZ270、humZ270及び復帰突然変異変異体の抗原結合特性は、バイアコアT100(Biacore AB, Uppsala, Sweden)で分析された。抗原は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN−ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)を用いて、アミン基を経てセンサーCM5チップ(Biacore AB, Uppsala, Sweden)に共有結合して固定される単鎖NKG2A−CD94−mFc構築物の形態であった。固定化レベルは、300RUを目標とした。Z270抗体変異体は、ランニング・バッファHBS−EP(10mM HEPES pH7.4、150mM NaCl、3mM EDTA、0.005%(v/v)Tween−20)の濃度系列(0.157、0.313、0.625、1.25、2.5nM)に希釈された。全てのサンプルは、40ul/分の流速で2分間、固定された抗原上に注入された。その後、ランニング・バッファは、抗体解離分析のために40ul/分で3分間注入された。各実行の後、再生バッファ(10mM NaOH、500mM NaCl)は、抗原から残留する抗体を完全に解離させるために、注入された(30秒、10ul/分)。データは、バイアコアT100評価用ソフトを用いて評価された。
humZ270のアフィニティは、67pMと決定された。このKD値は、キメラZ270(50pM)のそれより高かった(図9及び表2)。VKI_O2/JK4軽鎖及びVH1_18/JH6重鎖アクセプターフレームワークにおけるhumZ270への復帰突然変異の導入は、そのアフィニティを実質的に改善しなかった(図10)。
表2
代替的なストラテジー(図11に示される)において、全長のカバットCDR(全長のCDR−H2を有する)がVKI_O2/JK4軽鎖及びVH1_18/JH6重鎖アクセプターフレームワークにおけるhumZ270のアフィニティを改善するかどうかが調査された。humZ270VH3(配列番号:24)は、CDRの定義の相違に従って、結果として、基本的にカバットCDRを結合したヒト化Z270抗体となった。humZ270VH4(配列番号:25)は、K38、Q46、W47、I48、G49、Y59、Q61、K62、K66及びA67がS60、F63、K64、D65の側鎖に近接しているという観察に従って、結果としてR38K、E46Q、M48I、R66K及びV67A復帰突然変異を伴うCDRを結合するヒト化Z270抗体となった。
異なるヒト重鎖アクセプターフレームワーク配列を伴う多くの異なるヒト化構築物は、フレームワークの選択を調査するために実行された。
図12は、用意をされた異なるヒト化Z270VH構築物間のアラインメントを示す。 humZ270VH5(配列番号:26)はVH5_aに基づき、humZ270VH6(配列番号:27)はVH5_51に基づき、humZ270VH7(配列番号:28)はVH1_fに基づき、humZ270VH8(配列番号:29)はVH1_46に基づいており、全てJH6J−セグメントを伴う。全てのヒト化構築物のカバットCDR−H2の6つのC末端アミノ酸残基は、ヒトアクセプターフレームワークと同一だった。
アラインメント・プログラムVectorNTIを用いて、以下のhumZ270VH1及びhumZ270VH5、−6、−7及び−8間の配列同一性が得られた:78,2%(VH1対VH5)、79,0%(VH1対VH6)、88,7%(VH1対VH7)及び96,0%(VH1対VH8)。
huZ270変異体(全てhumZ270VL1配列を含んでいるが、VH配列ヒト化のために異なるストラテジーを用いている)のアフィニティは、分析された。
材料及び方法
バイアコアT100(Biacore AB, Uppsala, Sweden)が用いられた。CD94/NKG2A抗原は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN−ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)を用いて、アミン基を経てセンサーCM5チップ(Biacore AB, Uppsala, Sweden)に共有結合で固定された単鎖NKG2A−CD94−mFc構築物の形態で用いられた。固定化レベルは、300のRUに目標とした。
