KR101873239B1 - 락토바실러스 파라카제이 lm1010 균주 및 이를 포함하는 비만 또는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 락토바실러스 파라카제이 LM1010 (Lactobacillus paracasei LM1010, 수탁번호 KFCC11726P) 및 이를 포함하는 비만 또는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주는 지방세포, 중성지방, 피하지방 및 콜레스테롤을 감소시킬 뿐 만 아니라 비만관련 바이오마커의 유전자 발현을 억제하여 비만을 예방 및 치료하는 효과를 가진다. 동시에 혈중 글루오코스 농도 및 인슐린 농도를 감소시켜 인슐린 저항성을 억제함으로써 당뇨병을 예방 및 치료하는 효과를 가진다.

Description

락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주 및 이를 포함하는 비만 또는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물 {Lactobacillus paracasei LM1010 and composition for preventing and treating obesity or diabetes mellitus comprising the same}
본 발명은 락토바실러스 파라카제이 LM1010(Lactobacillus paracasei LM1010) 균주 및 이를 포함하는 비만 또는 당뇨병의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주는 지방세포, 중성지방, 피하지방 및 콜레스테롤을 감소시켜 비만을 예방 및 치료하는 효과를 가지면서, 동시에 혈중 글루오코스 농도 및 인슐린 농도를 감소시켜 인슐린 저항성을 억제함으로써 당뇨병을 예방 및 치료하는 효과를 가진다. 또한, 락토바실러스 파라카제이 LM1010(Lactobacillus paracasei LM1010)는 PPARγ, C/EBPα, FAS 등 지방 분화와 관련된 바이오마커의 발현을 억제하고, 식욕조절 호르몬인 렙틴, 비만 관련 유전자 SCD1, FAS, SREBP1의 발현에도 관여한다.
최근 소득수준의 향상 및 산업의 발달로 인하여 식생활, 식습관 등 라이프스타일이 빠르게 서구화됨에 따라 만성질환이나 성인병환자가 급격히 증가하고 있는 실정이며, 그 원인 중의 하나가 비만으로 알려져 있다.
비만은 섭취에너지와 소비에너지의 불균형에 의한 에너지대사 이상으로서, 결과적으로 지방세포에 중성지방이 과도하게 축적된 상태로 정의된다.
비만은 전 세계적으로 문제가 되고 있는 만성질환으로 효과적인 치료방법이 없고 계속 증가추세에 있는 심각한 질환이다. 비만은 다른 질환과 다르게 단순히 외형상의 문제뿐 만 아니라 체중증가와 더불어 대사성질환, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 동맥경화증, 허혈성 심장질환, 지방간, 담석증 등 관련 질환이 동반되는 특징이 있다.
비만은 그 자체로 심각한 질병이지만 미용상 문제도 야기하기 때문에 그 동안 세계 각국에서 다양한 비만 치료제들을 개발하고자 노력하여, 여러 비만 치료제가 개발되었다. 현재까지 개발된 비만치료제는 크게 식욕저하제 계열의 비만치료제와 지방분해저해제 계열의 비만치료제로 나뉜다.
식욕저하제 계열의 비만치료제들은 체중감소 효능이 뛰어나다는 장점이 있지만, 이들 식욕저하제 계열의 비만치료제들은 중추신경계에 작용하여 식욕을 떨어뜨림으로써 음식물의 섭취량을 줄여주는 작용기전을 가지고 있어, 장기간에 걸쳐 효과가 지속하지 않거나, 장기 사용시 심각한 부작용을 유발하는 결정적인 문제가 있다.
초기 식욕저하제 계열의 비만치료제로 fenfluramine, sibutramine 및 rimonabant가 제품화 되었지만, 심장질환, 혈압상승, 심장마비 증가, 우울증 및 자살 등 심각한 정신질환 부작용 문제로 인해 판매 중단되었다.
지방분해저해제 계열의 비만치료제로서 orlistat(상품명:제니칼)은 중성지방을 분해하는 췌장의 지방분해효소인 pancreatic lipase에 비가역적인 결합을 하여 불활성화 시킴으로써 중성지방 및 콜레스테롤의 흡수를 감소시킴과 동시에 배설을 촉진시키는 기작으로 항비만 작용을 한다.
