JP6293333B2 - ５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールの製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールの製造方法に関する。
持続可能な循環型社会を確立するため、再生可能な生物由来の資源であるバイオマスの活用が注目されている。バイオマスから作製されたプラスチックはバイオプラスチックと呼ばれる。近年、新規バイオプラスチックとして期待されているものに、１００％バイオベースであるポリエチレンフラノエート（ＰＥＦ）がある。ＰＥＦは２，５−フランジカルボン酸とエチレングリコールとの縮合重合物である。２，５−フランジカルボン酸（以下、「ＦＤＣＡ」ということがある）は、炭水化物を脱水した生成物である５−ヒドロキシメチル−２−フルフラール（５−ヒドロキシメチル−２−フルアルデヒド、以下「５−ＨＭＦ」ということがある）を経て生成される。
５−ＨＭＦは、六炭糖骨格を有するフルクトース等を原料として用いて酸触媒により分子内脱水反応させることで製造できることが知られている。この反応の酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸等の均一系触媒や、強酸性陽イオン交換樹脂類、金属酸化物、硫酸固定化触媒等の不均一系触媒が用いられる（特許文献１、２）。しかしながら、均一系酸触媒を用いる５−ＨＭＦの製造においては、副生成物が多いという問題に加えて、酸触媒による装置腐食性や生成物からの酸触媒除去が困難といった問題があった。５−ＨＭＦの製造においてはまた、不均一の固体酸触媒を再生して用いる手法が知られている（特許文献３）が、不均一系酸触媒は、工業規模での５−ＨＭＦ製造を行う場合、高価であるといった問題や、工業規模での入手が困難であるといった問題があった。
特開２０１３−２０３６６５号公報 特表平６−５０４２７２号公報 特表２０１５−５１３３５６号公報
本発明は、安価で簡便に実施可能な５−ＨＭＦの製造方法を提供することを目的とする。本発明はまた、５−ＨＭＦを合成するための新たな触媒組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、フルクトースを含む糖質組成物を活性炭の存在下で加熱反応処理することにより５−ＨＭＦを含む糖質組成物を製造できることを見出すとともに、活性炭がフルクトースから５−ＨＭＦへの脱水反応の触媒として機能していることを見出した。本発明者らはまた、ヘキソースを構成糖として含む、フルクトース以外の糖質を活性炭の存在下で加熱反応処理することにより、５−ＨＭＦを含む糖質組成物を製造できることを見出した。本発明者らはさらに、前記脱水反応によれば、５−ＨＭＦの製造において副産物の生成が低減され製造設備の継続的な使用が可能であること、また、反応産物は着色度が低いこと等を見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
本発明によれば以下の発明が提供される。
［１］ヘキソースを構成糖として含む糖質またはその誘導体を、活性炭を触媒として使用して脱水反応させることを含んでなる、５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールの製造方法。
［２］ヘキソースを構成糖として含む糖質およびその誘導体からなる群から選択される１種または２種以上を含む糖質組成物を活性炭の存在下、１００〜４００℃の温度下で加熱することにより、５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを含む糖質組成物を製造する方法。
［３−１］上記［１］または［２］に記載の製造方法を実施して得られた５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを酸化反応に付すことを含んでなる、２，５−フランジカルボン酸またはそのエステルの製造方法。
［３−２］上記［１］または［２］に記載の製造方法を実施して５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを製造し、得られた５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを酸化反応に付すことを含んでなる、２，５−フランジカルボン酸またはそのエステルの製造方法。
［４−１］上記［３−１］または［３−２］に記載の製造方法を実施して得られた２，５−フランジカルボン酸またはそのエステルを他の共重合モノマーと共重合させることを含んでなる、共重合体の製造方法。
［４−２］上記［３−１］または［３−２］に記載の製造方法を実施して２，５−フランジカルボン酸またはそのエステルを製造し、得られた２，５−フランジカルボン酸またはそのエステルを他の共重合モノマーと共重合させることを含んでなる、共重合体の製造方法。
［５］他の共重合モノマーがエチレングリコールであり、製造された共重合体がポリエチレンフラノエートである、上記［４−１］または［４−２］に記載の製造方法。
［６−１］上記［１］または［２］に記載の製造方法を実施して得られた５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールまたはその誘導体を配合することを含んでなる、医薬品または食品の製造方法。
［６−２］上記［１］または［２］に記載の製造方法を実施して５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを製造し、場合によっては得られた５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを誘導体化し、得られた５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールまたはその誘導体を配合することを含んでなる、医薬品または食品の製造方法。