humZ270抗体変異体は、ランニング・バッファHBS−EPの濃度系列(0.157、0.313、0.625、1.25、2.5nM)に希釈された。全てのサンプルは、それから40ul/分の流速で、2分間、固定された抗原上に注入された。その後、ランニング・バッファは、抗体解離分析のために40ul/分で3分間注入された。各実行の後、再生バッファ(10mM NaOH、500mM NaCl)は、抗原から残留する抗体を完全に解離させるために、注入された(40秒、10ul/分)。データは、バイアコアT100評価用ソフトを用いて評価された。各変異体のKD値は、相対的KD値倍率変化を得るために、humZ270VH1重鎖を有するhuZ270の値で割られた。
結果は図13に示され、各変異体のKD値はKDの相対的変化を得るためにhumZ270VH1重鎖を有するhuZ270の値で標準化された。図13に示すように、CDR−H2セグメント(humZ270VL1/VH1)においてより少ないマウス残基を含むhumZ270変異体及びCDRを結合した変異体(VH3、VH4)間に有意差はなかった。また、異なるヒトアクセプターフレームワークにおける「ヒト化CDR−H2」変異体間に実質的な相違もみられなかった。より多くのヒトhumZ270抗体がヒト患者において免疫原性反応がより低いという利点を有するので、VH1、VH5、VH6及びVH7のようなヒト化CDR−H2変異体は、標準のCDRを結合するhumZ270抗体と比較して、有意に低いアフィニティの危険性を伴わなず、より低い宿主免疫反応の可能性を有する、医療用途として選択され得る。
Z270のパラトープを同定するために、アラニンスキャン突然変異の生成が、マウス抗体のCDRで行われた。以下のアミノ酸は、アラニン突然変異の生成(図14)のために選択された:
Z270VL:R24A、S26A、E27A、N28A、Y30A、S31A、N50A、K52A、T53A、E56A、Y92A、T94A
Z270VH:K23A、S25A、T28A、T30A、S31A、N35A、D52A、Y53A、D54A、S55A、E56A、R94A、D98A、F99A、D100A、V(100A)A、T(100C)A、L(100D)A、W(100F)A、D101A。
材料及び方法
アラニン変異体の抗原結合特性は、バイアコアT100(Biacore AB, Uppsala, Sweden)で分析された。sc−NKG2A−CD94−mFcの形態の抗原は、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN−ヒドロキシコハク酸イミド(NHS)を用いて、アミン基を経てセンサーCM5チップ(Biacore AB, Uppsala, Sweden)に、共有結合して固定された。固定化レベルは、300のRUを目標とした。精製されたZ270アラニン変異体は、ランニング・バッファHBS−EPで0.75nM又は1.5nMに希釈された。全てのサンプルは、それから10ul/分の流速で、3分間、固定された抗原上に注入された。その後、ランニング・バッファは、抗体の結合安定性解析のために10ul/分で1分間注入された。各実行の後、再生バッファ(10mM NaOH、500mM NaCl)は、抗原から残留する抗体を完全に解離させるために、注入された(35秒、10ul/分)。データは、バイアコアT100評価用ソフトを用いて評価された。各変異体の相対的結合は、バイアコアから得られるその結合レベル(RU)をchimZ270の値により割ることによって算出された。
図15に示すように、Z270VHアラニン変異体D52A、D54A、F99A、T(100C)A及びW(100F)Aは、完全にそれらの抗原結合性特性を失った。重鎖変異体R94には、20%前後の抗原結合能が残っていた。重鎖変異体N35A、Y53A、E56A、D98A、V(100A)A及びL(100D)Aの相対的結合レベルは、40−70%であった(図1)。したがって、Z270重鎖CDR−H2及びCDR−H3におけるアミノ酸D52、D54、R94、F99、T(100C)及びW(100F)は、抗原を認識する重要な残基である。一方、重鎖のアミノ酸N35、Y53、E56、D98、V(100A)及びL(100D)は、適度に抗原結合性に影響を及ぼす。興味深いことに、全てのZ270軽鎖アラニン変異体は、キメラZ270の結合特性に相当する抗原結合特性を保持する(図16)。従って、Z270軽鎖のアミノ酸は、抗原認識に対して有意に寄与しない。
CD94/NKG2Aに結合するhumZ270の強さ及び特異性は、HEK293細胞が産生した野生型Z270(recZ270)、ヒトIgG4を有するキメラZ270(chimZ270)又はヒト化Z270(humZ270VL1/VH1)の、安定してCD94/NKG2A又はCD94/NKG2Cを過剰発現しているBa/F3細胞に対する結合を分析することにより、フローサイトメトリーで試験された。このために、Ba/F3CD94/NKG2A及び−C細胞は、氷上で少なくとも30分間、Z270変異体の様々な濃度において、2%FCSを含む組織培養培地でインキュベートされた。その後、細胞は洗浄され、再び氷上で少なくとも30分間、APCが結合した二次抗体を含む同様のメディウムにおいてインキューベートした。氷冷PBSで2回洗浄した後、細胞へのmAb結合を、BDバイオサイエンスFACSアレイを用いて視覚化した。
