KR20230126681A - 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 포함하는 대사질환또는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

락토바실러스 속 세균 유래 소포를 포함하는 대사질환또는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 포함하는 대사질환 또는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명자들은 고지방 식이에 의한 대사질환 동물모델에서 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 투여하였을 때 고지방 식이에 의한 대사질환을 효율적으로 억제하고, 근육세포에서는 AMPK 신호를 활성화하여 대사 스트레스에 대한 항상성을 증가시킴을 확인한 바, 본 발명에 따른 락토바실러스 속 세균 유래 소포는 비만 등 대사질환 및 근육질환을 예방, 증상 개선, 또는 치료하기 위한 의약품 또는 건강기능식품 등의 개발에 유용하게 이용될 수 있을 것이다.

Description

락토바실러스 속 세균 유래 소포를 포함하는 대사질환 또는 근육질환 예방 또는 치료용 조성물{Composition for Prevention or Treatment of Metabolic Disorders or Muscular Diseases Comprising Extracellular Vesicles Derived from Lactobacillus bacteria}
본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 대사질환 또는 근육질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
대사질환은 생체 내에서의 물질대사 장애에 의해 발생하는 질환을 총칭한다. 일반적으로 당질, 지질, 단백질, 비타민, 전해질 및 수분 등의 불균형에 의해 발생하게 되는데, 그 예로는 비만, 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증, 지방간, 고혈압 등이 있다. 이 중에서도 비만과 관련된 제2형 당뇨병의 경우에는 성인기에 주로 나타나는 당뇨병으로서 인슐린에 대한 저항성을 특징으로 한다. 인슐린 수용체 자체의 감소, 혹은 그 민감도가 떨어지거나 세포 내 글리코겐 합성을 일으키는 2차 전달자에 문제가 생기면 인슐린에 대한 민감도가 떨어지게 된다. 따라서, 제2형 당뇨병을 인슐린 비의존성 당뇨병이라 하며 당뇨의 85∼90%를 차지한다.
락토바실러스 속 세균은 유산을 분비하는 대표적인 유익균으로 알려져 있다. 이중, 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei)는 그람양성 간균으로서 혐기성 환경뿐만 아니라 호기성 환경에서도 잘 자라고, 여성의 질 등에 공생하는 세균으로 알려져 있다. 세균은 세포간 단백질, 지질, 유전자 등의 교환을 위해 세포 밖 환경으로 이중막 구조의 단백질지질로서 흔히 나노소포(nanovesicles)라고도 불리는 세포외소포(extracellular vesicle; EV)를 분비한다. 락토바실러스 파라카세이와 같은 그람양성균(gram-positive bacteria) 유래 소포는 세균유래 단백질과 핵산 외에도 세균의 세포벽 구성성분인 펩티도글리칸(peptidoglycan)과 리포테이코산(lipoteichoic acid)도 가지고 있다.
그러나, 락토바실러스 속 세균 또는 락토바실러스 파라카세이에서 분비되는 소포가 비만, 대사증후군, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 지방간, 비알코올성 지방간염, 및 동맥경화증 등의 대사질환의 예방, 또는 치료를 위해 이용된 경우는 없는 실정이다.
대한민국 공개특허 10-2014-0045134호
본 발명자들은 락토바실러스 파라카세이, 락토바실러스 람노수스와 같은 락토바실러스 속 세균 유래 소포가 대사질환에 치료효과가 있는지를 평가하기 위해 예의 연구한 결과, 고지방 식이에 의한 비만 및 당뇨병 동물모델에서 락토바실러스 속 세균 유래 소포 투여가 비만과 당뇨병을 효율적을 억제함을 관찰하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 근육질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 운동수행능력 향상용 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는, 대사질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 락토바실러스 속 세균은 락토바실러스 파라카세이 또는 락토바실러스 람노수스일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 식품 조성물은 건강기능성 식품 조성물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 대사질환은 비만, 대사증후군, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 지방간, 비알코올성 지방간염, 및 동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 소포는 평균 직경이 10~1000 nm인 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 소포는 락토바실러스 속 세균 배양액에서 분리되는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 소포는 락토바실러스 속 세균을 첨가하여 제조한 식품에서 분리한 소포를 사용한 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 소포는 락토바실러스 속 세균에서 자연적으로 또는 인공적으로 분비되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 대사질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포의 대사질환의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 대사질환 예방 또는 치료 약제 제조를 위한 락토바실러스 속 세균 유래 소포의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 근육질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 운동수행능력 향상용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 락토바실러스 속 세균은 락토바실러스 파라카세이 또는 락토바실러스 람노수스일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 근육질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular artrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia) 및 근육감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 근육질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포의 근육질환의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 근육질환 예방 또는 치료 약제 제조를 위한 락토바실러스 속 세균 유래 소포의 용도를 제공한다.