［７］ヘキソースを構成糖として含む糖質またはその誘導体から脱水反応により５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを生成させる反応のための触媒組成物であって、活性炭を含んでなる触媒組成物。
［８］ヘキソースを構成糖として含む糖質またはその誘導体から脱水反応により５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを生成させる反応の触媒としての、活性炭およびそれを含む組成物の使用。
［９］ヘキソースを構成糖として含む糖質またはその誘導体から脱水反応により５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを生成させる反応の触媒の製造のための、活性炭およびそれを含む組成物の使用。
本発明によれば活性炭を合成反応の触媒として用いた５−ＨＭＦの製造方法が提供される。活性炭は比較的安価な原料であるとともに、固液分離により容易に系外へ除くことができることから、本発明の製造方法によれば５−ＨＭＦを工業規模で安価で簡便に製造することができる点で有利である。５−ＨＭＦより製造される２，５−フランジカルボン酸はポリエチレンテレフタラートの原料であるテレフタル酸の代替品となり、ポリエチレンフラノエートの原料となることから、本発明は石油化学製品であるＰＥＴ樹脂を再生可能な資源であるバイオマスを原料とした樹脂で代替することを可能にする点で非常に有利であるといえる。
図１は、触媒としてリン酸を用いて反応を行った後、水で３回洗浄した反応カップの様子を撮影した写真である。 図２は、触媒として塩酸を用いて反応を行った後、水で３回洗浄した反応カップの様子を撮影した写真である。 図３は、触媒として酸化チタンを用いて反応を行った後、水で３回洗浄した反応カップの様子を撮影した写真である。 図４は、触媒としてイオン交換樹脂を用いて反応を行った後、水で３回洗浄した反応カップの様子を撮影した写真である。 図５は、触媒として活性炭（右から、活性炭１、活性炭２、活性炭３、活性炭４）を用いて反応を行った後、水で３回洗浄した反応カップの様子を撮影した写真である。
発明の具体的説明
本発明の５−ＨＭＦの製造方法は、ヘキソース（六炭糖）を構成糖として含む糖質から５−ＨＭＦへの分子内脱水反応の触媒として活性炭を使用することを特徴とするものである。
ここで、本発明に用いられる「活性炭」は、多孔性炭素質吸着材として知られているものを使用することができる。活性炭は、主に、石炭、コークス、ピッチ、骨炭、木炭、ヤシ殻、木材、ノコギリくず、リグニン、牛の骨等の動植物および鉱物由来の天然炭素質、フェノール樹脂やポリアクリロニトリルのような合成樹脂等の有機高分子、煤等の炭素質物質を熱処理により炭化させ、それを賦活させて得ることができる。
本発明に用いられる「活性炭」は、活性炭そのものでもよいし、活性炭を一部含んだものでもよい。活性炭を一部含んだものとしては、例えば、プラスチック、鉱物、セラミック、繊維等の担体上に活性炭を付着させたもの、粉末活性炭を粘着剤で造粒したもの、鉱物、セラミック等の粉末と粉末活性炭から造粒したもの等が挙げられる。また、骨炭、木炭、グラファイト、カーボンブラック等も、それら構造の中に活性炭を一部含んだものとして本発明に用いることができる。
本発明に用いられる「活性炭」は、修飾した活性炭であってもよい。例えば、過酸化水素や硝酸、空気酸化による酸化反応処理でカルボキシル基を導入した活性炭や、硫酸または発煙硫酸によるスルホン化処理でスルホン基を導入した活性炭を用いてもよい。但し、後述の実施例から明らかなように活性炭自体が十分な触媒活性を有していることから、その経済性や調達し易さ等を考慮すると、本発明に用いる活性炭は、修飾処理が施されていないものが好ましい。
本発明に用いられる「活性炭」は、金属を坦持させたものでもよい。すなわち、本発明において坦持処理を施されている活性炭とは、活性炭自体を担体とし、その表面に触媒として有用な金属を坦持させたものをいう。坦持させる金属に特に制限は無いが、Ｎｂ、Ｔｉ、Ｎｉ、Ｐｄ等が挙げられる。但し、後述の実施例から明らかなように活性炭自体が十分な触媒活性を有していることから、その経済性や調達し易さ等を考慮すると、本発明に用いる活性炭は、坦持処理が施されていないものが好ましい。
また、本発明に用いられる活性炭の形状は特に限定されるものではなく、粒状、粉末状、繊維状、板状、ハニカム状の形状が挙げられる。本発明に用いる活性炭としては、具体的には粉末状炭として水蒸気賦活炭、塩化亜鉛賦活炭、リン酸賦活炭が挙げられ、粒状炭として破砕炭、顆粒炭、造粒炭、球状炭が挙げられる。
本発明に用いる活性炭として粉末活性炭を使用する場合には、例えば、日本エンバイロケミカルズ社製「白鷺Ａ、白鷺Ｃ、精製白鷺」、フタムラ化学社製「太閤Ａ、太閤Ｓ、太閤Ｙ」、日本ノリット社製「ＣＡ、ＣＡＰ、ＣＡＳＰ」を用いることができる。粒状活性炭を使用する場合には、例えば、日本エンバイロケミカルズ社製「粒状白鷺ＷＨ、粒状白鷺Ｃ」、東洋カルゴン社製「Ｆ４００、Ｆ３００、ＰＣＢ、ＢＰＬ、ＣＡＬ、ＣＰＧ、ＡＰＣ」、クラレケミカル社製「クラレコールＫＷ」、クレハ化学工業社製「ＢＡＣ」、日本ノリット社製「ＰＮ、ＺＮ、ＳＡ、ＳＡ−ＳＷ、ＳＸ、ＣＮ、ＣＧ、Ｄ−１０、Ｗ、ＧＬ、ＨＢＰＬＵＳ」を用いることができる。繊維状活性炭を使用する場合には、例えば、東洋レーヨン社製「ＦＸ−３００」、大阪ガス社製「Ｍ−３０」、東洋紡績社製「ＫＦ−１５００」を、板状活性炭を使用する場合には、例えば、鐘紡社製「ミクロライトＡＣ」を、それぞれ用いることができる。