図17に示すように、全てのZ270変異体は、Ba/F3CD94/NKG2A細胞に対して用量依存的に結合したが、Ba/F3CD94/NKG2C細胞ではみられなかった。したがって、chimZ270のようなhumZ270のNKG2Aに対する同様の効率での結合と共に、全ての変異体は特異的にNKG2Aと結合するが、recZ270は効率的にわずかにより強く結合する。
CD94/NKG2A+ NKL細胞によって51Cr標識化されたLCL 721.221−Cw3細胞の死滅を誘導するrecZ270、chimZ270、humZ270VL1/VH1及びZ199の能力が、研究された。この分析において、51Cr標識化されたLCL 721.221−Cw3標的細胞(HLA−E+)は、抗NKG2A mAbの様々な濃度の存在下又は非存在下において、5%CO2を含む加湿されたインキュベーターで、37℃(E:T比= 6:1)、4時間、NKL細胞と共にインキューベートされた。標的細胞の死滅は組織培養培地の51Crの量を測定することによって分析され、それは標的細胞の死によって放出された。
図18において、抗NKG2A抗体の濃度増大がNKL細胞によるLCL 721.221−Cw3細胞の死滅を誘導したことを明らかにした。Z199、chimZ270及びrecZ270は全て等しい効率であったのに対し、humZ270はNKL細胞によりLCL 721.221−Cw3細胞のより多くの死滅を誘導した。したがって、humZ270は、CD94/NKG2Aを発現している細胞障害性リンパ球(例えばNK細胞、NKT−細胞、α/βT細胞及びγ/δT細胞の一部)上のCD94/NKG2Aの阻害機能を効率的にブロックすることができ、試験された他の組換え変異体よりも効率的であった。
humZ270VL1/VH1がリガンド(すなわちHLA−E)のCD94/NKG2Aへの結合を阻害するかどうか試験するために、我々は、humZ270がHLA−Eテトラマーの、CD94/NKG2Aを過剰発現しているBa/F3細胞(Ba/F3CD94/NKG2A)への結合を阻害する可能性があるかどうかを分析した。このために、Ba/F3CD94/NKG2Aは、1)様々な濃度のhumZ270でインキューベートされ、又は2)最初に、HLA−Eテトラマの飽和濃度(4.7μg/ml)でインキューベートし、それから様々な濃度のhumZ270でインキューベートした全てのインキュベーションは、2%FCSを含む組織培養培地において、氷上で行われた。その後、細胞はマウスAb’s特異的なAPC結合二次抗体と共にインキューベートされ、BD Biosci−ences FACSarrayを用いたフローサイトメトリーによって分析された。
図19に示すように、humZ270は、濃度依存的に、Ba/F3CD94/NKG2A細胞に効率的に結合する(ダイヤモンド)。しかしながら、細胞がHLA−Eテトラマでプレインキュベートされた場合、humZ270はBa/F3CD94/NKG2A細胞への結合が阻害された。したがって、HumZ270及びHLA−Eは、CD94/NKG2A上の重複するエピトープに結合する。したがって、NK−細胞障害性分析におけるhumZ270のCD94/NKG2A−阻害作用は、おそらく、CD94/NKG2Aを経て細胞障害性リンパ球に対してネガティブ・シグナルを誘導しているHLA−Eの能力を阻害する結果である。このように、humZ270は、競合的CD94/NKG2Aアンタゴニストと考えることができる。
humZ270VL1/VH1及び可変軽鎖(VL)又は可変重鎖(VH)領域において復帰突然変異を伴う様々なhumZ270VL1/VH1変異体の特異性及び効率は、CD94/NKG2Aへの結合についてフローサイトメトリーを用いて試験された。これのために、Ba/F3CD94/NKG2A細胞は、humZ270−L46F(VL)、humZ270−I48V(VL)、humZ270−L46F/I48V(VL)、humZ270−V5Q(VH)、humZ270−M69L(VH)、humZ270−T71V(VH)、humZ270−T73K(VH)、humZ270−T75S(VH)、humZ270−V5Q/M69L/T71V/T73K/T75S(VH)、humZ270−M69L/T71V/T73K/T75S(VH)又は復帰突然変異を有さないhumZ270VL1/VH1の2つの異なるバッチと共にインキューベートされた。このために、Ba/F3CD94/NKG2A又は−C細胞は、2%FCSを含む組織培養培地においてhumZ270変異体の様々な濃度で、少なくとも氷上で30分間インキューベートした。細胞は、それから洗浄されて、ヒト抗体に対して特異的なAPC結合二次抗体を含む同様の培地において、再び氷上で少なくとも30分間インキューベートした。氷冷PBSで2回洗浄した後、細胞への二次抗体の結合を、BD Biosciences FACSarrayを用いて視覚化した。
