JP6286434B2 - 肥満および肥満関連疾患の治療のためのプロバイオティクス組成物および方法 - Google Patents

Description

本出願は、米国特許法第１１９条の下に、２０１２年９月２０日に提出された「肥満および肥満関連疾患の治療のためのプロバイオティクス組成物および方法」と題される米国仮特許出願第６１／７０３，２５７号の優先権の恩典を請求し；該出願は、本明細書にその全体が援用される。

発明の分野
本発明は、一般的に、肥満、糖尿病および肥満関連疾患の治療のためのプロバイオティクス生物の組み合わせに関する。また、本発明は、肥満、糖尿病および心臓血管疾患を予防し、ならびに治療するために、プロバイオティクス生物を組み合わせ、および使用するための方法に関する。

かつては一般的でない疾患であった肥満は、現在、流行している。世界保健機構は、現在、世界中で、１４億人の成人が過体重であると概算している。これらのうち、驚くべきことに、２億人の男性および３億人の女性が肥満である。肥満は、インスリン耐性、２型糖尿病、高血圧、脂質異常症、心臓血管疾患、およびメタボリックシンドロームなどの一連の生理学的障害と関連する。米国において、肥満と関連する医学的コストは、年間１兆４７０億ドルと概算されてきている。肥満に関連する医学的問題およびコストと戦うため、安全かつ有効な介入が緊急に必要とされている。

肥満はかつて、エネルギー消費（身体活動性／運動）に対するエネルギー摂取（カロリー消費）の不均衡によって引き起こされる障害であると単純に見なされてきたが、現在は、複雑で多要因の障害と見られている。他の要因の中でも、米国における高フルクトース・コーンシロップの使用増加は、肥満の迅速な増加を反映する（ブレイ（Ｂｒａｙ）ら、２００４）。実際、ラットにおける研究は、高フルクトース食餌の供給によって、ＩＩ型糖尿病および高血圧が誘導されうることを示してきている（フアン（Ｈｗａｎｇ）ら、１９８７）。フルクトースの消化、吸収および代謝は、グルコースのものとは異なる。フルクトースの肝臓代謝は、新規脂質生合成を支持する。さらに、グルコースとは異なり、フルクトースはインスリン分泌を刺激せず、またレプチン産生を増進しない。インスリンおよびレプチンは、食物摂取および体重の制御において重要なシグナルとして働くため、これは、食餌性フルクトースが、エネルギー摂取増加および体重増加に寄与しうることを示唆する。

多くの先の研究によって、プロバイオティクス細菌が有益な腸内細菌コロニーの増殖を支持することが示されてきているが、また、特定の有益なプロバイオティクス株はまた、宿主代謝経路をよりよく改変しうるようでもある。微生物は、炭水化物および脂質代謝に影響を及ぼす生物活性物質を産生し、腸および全身の両方の炎症プロセスを調節する。したがって、肥満および糖尿病の制御に有効な栄養補助食品およびプロバイオティクス食品を同定することに関心が高まりつつある（概説には、マラッパ（Ｍａｌｌａｐｐａ）ら、２０１２を参照されたい）。特に、組み合わせるとこれらの深刻な疾患に対する有効な治療を生みだすプロバイオティクス生物を同定する方法が必要である。

腸微生物叢は、宿主によって消化されない食物中の物質からエネルギーを抽出することが以前から知られていた。上部消化管中の内因性酵素による消化を逃れた食物構成要素は、大腸における基質として利用可能になる。これらの消化不能食物性炭水化物には、難消化性デンプン、植物細胞壁物質、およびオリゴ糖が含まれる。また、いくつかの研究によって、フルクトースが小腸において完全には吸収されないことが示されており；未消化フルクトースは大腸内に輸送され、ここで大腸微生物叢によって発酵が行われる。さらに、いくつかのヘテロ発酵細菌は、フルクトースをマンニトールに変換することが可能である（ウィッセリンク（Ｗｉｓｓｅｌｉｎｋ）ら、２００２）。

ヤデブ（Ｙａｄｅｖ）ら（２００７）は、高フルクトース食餌を与えられたラットにおけるＩＩ型糖尿病の進行を研究し；ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）およびラクトバチルス・カゼイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃａｓｅｉ）を補った食餌によって、耐糖能障害、高血糖、および高インスリン血症の発症が遅延されることを観察した。アンドレーセン（Ａｎｄｒｅａｓｅｎ）ら（２０１０）は、ＩＩ型糖尿病のボランティアの間で、ラクトバチルス・アシドフィルスの株がインスリン感度を保持する一方、プラセボ群ではインスリン感度が減少することを報告した。カドゥーカ（Ｋａｄｏｏｋａ）ら（２０１０）は、肥満傾向を持つ成人における腹部脂肪症、体重および他の身体測定値に対して、ラクトバチルス・ガセリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｇａｓｓｅｒｉ）株がわずかであるが統計的に有意な効果を有することを観察した。しかし、アローラ（Ａｒｏｒａ）ら（２０１２）は、単一のプロバイオティクス微生物、ラクトバチルス・アシドフィルスＮＣＤＣ１３が、肥満被験体において体重減少の効果を持たないことを見出した。また、マーフィー（Ｍｕｒｐｈｙ）ら（２０１２）は、ラクトバチルス・サリバリウス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）株ＵＣＣ１１８を与えられた肥満マウスにおいて代謝プロファイルに改善がないことを観察した。