본 발명자들은 고지방 서구식 식이(high fat western diet)에 의한 대사질환 동물모델에 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 투여하였을 때 체중 및 식사량을 감소시킬 뿐만 아니라, 서구식 식이에 의한 대사 장애를 효율적으로 억제하고, 근육세포에서는 AMPK 신호를 활성화하여 대사 스트레스에 대한 항상성을 증가시킴을 확인하였는 바, 본 발명에 따른 락토바실러스 속 세균 유래 소포는 비만, 대사증후군, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 지방간, 비알코올성 지방간염, 및 동맥경화증 등의 대사질환 및 근육질환을 예방, 증상 개선, 또는 치료하기 위한 의약품 또는 건강기능식품 등의 개발에 유용하게 이용될 수 있을 것이다.
도 1은 락토바실러스 파라카세이 배양액에서 분리한 소포에 함유된 단백질 패턴을 SDS-PAGE 및 silver staining 방법으로 분석한 그림이다.
도 2는 락토바실러스 파라카세이 소포에 형광을 표지하여, 이를 경구로 투여한 후 소포의 분포양상을 평가한 그림이다.
도 3은 고지방 식이에 의해 유도된 대사질환 마우스 모델에서 락토바실러스 파라카세이 유래 소포를 경구로 투여한 후 대사질환의 치료 효과를 확인하기 위한 실험 프토토콜이다.
도 4는 고지방 식이에 의해 유도된 대사질환 마우스 모델에서 락토바실러스 파라카세이 유래 소포를 경구로 직접 투여한 후 체중 변화를 관찰한 결과이다.
도 5는 고지방 식이에 의해 유도된 대사질환 마우스 모델에서 여러 농도의 락토바실러스 파라카세이 유래 소포(MDH-001)를 경구로 투여한 후 대사질환의 치료 효과에 대한 농도 의존성을 평가하기 위한 실험 프토토콜이다.
도 6은 고지방 식이에 의해 유도된 대사질환 마우스 모델에서 여러 농도의 락토바실러스 파라카세이 유래 소포를 경구로 직접 투여한 후 체중 변화 및 음식 섭취량를 평가한 결과이다.
도 7은 근육세포(myocyte)에 메트포민(metformin), 대장균 유래 소포(EcEV), 락토바실러스 파라카세이 유래 소포(L-EV)를 투여한 후, 포도당 수용체인 GLUT4 transporter의 발현 정도를 평가한 결과이다.
도 8은 근육세포 (myocyte)에 인슐린, 메트포민(metformin), 대장균 유래 소포(EcEV), 또는 락토바실러스 파라카세이 유래 소포(L-EV)를 투여한 후, 근육세포에서 포도당의 흡수 정도를 평가한 결과이다.
도 9는 근육세포 (myocyte)에 인슐린, 메트포민, 여러 농도의 락토바실러스 파라카세이 유래 소포(L paracasei EV)를 처리한 후 1시간째 AMPK의 활성화를 평가한 결과이다.
도 10은 근육세포 (myocyte)에 인슐린, 메트포민, 여러 농도의 락토바실러스 람노수스 유래 소포(L rhamnosus EV)를 처리한 후 1시간째 AMPK의 활성화를 평가한 결과이다.
본 발명자들은 고지방 식이에 의해 유도된 대사질환 마우스 모델에서, 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 경구로 투여하였을 때, 음식 섭취량이 감소하고 체중증가가 용량 의존적으로 억제됨을 확인하였다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 고지방 식이에 의해 유도된 대사질환 마우스 모델에서, 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 경구로 투여하였을 때, 공복 시 혈당이 억제됨을 확인하였다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 근육세포에 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 투여하였을 때, 인슐린저항성의 지표인 GLUT4의 발현 및 근육세포에서의 포도당 흡수가 소포에 의해 증가함을 확인하였다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 근육세포에 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 투여하였을 때, 소포에 의한 인슐린저항성이 증가되는 기전이 AMPK 활성화와 관계가 있음을 확인하였다.