全ての変異体はCD94/NKG2Aに特異的に結合したが、CD94/NKG2Cには特異的に結合しなかった。全ての変異体は、わずかに低い効率で結合するV5Q(VL)突然変異を含む変異体を除いて、CD94/NKG2Aに同様の効率で結合した(図20を参照)。
次の段落は本発明の例示的な実施態様を記載するものである。
1.マウス抗体Z270の相補性決定領域(CDR)由来の抗原結合残基とヒトアクセプターフレームワーク配列を含み、CDR−H2の少なくとも6のC末端残基が可変重(VH)ヒトアクセプター配列のものと同じである、NKG2Aに特異的に結合する抗体。
2.マウス抗体Z270可変軽(VL)及びVH配列を含む抗体より、CD94/NKG2A発現細胞傷害性リンパ球の細胞傷害性活性の増強において効果的である実施態様1に記載の抗体。
3.細胞傷害性リンパ球の表面に発現されるCD94/NKG2Aレセプターの阻害活性の中和においてマウス抗体Z270可変軽(VL)及びVH配列を含む抗体より効果的である実施態様1に記載の抗体。
4.CD94/NKG2A発現細胞傷害性リンパ球の細胞傷害性活性のCD94/NKG2A媒介性阻害の低減においてマウス抗体Z270可変軽(VL)及びVH配列を含む抗体よりも効果的である実施態様1に記載の抗体。
5.CD94/NKG2A発現細胞傷害性リンパ球によるCw3発現標的細胞の死滅の誘導においてマウス抗体Z270可変軽(VL)及びVH配列を含む抗体よりも効果的である実施態様1に記載の抗体。
6.CD94/NKG2A発現細胞傷害性リンパ球がNK細胞、NKT細胞、α/β T細胞、又はγ/δ T細胞である実施態様2−5の何れかに記載の抗体。
7.CD94/NKG2A発現細胞傷害性リンパ球がNK細胞である実施態様6に記載の抗体。
8.抗体VHドメインがマウス抗体Z270のVH CDR由来の残基D52、D54、F99、T(100C)、及びW(100F)を含む実施態様1−7の何れかに記載の抗体
9.抗体VHドメインがマウス抗体Z270のVH CDR由来の残基N35、Y53、E56、D98、V(100A)、及びL(100D)を更に含む実施態様8に記載の抗体。
10.配列番号5の残基31−35に対応するCDR−H1と配列番号5の残基95−102に対応するCDR−H3を含み、CDR−H2が配列番号5の残基50−59を含む実施態様1−9の何れかに記載の抗体。
11.VHドメインヒトアクセプターフレームワークが配列番号5と70%以上の配列同一性を有している実施態様1−10の何れかに記載の抗体。
12.VHヒトアクセプターフレームワークのVHセグメントがVH1_18、VH5_a、VH5_51、VH1_f、又はVH1_46であり、J−セグメントがJH6である実施態様1−11の何れかに記載の抗体。
13.VHセグメントがVH1_18、VH5_a、VH5_51、又はVH1_fである実施態様12に記載の抗体。
14.VHセグメントがVH1_18である実施態様13に記載の抗体。
15.VHドメインヒトアクセプター配列が如何なる逆変異も含まない実施態様1−14の何れかに記載の抗体。
16.(a)VHドメインの5位のアミノ酸がV又はQであり;
(b)VHドメインの69位のアミノ酸がM又はLであり;
(c)VHドメインの71位のアミノ酸がT又はVであり;
(d)VHドメインの73位のアミノ酸がT又はKであり;あるいは
(e)VHドメインの75位のアミノ酸がT又はSである、
実施態様1−14の何れかに記載の抗体。
17.69位のアミノ酸がLである実施態様16に記載の抗体。
18.71位のアミノ酸がVである実施態様16に記載の抗体。
19.VHドメインが配列番号5の配列を含む実施態様1−15の何れかに記載の抗体。
20.配列番号4の残基24−34に対応するCDR−L1、配列番号4の残基50−56に対応するCDR−L2、及び配列番号4の残基89−97に対応するCDR−L3を含む実施態様1−19の何れかに記載の抗体。
21.VLドメインヒトアクセプター配列が如何なる逆変異も含まない実施態様20に記載の抗体。
22.VLドメインヒトアクセプターフレームワークがVKI_O2/JK4由来である実施態様20−21の何れかに記載の抗体。
23.VLドメインヒトアクセプターフレームワークが配列番号4を含む実施態様20−22の何れかに記載の抗体。
24.(a)配列番号4の残基24−34に対応するCDR−L1;