現在までに行われた研究は、主に、単一のプロバイオティクス種に重点を置いてきている。現在まで、プロバイオティクス組成物の有効性を改善するために、プロバイオティクス微生物を組み合わせるための体系的な方法を記載してきたグループはない。しかし、本発明者らは、２またはそれ以上のプロバイオティクス微生物の特定の混合物を一緒に提供すると、個々の種よりもより有効であることを観察してきている。特に、本発明者らは、エムデン−マイヤーホフ経路（ＥＭＰ）またはホスホケトラーゼ経路（ＰＫＰ）を通じて炭水化物を代謝するプロバイオティクス微生物を、フルクトース−６−リン酸経路（Ｆ６ＰＰＫ）を通じて炭水化物を代謝するプロバイオティクス微生物と組み合わせて、相乗効果を生じることが可能であることを見出した。これらの代謝経路は、当業者に知られるが、肥満に対する有効な治療を設計するための相補的代謝経路の使用は、先行技術には記載されてきていない。

要約すると、体重増加を予防し、肥満に関連する１またはそれ以上の症状および徴候を改善することが可能な、改善された方法、組成物等に対する満たされていない必要性があった。これらの疾患に対する有効な食餌性および／または薬学的介入は、公衆衛生に対する大きな影響を有しうる。現在の系および方法等は、これらのおよび／または他の利点を提供する。

本発明の目的は、体重増加の予防、ならびに肥満、糖尿病、高血圧および心臓血管疾患の治療のための、安全かつ有効なプロバイオティクス微生物の混合物を提供することである。
本発明の別の目的は、相乗組成物を生成するために、プロバイオティクス微生物を組み合わせるための方法を解説することである。
本発明のこれらのおよび他の目的は、以下の説明および実施例からより容易に明らかになるであろう。

１つの側面において、本明細書の組成物、方法、系等は、体重または肥満度指数（ＢＭＩ）を維持するかまたは減少させ、肥満および／または肥満関連疾患を予防するかまたは治療することが可能な、プロバイオティクス組成物を提供することに向けられる。該組成物はまた、妊娠中の過剰な体重増加を予防するためにも使用可能である。

本明細書に提供する組成物、配合物、方法等は、栄養補助食品として、または食品添加物として、または薬学的剤として、または別の方式でこれらの目的を達成するために望ましいように、使用可能である。該方法等には、本明細書において、この適用において使用するため、医療専門家および／または消費者に対して組成物を表示し、市販し、別の方式で提供することに向けられる、方法、キット、ラベル、系等が含まれる。

組成物を、肥満、糖尿病および／または肥満関連疾患の症状を減少させる必要があるヒトにおいて、肥満、糖尿病および／または肥満関連疾患の症状を減少させるために、栄養補助食品、食品および飲料添加物として、ならびに薬学的剤として使用することも可能である。

ホモ発酵またはヘテロ発酵経路（ＥＭＰまたはＰＫＰ）を通じて炭水化物を代謝する第一のプロバイオティクス微生物、およびフルクトース−６−リン酸経路（Ｆ６ＰＰＫ)を通じて炭水化物を代謝する第二のプロバイオティクス微生物の包含は、本発明に必須である。第一の微生物は、ホモ発酵性またはヘテロ発酵性乳酸細菌、好ましくはラクトバチルス属種であることも可能である。

さらなる態様において、組成物等は、カプセルまたは他の適切な投与形式中で提供され、単一のカプセルは、完全な１回分（ｓｅｒｖｉｎｇ）または用量を提供する。一般的にいって、１回分は、食品または飲料の個々の全量である。栄養補助食品等は、典型的には食品と見なされ、したがって、本明細書において、用語「１回分」は、補助食品の全ポーションに関して用いられる用語であり、例えば１カプセル、１／４ティースプーン、または６つの錠剤であってもよい。用量は、一度に摂取すべき薬剤の全量である。本明細書において、どちらも、一度にレシピエントが摂取すべきまたはレシピエントに投与すべき全ポーションを示す。

一般的に、プロバイオティクス量は、グラムあたり１０００〜４５００億コロニー形成単位（ＣＦＵ)である。１つの例において、各１回分または用量は、１カプセル１回分あたり、少なくとも約１０億、そして最大５００億コロニー形成単位（ＣＦＵ）の活性微生物を含む。より多い１回分の用量に関しては、粉末を使用してもよい。例えば、サー−バイオティック・コンプリート・パウダー（Ｔｈｅｒ−Ｂｉｏｔｉｃ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｏｗｄｅｒ）（プロセラ社（ＰｒｏＴｈｅｒａ Ｉｎｃ．））は、ティースプーンあたり４０００億ＣＦＵを有する。