이에, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 대사질환 또는 근육질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 락토바실러스 속 세균은 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei) 또는 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, “소포(extracellular vesicle)”는 다양한 세균에서 분비되는 나노 크기의 지질 막으로 된 구조물을 의미하며, 본 발명에서는 락토바실러스 속 세균으로부터 자연적으로 분비되거나, 인공적으로 생산된 막으로 된 모든 구조물을 총칭한다. 상기 소포는 락토바실러스 속 세균 균체를 포함하는 배양액을 원심분리, 초고속원심분리, 고압처리, 압출, 초음파분해, 세포 용해, 균질화, 냉동-해동, 전기천공, 기계적 분해, 화학물질 처리, 필터에 의한 여과, 겔 여과 크로마토그래피, 프리-플로우 전기영동, 및 모세관 전기영동으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방법을 사용하여 분리할 수 있다. 또한, 불순물의 제거를 위한 세척, 수득된 소포의 농축 등의 과정을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 소포는 락토바실러스 속 세균의 배양액 또는 락토바실러스 속 세균을 첨가하여 제조한 식품에서 분리될 수 있으며, 락토바실러스 속 세균으로부터 자연적으로 또는 인공적으로 분비된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 소포는 락토바실러스 속 세균의 배양액 또는 락토바실러스 속 세균을 첨가하여 제조한 식품에서 분리될 수 있으며, 락토바실러스 속 세균으로부터 자연적으로 또는 인공적으로 분비된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 락토바실러스 속 세균의 배양액 또는 발효식품에서 소포를 분리하는 방법은 소포를 포함한다면 특별히 제한되지 않는다. 예컨대 원심분리, 초고속 원심분리, 필터에 의한 여과, 겔 여과 크로마토그래피, 프리-플로우 전기영동, 또는 모세관 전기영동 등의 방법, 및 이들의 조합을 이용하여 소포를 분리할 수 있으며, 또한 불순물의 제거를 위한 세척, 수득된 소포의 농축 등의 과정을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 방법에 의하여 분리된 소포는 평균 직경이 10~1000 nm, 10~900 nm, 10~800 nm, 10~700 nm, 10~600 nm, 10~500 nm, 10~400 nm, 10~300 nm, 10~200 nm, 20~1000 nm, 20~900 nm, 20~800 nm, 20~700 nm, 20~600 nm, 20~500 nm, 20~400 nm, 20~300 nm, 20~200 nm, 30~1000 nm, 30~900 nm, 30~800 nm, 30~700 nm, 30~600 nm, 30~500 nm, 30~400 nm, 30~300 nm, 30~200 nm, 40~1000 nm, 40~900 nm, 40~800 nm, 40~700 nm, 40~600 nm, 40~500 nm, 40~400 nm, 40~300 nm, 40~200 nm, 20~180 nm, 30~180 nm, 40~180 nm, 20~170 nm, 20~160 nm, 40~160 nm, 45~155 nm, 또는 50~150 nm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, “대사질환(Metabolic disease)”이란, 생체 내에서의 물질대사 장애에 의해 발생하는 질환을 총칭한다. 일반적으로 당질, 지질, 단백질, 비타민, 전해질 및 수분 등의 불균형에 의해 발생하게 되는데, 대표적인 예로는 비만, 대사증후군, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 지방간, 비알코올성 지방간염, 및 동맥경화증 등이 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, “근육질환”이란, 근육 소모 또는 퇴화로 인한 질환을 의미할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 근육질환은 긴장감퇴증(atony), 근위축증(muscular artrophy), 근이영양증(muscular dystrophy), 근무력증, 악액질(cachexia) 및 근육감소증(sarcopenia)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 근육 소모 및 퇴화는 유전적 요인, 후천적 요인, 노화 등을 원인으로 발생한다. 본 발명의 조성물은 근육 증가 촉진 효과를 가지고, 근육은 그 종류를 제한하지 않는다. 근육 증가는 신체 성분 중에서도 특히 근육의 성능을 향상시키는 것으로, 육체적 운동 및 지구력 향상을 통해 근육량을 증가시킬 수 있고, 근육 증가 효과를 가지는 물질을 체내에 투여하는 방식으로 근육량을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 상기 소포의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC) 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜(PEG) 4000, PEG 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제;가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9%염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩 톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO3) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na2S2O5), 아황산나트륨(Na2SO3), 질소가스(N2), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16(Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈(Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입(AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈(N, Es), 웨코비(W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제(TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다. 구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에서 “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 “투여”란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 “예방”이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 대사질환 또는 근육질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 근 기능 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 운동수행능력 향상용 식품 조성물을 제공한다.