(b)配列番号4の残基50−56に対応するCDR−L2;
(c)配列番号4の残基89−97に対応するCDR−L3;
(d)配列番号5の残基31−35に対応するCDR−H1;
(e)配列番号5の残基95−102に対応するCDR−H3;
(f)配列番号5の残基50−59に対応するCDR−H2;
(g)ヒトアクセプターフレームワーク配列
を含み、
CDR−H2の残基60−65がVHヒトアクセプター配列由来であり、
ヒト化抗体が、配列番号1に対応する可変軽(VL)配列と配列番号2に対応するVH配列を含む抗体よりもCD94/NKG2A発現NK細胞の細胞傷害性活性を増強する点でより効果的である、NKG2Aに特異的に結合するヒト化抗体又は抗体断片。
25.非ヒトCDR残基とヒトVHアクセプターフレームワークを含むVHドメインを含み、NHドメインが配列番号5の残基31−35に対応するCDR−H1、配列番号5の残基50−66に対応するCDR−H2、及び配列番号5の残基95−102に対応するCDR−H3を含む、ヒトNKG2Aに結合するヒト化抗体。
26.ヒトVHアクセプターフレームワークが如何なる逆変異も含まない実施態様79に記載5に記載のヒト化抗体。
27.VHドメインのカバットの5位のアミノ酸がV又はQである実施態様25に記載のヒト化抗体。
28.VHドメインのカバットの69位のアミノ酸がM又はLである実施態様25に記載のヒト化抗体。
29.VHドメインのカバットの71位のアミノ酸がT又はVである実施態様25に記載のヒト化抗体。
30.VHドメインのカバットの73位のアミノ酸がT又はKである実施態様25に記載のヒト化抗体。
31.VHドメインのカバットの75位のアミノ酸がT又はSである実施態様25に記載のヒト化抗体。
32.VHドメインが、5、69、71、73、75からなる群から選択される少なくとも一つのカバット位置にフレームワーク領域置換を含む実施態様25に記載のヒト化抗体。
33.VHドメインが、次の選択肢:
(a)なし
(b)V5Q
(c)M69L
(d)T71V
(e)T73K
(f)T75S
(g)V5Q及びM69L
(h)V5Q及びT71V
(i)V5Q及びT73K
(j)V5Q及びT75S
(k)M69L及びT71V
(l)M69L及びT73K
(m)M69L及びT75S
(n)T71V及びT73K
(o)T71V及びT75S
(p)T73K及びT75S
(q)V5Q、T73K及びT75S
(r)V5Q、T71V及びT75S
(s)V5Q、T71V及びT73K
(t)V5Q、M69L及びT75S
(u)V5Q、M69L及びT73K
(v)V5Q、M69L及びT71V
(w)T71V、T73K及びT75S
(x)M69L、T73K及びT75S
(y)M69L、T71V及びT75S
(z)M69L、T71V及びT73K
(aa)V5Q、M69L、T71V及びT73K
(bb)V5Q、M69L、T71V及びT75S
(cc)V5Q、M69L、T73K及びT75S
(dd)V5Q、T71V、T73K及びT75S
(ee)M69L、T71V、T73K及びT75S、及び
(ff)V5Q、M69L、T71V、T73K及びT75S
の一つによるフレームワーク置換を有する配列番号5のアミノ酸配列を含む実施態様32に記載のヒト化抗体。
34.ヒトアクセプターフレームワークに導入された非ヒトCDR残基を含むVLドメインを含み、VLドメインが配列番号4の残基23−34に対応するCDR−L1、配列番号4の残基50−56に対応するCDR−L2、及び配列番号4の残基89−97に対応するCDR−L3を含む実施態様25−32の何れかに記載のヒト化抗体。
35.ヒトVLアクセプターフレームワークが如何なる逆変異も含まない実施態様34に記載のヒト化抗体。
36.VLドメインのカバットの46位のアミノ酸がL又はFである実施態様34に記載のヒト化抗体。
37.VLドメインのカバットの48位のアミノ酸がI又はVである実施態様34に記載のヒト化抗体。
38.VLドメインが、46及び48から選択される少なくとも一のカバット位置にフレームワーク領域置換を含む実施態様34に記載のヒト化抗体。
39.VLドメインが、次の選択肢:
(a)なし
(b)L46F
(c)I48V
(d)L46及びI48V
の一つによるフレームワーク置換を持つ、配列番号6のアミノ酸配列を含む実施態様38に記載のヒト化抗体。
40.ヒトNKG2Aに結合するヒト化抗体であって、ヒトVHドメインに導入された非ヒトCDR残基を含むVHドメインを含み、該VHドメインが、5、69、71、73、及び75からなる群から選択される配列番号7の少なくとも一つのカバット位置にフレームワーク領域置換を含む抗体。
41.V5Q置換を含む実施態様40に記載のヒト化抗体。