本発明の製造方法における活性炭の使用量は原料糖質の分子内脱水反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、固形分当たり糖質１質量部に対し、０．０１〜１．０質量部とすることができ、好ましくは０．０３〜０．３質量部あるいは０．０１〜０．１質量部の範囲とすることができる。
本発明の製造方法において、生成した５−ＨＭＦの一部が活性炭に吸着されることがあるが、歩留まりを向上させるために水や有機溶媒等を用いて活性炭を洗浄することで、活性炭に吸着された５−ＨＭＦを回収することもできる。
活性炭は、従来の液体酸触媒や固体酸触媒と比べ安価なだけでなく、取り扱いにおいてまたは生成物に残存した場合にも、衛生面等で危険が少なく、安全性が高い点で好ましい。また、活性炭は、沈降、ろ過、遠心分離、または充填塔式とすることにより、反応系から容易に分離することができる。
活性炭は再利用性に優れており、繰り返し使用することが可能であるため、経済面でも好ましい。本発明の活性炭の再利用法は、既存の方法を用いることが可能であり特に限定されないが、例えば、溶剤の溶質濃度、圧力を下げることにより吸着物等を脱離させる減圧再生法、溶媒により抽出する溶媒再生法、他の吸着物質により置換を行う置換再生法、加熱による加熱脱離法、化学処理による化学再生法、酸化、分解による酸化分解再生法を用いることが可能である。
本発明の製造方法では活性炭に加えて活性炭以外の触媒を使用して本発明の反応を実施してもよい。活性炭と一緒に使用できる触媒としては、酸触媒が挙げられ、例えば、塩酸、リン酸等の液体酸触媒や、イオン交換樹脂等の固体酸触媒が挙げられる。反応系から触媒を簡便に除去できる観点から、不揮発性の触媒が好ましく、より好ましくは不揮発性の固体触媒である。
本発明の５−ＨＭＦの製造方法は、原料としてヘキソース（六炭糖）を構成糖として含む糖質またはその誘導体の糖質を用いることを特徴とするものである。原料として使用する糖質は、ヘキソースそのもの（単糖）を用いてもよく、あるいは、ヘキソースを構成糖として含む糖重合体（オリゴ糖や多糖）を用いてもよい。ヘキソースとしては、例えば、フルクトース、グルコース、ガラクトース、マンノース、プシコース、ソルボース、タガトースが挙げられるが、経済性や調達し易さ等を考慮すると、フルクトース、グルコースが好ましく、フルクトースが特に好ましい。ヘキソースを構成糖として含む糖重合体としては特に制限はなく、例えば、マンノビオース、ラクトース、ラクツロース、マンナン、ガラクタン、アラビノガラクタン、キシログルカンが挙げられ、経済性を考慮するとヘキソースを構成糖とする糖重合体を用いるのが好ましい。また、経済性や調達し易さ等を考慮すると、フルクトースおよび／またはグルコースを構成糖とする糖重合体がより好ましく、例えば、スクロース、マルトース、トレハロース、ツラノース、イソマルツロース、セロビオース、イソマルトース、ニゲロース、マルツロース、イソマルツロース、ゲンチオビオース、マルトトリオース、１−ケストース、マルトオリゴ糖、フルクトオリゴ糖、デキストリン、デキストラン、イヌリン、レバン、澱粉、セルロースが挙げられ、スクロース、イヌリン、澱粉が特に好ましい。原料糖質としてヘキソースを構成糖として含む糖重合体を用いる場合は、加熱反応時に当該糖質の分解によりヘキソースを供給しつつ、更に活性炭触媒を用いた分子内脱水反応により同時または順次に５−ＨＭＦへ変換することができる。
前記糖質の誘導体としては、脱水反応に供される水酸基等の官能基を有している限り特に限定されるものではないが、例えば、アミノ糖、エーテル化糖、ハロゲン化糖、リン酸化糖等の修飾された糖が挙げられる。このような誘導体としては、例えば、グルコサミン、グルコース−６−リン酸、メチルα−Ｄ−マンノピラノシドが挙げられる。
本発明の原料糖質としては、その反応性や入手し易さ・価格等からフルクトースおよび／またはグルコースを用いるのが好ましく、フルクトースを用いるのがより好ましい。また、本発明の原料糖質は、純品を用いても良いが、複数の糖質の混合物である糖質組成物を用いることもできる。糖質組成物を本発明の製造方法の原料糖質として用いる場合には、フルクトースを固形分当たり１０質量％以上含有していることが好ましく、フルクトースを固形分当たり３０質量％以上含有していることがより好ましい。
本発明の製造方法の原料となる糖質の性状は反応が進行する限り特に制限は無く、結晶状でもよく、非結晶粉末状でもよく、溶液状でもよいが、反応効率や経済性の観点から溶液状が好ましい。溶液の固形分濃度にも特に制限は無いが、溶液の固形分濃度としては、１質量％〜８５質量％が好ましく、５質量％〜８０質量％がより好ましく、２０質量％〜７５質量％が特に好ましい。固形分濃度が一定以下の溶液を用いることで副産物である糖縮合物の生成をより抑えることができ、固形分濃度が一定以上の溶液を用いることで効率的に反応を進めることができる。反応溶液を構成する溶媒も特に制限は無く、水；エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒；１−ブチル ３−メチル イミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−ブチル ３−メチル イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート等のイオン液体等が挙げられ、これらを単体で、あるいは、任意の割合で混ぜて使用することもできる。反応効率等を考慮すると、溶媒として有機溶媒を用いるのが好ましい。コストや安全性等を考慮すると、溶媒として水（水溶液）を用いるのが好ましい。また、価格や入手し易さ等を考慮すると、異性化液糖（果糖ブドウ糖液糖、ブドウ糖果糖液糖、高果糖液糖）が本発明の製造方法の原料に特に好適である。