さらなる態様において、第一の微生物は、ラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌ．アシドフィルス）、Ｌ．ブレビス（Ｌ．ｂｒｅｖｉｓ）、Ｌ．ブルガリクス（Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ)、Ｌ．カゼイ（Ｌ．ｃａｓｅｉ）、Ｌ．クリスパトゥス（Ｌ．ｃｒｉｓｐａｔｕｓ）、Ｌ．カーバトゥス（Ｌ．ｃｕｒｖａｔｕｓ）、Ｌ．ファーメンツム（Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ）、Ｌ．ガセリ（Ｌ．ｇａｓｓｅｒｉ）、Ｌ．ヘルベティクス（Ｌ．ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）、Ｌ．ジョンソニー（Ｌ．ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、Ｌ．パラカゼイ（Ｌ．ｐａｒａｃａｓｅｉ）、Ｌ．ペントサス（Ｌ．ｐｅｎｔｏｓｕｓ）、Ｌ．プランタルム（Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、Ｌ．レウテリ（Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ）、Ｌ．ラムノサス（Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、Ｌ．サリバリウス（Ｌ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、Ｌ．サケイ（Ｌ．ｓａｋｅｉ）の１つまたはそれ以上であり；かつ、第二の微生物は、Ｂ．ビフィドゥム（Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ）、Ｂ．ブレベ（Ｂ．ｂｒｅｖｅ）、Ｂ．ラクティス（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ）、Ｂ．ロングム（Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ）、またはＢ．インファンティス（Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）の１またはそれ以上である。あるいは、第二の微生物は、ロイコノストック・メセンテロイデス（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）（およびその亜種、例えばロイコノストック・シュードメセンテロイデス（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ ｐｓｅｕｄｏｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）およびロイコノストック・メセンテロイデス亜種クレモリス（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｓｐ．ｃｒｅｍｏｒｉｓ））であってもよい。

１つの態様において、ラクトバチルス属およびビフィドバクテリウム属またはロイコノストック属の選択された種を、１またはそれ以上のさらなるプロバイオティクスと組み合わせる。さらなるプロバイオティクスは、肥満および／または肥満関連疾患に対する有益な影響を有するいかなる微生物であってもよい。典型的には、さらなるプロバイオティクスは：ラクトバチルス・アシドフィルス、Ｌ．ブレビス、Ｌ．ブルガリクス、Ｌ．カゼイ、Ｌ．クリスパトゥス、Ｌ．カーバトゥス、Ｌ．ファーメンツム、Ｌ．ガセリ、Ｌ．ヘルベティクス、Ｌ．ジョンソニー、Ｌ．パラカゼイ、Ｌ．フマンス・パラプランタルム（Ｌ．ｈｕｍａｎｓ ｐａｒａｐｌａｎｔａｒｕｍ）、Ｌ．ペントサス、Ｌ．プランタルム、Ｌ．レウテリ、Ｌ．ラムノサス、Ｌ．サリバリウス、Ｌ．サケイ、Ｂ．アニマリス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ）、Ｂ．ビフィドゥム、Ｂ．ブレベ、Ｂ．ラクティス、Ｂ．ロングム、Ｂ．インファンティス、ストレプトコッカス・サーモフィルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、サッカロミセス・ボウラルディー（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ）、およびサッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｅａｅ）の１またはそれ以上である。

さらなる態様において、組成物は、乾燥粉末、錠剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、またはゼラチンカプセルとして投与される栄養補助食品であってもよい。プロバイオティクスを被包する例示的な方法は、例えば米国特許出願２００７／０１２２３９７に見出されうる。

さらなる態様において、組成物を、ヒト消費に適した食品または飲料内に提供してもよい。本発明の目的のため、例示的な食品および飲料製品には、シリアルベースの製品、餅、ソイ・ケーキ、バー状食品、冷却成形バー状食品、カスタード、プディング、ゼラチン、ライスミルク、豆乳、アーモンドミルク、ヨーグルト、ケフィア、ジュース、すりつぶした果実製品、キャンディ、キャンディバー、およびアップルソースが含まれる。
１つの態様において、組成物中のプロバイオティクス生物はいずれも、カゼインまたはグルテンを含有する培地中で繁殖または増殖されたことはなく、またはされていない。

さらなる態様において、組成物は、ＦＤＡ認可を受けた薬学的組成物であってもよい。薬学的組成物、カプセル等は、本明細書において、薬学的に許容されうる容器中に含有される。薬学的組成物として、製品が、肥満の１またはそれ以上の症状を減少させることが可能であり、および／または製品がカゼインおよびグルテンを含まないことを説明する、説明書、冊子、情報シート、カタログ、またはラベルとともに、製品を市販し、および配布してもよい。さらなる態様において、製品が低アレルゲン性であることを説明する、説明書、冊子、情報シート、カタログ、またはラベルとともに、製品を市販する。ラベルはＦＤＡ認可ラベルであってもよい。

本発明の主題である栄養および／または薬学的組成物は、胃腸管中のプロバイオティクス微生物の増殖を促進する、少なくとも１つのプレバイオティック剤をさらに含んでもよい。プレバイオティック剤は、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、ラクツロース、ベータ−グルカン、イヌリン、ペクチンおよび難消化性デンプンの少なくとも１つを含んでもよい。

栄養および／または薬学的組成物は、共役二重結合を含有する、共役リノール酸（ＣＬＡ）異性体をさらに含んでもよい。共役リノール酸（ＣＬＡ）は、オクタデカジエノエート（１８：２）の位置異性体および立体異性体として存在する、ビーフ、ラム、および乳製品に見られる多価不飽和脂肪酸群である（カエスー（Ｃａｅｓｃｕ）ら、２００４）。発癌性、アテローム性動脈硬化症、糖尿病発症、および体脂肪量を減少させる作用を含む、多様な健康上の利点が、実験動物モデルにおいて、ＣＬＡに起因すると見なされてきている。最も生物活性が高いＣＬＡ異性体は、シス−９、トランス−１１、トランス−１０およびシス−１２である。

栄養および／または薬学的組成物は、さらにクロムを含有してもよい。栄養補助物質としてのクロムは、前糖尿病、１型および２型糖尿病、ならびにステロイド摂取による高血糖を伴う人々において、血糖制御改善のために用いられる。クロムの２つの容易に吸収される型は、ポリニコチン酸クロムまたはピコリン酸クロムまたはヒスチジン酸クロムである。例えば、本明細書に意図する組成物は、カプセルまたは用量あたり、およそ５００〜１０００μｇの用量のポリニコチン酸クロムを含有してもよい。