근 기능 개선은 근육량의 증가, 근력 강화, 근 피로 회복능 등 근육 본래적 성질 또는 기능을 강화한다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, ‘근’은 심줄, 근육, 건을 포괄적으로 지칭하고,‘근 기능’은 근육의 수축에 의해 힘을 발휘하는 능력을 의미하며, 근육이 저항을 이겨내기 위하여 최대한으로 수축력을 발휘할 수 있는 능력인 근력, 근육이 주어진 중량에 얼마나 오랫동안 또는 얼마나 여러 번 수축과 이완을 반복할 수 있는지를 나타내는 능력인 근지구력, 단시간 내에 강한 힘을 발휘하는 능력인 순발력을 포함한다. 이러한 근 기능은 간이 주관하며, 근육량에 비례한다. 용어 ‘근 기능 개선’은 근 기능을 더 좋게 향상시키는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어 ‘운동수행능력 향상’이란 근력, 근지구력과 같은 근 기능 향상 효과를 의미하는 것이며, 바람직하게는 근력 또는 근지구력이 증가되는 것이다. 따라서, 상기 조성물은 운동 수행 가능 시간(exercise endurance) 증가, 근력 강화, 균형 감각 증진, 및/또는 운동적응 능력(exercise adaptation) 증진 효과가 있다. 에너지 소비를 촉진하여 운동수행능력 향상을 위한 대표적인 방법 중의 하나로는 미토콘드리아에 의한 지방산 산화(fatty acid oxidation)를 증가시켜 ATP 에너지를 생성시키는 방법이 있다. AMPK, pAMPK, PPARδ, ERRα 및 Tfam 등이 운동수행능력 향상과 관련이 있는 인자로 알려져 있다.
상기 식품 조성물은 건강기능성 식품 조성물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 소포를 식품 첨가물로 사용할 경우, 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 소포는 원료에 대하여 15 중량% 이하, 또는 10 중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 0.01-0.20g, 또는 약 0.04-0.10g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01-0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 락토바실러스 파라카세이 유래 소포의 분리
대표적인 락토바실러스 속 세균인 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei) 및 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus) 유래 소포(extracellular vesicle; EV)를 분리하기 위하여, 상기 락토바실러스 균주를 MRS(de Man-Rogosa and Sharpe) 배지에 접종하고 37 ℃에서 200 rpm으로 흡광도(OD600nm)가 1.0 내지 1.5가 될 때까지 배양한 후에, LB(Luria Bertani) 배지에 재접종하여 배양하였다. 그리고 균체가 포함되어 있는 배양액을 회수하여 10,000 g로 4 ℃에서 20 분 동안 원심분리하여 균체를 제거된 상층액을 획득하였다. 획득된 상층액은 다시 0.22 μm의 필터를 이용하여 여과시키고, 여과시킨 상층액은 100 kDa Pellicon 2 Cassette 필터 멤브레인(Merck Millipore)과 MasterFlex pump system(Cole-Parmer)을 이용하여 50 mL 이하의 부피로 농축하였다. 농축시킨 상층액은 다시 0.22 μm의 필터를 이용하여 여과시켜, 락토바실러스 세균 유래 소포를 분리하였다. 이하의 실시예에서는 분리된 상기 소포를 이용하여 실험을 진행하였다.
실시예 2. 락토바실러스 파라카세이 유래 소포의 특성 분석
상기 실시예 1의 방법으로 획득한 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei) 유래 소포(extracellular vesicle; EV)의 특성을 확인하기 위하여 단백질 정량, 입자의 크기 및 분포 측정과 단백질 패턴 분석을 실시하였다.