따라서 orlistat을 복용하면 지방분해가 억제되어 음식물로 섭취된 지방이 체내로 흡수되지 않고 배출되게 되어 인체로 흡수되는 지방의 양이 줄어들어 체중이 감소한다. 그러나 이와 같은 효능에도 불구하고 orlistat는 복부고통, 설사, 지용성 비타민 흡수 억제 등의 부작용들이 있으며, 장기 복용 시 심각한 간 손상이 발생된다고 보고되고 있어, orlistat의 안전성에 대한 재검토 논의가 진행 중이다.
현재 시판 중인 대부분의 비만치료제는 모두 심각한 부작용이 있기 때문에, 부작용이 없으면서 비만을 효과적으로 치료할 수 있는 비만치료제에 관한 사회적 수요가 매우 높은 실정이다. 따라서 세계 각국에서 부작용 없이 비만을 치료할 수 있는 비만 치료제 개발을 위해 다양한 연구들을 진행하고 있으나, 현재까지 이러한 비만 치료제가 개발 및 시판되고 있지 않다.
이에 반해 체내로 흡수되지 않고 장 내 공간에 머무르면서 인체와 공생하는 상태로 존재하기 때문에 안전성이 탁월한 유산균을 치료제로 사용할 수 있는 방안이 연구되고 있다.
유산균은 인체의 소화계에 공생하면서 섬유질 및 복합 단백질들을 분해하여 중요한 영양성분으로 만드는 역할을 담당한다. 이와 같이, 사람을 포함한 동물의 위장관 내에서 숙주의 장내 미생물 환경을 개선하여 숙주의 건강에 유익한 영향을 주는 살아 있는 미생물을 통칭하여 프로바이오틱스(probiotics)라고 한다.
프로바이오틱스는 대사 및 면역학적 기능을 조절할 수 있는 능력을 갖고 있는 것으로 인식되고 있으며, 대표적인 프로바이오틱스로는 락토바실러스 속(Lactobacillus sp.), 락토코커스 속(Lactococcus sp.) 균주 등이 있다. 그 중에서도 락토바실러스 속 균주는 인체의 장내에 서식하는 정상 미생물 군집의 주요 구성원으로서, 건강한 소화 기관과 질내 환경을 유지하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 왔다.
이와 관련하여, 대한민국 등록특허 제1679045호(2016.11.23. 공개)에는 비만 치료에 효능이 있는 락토바실러스 파라카제이 종의 LMT1-30 균주가 개시되어 있고, 대한민국 공개특허공보 제2015-0118084호(2015.10.21. 공개)에는 락토바실러스 파라카제이를 포함하는 비만 개선용 조성물이 기재되어 있으며, 대한민국 공개특허공보 제2016-0098955호(2016.8.19. 공개)에는 비만 억제능을 갖는 락토바실러스 파라카제이 JBD305 균주가 개시되어 있으나, 지방세포 분화 억제, 식욕억제 및 인슐린 저항성 개선에 모두 효과를 갖는 락토바실러스 파라카제이 균주는 개시되어 있지 않다.
이에 본 발명자들은 락토바실러스 파라카제이 LM1010 (Lactobacillus paracasei LM1010)이 지방세포 분화 유도에 관여하는 유전자들의 mRNA 및 단백질 발현을 억제함으로써 궁극적으로 지방세포 분화 억제 및 지방축적을 억제할 뿐만 아니라, 식욕을 억제하고 인슐린 저항성을 동시에 개선시킨다는 사실을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
삭제
본 발명자들은 우수한 항비만 효과를 갖는 프로바이오틱스를 발굴하기 위해 부단히 연구한 결과, 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주가 우수한 항비만 효과를 갖는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
놀랍게도 LM1010 균주는 지방세포 분화억제, 지방축적 억제 및 식욕조절 효과를 동시에 달성할 뿐 만 아니라, 이에 더불어 인슐린 저항성 또한 감소시키는 현저한 효과를 갖는다.