本発明の主題である肥満関連疾患は、高血糖、インスリン耐性、糖尿病、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、動脈閉塞、心筋梗塞および／または脳卒中の１またはそれ以上であればよい。
さらに、本発明の組成物および方法を用いて、妊娠中の過剰な体重増加を改善するかまたは予防することもできる。米国医学研究所は、正常体重の女性に関しては、２５〜３５ポンドの体重増加、体重不足と見なされる女性に関しては、２８〜４０ポンド、過体重の女性に関しては、１５〜２５ポンド、そして肥満女性に関しては１５ポンドを超えない体重増加を推奨する。２０〜２５の正常ＢＭＩ（肥満度指数）を有する女性は、この体重増加スケジュールにしたがうよう試みるべきである：

総週数 累積増加 例（１４０ポンドの女性）
１５週 ２〜５ポンド 総重量：１４２〜１４５ポンド
２０週 ６〜１１ポンド 総重量：１４６〜１５１ポンド
２５週 １１〜１７ポンド 総重量：１５１〜１５７ポンド
３０週 １６〜２３ポンド 総重量：１５６〜１６３ポンド
３５週 ２０〜２８ポンド 総重量：１６０〜１６８ポンド
４０週 ２５〜３５ポンド 総重量：１６５〜１７５ポンド

したがって、「過剰な体重増加」は、上に示す指針を超過する体重増加と定義されうる。
組成物および方法等を用いて、妊娠糖尿病を改善するかまたは予防することも可能である。妊娠糖尿病は、「妊娠開始または妊娠中の最初の認識を伴う、任意の度合いの耐糖能障害」と定義される（メッツジャー（Ｍｅｔｚｇｅｒ）ら、１９９８）。

さらに他の側面において、本出願は、肥満度指数（ＢＭＩ）を減少させるかもしくは維持するための、または肥満もしくは肥満関連疾患を阻害するか、予防するか、もしくは治療するための医薬品の製造、ならびにこうした医薬品を製造する方法であって、薬学的に有効な量の組成物および薬学的に許容されうるカプセル、錠剤、粉末または液体を組み合わせる工程を含んでもよい前記方法において使用するための、本明細書に記載するような単離および精製された組成物に関する。

これらのおよび他の側面、特徴および態様が、以下の詳細な説明を含めて、本出願に示される。明らかに別に言及しない限り、すべての態様、側面、特徴等は、任意の望ましい方式で、混合し、およびマッチングさせ、組み合わせ、順序を変えてもよい。

肥満度指数（ＢＭＩ）（キロブラムで表した体重をメートルで表した身長の平方で割ったものとして計算）は、過体重および／または肥満の最も一般的に認められる測定値である。成人において、２５を超過するＢＭＩは過体重と見なされ、一方、肥満は、３０またはそれ以上のＢＭＩと定義され、３５またはそれ以上のＢＭＩは深刻な共存症と見なされ、４０またはそれ以上のＢＭＩは病的肥満と見なされる。本発明の目的のため、「肥満」は、３０またはそれ以上のＢＭＩを意味するものとする。

過体重の人の５人に１人は、「メタボリックシンドローム」に罹患している。メタボリックシンドロームは、米国において、最も迅速に拡大している肥満に関連した健康上の問題の１つであり、肥満、高血圧、異常な脂質レベル、および高血糖を含む一群の健康上の問題によって特徴付けられる。米国疾病対策センター（ＣＤＣ）によれば、メタボリックシンドロームは、米国人口のほぼ１／４（２２パーセント）に影響を及ぼし、これは４７００万人と概算される。メタボリックシンドロームを構成すると特徴付けられる問題の集合は、患者が、より深刻な健康上の問題、例えば糖尿病、心臓疾患、および脳卒中を発展させるリスクを増加させうる。

過体重および肥満の人々では、心臓疾患発症率が増加し、したがって健康的な肥満度指数を維持する人々よりも、よりしばしば、心臓発作、鬱血性心不全、心臓突然死、アンギナ、および異常な心拍リズムに見舞われる。肥満はしばしば、肥満患者で増加する血液脂質レベルに対して負の影響を持ち、血液脂質レベル増加は、次に、トリグリセリドレベルを増加させ、ＨＤＬとしても知られる高密度リポタンパク質を減少させるため、心臓疾患リスクを増加させる。過剰な量の体脂肪を持つ人々は、血中に、より高いレベルのトリグリセリドおよびＬＤＬまたは「悪玉コレステロール」としてもまた知られる低密度リポタンパク質を有し、同時に、より低いレベルのＨＤＬコレステロールを有する。この組み合わせは、アテローム硬化性心臓疾患を発展させるために最適な条件を生成する。

過体重または肥満であると、高血圧を発展させるリスクが増加する。高血圧または高い血圧は、心臓発作、脳卒中、および腎不全のリスクを非常に上昇させる。実際、血圧は、体重増加とともに上昇する。１０ポンドであっても減少すれば血圧は低下する可能性があり、体重減少は、過体重で、かつ、すでに高血圧を有する人に対して最大の影響を有する。