BCA 방법을 이용한 단백질 정량 결과, 평균 단백질 농도는 3~5 ㎎/㎖로 확인되었다. 또한, 락토바실러스 파라카세이 유래 소포의 크기와 분포를 확인하기 위해 Malvern Panalytical 사의 NS300 기기를 이용하여 NTA(Nanoparticle Tracking Analysis) 분석을 진행하였다. 단백질 농도 기준으로 시료의 농도를 1 ㎎/㎖로 희석한 후 ‘particles/frame’ 값을 20~100으로 조절하기 위해 시료를 100~2000배로 희석였다.
그 결과, 세포외소포의 크기는 50~150 ㎚이며, 1 ㎖ 당 1.0E+11 Particles/㎖ 이상의 입자를 함유하고 있는 것으로 확인되었다.
또한, 락토바실러스 파라카세이 유래 소포의 단백질 패턴을 확인하기 위해 SDS-PAGE(Sodium dodecyl sulphate-Polyacrylamide gel electrophoresis) 및 silver stain을 진행하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, 락토바실러스 파라카세이 유래 소포가 주요 다섯 개의 밴드(130, 95, 85, 70, 45 kDa 부근)에서 관찰됨을 확인하였다.
실시예 3. 락토바실러스 파라카세이 유래 소포의 약동학적 특성
락토바실러스 파라카세이 유래 소포를 경구 투여 시 전신 흡수 및 분포 양상 등의 약동학적 특성을 확인하기 위하여 다음과 같은 방법으로 체내 분포를 확인하였다.
형광체 Cy7으로 표지한 락토바실러스 파라카세이 유래 소포를 마우스에 구강 투여하고 0, 1, 3, 6, 24, 32, 48, 56, 72시간 후에 여러 장기로 침윤된 양상을 확인하기 위하여 혈액, 심장, 폐, 간, 신장, 비장, 위장관, 뇌를 채취하였다. 채취한 조직에서 광학 영상장비(Davinch-Invivo Fluoro Chemi(western); Davinch-K)를 이용하여 형광 신호를 관찰하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, 락토바실러스 파라카세이 유래 소포를 투여한 후 1시간 만에 위에 흡수되었으며, 3시간 째에는 위, 소장, 대장, 폐에 분포하였고, 3시간 이후부터는 간과 뇌에도 분포하는 것을 확인하였다. 즉, 다수의 조직에서 32시간부터 48시간까지 세포외 소포의 형광 신호가 지속적으로 관찰되는 결과를 통해 세포외소포를 경구 투여하는 경우, 48시간까지 위, 장, 폐, 간, 뇌 등 전신에 걸쳐 분포함을 확인하였다.
실시예 4. 고지방 식이로 유도된 대사질환 마우스에서 락토바실러스 파라카세이 유래 소포의 비만 치료 효과
상기 실시예 1에서 얻어진 락토바실러스 파라카세이 유래 소포가 고지방 식이에 의해 유도된 대사질환을 억제하는지 확인하기 위하여 다음과 같은 방법으로 실험을 수행하였다.
구체적으로, 도 3에 도시된 실험 프로토콜에 따라, 정상식이(Regular diet; RD)를 먹인 정상 마우스와, 고지방 식이(High fat diet; HFD)를 4달 동안 먹여 대사질환을 하였다. 대사질환 모델에 실시예 1에서 얻어진 락토바실러스 파라카세이 유래 소포를 마우스당 10 ㎍씩 3주 동안 이틀 간격으로 투여하였다. 이때, 음성 대조군(negative control, NC)에는 정상식이를 투여하였고, 양성 대조군(Obese)으로는 고지방 식이를 투여하였다. 대조 약물로서 락토바실러스 람노수스 유래 소포(L. rhamnosus), 락토코커스 락티스 유래 소포(L. lactis), 프로테우스 미라빌리스 유래 소포(P. mirabilis)를 락토바실러스 파라카세이 유래 소포와 동일한 양으로 경구 투여하였다. 또한, 이틀 간격으로 소포를 투여함과 동시에 몸무게를 측정하였다.