42.M69L置換を含む実施態様40に記載のヒト化抗体。
43.T71V置換を含む実施態様40に記載のヒト化抗体。
44.T73K置換を含む実施態様40に記載のヒト化抗体。
45.T75S置換を含む実施態様40に記載のヒト化抗体。
46.ヒトVLドメインに導入された非ヒトCDR残基を含むVLドメインを含み、VLドメインが46及び48から選択される配列番号6の少なくとも一のカバット位置にフレームワーク領域置換を含む実施態様40に記載のヒト化抗体。
47.L46F置換を含む実施態様40に記載のヒト化抗体。
48.I48V置換を含む実施態様40に記載のヒト化抗体。
49.配列番号5の残基31−35に対応するCDR−H1、配列番号5の残基50−66に対応するCDR−H2、及び配列番号5の残基95−102に対応するCDR−H3を含む実施態様40から48の何れかに記載のヒト化抗体。
50.配列番号7の配列を含むVHドメインを含む実施態様40−49の何れかに記載のヒト化抗体。
51.配列番号6の残基23−34に対応するCDR−L1、配列番号6の残基50−56に対応するCDR−L2、及び配列番号6の残基89−97に対応するCDR−L3を含む実施態様40−50の何れかに記載のヒト化抗体。
52.配列番号6の配列を含むVLドメインを含む実施態様40−52の何れかに記載のヒト化抗体。
53.カバットの5、69、71、73、及び/又は75位に一又は複数のFR置換を任意に有していてもよい、配列番号5のアミノ酸配列を含むVHドメインを含む、ヒトNKG2Aに結合するヒト化抗体。
54.任意のFR置換がV5Q、M69L、T71V、T73K、及び/又はT75Sである実施態様53に記載のヒト化抗体。
55.カバットの46及び/又は48位に一又は複数の任意のFR置換を含む、配列番号4のアミノ酸配列を含むVLドメインを更に含む実施態様52に記載のヒト化抗体。
56.任意のFR置換がL46F及び/又はI48Vである実施態様55に記載のヒト化抗体。
57.ヒトVHドメインに導入された非ヒトCDR残基を含むVHドメインを含み、VHドメインが配列番号5と少なくとも50%同一である、NKG2Aに結合するヒト化抗体。
58.VHドメインが配列番号5と少なくとも90%同一である実施態様46に記載のヒト化抗体。
59.配列番号5の残基31−35に対応するCDR−H1、配列番号5の残基50−66に対応するCDR−H2、及び配列番号5の残基95−102に対応するCDR−H3を含む実施態様57及び58の何れかに記載のヒト化抗体。
60.VHドメインにおいて、カバットの5位にV又はQを、カバットの69位にM又はLを、カバットの71位にT又はVを、カバットの73位にT又はKを、カバットの75位にT又はSを含む実施態様57−59の何れかに記載のヒト化抗体。
61.ヒトVLドメインに導入された非ヒトCDR残基を含むVLドメインを含み、VLドメインが配列番号4と少なくとも50%同一である実施態様57−60の何れかに記載のヒト化抗体。
62.配列番号4と少なくとも90%同一のVLドメインを含む実施態様57−61の何れかに記載のヒト化抗体。
63.配列番号4の残基23−34に対応するCDR−L1配列、配列番号4の残基50−56に対応するCDR−L2配列、及び配列番号4の残基89−97に対応するCDR−L3配列を含む実施態様57−62の何れかに記載のヒト化抗体。
64.カバットの46位にL又はF、及び/又はカバットの48位にI又はVを含む実施態様57−63の何れかに記載のヒト化抗体。
65.ヒトNKG2Aに結合するヒト化抗体であって、ヒトVHドメインに導入された非ヒトCDR残基を含むVHドメインを含み、該VHドメインは配列番号8の残基31−35に対応するCDR−H1、配列番号8の残基50−66に対応するCDR−H2、及び配列番号8の残基95−102に対応するCDR−H3を含み、カバットの63、64、65、66、及び67位のアミノ酸がそれぞれF、K、D、K、Aである抗体。
66.カバットの60位のアミノ酸がAである実施態様65に記載のヒト化抗体。
67.VHドメインが配列番号8のアミノ酸配列を含む実施態様65及び66の何れかに記載のヒト化抗体。
68.配列番号6の残基23−34に対応するCDR−L1、配列番号6の残基50−56に対応するCDR−L2、及び配列番号6の残基89−97に対応するCDR−L3を含むVLドメインを更に含む実施態様65−67の何れかに記載のヒト化抗体。
69.VLドメインが配列番号6のアミノ酸配列を含む実施態様65−68の何れかに記載のヒト化抗体。
70.Z270ハイブリドーマによって生産される抗NKG2A抗体のヒト化型。
71.多特異性抗体ないし抗体断片である、実施態様1−70の何れかに記載の抗体。