肥満は糖尿病の発展と関連する。糖尿病の最も一般的な型である２型糖尿病を有する人の８０パーセントより多くが、肥満または過体重である。２型糖尿病は、体の組織および臓器におけるインスリン耐性の設定において、膵臓によるインスリン産生が損なわれている際に、発展する。インスリンが血糖（グルコース）を調節する能力を肥満が減少させるにつれて、体が血糖レベルを制御するためにインスリンを過剰産生しはじめるため、糖尿病が発展するリスクが増加する。徐々に、体は血糖レベルを正常範囲に維持することがもはや不可能になる。最終的に、健康な血糖バランスを達成できなくなる結果、２型糖尿病が発展する。さらに、肥満は、インスリン耐性および耐糖能障害を増加させることにより、２型糖尿病の管理および治療を困難にし、これによって、該疾患に対する薬剤治療の効果をより低くする。多くの症例において、体重を正常範囲に減少させると、血糖が正常化し、かつインスリン感度が回復する。

小児期肥満もまた、特に西側諸国において、大きな公衆衛生上の問題である。２〜１８歳の小児は、ＢＭＩが９５パーセンタイルより高い場合、肥満と見なされる。蔓延を減少させようとする政策にもかかわらず、小児期肥満は、過去３０年の間に小児において２倍より増加し、青年において３倍より増加してきている。成人と同様に、小児期の肥満は、高血圧、脂質異常症、慢性炎症、凝血傾向増加、内皮機能不全、および高インスリン血症を引き起こす。心臓血管疾患リスク要因のこの集団形成は、わずか５歳の小児で同定されてきている。したがって、小児における、および成人における肥満の蔓延と戦うため、栄養的介入を含めて、安全で有効な介入に対する、緊急の必要性がある。

本発明の組成物、医薬品、療法剤、系、方法等は、肥満および肥満関連疾患の予防、阻害および治療に向けられる。前記肥満関連疾患は、インスリン耐性、高血糖、糖尿病、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心筋梗塞および／または脳卒中からなる群より選択される。

プロバイオティクス組成物
本発明の文脈において「プロバイオティクス」は、十分な量で導入された場合、例えば、胃腸管における影響を通じて、ヒトに有益な影響を及ぼす、選択された生存微生物性栄養補助食品として、通常の意味にしたがって用いられる（ホルザフェル（Ｈｏｌｚａｐｆｅｌ）ら、２００１；ホルザフェルおよびシリンガー（Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇｅｒ）、２００２）。ＦＡＯ／ＷＨＯは、「適切な量で投与された際に、宿主に健康上の利点を与える生存微生物」としてのプロバイオティクスの定義を採用している（ＦＡＯ／ＷＨＯ指針、２００２）。これらの有益細菌は、例えば、牛乳または牛乳加工工場、生存または腐敗植物、ならびにまたヒトおよび動物の腸に見られうる。

現在、最適に研究されたプロバイオティクスは、乳酸菌、特にラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種およびビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種である。ラクトバチルス属は、グラム陽性通性嫌気性細菌属である。ラクトバチルス属は、現在、１００を超える種を含み、かつ非常に多様な生物を含む。これらは、一般的に、そして通常、良性である。ヒトにおいて、これらは、膣および胃腸管に存在し、ここで共生して、腸細菌叢のわずかな部分を構成する（タノック（Ｔａｎｎｏｃｋ）、１９９９）。ヒトで用いられてきているラクトバチルスには、Ｌ．アシドフィルス、Ｌ．サリバリウス、Ｌ．ジョンソニー、Ｌ．カゼイ、Ｌ．ラクティス、Ｌ．レウテリ、Ｌ．プランタルム、Ｌ．ラムノサス、Ｌ．ブレビス、Ｌ．ガセリ、ならびに他の種および亜種が含まれる。ヒトにおけるラクトバチルス属種の使用は、本明細書に提供する参考文献を含む科学的文献に広く概説されてきている。これらの成分は、ダニスコ−デュポン（Ｄａｎｉｓｃｏ−Ｄｕｐｏｎｔ）（米国）；Ｃｈｒ．ハンセン（Ｈａｎｓｅｎ）（デンマーク）；ロセル・ラルマン研究所（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｒｏｓｅｌｌ Ｌａｌｌｅｍａｎ）（カナダ・モントリオール）；およびその他を含む、商業的供給業者から容易に入手可能である。本発明のためのラクトバチルス属の例示的な種および株には、以下の周知の株が含まれる：Ｌ．アシドフィルスＮＣＦＭ、Ｌ．アシドフィルスＬａ−１４、Ｌ．ブルガリクスＬｂ−６４、Ｌ．ブレビスＬｂｒ−３５、Ｌ．カゼイＬｃ−１１、Ｌ．ラクティスＬｌ−２３、Ｌ．プランタルムＬｐ−１１５、Ｌ．パラカゼイＬｐｃ−３７、Ｌ．ラムノサスＬｒ−３２およびＬ．サリバリウスＬｓ−３３、これらは当業者に周知である。

ビフィドバクテリウムは、グラム陽性嫌気性細菌属であり、現在３１の特徴付けられた種で構成され、このうち１１はヒトの糞便中で検出されてきている（タノック、１９９９）。ビフィドバクテリウムは、グラム陽性の不規則であるかまたは枝分かれした桿体型の細菌であり、一般的にヒトおよび大部分の動物および昆虫の腸に見られる。本発明で有用なプロバイオティクスであるビフィドバクテリウム属株には、限定されるわけではないが、当業者に周知の以下の株が含まれる：Ｂ．ブレベＢｂ−０３、Ｂ．ラクティスＢｉ−０７およびＢｉ−０４、Ｂ．ロングムＢｉ−０５。