본 발명자들은 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주가 지방세포 분화억제, 지방축적 억제의 효과뿐 만 아니라, 동시에 식욕감소 및 식이효율 감소의 효과를 나타냄으로써, 일반 식이 또는 고영양 식이를 하면서도 비만 및 과체중의 예방 및 치료에 효과적인 것을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주가 혈중 글루코오스 농도 및 인슐린 농도를 감소시켜 비만과 함께 발생할 수 있는 인슐린 저항성을 감소시키는 것을 확인하였다.
본 발명에서 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주가 지방전구 세포에서의 지방세포로의 분화 및 세포 내 지방 축적을 억제하고, 체중, 복부 지방을 감소 및 혈중 콜레스테롤을 감소시키는 등, 다양한 작용기전, 효소, 호르몬 및 유전자 발현을 통해, 비만뿐 만 아니라, 고지혈증, 대사성질환 및 당뇨병의 치료 및 예방에서도 효과를 갖는다는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주를 포함하는 비만, 과체중, 고지혈증, 대사성질환 및 당뇨병의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 한국미생물보존센터(Korean Culture Center of Microorganisms; KCCM)에 수탁번호 KFCC11726P로 기탁된 락토바실러스 파라카제이 LM1010 (Lactobacillus paracasei LM1010)에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 비만 또는 비만으로 인한 질환의 예방 또는 치료에 효능이 있는 락토바실러스 파라카제이 LM1010 (Lactobacillus paracasei LM1010) 균주(KFCC11726P)에 관한 것이다.
본 발명은 락토바실루스 파라카제이 LM1010 균주를 포함하며, 상기 락토바실루스 파라카제이 LM1010 균주가 소장세포 또는 소화관에서 지방분해저해 효과 및 식욕조절 효과를 동시에 나타내는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 락토바실루스 파라카제이 LM1010 균주가 인슐린 저항성을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 비만 또는 비만으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주의 새로운 비만, 및 비만으로 야기된 고지혈증, 대사성질환 및 당뇨병의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 의약품, 건강기능식품, 유제품, 발효제품, 식품첨가물 및 동물용 사료 등에 사용될 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주는 지방 세포 분화 및 세포 내 지방 축적을 억제하여, 우수한 항비만 효과를 갖는다.
또한, 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주는 체지방량의 감소, 총콜레스테롤의 감소, 혈장 중성지방 및 간조직 중성지방의 감소로 인해, 비만 또는 비만으로 야기된 대사성질환 및 고지혈증의 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주는 혈중 글루코오스 및 인슐린 농도의 감소를 통해 인슐린 저항성을 개선시킴으로써, 비만 및 비만으로 야기된 당뇨병의 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주는 식욕조절 호르몬인 렙틴의 합성을 감소시켜 식욕을 억제하고, 단불포화지방산의 합성을 배개하는 효소인 Stearoyl-CoA desaturase-1(SCD1)와 지방산 합성효소인 Fatty-acid Synthase(FAS) 및 지방합성을 조절하는 결합 단백질 효소인 Sterol regulatory element-binding transcription factor 1(SREBP1)의 유전자 발현을 억제하여 다양한 효소 및 호르몬의 조절을 통해 비만 및 비만으로 야기되는 질환을 예방 또는 치료하는 효과를 갖는다.
도 1은 3T3-L1 지방전구 세포에 LM1010 배양 추출물 1% 처리군, 10% 처리군 및 대조군 PBS를 각각 처리하여 분화된 지방세포를 Oil-red-O로 염색한 후, 보여지는 지방세포 내 지방구의 수(노란색 화살표)를 나타낸다.
도 2는 LM1010 배양 추출물 1% 처리군, 10% 처리군 및 대조군 PBS를 각각 처리한 분화 9일째의 3T3-L1 지방 세포 내 중성지방을 나타낸다.
도 3은 분화가 종료된 지방 전구세포에서 추출한 RNA에 cDNA Synthesis Kit(TAKARA, 6110A)를 이용하여 얻은 cDNA에 대한 리얼타임 PCT 결과로써, 대조군으로 PBS를 처리한 군과 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주를 10% 처리한 군에서의 비만관련 바이오마커의 상대적인 mRNA 발현 정도이다.