本発明の製造方法は分子内脱水反応により５−ＨＭＦが生成する条件であればいずれの反応条件であってもよい。フルクトースから５−ＨＭＦを効率的に生成させる観点から、例えば、反応温度（原料糖質の品温）を１００〜４００℃（好ましくは１１０〜２５０℃、より好ましくは１１０〜２００℃、特に好ましくは１２０〜１８０℃、最も好ましくは１３０〜１７０℃）に設定することができ、反応時間を０．２〜１０時間（好ましくは０．５〜６時間、より好ましくは１〜４時間）に設定することができる。
反応温度および反応時間は適宜調整可能であり、例えば、反応温度を高くすることで５−ＨＭＦの濃度が早く高まるため、反応時間を短くすることができる。一方で、反応時間を長くすることで５−ＨＭＦ濃度が高まるため、反応温度を下げることができる。但し、過剰な高温下では過反応による副産物が生成しやすくなるため、基質濃度を下げて反応を実施することができ、また、低温下では基質濃度を上げて反応を実施することができる。
上記の通り反応条件を適当に設定することにより、本発明の製造方法は、例えば組成物の固形分当たり５−ＨＭＦを５質量％以上含む糖質組成物の製造方法とすることができる。本発明の製造方法においては、好ましくは組成物の固形分当たり５−ＨＭＦを７質量％以上、より好ましくは固形分当たり５−ＨＭＦを１０質量％以上含む糖質組成物の製造方法とすることができる。
本発明の製造方法において、反応時の圧力も特に制限は無く、常圧条件下、加圧条件下、減圧条件下のいずれでも良いが、反応効率の観点から加圧条件下で反応を行うのが好ましく、１〜９ｋｇｆ／ｃｍ２の圧力条件下で行うのがより好ましい。加圧条件下で反応を行うことで副産物である糖縮合物の生成をより低減させることができる。
本発明の製造方法では、脱水反応により得られた５−ＨＭＦまたは５−ＨＭＦを含む組成物をそのままその用途に用いることができるが、必要に応じて反応産物を遠心分離あるいは濾過等に付して不溶物を除去し、樹脂分画、もしくは溶媒による抽出処理に付してもよい。
後記実施例に記載されるように、少なくともヘキソースを構成糖として含む糖質を含む糖質組成物を活性炭の存在下で加熱処理することにより５−ＨＭＦを含む糖質組成物を製造することができる。従って、本発明の別の面によれば、ヘキソースを構成糖として含む糖質およびその誘導体からなる群から選択される１種または２種以上を含む糖質組成物を活性炭の存在下、１００〜４００℃の温度下で加熱することにより、５−ＨＭＦを含む糖質組成物を製造する方法が提供される。この製造方法は本発明の５−ＨＭＦの製造方法に関する記載に従って実施することができる。
本発明の製造方法によれば、前述の通り５−ＨＭＦを工業規模で安価で簡便に製造することができる。本発明の製造方法はまた、加熱反応により生じうる副産物の生成が低減され歩留まりが向上し、製造設備の継続的な使用が可能になり、さらには、反応産物の着色度が低いという特徴を有する。すなわち、本発明の製造方法は商品価値の高い５−ＨＭＦを工業規模で製造できる点で有利である。
本発明の製造方法により得られた５−ＨＭＦは、バイオマスプラスチック等の樹脂原料として利用することができる。５−ＨＭＦを原料とする樹脂やその製造中間体としてはポリエチレンフラノエートや２，５−フランジカルボン酸が挙げられる。
すなわち、本発明によれば、本発明の製造方法により得られた５−ＨＭＦを酸化反応に付して２，５−フランジカルボン酸を得ること、および場合によっては２，５−フランジカルボン酸をエステル化することを含んでなる、２，５−フランジカルボン酸またはそのエステルの製造方法が提供される。５−ＨＭＦを酸化反応に付して２，５−フランジカルボン酸を製造する方法は当業者に知られており、例えば、国際公開第２００８／０５４８０４号、特開２０１５−８３５５９号公報、特開２００８−８８１３４号公報等の記載を参考に実施することができる。一例を挙げれば、５−ＨＭＦを金属触媒（例えば、白金、パラジウム、ビスマス、スズ、レニウム、銅、銀、マグネシウム、マンガン）の存在下で酸化することにより２，５−フランジカルボン酸を製造することができる。上記酸化反応は、例えば、３０〜１８０℃で、圧力１．０〜１６．３ｋｇｆ／ｃｍ２のもとで実施することができる。また、２，５−フランジカルボン酸のエステル化は常法に従って行うことができる。２，５−フランジカルボン酸のエステルとしては、揮発性アルコールやフェノールとのエステルが挙げられ、好ましくは、メチルエステル、エチルエステルである。
本発明によればまた、本発明の製造方法により得られた５−ＨＭＦを酸化反応に付して２，５−フランジカルボン酸またはそのエステルを得て、該２，５−フランジカルボン酸またはそのエステルを他の共重合モノマーと共重合させる工程を含んでなる共重合体の製造方法が提供される。共重合させる工程は、例えば、エステル交換反応またはエステル化反応を実施してプレ重合体（低重合体）を得、次いで、プレ重合体を重縮合反応に付して高分子量の共重合体を得ることにより実施することができる。共重合させる工程はまた、２，５−フランジカルボン酸またはそのエステルを含む共重合モノマーを重縮合反応に付して高分子量の共重合体を得ることにより実施することもできる。ここで、エステル交換反応は、本発明の共重合体を構成するカルボン酸のエステル体とアルコール成分とを所定の温度でエステル交換反応させてプレ重合体を得る工程をいう。また、エステル化反応は、本発明の共重合体を構成するカルボン酸成分とアルコール成分とを所定の温度でエステル化反応させてプレ重合体を得る工程をいう。また、重縮合反応は、エステル交換反応またはエステル化反応で得られたプレ重合体あるいは共重合モノマーを減圧処理に付すことにより重合反応を開始させ、高分子量の共重合体を得る工程をいう。