ロイコノストック属は、ロイコノストック科内のグラム陽性細菌属である。この属内のすべての種はヘテロ発酵性である。ロイコノストック属は、他の乳酸細菌、例えばペディオコッカス属（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ）およびラクトバチルス属とともに、ザウワークラウトを作製するキャベツの発酵に関与する。本発明の目的のため、ロイコノストック属の１つの例示的な株はＬ．メセンテロイデスＡＴＣＣ １３１４６である。

乳酸細菌における炭水化物代謝
乳酸細菌（ＬＡＢ）は、糖のホモまたはヘテロ発酵代謝によってエネルギーを生じることが可能である。過剰な基質の存在下での偏性ホモ発酵性ＬＡＢの嫌気性増殖中、グルコースのようなエネルギー源は、エムデン−マイヤーホフ−パルナス経路を通じてピルビン酸に変換され、ピルビン酸はさらに、乳酸に代謝される（図１を参照されたい）。ホモ発酵性ＬＡＢには、腸球菌、ラクトコッカス、ペディオコッカス、ストレプトコッカス、テトラジェノコッカス（ｔｅｔｒａｇｅｎｏｃｏｃｃｉ）、およびバゴコッカス（ｖａｇｏｃｏｃｃｉ）の大部分の種が含まれる。

初期の研究によって、フルクトース１，６ 二リン酸アルドラーゼ（ＥＣ ４．１．２．１３）およびイソメラーゼ酵素が、ヘテロ発酵生物には存在しないことが立証され、この経路は解糖の通常のエムデン−マイヤーホフ・パターンにしたがわないことが示唆された（デモス（ＤｅＭｏｓｓ）ら、１９５１）。より多くの研究が行われるにつれて、これらの生物が、等モル量のＣＯ₂、乳酸、および酢酸−エタノールを生じるホスホケトラーゼ経路（ＰＫＰ；ＥＣ ４．１．２．９）と呼ばれる異なる経路（図２）を利用することがわかった。

ヘテロ発酵性ＬＡＢは、ヘキソースおよびペントースの両方をＰＫＰを通じて発酵する偏性ヘテロ発酵種、ならびにエムデン−マイヤーホフ−パルナス経路を通じてヘキソースを分解しＰＫＰを通じてペントースを分解する通性ヘテロ発酵生物に分けられうる。後者の経路で用いられる酵素の多くは、ペントースリン酸経路と共有される。

キシルロース５−リン酸ホスホケトラーゼ（ＸＰＫ；ＥＣ ４．１．２．９）は、ヘテロ発酵および通性ホモ発酵乳酸細菌のＰＫＰの中心的な酵素である。ＸＰＫは、フルクトース６−リン酸よりもキシルロース５−リン酸を好む。無機リン酸の存在下で、この酵素は、キシルロース５−リン酸（Ｘ５Ｐ）をグリセルアルデヒド３−リン酸およびアセチルリン酸に変換する。ＰＫＰ経路を所持することが知られるいくつかの分類群には、ラクトバチルス・ブレビス、ラクトバチルス・ブクネリ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｕｃｈｎｅｒｉ）、ラクトバチルス・カゼイ、ラクトバチルス・ファーメンツム、ラクトバチルス・レウテリ、ロイコノストック・ラクティス、ロイコノストック・メセンテロイデス、ロイコノストック・メセンテロイデス亜種クレモリス、およびウェイセラ属（Ｗｅｉｓｓｅｌｌａ）のいくつかの種が含まれる。

ラクトバチルスはこれらのカテゴリーの１つに分類されうる：
１）偏性ホモ発酵性（Ｉ群）、以下を含む：Ｌ．アシドフィルス、Ｌ．デルブルエッキー（Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ）、Ｌ．ヘルベティクス（Ｌ．ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）、Ｌ．サリバリウス
２）通性ヘテロ発酵性（ＩＩ群）、以下を含む：Ｌ．カゼイ、Ｌ．カーバトゥス、Ｌ．プランタルム、Ｌ．サケイ
３）偏性ヘテロ発酵性（ＩＩＩ群）、以下を含む：Ｌ．ブレビス、Ｌ．ブクネリ、Ｌ．ファーメンツム、Ｌ．レウテリ

ビフィドバクテリウムは、ヒト−微生物相互作用における重要な共生生物であると見なされ、これらは、ヒト結腸における未消化多糖の分解に寄与する（鈴木ら、２０１０）。ビフィドバクテリウムは、主に酢酸および乳酸を生じる、ヘキソース異化のユニークな経路を利用する（ｄｅ ＶｒｉｅｓおよびＳｔｏｕｔｈａｍｅｒ、１９６７）。この発酵経路は、「ビフィド・シャント」または「フルクトース−６−リン酸経路」として知られ、２モルのグルコースあたり、３モルの酢酸および２モルの乳酸を生じ、これとともに５モルのＡＴＰを産生する。この経路の重要な酵素は、キシルロース−５−リン酸ホスホケトラーゼ／フルクトース−６−リン酸ホスホケトラーゼ（Ｘｆｐ；ＥＣ ４．１．２．２２）であり、これらは２つの重要な工程：Ｄ−フルクトース６−リン酸をＤ−エリスロース４−リン酸およびアセチルリン酸に分ける工程、およびＤ−キシルロース５−リン酸をＤ−グリセルアルデヒド３−リン酸およびアセチルリン酸に分ける工程を触媒する。この酵素はしばしば、ビフィドバクテリウムを同定する際のツールとして用いられてきている。より最近は、こうした二重基質特異性酵素が、ロイコノストック・メセンテロイデスおよびラクトバチルス・パラプランタルムを含む他の生物で見出されてきている（リー（Ｌｅｅ）ら、２００５；ジオン（Ｊｅｏｎｇ）ら、２００７）。