도 4에 나타난 바와 같이, 약물을 투여하지 않은 고지방 식이 섭취 양성 대조군(Obese)에 비해 락토바실러스 파라카세이 유래 소포를 투여한 그룹(L. paracasei)과 락토바실러스 람노수스 유래 소포를 투여한 그룹(L. rhamnosus)에서 체중이 감소하였고, 락토바실러스 파라카세이 유래 소포를 섭취한 그룹이 체중 감소가 더욱 뚜렷하였다.
반면, 프로테우스 미라빌리스 유래 소포를 투여한 그룹(P. mirabilis)은 고지방 식이 양성 대조군과 비슷한 체중을 보이며, 고지방 식이만 한 것과 비교하여 오히려 체중을 증가시키는 경향을 나타내기도 하였으며, 락토코커스 락티스 유래 소포를 투여한 그룹(L. lactis)은 약한 체중감소 효과를 보이는 것으로 나타났다.
실시예 5. 고지방 식이로 유도된 대사질환 마우스에서 락토바실러스 파라카세이 유래 소포의 치료 효과에 대한 용량 의존성
락토바실러스 파라카세이 유래 소포의 투여 용량에 따른 고지방 식이에 의해 유도된 대사질환의 치료 효능을 평가하기 위하여 다음과 같은 방법으로 실험을 수행하였다.
도 5과 같이, 고지방 식이(60% High fat diet; HFD)를 2주 동안 먹여 비만 및 당뇨병을 유도한 마우스 모델을 제조하였으며, 실시예 1에서 얻어진 락토바실러스 파라카세이 유래 소포(MDH-001)를 마우스의 무게(g) 당 3, 10, 30 mg/kg의 용량으로 8주 동안 투여하였다. 이때, 양성 대조군(positive control)으로는 고지방 식이(60% High fat diet; HFD)를 2주 동안 먹여 비만 및 당뇨병을 유도한 마우스 모델에 PBS를 투여한 마우스 그룹을 사용하였다. 이틀 간격으로 소포를 투여함과 동시에 몸무게를 측정하였다.
도 6에 나타난 바와 같이, 8주 동안 투여한 소포의 용량이 많을수록 체중이 감소되는 효과가 뚜렷하게 나타남을 확인하였고, 30mg/kg의 소포를 투여한 마우스 그룹에서는 PBS를 투여한 마우스 그룹에 비해 체중이 약 5~7% 감소되었음을 확인하였다. 또한, 음식 섭취량 또한 투여한 소포의 용량 의존적으로 감소되는 효과를 확인하였다.
상기의 결과로부터 락토바실러스 파라카세이 유래 소포는 용량 의존적으로 비만을 억제하고, 이는 음식 섭취량 감소와 관계가 있음을 확인하였다.
실시예 6. 락토바실러스 파라카세이 유래 소포가 근육세포에서 포도당 대사에 미치는 영향
락토바실러스 파라카세이 유래 소포가 근육세포에서 포도당 운송 단백질(GLUT4)의 발현에 미치는 영향을 평가하기 위하여, 체외에서 근육세포에 10 μg/ml의 락토바실러스 파라카세이 유래 소포(L-EV)를 1시간 동안 처리해 주었다. 이후 GLUT4의 세포막에 발현정도를 o-Phenylenediamine(OPD) assay로 측정하였다. 대조군으로 대장균 유래 소포(EcEV) 및 메트포민을 사용하였다.
그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, GLUT4의 발현이 대장균 유래 소포 (EcEV)에 의해서는 증가되지 않았지만, 락토바실러스 파라카세이 유래 소포와 메트포민(metformin)에 의해서는 증가됨을 확인하였다.
또한, 락토바실러스 파라카세이 유래 소포가 근육세포에서 포도당 대사에 미치는 영향을 평가하기 위하여, 체외에서 근육세포에 10 μg/ml의 락토바실러스 파라카세이 유래 소포를 1시간 동안 처리해 주었다. 이후 포도당 흡수량을 방사선 동위원소로 확인하였다.
그 결과, 도 8에 나타난 바와 같이, 대장균 유래 소포 (EcEV)에 의해서는 포도당 흡수량이 증가되지 않았지만, 락토바실러스 파라카세이 유래 소포(L-EV)와 메트포민(metformin)에 의해서는 증가되었다.