도 4는 제 1군 내지 3군의 체중 증가율 비교를 나타낸다.
도 5는 부고환 지방에서 각 군을 H&E stain으로 염색한 지방조직의 개수 및 지방세포 크기를 측정한 것이다.
도 6는 각 군의 간장, 비장 및 신장의 무게를 나타낸다.
도 7은 간장을 H&F stain으로 염색하여 macro fat vacuole의 유무를 20 배율(A, B, C) 및 40 배율(D, E, F)로 관찰한 결과를 나타낸다.
도 8은 각 군의 간장에서의 SCD1, FAS, SREBP1유전자의 발현을 측정한 결과를 나타낸다.
비만(obesity)은 음식물의 섭취와 에너지 소비 사이의 불균형으로 인한 대사장애로, 체내에 지방이 과잉 축적된 상태를 의미한다. 또한, 비만은 인슐린 저항성, 글루코오스 내성, 고지혈증, 대사성질환 등과 밀접하게 연관되어 있다. 따라서, 비만으로 인해, 고지혈증, 대사성질환 및 당뇨병 등이 발생할 수 있다.
고지혈증은 필요 이상으로 많은 지방성분 물질이 혈액 내에 존재하면서 혈관벽에 쌓여 염증을 일으키고 그 결과 심혈관계질환을 일으키는 상태로, 유전적인 요인으로 인해 혈액 내에 특정 지질이 증가하여 고지혈증이 발생하는 경우가 많지만 비만 및 당뇨병 등과 같은 다른 원인에 의해서도 고지혈증이 발생할 수 있다.
대사성질환은 다수의 대사 질환으로 이루어져 있으며, 이들 중 다수는 동맥경화증의 발병을 촉진시키고 심혈관 질환 발병의 위험성을 증가시킨다. 대사성질환의 작용기전은 완전히 밝혀지지는 않았으나, 대사성질환을 앓고 있는 대부분의 환자들은 인슐린 농도가 증가하고 인슐린 저항성을 갖는다.
당뇨병은 포도당 대사에 이상이 생겨 일어나는 대사질환의 일종이다. 혈중 포도당의 농도가 높아지는 고혈당이 특징이며, 이로 인해 여러 증상 및 징후를 일으키고 소변에서 포도당을 배출하게 된다. 당뇨병 발생의 30~70% 정도는 유전적 영향에 의해서 결정된다고 알려져 있지만, 최근 우리나라에서 급격하게 증가하는 것은 제2형 당뇨로, 이는 생활방식의 서구화 및 비만환자의 증가와 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났다.
본 발명은 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주가 지방세포로의 분화 억제 및 식욕조절 효과를 동시에 나타내는 것을 특징으로 하는 비만 또는 비만으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
상기 '지방세포로의 분화 억제'는 지방세포로의 분화과정에 관여하는 PPARγ, C/EBPα, FAS 등의 유전자 발현을 억제함으로써 달성될 수 있다.
PPARγ, C/EBPα는 에너지 대사와 관련된 전사인자로서 지방 분화를 유도하며, FAS는 불포화 지방산 합성 및 지방산의 유입을 증가시키는 역할을 한다.
상기 '식욕조절'은 렙틴 호르몬의 분비를 감소시킴으로써 달성될 수 있다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주가 인슐린 저항성을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 비만 또는 비만으로 인한 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
인슐린 저항성은 혈당을 낮추는 인슐린의 기능이 떨어져 세포가 포도당을 효과적으로 연소하지 못하는 것을 말하며, 비만은 인슐린 저항성에 직접적인 영향을 미친다. 인슐린 저항성이 커지면서, 간에서 포도당 생성이 조절되지 않고, 근육에서 포도당이 이용되지 않으며, 지방에서도 혈당이 지방으로 바뀌어 축적되지 못하게 된다. 인슐린 저항성이 높을 경우 인체는 많은 양의 인슐린을 만들어 내고 이로 인해 고혈압이나 고지혈증, 당뇨병 등을 유발시킬 수 있다.