さらに、フルクトース−６−Ｐホスホケトラーゼ経路を通じて細胞内フルクトースを代謝するビフィドバクテリウム・ロングムは、フルクトキナーゼ（Ｆｒｋ；ＥＣ ２．７．１．４）を含有する（カエスーら、２００４）。フルクトキナーゼはまた、ロイコノストック・メセンテロイデス、ロイコノストック・シュードメセンテロイデス、ラクトバチルス・プランタルム、およびラクトコッカス・ラクティスにも見出されてきている。フルクトキナーゼが存在すると、これらの生物が、ユニークな炭素源としてフルクトースを用いて増殖することが可能になる。さらに、いくつかのヘテロ発酵性乳酸細菌（ＬＡＢ）、酵母、および糸状菌もまた、かなりの量でフルクトースをマンニトールに変換することが知られ、これには、ロイコノストック・メセンテロイデスが含まれる。ヘテロ発酵性乳酸細菌におけるフルクトースからマンニトールへの還元は、ＮＡＤＨ連結マンニトール・デヒドロゲナーゼ（ＥＣ １．１．１．６７）によって触媒される（ウィセリンク（Ｗｉｓｓｅｌｉｎｋ）ら、２００２；サハ（Ｓａｈａ）およびラシーネ（Ｒａｃｉｎｅ）、２０１１）。

臨床診療において、本発明者らは、一緒に投与された場合に、乳酸細菌の特定の組み合わせが、いずれかの種を単独で投与した場合よりもはるかにより有効であることを発見してきている。本発明の基礎は、別個の炭水化物代謝経路を持つ、２またはそれ以上のプロバイオティクス生物を含む組成物が、体重減少および糖尿病に関して、相乗的結果を生じるという観察である。特に、本発明者らは、ラクトバチルス属の少なくとも１種、およびビフィドバクテリウム属またはロイコノストック属の少なくとも１種を含有する組み合わせ製品が、肥満、糖尿病、および肥満関連疾患の治療において有効であることを発見した。

肥満の治療のために相乗組成物を設計するために、別個の炭水化物代謝経路が使用可能であることは、以前は認識されてこなかった。理論によって束縛されることは望ましくないが、本発明者らは、これらの特定の種の組み合わされた作用による炭水化物の効率的な代謝から；相補的な種によって産生される短鎖脂肪酸または他の代謝産物の組み合わせから；あるいは別の機構によって、本発明者らの組成物の有益な効果が生じうることを提唱する。

実施例１
４７歳の男性が、肥満の評価に参加する。男性は、４０歳代の初めから体重が増加し始めた。体重２８０ポンドであり、身長５フィート１１インチで、肥満度指数（ＢＭＩ）は３９である。血圧は１４０／９０である。実験室試験は、１３６ｍｇ／ｄＬの絶食時血糖および２２０ｍｇ／ｄＬのトリグリセリドであることが注目される。高タンパク質、精製炭水化物減少、および１日あたり２２００カロリーからなる食餌が推奨される。最低週４日の有酸素運動のプログラムが指示される。患者には、食事とともに摂取する、１日あたり２カプセルの量の多種ビフィドバクテリウム属／ラクトバチルス属プロバイオティクス配合物（組成物１；表１を参照されたい）が投与される。患者が３ヶ月後、経過観察に訪れた際、体重は２３２ポンドであり、ＢＭＩは３２．４である。血圧は、ここで１３０／８４であり、グルコースおよびトリグリセリドは正常である。患者は、食餌、運動およびプロバイオティクスを続けるように助言される。６ヶ月後に再び現れた際、患者の体重は１８９ポンドであり、ＢＭＩは２６．８である。

実施例２
６２歳の女性が、肥満の評価に参加する。女性は体重１９１ポンドであり、身長は５フィート６インチであり、肥満度指数（ＢＭＩ）は３１である。女性は、１日あたりおよそ２２００カロリーからなる食餌を消費し、週あたり３〜４日、３０分のウォーキングを行っていると報告する。過去３ヶ月間、女性は、３０億ＣＦＵ／日の市販のラクトバチルス・アシドフィルス補助剤を消費してきた；が、体重を減少させることができなかった。患者には、食事とともに摂取する、１日あたり１カプセルの量の、ラクトバチルス属に加えて、ビフィドバクテリウム属およびロイコノストック属を含有する多種プロバイオティクス配合物（組成物４；表１を参照されたい）が投与される。患者が３ヶ月後の経過観察に現れた際、体重は１７５ポンドで、ＢＭＩは２８である。

実施例３
３０歳の妊娠中の女性が、妊娠２８週で、過剰な体重増加および妊娠糖尿病の評価に参加する。女性は身長５フィート４インチであり、体重１６３ポンドで、妊娠中に４０ポンド増加した。経口耐糖能試験によって、接種２時間後に測定すると、血漿グルコースレベルが１２ｍｍｏｌ／Ｌであることが明らかとなり、明らかな糖尿病であることが示唆された。患者は、スイーツおよびデザートのような糖分の多い食品を避け；食物繊維およびタンパク質の１日摂取量を増やし；および１日あたり少なくとも４０分間の穏やかな運動をルーチンに取り入れるように助言される。さらに、患者は、Ｌ．アシドフィルス、Ｌ．ラムノサス、Ｂ．ビフィドゥム、およびＢ／ラクティスからなるラクトバチルス属／ビフィドバクテリウム属プロバイオティクス配合物（組成物３；表１を参照されたい）を投与され、食事とともに１日あたり１カプセルを摂取するよう助言される。患者が２週間後に経過観察に現れた際、体重は１６３ポンドで安定し、血漿グルコースレベルは、グルコース接種２時間後に測定した際、１０．５ｍｍｏｌ／Ｌに減少している。