本発明の製造方法に用いることができる他の共重合モノマーとしては、２個以上の水酸基を有する化合物が挙げられ、好ましくはジオール化合物やポリオール化合物であり、より好ましくはエチレングリコールおよび１，４−ブタンジオールである。本発明の製造方法においてエチレングリコールを他の共重合モノマーとして使用した場合、最終生産物である共重合体（樹脂組成物）はポリエチレンフラノエートである。本発明の製造方法においてはまた、他の共重合モノマーとして、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、シクロブタンジメタノール、シクロヘキサンジメタノール、２，５−フランジメタノール、イソソルバイド等のジオールを使用し、共重合体を得ることができる。２，５−フランジカルボン酸またはそのエステルを共重合モノマー（特にエチレングリコール）との共重合反応（重縮合反応）に付して共重合体（特にポリエチレンフラノエート）を製造する方法は当業者に知られており、例えば、国際公開第２０１０／０７７１３３号や特表２０１５−５０６３８９号公報等の記載を参考に実施することができる。一例を挙げれば、触媒としてチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ［ＯＣＨ（ＣＨ３）２］４）を使用し、２，５−フランジカルボン酸エステルとエチレングリコールとをエステル交換反応に付し、次いで減圧下で重縮合させてポリエチレンフラノエート（ＰＥＦ）を製造することができる。上記エステル交換反応は１５０〜２２０℃で実施することができ、上記重縮合反応は共重合体の融点から該融点より３０℃高い温度の範囲（但し、約１８０℃以上）で、高真空下で実施することができる。
本発明の製造方法により得られた５−ＨＭＦやその誘導体は、香気付与成分、生理活性成分、食品原料、医薬原料等として利用することができる（例えば、特開２０１５−２１１６６９号公報、特開２００８−１９３９３３号公報、特表２００６−５０８９９８号公報、特開２０１０−２４８１０７号公報、特開２０１１−１３６９５９号公報）。触媒として使用される活性炭は食品添加物として利用されているようにヒトに対する安全性が確認されていることから、製造された５−ＨＭＦやその誘導体は食品や医薬の原料としてそのまま適用可能である点で有利である。すなわち、本発明によれば、本発明の製造方法を実施して５−ＨＭＦを製造し、場合によっては得られた５−ＨＭＦを誘導体化し、得られた５−ＨＭＦまたは誘導体を医薬品や食品の原料に配合することを含んでなる、医薬品または食品の製造方法が提供される。当該医薬品または食品の製造方法では、５−ＨＭＦやその誘導体を配合すること以外は医薬品や食品の通常の製造手順に従って実施できることはいうまでもない。なお、５−ＨＭＦの誘導体としては５−メトキシメチル−２−フルフラール等が挙げられ、例えば、特表２０１０−５３８０３３号公報等の記載に従って誘導体を製造することができる。
本発明の製造方法により得られた５−ＨＭＦやその誘導体は医薬品の合成原料として使用することもできる。例えば、５−ＨＭＦは鎌形赤血球病の特効薬として、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）に認可されている。
本発明によれば、活性炭を有効成分とする触媒組成物であって、ヘキソースを構成糖として含む糖質から脱水反応により５−ＨＭＦを生成させる反応のための触媒組成物が提供される。当該触媒組成物は、上記製造方法の通り、フルクトース等の、ヘキソースを構成糖として含む糖質原料を脱水反応に付して５−ＨＭＦを製造する方法に用いることができる。当該触媒組成物は、活性炭に加えて、その他成分（塩酸、リン酸等の液体酸触媒や、イオン交換樹脂等の固体酸触媒等）を適宜含有していてもよい。本発明の触媒組成物は、本発明の製造方法に関する記載に従って実施することができる。
本発明によればまた、ヘキソースを構成糖として含む糖質またはその誘導体から脱水反応により５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを生成させる反応の触媒としての、活性炭およびそれを含む組成物の使用が提供される。本発明によればさらに、ヘキソースを構成糖として含む糖質またはその誘導体から脱水反応により５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを生成させる反応の触媒の製造のための、活性炭およびそれを含む組成物の使用が提供される。本発明の使用は、本発明の製造方法および本発明の触媒組成物に関する記載に従って実施することができる。
以下の例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。本明細書において特に記載のない場合は「％」は質量％を表し、「固形分」当たりの割合（含有量）や「固形分」の含有割合（濃度）に言及した場合には、固形成分の質量に基づいて定められた割合を意味するものとする。
実施例１：各種触媒を用いた５−ＨＭＦの製造および分析
（１）サンプルの調製
高果糖液糖（固形分当たりのフルクトース含量９５％、固形分濃度７５．５、製品名：Ｌ−９５、日本食品化工社製）を基質糖質とした。基質糖質１．４ｇ（糖質質量）を反応カップ（ステンレス製）にとり、各種触媒を表１に示す各種触媒添加量（基質糖質の固形分に対する比率％）となるように添加した。なお、以下の実施例において、触媒の添加量（％）は、基質となる糖質の固形分質量を１００％とした場合の触媒の質量を意味する。各サンプルを攪拌後、オートクレーブ（トミー精工製、ＢＳ−３２５）にて１３０℃に達温させ１．７ｋｇｆ／ｃｍ２圧力下にて３時間保持した後、自然降温させることにより加熱反応を行い、反応産物を得た（反応産物１〜１０）。反応終了後、水を加え、攪拌し、０．４５μｍフィルター（メルクミリポア社製）および０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過した。各ろ液を固形分濃度１．０％となるように水で希釈したサンプルを、それぞれＨＰＬＣ分析用サンプルおよび着色度分析用サンプルとした。