인슐린 저항성은 유전적인 이유 및 다양한 환경적인 요인으로 작용하여 만들어지며, 환경적인 요인으로는 운동부족, 비만 및 과도한 칼로리 섭취 등이 있다.
본 발명의 조성물은 의약품, 건강기능식품, 유제품, 발효제품, 식품첨가물 또는 동물용 사료 등에 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.
3T3-L1 지방 세포에서의 지방 세포 분화 억제 및 지방 축적 억제 작용
한국미생물보존센터(Korean Culture Center of Microorganisms; KCCM)에 수탁번호 KFCC11726P로 기탁된 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주의 지방전구세포에서의 지방세포 분화 억제 작용 및 세포 내 지방 축적 억제작용을 확인하기 위해서, 다음과 같이 실험하였다.
먼저, 3T3-L1 지방전구세포에 LM1010 배양 추출물 1%, 10% 및 대조군으로 PBS를 각각 처리하여 분화를 마친 지방세포를 oil-red-O 염색을 한 후, 1 시간이 지난 후 현미경으로 염색된 세포를 관찰하였다.
도 1에서 보는 바와 같이, LM1010 배양 추출물 대신 PBS를 첨가한 대조군과 비교하여,LM1010 배양 추출물로 처리한 처리군에서, 붉은색으로 염색되어 보여지는 지방세포 내 지방구의 수(화살표)가 현저히 감소한 것을 확인하였다. 동일한 실험을 3회 반복하여 수행하였다.
특히, LM1010 10% 처리군의 경우, LM1010 1% 처리군과 비교하여 확실하게 지방세포 및 지방구의 수가 감소한 것을 보이며 농도에 따라서 지방세포의 분화가 명백하게 달라지는 결과를 나타내었다.
따라서, LM1010 배양 추출물은 지방세포의 분화 및 세포 내 지방 축적을 억제하는 효과를 가지며, 추출물의 함량이 높을수록 우수한 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.
3T3-L1 지방 세포 내 중성지방 분해 촉진 및 축적 억제 작용
지방세포로의 분화 과정에서 축적되는 세포 내의 중성지방(TG, 트리글리세라이드)의 양을 측정하기 위해, LM1010 균주의 추출물 1 % 및 10 %를 각각 첨가하여 배양하였고, 대조군으로 균주의 추출물 대신 PBS를 사용하여 배양하였다. 분화 9일째의 지방세포를 수확해서 사용하였다.
수확한 세포를 PBS로 3회 세척한 후, 균체를 파쇄한 뒤 4 ℃에서 15,000 rpm으로 원심 분리하여 상층액을 시료로 사용하였다. 상기 시료 10 μL와 enzyme reagent 150 μL를 첨가하고, 15 분간 상온에서 반응시켜서 530 ㎚에서 흡광도를 측정했다.
지방세포 내의 중성지방을 측정한 결과를 하기 표 1과 도 2에 나타내었다.
Figure 112017100737910-pat00001
상기 표 1에서 보는 바와 같이, LM1010 1% 처리군 및 10% 처리군에서 대조군 대비 중성지방 감소량은 각각 14.1 및 86.61%로 확인되었다.
따라서, LM1010 배양 추출물은 지방 세포 내의 중성지방의 분해를 촉진하고 축적을 억제하는 것을 알 수 있다.
3T3-L1 지방 세포 내 비만관련 바이오마커의 유전자 발현 억제 작용
지방전구세포에서 지방세포로 분화되는 과정에서 관여하는 대표적인 바이오마커에 대해서 락토바실러스 파라카제이가 발현량을 억제하는지 확인하기 위해서 리얼타임 PCR을 시행하였다.
분화가 종료된 지방 전구세포에 대해서 trizol로 수확하여 RNA를 추출한 뒤, cDNA Synthesis Kit (TAKARA, 6110A)를 이용하여 RNA에 상보적인 DNA를 얻었다. 상기 합성된 cDNA를 이용하여 리얼타임 PCR을 시행하였으며 그 결과를 도 3에 나타냈다.