実施例４
１０歳の女児が、肥満の評価のために小児科クリニックに現れる。誕生時、女児は体重９ポンドであり、身長２０インチであった。幼児期でも、女児は、疾患の家族歴の結果として、肥満のリスク要因を有した。また、患者の母親は、小児を過体重／肥満になりやすくしうる妊娠糖尿病を有した。年齢２〜１８歳の小児は、ＢＭＩが９５パーセンタイルより高い場合、肥満と見なされる。初期小児期中、患者の体重は、９０〜９５パーセンタイルに維持された。しかし、女児は成長し続け、１０歳の誕生日までには、身長５０インチ、体重８５ポンド、ＢＭＩ ２４であり、これはＣＤＣ（米国疾病対策センター）指針によれば９６パーセンタイルにあり、過体重と見なされた。栄養士は、スナック食品を制限し、デザートとしてクッキーの代わりに新鮮な果物を提供することによって、小児の食餌を改変するように、母親に助言する。栄養士はまた、ラクトバチルス属およびビフィドバクテリウム属の混合物を含有する、プロバイオティクス補助剤（組成物２；表１を参照されたい）を、食事とともに消費する１日あたり１カプセルの量で摂取するよう助言する。６ヶ月後の経過観察に現れた際、患者の身長は５２インチであり、体重は７４ポンドであり、これは１１ポンドの体重減少に相当する。患者のＢＭＩは、ここで１９．２であり、その年齢の７６パーセンタイルのＢＭＩにあたる。患者の母親は食餌およびプロバイオティクス措置を続け、女児がスポーツ、ダンスまたは運動プログラムに参加するように促すよう助言される。

本明細書に引用する参考文献、ならびにすべての外国同等物を含む以下の特許、公開出願、および雑誌刊行物は、各個々の特許、特許出願または刊行物が個々に示されるのと同じ度合いで、すべての目的のため、その全体が本明細書に援用される。

参考文献
米国特許文献
米国特許 日付 発明者
ＵＳ ６，６４１，８０８ ２００３年１１月 Ｂｏｊｒａｂ
ＵＳ ６，９４２，８５７ ２００５年９月 Ｓｏｎｇら

米国特許出願
出願 公開日 発明者
２０１１／０１２３５０１ ２０１１年５月２６日 Ｃｈｏｕら
２０１０／０１１１９１５ ２０１０年５月６日 Ｉｓｏｌａｕｒｉら．
２００５／０１１２１１２ ２００５年５月２６日 Ｐａｒｋら
２０１２／０１２１７５３ ２０１２年５月１７日 Ｋｉｍら．
２０１０／００６１９６７ ２０１０年３月１１日 Ｒａｕｔｏｎｅｎ
２０１２／００５８０９４ ２０１２年３月８日 Ｂｌａｓｅｒら．

その他文献
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Claims (5)

1. 肥満を予防するかまたは改善するための組成物であって、少なくとも各２５億ＣＦＵのＬ．アシドフィルス（Ｌ． ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ．ラムノサス（Ｌ． ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、Ｌ．カゼイ（Ｌ． ｃａｓｅｉ）、Ｌ．プランタルム（Ｌ． ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、およびＬ．サリバリウス（Ｌ． ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）；少なくとも各１０億ＣＦＵのＢ．ビフィドゥム（Ｂ． ｂｉｆｉｄｕｍ）、Ｂ．ロングム（Ｂ． ｌｏｎｇｕｍ）、Ｂ．ラクティス（Ｂ． ｌａｃｔｉｓ）、およびＢ．ブレベ（Ｂ． ｂｒｅｖｅ）；ならびに少なくとも１０億ＣＦＵのストレプトコッカス・サーモフィルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）を含有する、前記組成物。
2. 肥満を予防するかまたは改善するための組成物であって、少なくとも各２０億ＣＦＵのＬ．ラムノサス、Ｌ．カゼイ、Ｌ．サリバリウス、Ｌ．パラカゼイ（Ｌ．ｐａｒａｃａｓｅｉ）、Ｂ．ビフィドゥム、Ｂ．ロングム、Ｂ．ブレベ、およびＢ．インファンティス（Ｂ．ｉｎｆａｎｔｉｓ）を含有する、前記組成物。
3. 高血糖を予防するかまたは改善するための組成物であって、少なくとも各１０億ＣＦＵのＬ．アシドフィルス、Ｌ．ラムノサス、Ｌ．ブレビス（Ｌ．ｂｒｅｖｉｓ）、Ｂ．ビフィドゥム、Ｂ．ラクティス、およびＢ．インファンティスを含有する、前記組成物。
4. 肥満を予防するかまたは改善するための組成物であって、少なくとも各１５億ＣＦＵのＬ．アシドフィルス、Ｌ．ラムノサス、Ｂ．ビフィドゥムおよびＢ．ラクティス；ならびに少なくとも１０億ＣＦＵのロイコノストック・メセンテロイデス（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）を含有する、前記組成物。
5. カプセル、錠剤、粉末、液体、飲料または食品として提供される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。