72.Fab、Fab'、F(ab)2、F(ab’)2、F(ab)3、Fv、単鎖Fv、dsFv、Fd断片、dAb断片、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、カッパボディ;ラクダIgG;IgNAR;及び多重特異性抗体断片から選択される抗体断片である実施態様71に記載の抗体。
73.二重特異性抗体である実施態様72に記載の抗体。
74.完全長IgG4抗体又はその断片である実施態様1−70の何れか一項に記載の抗体。
75.重鎖定常ドメインがS241P変異を含む実施態様74に記載の抗体。
76.先の実施態様の何れかに記載の抗体をコードする単離核酸。
77.実施態様76に記載の核酸を含むベクター。
78.実施態様76に記載のベクターを含む宿主細胞。
79.実施態様78に記載の宿主細胞を、核酸が発現され抗体が生産されるように培養することを含む抗体の生産方法。
80.抗体を宿主細胞培養物から回収することを更に含む実施態様79に記載の方法。
81.培養前に、可変重ドメインをコードする核酸を含むベクターと可変軽ドメインをコードする核酸を含むベクターを宿主細胞に同時形質移入する実施態様79に記載の方法。
82.実施態様1−75の何れか一項に記載の抗体と第二薬剤を含む免疫複合体。
83.第二薬剤が細胞傷害剤である実施態様82に記載の免疫複合体。
84.第二薬剤がPEG分子である実施態様82に記載の免疫複合体。
85.実施態様1−75の何れか一項に記載の抗体又は実施態様82−84の何れか一項に記載の免疫複合体と、担体を含有する薬学的組成物。
86.約6.0から約7.5のpHを有する、クエン酸塩、リン酸塩、及びその組合せから選択されるバッファーを含有する実施態様74に記載の薬学的組成物。
87.実施態様1−75の何れか一項に記載の抗体と、有効量の抗体を用いて哺乳動物における癌、ウイルス疾患、炎症疾患、及び自己免疫疾患から選択される疾患を治療するために使用者に指示する指示書を含む容器を含む製造品。
88.哺乳動物がヒトである実施態様87に記載の物品。
89.ヒト患者において細胞傷害性リンパ球の表面に発現されるCD94/NKG2Aレセプターの阻害活性を中和するために使用される実施態様1−75の何れか一項に記載の抗体。
90.ヒト患者においてCD94/NKG2A発現細胞傷害性リンパ球の細胞傷害性のCD94/NKG2A媒介性阻害を低減するために使用される実施態様1−75の何れか一項に記載の抗体。
91.ヒト患者においてCD94/NKG2A発現細胞傷害性リンパ球の細胞傷害性を増強するために使用される実施態様1−75の何れか一項に記載の抗体。
92.ヒト患者におけるCD94/NKG2A発現細胞傷害性リンパ球によってCw3発現標的細胞の死滅を誘導するために使用される実施態様−75の何れか一項に記載の抗体。
93.CD94/NKG2A発現細胞傷害性リンパ球がNK細胞、NKT細胞、α/β T細胞、又はγ/δ T細胞である実施態様89−92の何れか一項に記載の抗体。
94.癌、ウイルス疾患、炎症疾患、及び自己免疫疾患から選択される疾患のヒト患者の治療方法において、実施態様85又は86に記載の薬学的組成物を投与することを含む方法。
95.癌、ウイルス疾患、炎症疾患、及び自己免疫疾患から選択される疾患のヒト患者への投与のための医薬の調製における実施態様1から75の何れか一項に記載の抗体の使用。
96.癌、ウイルス疾患、炎症疾患、及び自己免疫疾患から選択される疾患のヒト患者の治療における使用のための実施態様1から75の何れか一項に記載の抗体。
97.患者が、扁平上皮癌、白血病、急性のリンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、急性又は慢性の骨髄性白血病、前骨髄球白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫;メラノーマ、精上皮腫、テラトカルシノーマ、神経芽細胞腫、膠腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫、シュワン細胞腫;線維肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、メラノーマ、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺の濾胞性癌、テラトカルシノーマ、膀胱、胸部、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺、膵臓、胃、子宮頸管、甲状腺又は皮膚の他のカルシノーマ、リンパ系統の他の造血性腫瘍、骨髄系統の他の造血性腫瘍、間充織起源の他の腫瘍、中枢又は末梢神経系の他の腫瘍、又は間葉系起源の他の腫瘍に罹患している、実施態様89−96の何れか一項に記載の方法、使用又は抗体。