（２）ＨＰＬＣによる５−ＨＭＦ、フルクトースおよび糖縮合物の分析
分析に使用したＨＰＬＣの条件は以下の通りであった。
＜ＨＰＬＣ分画条件＞
カラム：ＫＳ−８０１（８．０ｍｍ×３００ｍｍ）（昭和電工社製）
流速：１．０ｍＬ／分（流速一定）
検出器：ＲＩおよびＵＶ（２８０ｎｍ）
カラム温度：８０℃
サンプル注入量：１０μＬ
ＨＰＬＣ分析の保持時間７．５分〜８．５分に出現するピークがフルクトースに対応し、保持時間１６．５分〜１８．５分に出現するピークが５−ＨＭＦに対応するものとして、ＲＩ分析値の積分値に基づいて、全反応生成物に対するフルクトース、５−ＨＭＦの割合（％）をそれぞれ算出した。
また、ＨＰＬＣ分析の保持時間０分〜６分のピークが糖縮合物に対応するものとして、糖縮合物の含有量をＵＶ分析値の積分値で算出した。
（３）着色度の測定
分光光度計（Ｕ−２９００形、日立ハイテクサイエンス社製）を用いて、上記（１）で調製した固形分濃度１．０％の溶液における４２０ｎｍの吸光度を測定した。
（４）反応後の反応カップの評価
各反応産物における副生成物の生成度合いを測定するため、上記（１）で加熱反応に使用した反応カップに付着した副生成物を以下の基準で評価した。
Ａ：水洗のみできれいに落ちる
Ｂ：水洗した後、こすりおとしてもある程度残る
Ｃ：水洗した後、こすり落としても全く落ちない
−：反応が不十分であり５−ＨＭＦがほとんど生成しないため評価対象外
（５）評価結果
結果は表１に示される通りであった。
Figure 0006293333
表１の結果から、フルクトースから５−ＨＭＦへの脱水反応の触媒として活性炭を用いることにより、他の触媒に劣らない収率で５−ＨＭＦを製造できることが明らかとなった。また、脱水反応の触媒として活性炭を用いると、副産物である糖縮合物の生成が低減されるとともに、反応後の反応カップ底面に付着する焦げカス状の産物の生成が著しく低減され、さらに、反応産物の着色が著しく低減されることが確認された。以上から、フルクトースから５−ＨＭＦへの脱水反応の触媒として活性炭を用いることにより、商品価値の高い５−ＨＭＦを安価で簡便に工業規模で製造できることが明らかとなった。
実施例２：有機溶媒存在下での５−ＨＭＦの製造および分析
（１）サンプルの調製
フルクトース（ナカライテスク社製）を基質糖質とした。基質糖質０．２４ｇを反応容器（ガラス製）にとり、活性炭触媒（実施例１で用いた活性炭２（塩化亜鉛賦活炭））を７２ｍｇ添加した。イソプロパノール０．８ｍＬを加えてサンプルを攪拌した後、オートクレーブ（東京理化器械社製、ＲＣＨ−１０００、ＨＩＰ−７５１８）にて１５０℃に達温させ４．９ｋｇｆ／ｃｍ２圧力下にて３０分保持した後、自然降温させることにより加熱反応を行い、反応産物を得た（反応産物２１）。反応終了後、０．４５μｍフィルター（メルクミリポア社製）および０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過し、イソプロパノールを蒸発させた後に水で溶解し、０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過したサンプルを、ＨＰＬＣ分析用サンプルとした。
（２）ＨＰＬＣによる５−ＨＭＦとフルクトースの分析
分析に使用したＨＰＬＣの条件は以下の通りであった。
＜ＨＰＬＣ分画条件＞
カラム：ＫＳ−８０１（８．０ｍｍ×３００ｍｍ）（昭和電工社製）
流速：１．０ｍＬ／分（流速一定）
検出器：ＲＩ
カラム温度：８０℃
サンプル注入量：９９μＬ
ＨＰＬＣ分析の保持時間７．５分〜８．５分に出現するピークがフルクトースに対応し、保持時間１６．５分〜１８．５分に出現するピークが５−ＨＭＦに対応するものとして、ＲＩ分析値の積分値に基づいて、全反応生成物に対するフルクトース、５−ＨＭＦの割合（％）をそれぞれ算出した。
（３）評価結果
結果は表２に示される通りであった。
Figure 0006293333
表２の結果から、フルクトースから５−ＨＭＦへの脱水反応の触媒として活性炭を用いる上で、有機溶媒であるイソプロパノールを使用しても５−ＨＭＦを製造できることが明らかとなった。
実施例３：各種原料糖質からの５−ＨＭＦの製造および分析
（１）サンプルの調製
グルコース（関東化学社製）、ガラクトース（ナカライテスク社製）、マンノース（和光純薬社製）、スクロース（関東化学社製）、ラクトース（関東化学社製）、マルトース（関東化学社製）、ソルビトール（三菱商事フードテック社製）、フルクトオリゴ糖（和光純薬社製）、イヌリン（フジ日本精糖社製）、コーンスターチ（日本食品化工社製）を基質糖質とした。各基質糖質１．０ｇを各反応容器（ガラス製）にとり、活性炭触媒（実施例１で用いた活性炭２（塩化亜鉛賦活炭））を０．３ｇ添加した。蒸留水１００．０ｇを加えて各サンプルを攪拌後、オートクレーブ（製品名：ＣＰＰ−２０００、柴田科学社製）にて１７０℃に達温させ７．６ｋｇｆ／ｃｍ２圧力下にて４時間保持した後、自然降温させることにより加熱反応を行い、反応産物を得た（反応産物３１〜３９）。反応終了後、０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過したサンプルを、ＨＰＬＣ分析用サンプルとした。
（２）ＨＰＬＣによる５−ＨＭＦと単糖の分析
分析に使用したＨＰＬＣの条件は以下の通りであった。
＜ＨＰＬＣ分画条件＞
カラム：ＫＳ−８０１（８．０ｍｍ×３００ｍｍ）（昭和電工社製）
流速：１．０ｍＬ／分（流速一定）
検出器：ＲＩ
カラム温度：８０℃
サンプル注入量：５０μＬ
ＨＰＬＣ分析の保持時間７．０分〜８．５分に出現するピークが単糖に対応し、保持時間１６．５分〜１８．５分に出現するピークが５−ＨＭＦに対応するものとして、ＲＩ分析値の積分値に基づいて、全反応生成物に対する各種原料糖質、５−ＨＭＦの割合（％）をそれぞれ算出した。