하기 도 3은 대조군으로 PBS를 처리한 군과 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주를 10 % 처리한 군에서의 비만관련 바이오마커의 상대적인 mRNA의 발현 정도를 비교하였다.
표 2에 3T3-L1의 지방세포로 분화과정에 관여하는 PPARγ, C/EBPα, FAS 유전자가 바이오마커로 사용되었으며 GAPDH를 internal control로 사용하여 나타내었다.
PPARγ, C/EBPα는 에너지대사와 관련된 전사인자로서 지방 분화를 유도하고 FAS는 불포화 지방산 합성 및 지방산의 유입을 증가하는 역할을 한다.
Figure 112017100737910-pat00002
도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이 3T3-L1 지방세포 분화 과정에 락토바실러스 파라카제이 LM1010 을 처리한 경우에 PBS를 처리한 대조군에 비해서 PPARγ, C/EBPα, FAS의 발현량이 66.6 %, 81.75 %, 72.89 % 가량 감소하는 것이 확인되었다. 결과적으로 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주에 의해서 지방분화와 관련된 바이오마커의 발현량이 억제되는 것을 확인할 수 있었으며 이로 인해서 지방세포로의 분화가 억제되는 것을 알 수 있었다.
실험동물에서의 항비만 효과 실험
마우스에서의 항비만 효과를 확인하기 위하여, 5 주령의 C57BL6/J 마우스를 1주간 순치 후, 3그룹으로 나누어 실험을 진행하였다.
제1군은 보통식이(ND, 3.1 kcal/g)를 투여한 군, 제2군은 고지방식이(HFD, 5.2 kcal/g)를 투여한 군, 제3군은 고지방식이(HFD)와 함께 LM1010 (109 CFU/mouse)를 투여한 군으로, 주 5회 경구 투여하였다. 매주 체중과 급여된 식이의 양을 확인하고 9주차에 해부하여 각 주요장기를 적출하여 무게를 측정하였다.
체중 증가율의 감소
0 주차 체중을 100%로 하여 시간에 따른 체중 증가율을 측정하여 도 4에 나타내었다. 도 4에서 보는 바와 같이, 제3군(HFD 및 LM1010 투여 군)은 제2군(HFD)과 비교하여, 1주 후부터 0 주차 체중을 100%로 하여 시간에 따른 체중 증가율을 측정하여 도 4에 나타내었다. 도 4에서 보는 바와 같이, 제3군(HFD 및 LM1010 투여 군)은 제2군(HFD)과 비교하여, 1주 후부터 체중 증가율에 차이를 나타내었다.
7주차에는 제3군의 체중 증가율은 151.06%이고, 제2군의 체중 증가율 159.44%로, 제3군은 제2군 보다 체중 증가율이 7% 감소하였다. 8주차에는 제3군의 체중 증가율은 153.82%로 7주차와 비교하여 체중 증가가 2.5%에 머무른 것과 대조적으로, 제2군의 체중 증가율은 171.46%로 7주차와 비교하여 10% 이상 체중 증가하였다. 특히, 8주차에 제3군은 제2군 보다 체중 증가율이 17% 이상 감소하였다.
하기 표 3에서 보는 바와 같이, 제3군의 8주간 체중 증가량은 11.42이고, 제2군의 8주간 체중 증가량은 14.84로, 약 20% 이상의 차이를 나타내는 것을 확인하였다.
결국, 고지방식이를 한 제2군과 고지방식이를 하면서 LM1010 를 동시 투여한 제3군을 비교한 결과, 1주 후부터 체중 증가율에 차이를 나타내기 시작하면서 시간이 갈수록 체중 증가율의 차이가 현저히 커지는 것을 알 수 있다.
Figure 112017100737910-pat00003
식이 효율(food efficiency)의 감소
8주 동안의 체중 증가량, 주당 식이 섭취량, 칼로리 섭취량, 식이 효율을 하기 표 4에 나타내었다.