98.患者が多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、又は急性骨髄性リンパ腫に罹患している実施態様97に記載の使用。
全ての表題及び副題は、ここでは便宜的にのみ使用されており、決して本発明を限定するものとは解してはならない。
本明細書中で特段明記又は明らかに矛盾しない限り、すべての考えられる変更において上記の要素のいずれの組み合わせも本発明に包含される。
発明を記述する際に使用される「a」及び「an」及び「the」なる用語及び同様の指示対象は、ここで別の記載がなされていないか、文脈上はっきりと矛盾していない限りは、単数形及び複数形の双方をカバーしていると解されるものである。
本明細書中の値の記載は単に、その範囲内にあるそれぞれ別々の値を個々に示す方法を短縮して示すことを意図しているだけであって、本明細書中で明記されない限り、それぞれ別々の値は、個別に挙げられているものとして本明細書中に組み込まれている。特に示さない限り、ここで提供される全ての正確な値は、対応する近似値の代表例である(例えば、特定の因子又は測定に対して提供される全ての正確な例示的値は、適切な場合は、「約」により修飾される、対応する近似測定値を提供するとみなすことができる)。
本明細書中で特段明記又は明らかに矛盾しない限り、本明細書中に記載のすべての方法は任意の好適な順序で行われうる。
ここでの特許文献の引用及び援用は単に便宜上なされているもので、そのような特許文献の有効性、特許性、及び/又は権利行使性についての見解を反映させるものではない。
他に言及しない又は前後関係ではっきりと矛盾していない限りは、要素又は要素群に関して、「含有する」、「有する」、「含む」又は「含んでいる」等の用語を使用する本発明の任意の態様又は実施態様のここでの記載は、その特定の要素又は要素群「からなる」、「本質的になる」、又は「実質的に含む」本発明の類似した態様又は実施態様をサポートすることを意図したものである(例えば、特定の要素を含むものとしてここに記載されている組成物は、他に言及しない限り又は前後関係ではっきりと矛盾していないならば、その要素からなる組成物をまた記載しているものと理解すべきである)。
本発明は、適用される法律によって許容される最大の範囲で、ここに提示された態様又は特許請求の範囲に記載された主題事項のあらゆる変形例及び均等物を含む。
Claims (8)
- 非ヒトCDR残基とヒトアクセプターフレームワーク配列を含む、NKG2Aに特異的に結合するヒト化抗体であって、
前記抗体の重鎖可変(VH)ドメインは、配列番号5の残基31−35に対応するCDR−H1及び配列番号5の残基99−114に対応するCDR−H3を含み、重鎖可変ドメインのCDR−H2(残基50−66)のうち、残基50−60は配列番号5の残基50−60に対応する配列を含み、CDR−H2のC末端側6アミノ酸の残基61−66は重鎖可変ドメインヒトアクセプター配列のものと同じであり、
VHヒトアクセプターフレームワークは重鎖可変ドメインヒトアクセプター配列VH1_18、VH5_a、VH5_51、VH1_f及びVH1_46のVHヒトアクセプターフレームワークから選択され、
VHドメインヒトアクセプターフレームワークは如何なる逆突然変異も含まず、
前記抗体の軽鎖可変(VL)ドメインは、配列番号4の残基24−34に対応するCDR−L1、配列番号4の残基50−56に対応するCDR−L2、及び配列番号4の残基89−97に対応するCDR−L3を含み、
VLヒトアクセプターフレームワークは軽鎖可変ドメインヒトアクセプター配列VKI_L9、VKI_O2、VKI_O12、VKI_L24及びVKI_A20のVLヒトアクセプターフレームワークから選択される、
前記抗体。 - JセグメントがJH6である、請求項1に記載の抗体。
- VHドメインが配列番号5の配列を含む請求項1又は2に記載の抗体。
- IgG4抗体である、請求項1から3の何れか一項に記載の抗体。
- 抗体断片又は多重特異性抗体である、請求項1から4の何れか一項に記載の抗体。
- 抗NKG2A抗体の生産方法において、請求項1から5の何れか一項に記載の抗NKG2A抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を、核酸が発現され抗体が生産されるように培養することを含む方法。
- 請求項1から5の何れか一項に記載の抗体と薬学的に許容可能な担体を含有してなる薬学的組成物。
- 癌、ウイルス疾患、炎症疾患、及び自己免疫疾患から選択される疾患を治療するための、請求項7に記載の薬学的組成物。
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