（３）評価結果
結果は表３に示される通りであった。
Figure 0006293333
表３の結果から、活性炭を触媒として５−ＨＭＦを合成する基質糖質として、フルクトース以外の各種ヘキソースや、ヘキソースを構成糖として含む各種糖重合体を使用しても５−ＨＭＦを製造できることが明らかとなった。
実施例４：有機溶媒存在下での５−ＨＭＦの製造および分析
（１）サンプルの調製
高果糖液糖（固形分当たりのフルクトース含量９５％、固形分濃度７５．５、製品名：Ｌ−９５、日本食品化工社製）を基質糖質とした。高果糖液糖５９．４ｇにジメチルスルホキシドを４４．０ｇ添加した。よく攪拌した後、エバポレーターにて、８０℃でエバポレートして水を除去した（溶液Ａ）。その後、溶液Ａを５．６ｇビーカーに量り取り、２２．４ｇのジメチルスルホキシドとよく混ぜた（溶液Ｂ）。その後、溶液Ｂを１０．６ｇビーカーに量り取り、活性炭３を０．１０５３ｇ加えてよく混ぜた。以上のように調製した試料を反応容器（ガラス製）に０．６３３３ｇ量り取り、オートクレーブ（製品名：ＲＣＨ−１０００、ＨＩＰ−７５１８、東京理化器械社製）にて１５０℃に達温させ常圧力下にて１２０分保持した後、自然降温させることにより加熱反応を行い、反応産物を得た（反応産物４１）。反応終了後、純水を加えて反応液を７ｍｌとし、０．４５μｍフィルター（メルクミリポア社製）および０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過し、濾過したサンプルを、ＨＰＬＣ分析用サンプルとした。
（２）ＨＰＬＣによる５−ＨＭＦとフルクトースの分析
分析に使用したＨＰＬＣの条件は以下の通りであった。
＜ＨＰＬＣ分画条件＞
カラム：ＫＳ−８０１（８．０ｍｍ×３００ｍｍ）（昭和電工社製）
流速：１．０ｍＬ／分（流速一定）
検出器：ＲＩ
カラム温度：８０℃
サンプル注入量：１０μＬ
ＨＰＬＣ分析の保持時間７．５分〜８．５分に出現するピークがフルクトースに対応し、保持時間１６．５分〜１８．５分に出現するピークが５−ＨＭＦに対応するものとして、ＲＩ分析値の積分値に基づいて、全反応生成物に対するフルクトース、５−ＨＭＦの割合（％）をそれぞれ算出した。ただし、８．５分〜９．５分に出現するジメチルスルホキシドのピークは除外し、１００分率として算出した。
（３）評価結果
結果は表４に示される通りであった。
Figure 0006293333
表４の結果から、フルクトースから５−ＨＭＦへの脱水反応の触媒として活性炭を用いる上で、有機溶媒であるジメチルスルホキシドを使用しても５−ＨＭＦを製造できることが明らかとなった。
実施例５：有機溶媒存在下での５−ＨＭＦの製造および分析
（１）サンプルの調製
高果糖液糖（固形分当たりのフルクトース含量９５％、固形分濃度７５．５、製品名：Ｌ−９５、日本食品化工社製）を基質糖質とした。高果糖液糖を純水にて固形分濃度を５１．２％に調整した。この溶液１０．０ｇに対し、活性炭３が１．０ｇになるように添加し、よく混合した。この混合液０．６６０４ｇを反応容器（ガラス製）に量り取り、メチルイソブチルケトンを０．５ｍｌ添加し、オートクレーブ（製品名：ＲＣＨ−１０００、ＨＩＰ−７５１８、東京理化器械社製）にセットした。容器内をアルゴンにて６．１ｋｇｆ／ｃｍ２にして、１６０℃に達温させ、８．６ｋｇｆ／ｃｍ２圧力下にて１２０分保持した後、自然降温させることにより加熱反応を行い、反応産物を得た（反応産物５１）。回収したサンプルを５０ ｍｌ梨型フラスコへ純水で洗いながら移液し、エバポレーターにて７０℃でエバポレートし、メチルイソブチルケトンを除去した。再度純水を加えて溶解後、０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過し、濾過したサンプルに純水を加えて９．０ｍｌとし、ＨＰＬＣ分析用サンプルとした。
（２）ＨＰＬＣによる５−ＨＭＦとフルクトースの分析
分析に使用したＨＰＬＣの条件は以下の通りであった。
＜ＨＰＬＣ分画条件＞
カラム：ＫＳ−８０１（８．０ｍｍ×３００ｍｍ）（昭和電工社製）
流速：１．０ｍＬ／分（流速一定）
検出器：ＲＩ
カラム温度：８０℃
サンプル注入量：１０μＬ
ＨＰＬＣ分析の保持時間７．５分〜８．５分に出現するピークがフルクトースに対応し、保持時間１６．５分〜１８．５分に出現するピークが５−ＨＭＦに対応するものとして、ＲＩ分析値の積分値に基づいて、全反応生成物に対するフルクトース、５−ＨＭＦの割合（％）をそれぞれ算出した。
（３）評価結果
結果は表５に示される通りであった。
Figure 0006293333
表５の結果から、フルクトースから５−ＨＭＦへの脱水反応の触媒として活性炭を用いる上で、有機溶媒であるメチルイソブチルケトンを使用しても５−ＨＭＦを製造できることが明らかとなった。
実施例６：活性炭を用いた５−ＨＭＦの製造および分析
（１）サンプルの調製
フルクトース（ナカライテスク社製）を基質糖質とした。ビーカーにフルクトースを量り取り、純水にて固形分濃度を５１．２％に調整した。このフルクトース溶液に対し、表６に示す各種触媒添加量となるように添加した。各サンプルを攪拌後、０．５ｍｌを反応容器（ガラス製）にとり、オートクレーブ（製品名：ＲＣＨ−１０００、ＨＩＰ−７５１８、東京理化器械社製）にて１４０℃に達温させ２．３ｋｇｆ／ｃｍ２圧力下にて１８０分保持した後、自然降温させることにより加熱反応を行い、反応産物を得た（反応産物６１〜６４）。反応終了後、水を加え、攪拌し、０．４５μｍフィルター（メルクミリポア社製）および０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過した。各ろ液を固形分濃度２．０％となるように水で希釈したサンプルを、それぞれＨＰＬＣ分析用サンプルおよび着色度分析用サンプルとした。