Figure 112017100737910-pat00004
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 주당 식이 섭취량 및 칼로리 섭취량을 비교하면, 제 3군은 제 2군에 비하여 감소한 것을 확인하였다. 또한, 체중 증가량과 식이 섭취량으로 식이 효율을 계산한 결과, 제 2군에서는 0.11로 나타났지만, 제 3군에서는 0.10으로 식이 섭취량에 비해 체중 증가량이 월등히 낮았음을 알 수 있었다.
피하지방, 부고환지방 및 갈색지방조직의 감소
8주간의 피하지방, 부고환지방 및 갈색지방조직의 양을 측정하여 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112017100737910-pat00005
상기 표 5 및 도 5에서 보는 바와 같이, 제3군의 체지방은 제2군의 체지방의 양과 비교하여 현저하게 감소한 것을 확인하였다.
또한, 부고환지방을 H&E stain으로 염색하여, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에서 보는 바와 같이, 제 2군에서 지방세포의 크기가 가장 크고, 제 3군의 지방세포의 크기는 제 2군과 비교하여 절반 이하로 감소한 것을 확인하였다.
간장의 무게 감소
8주간의 간장, 비장 및 신장의 무게를 측정하여 하기 표 6에 나타내었다.
Figure 112017100737910-pat00006
상기 표 6에서 보는 바와 같이, 제 3군의 간장의 무게는 제 2군과 비교하여 현저하게 감소하였다. 비장 및 신장의 무게는 각 군에서 큰 차이를 나타내지 않았다.
비만의 경우, 체내 지방 대사가 비정상적으로 일어나 간 내에 지질 성분이 축적되어 간의 무게가 증가된다고 알려져 있다. 상기 표 6 및 도 6에서 보는 바와 같이, LM1010 균주를 투여한 군(제3군)에서 간의 무게가 정상 수준에 가깝게 감소되어, LM1010 균주는 간에서의 지질대사에 관여하여 간세포의 지방축적을 억제하는 효과가 있음을 알 수 있다.
지방간 감소
간장을 H&E stain으로 염색하여 macro fat vacuole의 유무(X20배율 및 X40배율)를 관찰하여 도 7에 나타내었다.
도 7에서 보는 바와 같이, 제2군의 간장 조직의 곳곳에서 macro fat vacuole이 관찰되었고(붉은색 화살표), 제 1군 및 제 3군의 간장 조직에서는 macro fat vacuole이 관찰되지 않았다.
결국, LM1010 균주는 지방간 억제 효과를 갖는 것을 알 수 있다.
혈중 글루코오스, 중성지방 및 콜레스테롤 수치 감소
8주간의 혈중 글루코오스, 중성지방 및 콜레스테롤 수치를 측정하여 하기 표 7에 나타내었다.
Figure 112017100737910-pat00007
비만이 있는 경우, 인슐린 저항성이 생기며 이로 인해 혈중 인슐린이 높아져 대사로 인해서 일시적으로 글루코오스 농도가 높아지게 된다. 상기 표 7에서 보는 바와 같이, 제3군의 혈중 글루코오스 레벨이 제2군의 글루코오스 레벨보다 낮아, LM1010 균주가 인슐린 저항성에도 긍정적인 효과를 갖는 것을 알 수 있었다.
또한, 혈중 중성지방 및 콜레스테롤 레벨에 있어서도, 제3군이 제2군과 비교하여 낮은 수치를 갖는 것을 확인하였고, 중성지방은 고지방식이를 먹지 않은 제 1군 보다 그 수치가 낮았다.
인슐린 및 렙틴의 수치 감소
8주간의 인슐린 및 렙틴의 수치를 측정하여 하기 표 8에 나타내었다.
Figure 112017100737910-pat00008
앞서 언급한 바와 같이, 비만의 경우 인슐린 저항성이 증가하여 인슐린 분비가 증가하는데, 제 3군의 인슐린 농도가 제 2군의 인슐린 농도와 비교하여 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 혈중 글루코오스 농도 및 인슐린 농도의 감소를 통하여, LM1010 균주는 인슐린 저항성 개선에 있어 현저한 효과를 갖는 것을 알 수 있다.
또한, 렙틴은 지방세포에서 분비되는 식욕조절 호르몬으로, 지방조직에서 중성지방이 축적되어 지방세포의 크기가 커지면 렙틴의 합성이 촉진되어 및 렙틴의 농도가 증가된다.