상기의 결과로부터 락토바실러스 파라카세이 유래 소포는 근육세포와 같은 인슐린 작용 장기에서 인슐린 저항성을 억제하여 인슐린 반응성을 증가시킴을 알 수 있었다.
실시예 7. 락토바실러스 파라카세이 유래 소포가 근육세포에서 AMPK의 활성화에 미치는 영향
공복이나 운동 시 근육세포에서 에너지가 고갈되어 ATP 생성은 줄어들고, AMP 생성은 증가하게 된다. 이때 세포에서는 AMPK 신호를 활성화하여 대사 스트레스에 대한 항상성을 증가시킨다는 사실은 잘 알려져 있다. 락토바실러스 파라카세이 유래 소포에 의한 비만 및 인슐린저항성 억제 효과가 AMPK 신호와 관계가 있는지를 평가하기 위하여, 다음과 같은 방법으로 실험을 수행하였다. 즉, 체외에서 근육세포에 락토바실러스 파라카세이 유래 소포(L-EV)를 0, 0.1, 1, 10 μg/ml의 농도로 1시간 동안 처리하였다. 이후 AMPK 신호전달 지표인 AMPK 인산화 (pAMPK) 정도를 웨스턴 블롯으로 측정하였다. 대조 약물로 인슐린(insulin)과 메트포민(metformin)을 사용하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, pAMPK의 발현이 대조 약물인 인슐린에 의해선 억제되고, 메트포민에 의해선 증가되었다. 또한 락토바실러스 파라카세이 유래 소포를 처리한 경우에는 pAMPK의 발현이 소포의 농도에 의존적으로 증가되었다. 이는 락토바실러스 파라카세이 유래 소포의 비만 및 인슐린저항성 억제 효과가 대사 스트레스에 의해 세포의 항상성을 유지하는 AMPK 신호와 밀접한 관계가 있음을 의미한다.
실시예 8. 락토바실러스 람노수스 유래 소포가 근육세포에서 AMPK의 활성화에 미치는 영향
락토바실러스 람노수스 유래 소포에 의한 비만 및 인슐린저항성 억제 효과가 AMPK 신호와 관계가 있는지를 평가하기 위하여, 다음과 같은 방법으로 실험을 수행하였다. 즉, 체외에서 근육세포에 락토바실러스 람노수스 유래 소포(L-EV)를 0, 0.1, 1, 10 μg/ml의 농도로 1시간 동안 처리하였다. 이후 AMPK 신호전달 지표인 AMPK 인산화 (pAMPK) 정도를 웨스턴 블롯으로 측정하였다. 대조 약물로 인슐린(insulin)과 메트포민(metformin)을 사용하였다.
그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이, pAMPK의 발현이 대조 약물인 인슐린에 의해선 억제되고, 메트포민에 의해선 증가되었다. 또한 락토바실러스 람노수스 유래 소포를 처리한 경우에는 pAMPK의 발현이 소포의 농도에 의존적으로 증가되었다. 이는 락토바실러스 람노수스 유래 소포의 비만 및 인슐린저항성 억제 효과가 대사 스트레스에 의해 세포의 항상성을 유지하는 AMPK 신호와 밀접한 관계가 있음을 의미한다.
상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (12)

  1. 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 락토바실러스 속 세균은 락토바실러스 파라카세이 또는 락토바실러스 람노수스인 것을 특징으로 하는, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 대사질환은 비만, 대사증후군, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 지방간, 비알코올성 지방간염, 및 동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 소포는 평균 직경이 10~1000 nm인 것을 특징으로 하는, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 속 세균 배양액에서 분리되는 것을 특징으로 하는, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 속 세균을 첨가하여 제조한 식품에서 분리되는 것을 특징으로 하는, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 속 세균에서 자연적으로 또는 인공적으로 분비되는 것을 특징으로 하는, 대사질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 락토바실러스 속 세균 유래 소포를 유효성분으로 포함하는 대사질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 대사질환은 비만, 대사증후군, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 지방간, 비알코올성 지방간염, 및 동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 대사질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 속 세균 배양액에서 분리되는 것을 특징으로 하는, 대사질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 속 세균을 첨가하여 제조한 식품에서 분리되는 것을 특징으로 하는, 대사질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 소포는 락토바실러스 속 세균에서 자연적으로 또는 인공적으로 분비되는 것을 특징으로 하는, 대사질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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