（２）ＨＰＬＣによる５−ＨＭＦとフルクトースの分析
分析に使用したＨＰＬＣの条件は以下の通りであった。
＜ＨＰＬＣ分画条件＞
カラム：ＫＳ−８０１（８．０ｍｍ×３００ｍｍ）（昭和電工社製）
流速：１．０ｍＬ／分（流速一定）
検出器：ＲＩ
カラム温度：８０℃
サンプル注入量：２０μＬ
ＨＰＬＣ分析の保持時間７．５分〜８．５分に出現するピークがフルクトースに対応し、保持時間１６．５分〜１８．５分に出現するピークが５−ＨＭＦに対応するものとして、ＲＩ分析値の積分値に基づいて、全反応生成物に対するフルクトース、５−ＨＭＦの割合（％）をそれぞれ算出した。
（３）着色の測定
分光光度計（Ｕ−２９００形、日立ハイテクサイエンス社製）を用いて、上記（１）で調製した固形分濃度２．０％の溶液における４２０ｎｍの吸光度を測定した。
（４）評価結果
結果は表６に示される通りであった。
Figure 0006293333
表６の結果から、フルクトースから５−ＨＭＦへの脱水反応の触媒として活性炭を用いる際、１％、５％、１０％いずれの添加量でも５−ＨＭＦを製造できることが明らかとなった。また、活性炭を添加しない区に比べて、着色は低くなることが明らかとなった。
実施例７：活性炭と他の触媒を併用した５−ＨＭＦの製造および分析
（１）サンプルの調製
高果糖液糖（固形分当たりのフルクトース含量９５％、固形分濃度７５．５、製品名：Ｌ−９５、日本食品化工社製）を基質糖質とした。高果糖液糖を純水にて固形分濃度を６１．４％に調整した。この溶液１０．０ｇに対し、活性炭１または活性炭５（塩化亜鉛賦活炭）が０．３ｇになるように添加し、よく混合した。活性炭１を添加した混合液０．６５８５ｇと、活性炭５を添加した混合液０．６６８６ｇとを、それぞれ反応容器（ガラス製）に量り取り、リン酸を表７に示す添加量となるように添加し、オートクレーブ（製品名：ＲＣＨ−１０００、ＨＩＰ−７５１８、東京理化器械社製）にセットした。１５５℃に達温させ、２．９ｋｇｆ／ｃｍ２圧力下にて６０分保持した後、自然降温させることにより加熱反応を行い、反応産物を得た（反応産物７１および７２）。反応終了後、水を加え、攪拌し、０．４５μｍフィルター（メルクミリポア社製）および０．２２μｍフィルター（メルクミリポア社製）にて濾過し、濾過したサンプルに純水を加えて７．０ｍｌとし、ＨＰＬＣ分析用サンプルとした。
（２）ＨＰＬＣによる５−ＨＭＦとフルクトースの分析
分析に使用したＨＰＬＣの条件は以下の通りであった。
＜ＨＰＬＣ分画条件＞
カラム：ＫＳ−８０１（８．０ｍｍ×３００ｍｍ）（昭和電工社製）
流速：１．０ｍＬ／分（流速一定）
検出器：ＲＩ
カラム温度：８０℃
サンプル注入量：１０μＬ
ＨＰＬＣ分析の保持時間７．５分〜８．５分に出現するピークがフルクトースに対応し、保持時間１６．５分〜１８．５分に出現するピークが５−ＨＭＦに対応するものとして、ＲＩ分析値の積分値に基づいて、全反応生成物に対するフルクトース、５−ＨＭＦの割合（％）をそれぞれ算出した。
（３）評価結果
結果は表７に示される通りであった。
Figure 0006293333
表７の結果から、フルクトースから５−ＨＭＦへの脱水反応の触媒として活性炭を用いる上で、他の触媒と併用しても５−ＨＭＦを製造できることが明らかとなった。

Claims (7)

  1. ヘキソースを構成糖として含む糖質を、非修飾活性炭を触媒として使用して脱水反応させることを含んでなる、５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールの製造方法。
  2. ヘキソースを構成糖として含む糖質からなる群から選択される１種または２種以上を含む糖質組成物を非修飾活性炭の存在下、１００〜４００℃の温度下で加熱すること（水素化分解反応を除く）により、５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを含む糖質組成物を製造する方法。
  3. 請求項１または２に記載の製造方法を実施して５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを製造し、得られた５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを酸化反応に付すことを含んでなる、２，５−フランジカルボン酸またはそのエステルの製造方法。
  4. 請求項３に記載の製造方法を実施して２，５−フランジカルボン酸またはそのエステルを製造し、得られた２，５−フランジカルボン酸またはそのエステルを他の共重合モノマーと共重合させることを含んでなる、共重合体の製造方法。
  5. 他の共重合モノマーがエチレングリコールであり、製造された共重合体がポリエチレンフラノエートである、請求項４に記載の製造方法。
  6. 請求項１または２に記載の製造方法を実施して５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを製造し、場合によっては得られた５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを誘導体化して医薬原料または食品原料である誘導体を得、得られた５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールまたはその誘導体を配合することを含んでなる、医薬品または食品の製造方法。
  7. ヘキソースを構成糖として含む糖質から脱水反応により５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを生成させる反応のための触媒組成物であって、非修飾活性炭を含んでなる触媒組成物。
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