상기 혈중 중성지방의 농도에 대한 실험에서, 제2군과 비교하여 제3군의 중성지방의 농도가 현저히 감소하였다. 즉, 제2군에서 중성지방 및 지방세포가 감소함으로써, 제3군의 렙틴의 농도가 제2군에 비하여 현저한 감소한 것을 알 수 있었다.
비만관련 유전자 발현 변화
8주간 LM1010 균주를 투여한 마우스의 간장 지방을 적출하여 Trizol (Thermo scientific, USA)을 사용하여 RNA를 추출하였다. 이후, PrimeScript™ 1st strand cDNA Synthesis kit (TAKARA, Japan)를 이용하여 RNA에 상보적인 DNA를 얻은 후, SYBR green (TAKARA, Japan)을 이용하여 지방 산화와 관련된 유전자인 SCD1, FAS, SREBP1의 발현을 리얼타임PCR을 통해 확인하였다.
Stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1)는 단불포화지방산의 합성을 매개하는 효소로 비만한 사람에서 발현량이 높고, 유전적으로 비만한 사람이나 제 2형 당뇨병환자에서 보이는 지방대사의 기능부전과 관계가 깊다.
Fatty-acid Synthase (FAS)는 지방산 합성효소로 세포 내 지방을 생성하는데 필수적이다. 이의 발현이 증가하면 세포 내 지방합성이 늘어간 것으로 해석할 수 있다.
Sterol regulatory element-binding transcription factor 1 (SREBP1) 는 지방합성을 조절하는 결합 단백질 효소로 이 유전자도 위의 두 유전자들과 함께 지방 합성에 영향을 미치는 유전자로, 수치가 높을수록 체지방이 축적되는 것을 알 수 있다.
하기 표 9는 실험에 사용한 프라이머이며, 36B4 유전자의 mRNA발현은 내부 대조군(internal control)이다.
Figure 112017100737910-pat00009
도 8에서 보는 바와 같이, 간장에서 SCD1, FAS, SREBP1유전자의 발현을 확인해본 결과, 제2군에 비해 실험군인 제 3군에서 발현량이 감소된 것을 볼 수 있다. 이를 36B4를 사용하여 2^-ddCt의 평균 수치를 표 10에 나타내었다.
Figure 112017100737910-pat00010
한국미생물보존센터(KCCM) KFCC11726P 20170913

Claims (9)

  1. 락토바실러스 파라카제이 LM1010 (Lactobacillus paracasei LM1010) 균주 (KFCC11726P).
  2. 비만 및 당뇨병을 동시에 예방 또는 치료하는 효능이 있는 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주(KFCC11726P).
  3. 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주 (KFCC11726P)를 포함하며, 상기 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주가 소장세포 또는 소화관에서 지방분해저해 및 식욕조절 효과를 동시에 나타내는 것을 특징으로 하는 비만 또는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 지방분해저해는 비만 관련 바이오마커의 유전자 발현을 억제함으로써 달성되는 것을 특징으로 하는 비만 또는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 식욕조절은 렙틴 호르몬의 분비를 감소시킴으로써 달성되는 것을 특징으로 하는 비만 또는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주가 인슐린 저항성을 감소시키는 것을 특징으로 하는, 비만 또는 비만으로 인한 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주 (KFCC11726P)를 포함하며, 상기 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주가 소장세포 또는 소화관에서 지방분해저해 및 식욕조절 효과를 동시에 나타내는 것을 특징으로 하는 비만 또는 당뇨병의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 식품 조성물은 건강기능식품, 유제품, 발효제품 또는 식품첨가물인 것을 특징으로 하는 비만 또는 당뇨병의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  9. 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주 (KFCC11726P)를 포함하며, 상기 락토바실러스 파라카제이 LM1010 균주가 소장세포 또는 소화관에서 지방분해저해 및 식욕조절 효과를 동시에 나타내는 것을 특징으로 하는 비만 또는 당뇨병의 예방 또는 개선을 위한 동물용 사료 조성물.
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